KR20210108979A - 부적응 통증을 치료하기 위한 레시니페라톡신의 신경 주위 투여 - Google Patents

부적응 통증을 치료하기 위한 레시니페라톡신의 신경 주위 투여 Download PDF

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KR20210108979A
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알렉시스 나하마
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소렌토 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

부적응 통증을 치료하기 위해 레시니페라톡신(RTX)을 신경 주위로 투여하는 방법 및 이러한 방법에 사용하기 위한 조성물이 본원에 개시된다.

Description

부적응 통증을 치료하기 위한 레시니페라톡신의 신경 주위 투여
본원은 2018년 12월 21일에 출원된 미국 가특허출원 제62/784,212호에 대해 우선권을 주장하며, 상기 가특허출원은 모든 목적을 위해 인용에 의해 본원에 포함된다.
본원은 레시니페라톡신(RTX)을 신경 주위로 투여함을 포함하는 부적응 통증의 치료 방법 및 이러한 방법에 사용하기 위한 레시니페라톡신을 제공한다.
RTX는 레드 페퍼(red pepper)의 자극성 주요 성분인 캡사이신의 초강력 유사체로서 작용한다. RTX는 유포르비아(Eurphorbia)의 특정 종으로부터 단리된 트리사이클릭 디테르펜이다. 호모바닐릴 그룹은 캡사이신의 중요한 구조적 특징적 구성(feature)이고, 레시니페라톡신을 전형적인 포르볼-관련 화합물과 구별하는 가장 두드러진 구조적 특징이다. 자연(native) RTX의 구조는 다음과 같다:
Figure pct00001
RTX 및 유사 화합물, 예를 들면, 티냐톡신 및 기타 화합물(디테르펜의 20-호모바닐릴 에스테르, 예를 들면, 12-데옥시포르볼 13-페닐아세테이트 20-호모바닐레이트 및 메제레인 20-호모바닐레이트)은 미국 특허 제4,939,194호, 제5,021,450호 및 제5,232,684호에 기재되어 있다. 기타 레시니페라톡신형 포르보이드 바닐로이드도 확인되어 있다(Szallasi et al. (1999) Brit. J. Pharmacol. 128:428-434).
RTX는 TrpV1 작용제로도 알려져 있다. 일시적 수용체 전위 양이온 채널 서브패밀리 V 구성원 1인 TrpV1(바닐로이드 수용체-1(VR1)로도 알려짐)은 통각 수용성 1차 구심성 뉴런에서 현저하게 발현되는 다량체 양이온 채널이다(Caterina et al. (1997) Nature 389:816-824; Tominaga et al. (1998) Neuron 21:531 내지 543). TrpV1의 활성화는 일반적으로 고통스러운 열의 적용을 통해 신경 종말에서 발생하며, 특정 유형의 염증 자극 동안 상향 조절된다. 화학적 작용제에 의한 말초 조직에서의 TrpV1 활성화는 칼슘 채널의 개방 및 통증 감각의 전달을 초래한다(Szalllasi et al. (1999) Mol. Pharmacol. 56:581-587). 그러나, TrpV1을 발현하는 뉴런(신경절)의 세포체에 특정 TrpV1 작용제를 직접 적용하면, 칼슘 채널이 개방되고 프로그래밍된 세포 사멸("아폽토시스")로 이어지는 일련의 사건이 촉발된다(Karai et al. (2004) J. of Clin. Invest. 113:1344-1352).
부적응 통증은 치유에도 불구하고 발생하는 통증이며, 현재의 손상 또는 다른 외부 통증 원인과는 상관관계가 없다. 여기에는 절단 환자(amputee)에서 발생하는 통증, 예를 들면, 환상 사지 통증 또는 절단단 통증이 포함되지만 이에 제한되지 않으며, 상기 통증에서 치유 과정 동안의 뉴런의 오형성(misformation)은 부적절한 뉴런 연결, 및 구심성 통각 수용성 뉴런의 바람직하지 않은 활성을 초래할 수 있다. 환상 사지 증후군에서 경험하는 통증은 부적응 통증의 한 예이다. 보다 일반적으로는, 부적응 통증은 부적절한 양의 통증이 발생하고 중추 신경계의 통증 조절 메커니즘이 연관된 모든 만성 병태에서, 예를 들면, 만성 또는 지속적인 구심성 통각 수용성 뉴런 활성 후에 발생할 수 있다.
부적응 통증의 치료는 어려울 수 있다. 진통제의 전신 투여는 부작용 및/또는 의존성/중독에 대한 우려로 인해 만성적으로는 바람직하지 않다. 한편, 통각 신경 종말 부위에 통증 억제 물질을 직접 투여하는 것은 바람직하지 않게 높은 그리고/또는 빈번한 투여를 필요로 할 수 있다. 또한, 경막내 투여 및 경막외 투여는 척수에 근접하기 때문에 더 높은 수준의 위험을 수반한다. 그럼에도 불구하고, 기존 간행물은 환상 사지 통증과 같은 부적응 통증에서 후근 신경절 및 중추 신경계의 활성을 암시한다. 예를 들면, 문헌[Subedi et al., Pain Res. Treatment (2011) 2011:864605, 8 pages (환상 사지 통증의 메커니즘에서 피질의 재구성을 포함하는 중추 신경 변화의 관련에 대해 논의함); Borkum, J. Rat-Emo. Cognitiv-Behav. Ther. (2010) 28:4-24 (만성 통증에서 부적응 인지의 역할을 논의함)] 참조. 현재의 생각은 부적응 통증의 발달이 말초 신경에서 시작되지만 중추 신경계의 감작을 초래하며, 이 지점에서의 감작은 말초 신경 요법이 성공할 것으로 예상되지 않는 지속적인 문제가 되는 것으로 생각된다. 따라서, 현재의 생각은 후근 신경절 또는 중추 신경계를 치료하지 않으면서 후근 신경절 주변의 신경계 요소에 초점을 맞춘 치료가, 후근 신경절 또는 중추 신경계를 표적으로 하는 치료보다 더 낮은 또는 더 적은 효능을 가질 수 있다. 따라서, 부적응 통증의 치료에서 사용하기 위한 개선된 방법 및 조성물의 개발에 대한 요구가 당업계에 존재한다.
본원은 이러한 요구를 충족시키고/시키거나 다른 이익을 제공하는 것을 목표로 한다. 부적응 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 RTX를 신경 주위로 투여하는 방법이 본원에 제공된다. 본원은, 부적응 통증을 치료하기 위한 RTX의 신경 주위 투여가, 예를 들면 관절강의 통각 수용성 신경 종말을 표적으로 하는 치료보다 더 낮은 용량 및/또는 더 낮은 투여 빈도에서, 척수 근처의 투여와 관련된 위험도 방지하면서 효과적인 통증 완화를 제공할 수 있다는 인식에 부분적으로 기초한다. 신경 주위 투여는, 신경 종말로부터 하류이고 세포체(예를 들면, 후근 신경절의 감각 뉴런 세포체)의 상류에 있는 신경 섬유(축삭)를 표적으로 한다.
따라서, 다음과 같은 예시적인 양태가 제공된다.
양태 1은 부적응 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 레시니페라톡신(RTX)을 말초 신경 주위로 투여함을 포함하는, 부적응 통증의 치료 방법이다.
양태 2는 부적응 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 레시니페라톡신(RTX)을 말초 신경 주위로 투여함을 포함하는 부적응 통증의 치료 방법에서 사용하기 위한, RTX를 포함하는 조성물이다.
양태 3은 0.1 내지 100㎍ 용량의 RTX를 투여함을 포함하는, 양태 1 또는 2에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 4는 상기 RTX의 용량이 0.1 내지 1㎍, 1 내지 2㎍, 2 내지 5㎍, 5 내지 10㎍, 10 내지 20㎍, 20 내지 30㎍, 30 내지 40㎍, 40 내지 50㎍, 50 내지 60㎍, 60 내지 70㎍, 70 내지 80㎍, 80 내지 90㎍ 또는 90 내지 100㎍의 범위인, 양태 3에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다.
양태 5는 상기 RTX가 단일 부위에서 신경 주위로 투여되는, 양태 1 내지 4 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 6은 상기 RTX가 복수의 부위에서 신경 주위로 투여되는, 양태 1 내지 5 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다.
양태 7은 상기 RTX가 좌골 신경에 대해 신경 주위로 투여되는, 양태 1 내지 6 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 8은 상기 RTX가 복재 신경에 대해 신경 주위로 투여되는, 양태 1 내지 7 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 9는 상기 RTX가 대퇴 신경에 대해 신경 주위로 투여되는, 양태 1 내지 8 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 10은 상기 RTX가 요골 신경에 대해 신경 주위로 투여되는, 양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 11은 상기 RTX가 척골 신경에 대해 신경 주위로 투여되는, 양태 1 내지 10 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 12는 상기 RTX가 정중 신경에 대해 신경 주위로 투여되는, 양태 1 내지 11 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 13은 상기 RTX가 근피부 신경에 대해 신경 주위로 투여되는, 양태 1 내지 12 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 14는 상기 RTX가 수장측지 신경(palmar digital nerve)에 대해 신경 주위로 투여되는, 양태 1 내지 13 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다.
양태 15는 상기 RTX가 하나 이상의 측지로부터의 감각 입력에 대해 집합적으로 대응하는 복수의 부위에 대해 신경 주위로 투여되는, 양태 1 내지 14 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 16은 상기 RTX가 발 또는 손으로부터의 감각 입력에 대해 집합적으로 대응하는 복수의 부위에 대해 신경 주위로 투여되는, 양태 1 내지 15 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 17은 상기 RTX가 전지로부터의 감각 입력에 대해 집합적으로 대응하는 복수의 부위에 대해 신경 주위로 투여되는, 양태 1 내지 16 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 18은 상기 RTX가 사지로부터의 감각 입력에 대해 집합적으로 대응하는 복수의 부위에 대해 신경 주위로 투여되는, 양태 1 내지 17 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 19는 상기 RTX가 관절로부터의 감각 입력에 대해 집합적으로 대응하는 복수의 부위에 대해 신경 주위로 투여되는, 양태 1 내지 18 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다.
양태 20은 상기 대상체가 절단 환자인, 양태 1 내지 19 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 21은 상기 신경 주위 투여가 절단 부위의 하류에 있는 하나 이상의 신경 섬유를 표적으로 하는, 양태 1 내지 20 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 22는 상기 대상체가 환상 사지 통증 또는 절단단 통증을 앓고 있는, 양태 1 내지 21 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 23은 신경 주위 투여가 절단 부위의 하류에 있는 적어도 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상 또는 5개 이상의 신경 섬유를 표적으로 하는, 양태 20 내지 22 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다.
양태 24는 상기 대상체가 신경 종말에서 비정상적인 신경 성장을 갖는, 양태 1 내지 23 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 25는 신경 주위 투여가 말초 신경 종말에서 비정상적인 성장을 갖는 신경의 하류에 있는 하나 이상의 신경 섬유를 표적으로 하는, 양태 24에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 26은 신경 주위 투여가 신경종의 하류에 있는 하나 이상의 신경 섬유를 표적으로 하는, 양태 1 내지 25 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다.
양태 27은 상기 방법이 상기 RTX 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 제형을 투여함을 포함하는, 양태 1 내지 26 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 28은 상기 약제학적으로 허용되는 담체가 물을 포함하는, 양태 27에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 29는 상기 약제학적으로 허용되는 담체가 폴리소르베이트 80을 포함하는, 양태 27 또는 28에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 30은 상기 약제학적으로 허용되는 담체가 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는, 양태 27 내지 29 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 31은 상기 약제학적으로 허용되는 담체가 당 또는 당 알코올을 포함하는, 양태 27 내지 30 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 32는 상기 약제학적으로 허용되는 담체가 만니톨을 포함하는, 양태 31에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 33은 상기 약제학적으로 허용되는 담체가 덱스트로스를 포함하는, 양태 31 또는 32에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 34는 상기 약제학적으로 허용되는 담체가 약제학적으로 허용되는 완충액을 포함하는, 양태 27 내지 33 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 35는 상기 약제학적으로 허용되는 담체가 포스페이트 완충액을 포함하는, 양태 34에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 36은 상기 약제학적 제형의 pH가 6 내지 7.6의 범위인, 양태 27 내지 35 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 37은 상기 약제학적 제형의 pH가 6 내지 6.4, 6.3 내지 6.7, 6.4 내지 6.8, 6.8 내지 7.2, 7 내지 7.4 또는 7.2 내지 7.6의 범위인, 양태 36에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 38은 상기 약제학적 제형의 pH가 6.5 또는 7.2인, 양태 36에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 39는 상기 약제학적으로 허용되는 담체가 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 양태 27 내지 38 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 40은 상기 약제학적으로 허용되는 염이 NaCl인, 양태 39에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 41은 상기 약제학적 제형 중 RTX의 농도가 0.02 내지 0.1㎍/ml 또는 0.1 내지 300㎍/ml의 범위인, 양태 27 내지 40 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 42는 상기 약제학적 제형 중 RTX의 농도가 0.02 내지 0.1㎍/ml, 0.1 내지 1㎍/ml, 1 내지 5㎍/ml, 5 내지 10㎍/ml, 10 내지 20㎍/ml, 20 내지 50㎍/ml, 50 내지 100㎍/ml, 100 내지 150㎍/ml, 150 내지 200㎍/ml, 200 내지 250㎍/ml 또는 250 내지 300㎍/ml의 범위인, 양태 41에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 43은 상기 약제학적 제형 중 RTX의 농도가 150 내지 250㎍/ml의 범위 또는 약 200㎍/ml인, 양태 41 또는 42에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 43.1은 상기 약제학적 제형 중 RTX의 농도가 0.1 내지 200㎍/ml의 범위이고, 임의로 상기 약제학적 제형 중 RTX의 농도는 0.1 내지 50㎍/ml인, 양태 41 또는 42에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 43.2는 상기 RTX가 0.05 내지 10ml의 주사 용적으로 투여되고, 임의로 상기 주사 용적은 0.05 내지 0.2ml, 0.2 내지 0.5ml, 0.5 내지 1ml, 1 내지 2ml, 2 내지 5ml 또는 5 내지 10ml의 범위인, 양태 1 내지 43.1 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다.
양태 44는 상기 대상체가 포유동물인, 양태 1 내지 43.2 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 45는 상기 대상체가 고양이인, 양태 44에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 46은 상기 대상체가 개인, 양태 44에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 47은 상기 대상체가 말 또는 돼지인,양태 44에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 48은 상기 대상체가 반추동물인, 양태 44에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 49는 상기 대상체가 소, 양 또는 염소인, 양태 48에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 50은 상기 대상체가 축화된(manipulated) 포유동물인, 양태 44 내지 49 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다.
양태 51은 상기 대상체가 인간인, 양태 44에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다.
양태 52는 상기 치료가 부적응 통증의 국소 효과 및 중추 효과를 감소시키는, 양태 1 내지 양태 51 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다. 양태 53은 상기 대상체가 치료 전에 부적응 통증의 하나 이상의 행동 증상이 있었고, 상기 치료가 상기 하나 이상의 행동 증상을 감소시키거나 제거하는, 양태 1 내지 양태 52 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 방법 또는 조성물이다.
지금부터 본 발명의 특정 양태에 대해 상세하게 언급할 것이며, 이의 예는 수반되는 도면에 도시되어 있다. 본 발명은 예시된 양태들과 관련하여 설명되지만, 이는 본 발명을 이러한 양태들로 제한하고자 하는 것이 아니라는 것이 이해될 것이다. 반대로, 본 발명은 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 바와 같이 본 발명에 포함될 수 있는 모든 대안물, 수정물 및 등가물을 포함하고자 한다.
본 발명의 교시 내용을 상세하게 설명하기 전에, 본원은 변경될 수 있는 특정 조성물 또는 공정 단계로 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 본원 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 복수의 대상을 포함한다는 점에 유의해야 한다. 따라서, 예를 들면 "컨쥬게이트(a conjugate)"에 대한 언급은 복수의 컨쥬게이트를 포함하고, "세포(a cell)"에 대한 언급은 복수의 세포를 포함하는 등이다.
수의 범위는 범위를 한정하는 수를 포함한다. 계측된 값 및 계측 가능한 값은 계측과 관련된 유효 자릿수 및 오류를 고려하여 근사치로 이해된다. 또한, "포함하다(comprise)", "포함하다(comprises)", "포함하는(comprising)", "함유하다(contain)", "함유하다(contains)", "함유하는(containing)", "포함하다(include)", "포함하다(includes)" 및 "포함하는(includes)"의 사용은 제한하고자 하는 것이 아니다. 상기 일반적인 설명 및 상세한 설명은 모두 예시적이고 설명적인 것일 뿐이며, 본 발명의 교시 내용을 제한하지 않는다는 것을 이해해야 한다.
상기 명세서에서 구체적으로 언급되지 않는 한, 다양한 구성요소를 "포함하는" 것으로 언급되는 본원 명세서의 양태들은 상기 언급된 구성요소들로 "구성되는" 또는 "본질적으로 구성되는" 것으로 고려되고; 다양한 구성요소로 "구성되는" 것으로 언급되는 본원 명세서의 양태들은 상기 언급된 구성요소들을 "포함하는" 또는 이들로 "본질적으로 구성되는" 것으로도 고려되고; 다양한 구성요소로 "본질적으로 구성되는" 것으로 언급되는 본원 명세서의 양태들은 상기 언급된 구성요소들로 "구성되는" 또는 이들을 "포함하는" 것으로도 고려된다(이러한 상호교환성은 청구범위에서의 이러한 용어의 사용에는 적용되지 않음).
본원에서 사용되는 섹션 제목은 조직화를 위한 것일 뿐이며, 원하는 주제를 어떤 식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 인용에 의해 포함된 문헌이 본원 명세서에 정의된 용어와 모순되는 경우, 본원 명세서가 우선한다. 본 발명의 교시가 다양한 양태와 관련하여 설명되지만, 본 발명의 교시는 이러한 양태들로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 반대로, 본 발명의 교시는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 다양한 대안물, 수정물 및 등가물을 포함한다.
A. 정의
본원에서 사용되는 "말초 신경 주위 투여" 또는 간단히 "신경 주위 투여"는 말초 신경 종말과 세포체 사이의 신경 섬유에 대한 투여이다. 예를 들면, 신경 주위 투여는 말초 신경 종말과, 제제가 신경 섬유와 접촉하는 신경 세포체와의 사이의 신경 섬유에 충분히 근접하여 제제를 주사하는 것을 포함한다.
"부적응 통증"은 조직이 치유된 후에 그리고/또는 조직 손상이 없는 상태에서 지속되어, 통증 자체가 부상과 같은 모든 근본적인 현재의 통증 원인과는 별개의 문제가 된다. 부적응 통증은 감각 뉴런에 영향을 미치는 손상 또는 질환으로 인해 발생하는 신경병성 통증과는 구별된다.
신경 주위 투여 부위와 관련하여 사용되는 "하류"는 신경 종말 자체가 투여되는 제제에 의해 접촉되지 않도록 신경 종말로부터 원위인 축삭을 따르는 부위를 나타낸다.
"반추동물"은 반추위를 갖는 포유동물이다. 반추동물의 예는 소, 양, 영양, 사슴 및 기린을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "또는 이들의 조합" 및 "또는 이들의 조합들"은 상기 용어 앞에 열거된 용어들의 임의의 그리고 모든 순열 및 조합을 나타낸다. 예를 들면, "A, B, C 또는 이들의 조합"은 A, B, C, AB, AC, BC 또는 ABC 중 적어도 하나를 포함하고자 하며, 특정 맥락에서 순서가 중요한 경우에는 BA, CA, CB, ACB, CBA, BCA, BAC 또는 CAB도 포함하고자 한다. 이러한 예를 계속하면, BB, AAA, AAB, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABABB 등과 같은 하나 이상의 항목 또는 용어의 반복을 함유하는 조합이 명시적으로 포함된다. 당업자는, 문맥에서 달리 명백하지 않은 한, 일반적으로 임의의 조합에서 항목 또는 용어의 수에 제한이 없음을 이해할 것이다.
"또는"은, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 포괄적인 의미로, 즉 "및/또는"과 동등하게 사용된다.
B. 사용하기 위한 예시적인 방법 및 조성물
부적응 통증을 치료하는 방법으로서, 부적응 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 레시니페라톡신(RTX)을 말초 신경 주위로 투여함을 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 또한, 부적응 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 RTX를 말초 신경 주위로 투여함을 포함하는 부적응 통증의 치료 방법에서 사용하기 위한, RTX를 포함하는 조성물이 제공된다. 본원은 문헌(예를 들면, Subedi et al. 및 Borkum, 상기 개시된 문헌)에서의 진술에도 불구하고, 후근 신경절 및 중추 신경계가 이들의 기원을 포함하는 부적응 통증에서 실질적인 역할을 한다는 인식에 부분적으로 기초하며, RTX의 말초 신경 주위 투여는 부적응 통증의 상당한 완화를 제공할 수 있다. 임의의 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 말초 신경 주위로 RTX를 투여하면 구심성 통각 수용성 뉴런에 의해 전달되는 신호를 충분한 정도로 그리고 충분한 기간 동안 방해하여, 국소적 효과 및 중추 신경학적 효과도 제공할 수 있으며, 상기 효과는 후근 신경절 또는 중추 신경계의 직접적인 치료를 필요로 하지 않으면서 부적응 통증의 장기적인 감소 또는 억제를 초래하며, 이는 말초 신경 치료를 통해서는 해결될 수 없는 지속적인 문제로서 중추 신경계의 과민성을 수반하는 부적응 통증이라는 개념과 상반된다. 따라서, 본원에 개시되는 신경 주위 경로를 통해 부적응 통증을 치료하기 위한 RTX의 투여는 문헌들로부터는 예측할 수 없는 이익을 제공할 수 있으며, 이는 예를 들면 후근 신경절 또는 중추 신경계의 치료 또는 전신 치료 및 수반되는 위험 없이 그리고/또는 통각 수용성 신경 종말(예를 들면, 관절강, 피부 또는 근육)을 표적으로 하는 치료에 비해 감소된 투여량 및/또는 빈도로 효과적인 통증 완화를 허용한다.
1. 대상체
본원에 기재된 조성물 및 방법은 RTX가 효과적인, 예를 들면 TrpV1 또는 이의 상동체에 결합 및 이를 활성화할 수 있고, 부적응 통증을 필요로 하는 임의의 대상체와 함께 사용하기 위한 것이다. 일부 양태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 양태에서, 포유동물은 인간이다. 일부 양태에서, 포유동물은 고양이이다. 일부 양태에서, 포유동물은 개이다. 일부 양태에서, 포유동물은 반추동물이다. 일부 양태에서, 포유동물은 말, 소, 돼지, 양 또는 염소이다.
일부 양태에서, 대상체는 절단 환자이다. 일부 양태에서, 대상체는 환상 사지 통증을 앓고 있다. 예를 들면, 환상 사지 통증은 절단된 수지, 손, 전완, 팔, 족지, 발, 다리 또는 이들의 일부 부위(예를 들면, 다리의 경우, 무릎 위 또는 아래)에서 발생할 수 있다. 일부 양태에서, 대상체는 절단단 통증을 앓고 있다. 예를 들면, 환상 사지 통증은 절단 후 남은 사지의 말단에서, 예를 들면 절단된 수지, 손, 전완, 팔, 족지, 발, 다리 또는 이들의 일부 부위(예를 들면, 다리의 경우, 무릎 위 또는 아래)의 말단에서 발생할 수 있다. 환상 사지 통증 또는 절단단 통증을 가질 수 있는 대상체의 또 다른 예는 발톱이 제거된(de-clawed) 동물, 예를 들면 고양이이다. 일부 양태에서, 대상체는 신경 종말에서 비정상적인 신경 성장을 갖는다. 예를 들면, 신경 종말의 비정상적인 성장은 신경종일 수 있다.
일부 양태에서, 대상체는 치료 전에 부적응 통증의 하나 이상의 행동 증상이 있었고, 상기 치료는 상기 하나 이상의 행동 증상을 감소시키거나 제거한다. 예를 들면, 축화된 동물에서, 부적응 통증의 행동 증상은 축화시의 공격성, 또는 감소된 주의력 추구(seeking)(페팅(petting)을 추구하지 않음)와 같은 행동 문제를 포함하고, 고양이의 경우, 배설 행동 문제(예를 들면, 동물용 화장실(litter box) 밖에서 소변 또는 배변함, 동물용 화장실에서 파내기(digging) 또는 묻기(burying) 제거를 하지 않음)가 있다.
2. 투여 부위
RTX는 부적응 통증을 담당하는 신경에 따라 하나 또는 하나 이상의 부위에 대해 신경 주위로 투여될 수 있다. 일부 양태에서, RTX는 단일 부위에 신경 주위로 투여된다.
일부 양태에서, RTX는 대퇴 신경에 대해 신경 주위로 투여된다. 일부 양태에서, RTX는 좌골 신경에 대해 신경 주위로 투여된다. 일부 양태에서, RTX는 복재 신경에 대해 신경 주위로 투여된다. 일부 양태에서, RTX는 요골 신경에 대해 신경 주위로 투여된다. 일부 양태에서, RTX는 척골 신경에 대해 신경 주위로 투여된다. 일부 양태에서, RTX는 정중 신경에 대해 신경 주위로 투여된다. 일부 양태에서, RTX는 근피부 신경에 대해 신경 주위로 투여된다. 일부 양태에서, RTX는 수장측지 신경에 대해 신경 주위로 투여된다. 좌골 신경은 허리 하부로부터 다리(4족 보행의 경우 뒷다리)로 이어진다. 복재 신경은 대퇴 신경의 가장 큰 피부 가지이며, 다리 하부(4족 보행의 경우 후지 하부)에 위치한다. 대퇴 신경은 다리의 상부 대퇴(4족 동물의 경우 후지 상부)에 위치한다. 요골 신경은 상완(4족 보행의 경우 전지 상부)에 위치한다. 척골 신경은 전완 및 손(4족 보행의 경우 전지)에 위치한다. 정중 신경은 상완(4족 보행의 경우 전지)에 위치한다. 근피부 신경은 팔(4족 보행의 경우 전지)에 위치하며, 상완골 중앙의 정중 신경에서 분기된다. 수장측지 신경은 손(4족 보행의 경우 전지의 말단 부분)에 위치한다.
일부 양태에서, RTX는 복수의 부위에 신경 주위로 투여된다. 예를 들면, 좌골 신경 및 복재 신경을 치료하면 다리의 통증이 차단되고, 척골 신경 및 수장측지 신경을 치료하면 손의 통증이 차단되고, 요골 신경 및 정중 신경을 치료하면 상완의 통증이 차단된다. 일부 양태에서, RTX는 하나 이상의 측지로부터의 감각 입력에 대해 집합적으로 대응하는 복수의 부위에 대해 신경 주위로 투여된다. 일부 양태에서, RTX는 발 또는 손으로부터의 감각 입력에 대해 집합적으로 대응하는 복수의 부위에 대해 신경 주위로 투여된다. 일부 양태에서, RTX는 전지(예를 들면, 전완 또는 다리 하부)로부터의 감각 입력에 대해 집합적으로 대응하는 복수의 부위에 대해 신경 주위로 투여된다. 일부 양태에서, RTX는 사지(예를 들면, 팔 또는 다리)로부터의 감각 입력에 대해 집합적으로 대응하는 복수의 부위에 대해 신경 주위로 투여된다. 일부 양태에서, RTX는 관절로부터의 감각 입력에 대해 집합적으로 대응하는 복수의 부위에 대해 신경 주위로 투여된다. 일부 양태에서, 복수의 부위는 신경의 복수의 가지(예를 들면, 척골 신경의 후면 및 수장측 가지)를 포함한다.
일부 양태에서, RTX는 주사에 의해 투여된다. 주사는 예를 들면 1cc 시린지, 보다 일반적으로는 투여 용적에 적합한 시린지 크기를 사용하여 수행할 수 있다.
3. 투여량
일부 양태에서, RTX는 0.1 내지 100㎍의 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, RTX의 용량은 0.1 내지 0.5㎍, 0.5 내지 1㎍, 1 내지 2㎍, 2 내지 5㎍, 5 내지 10㎍, 10 내지 20㎍, 20 내지 30㎍, 30 내지 40㎍, 40 내지 50㎍, 50 내지 60㎍, 60 내지 70㎍, 70 내지 80㎍, 80 내지 90㎍ 또는 90 내지 100㎍의 범위이다. 예를 들면, 발톱이 제거된 고양이의 경우, 2.5㎍의 총 용량이 하나의 전지 또는 전지 둘 다에 대해 신경 주위로 투여될 수 있다. 인간에서, 일부 양태에서, 최대 25㎍(예를 들면, 5 내지 10㎍, 10 내지 15㎍, 15 내지 20㎍ 또는 20 내지 25㎍; 또는 약 5, 10, 15, 20 또는 25㎍)의 용량이 투여된다. 일부 양태에서, 2점, 3점 또는 4점 신경 차단 기술이 사용되며, 총 투여량은 상기 열거된 범위들 중 어느 것이며, 예를 들면, 0.5 내지 1㎍, 1 내지 2㎍, 2 내지 5㎍, 5 내지 10㎍, 10 내지 15㎍, 15 내지 20㎍ 또는 20 내지 25㎍의 총 투여량이다.
투여량 및 용적은 신경 섬유에 대한 투여 부위의 근접성에 따라 조정될 수 있다. 예를 들면, 초음파 또는 신경 자극기를 사용하여 투여 부위가 신경에 매우 가까운 것을 보장하는 경우, 보다 더 낮은 용량 및 용적을 사용할 수 있다. 다르게는, 견갑골 차단 또는 좌골 차단과 같은 신경 차단은 원하는 신경과의 접촉을 보장하기 위해 3 내지 5ml와 같은 보다 더 큰 용적을 사용하여 달성할 수 있다. 특히, RTX는 TRPV1 수용체에 대해 특이적이므로, RTX에 민감한 TRPV1 수용체가 충분하지 않은 운동 뉴런과 같은 비표적 신경에는 영향을 미치지 않는다.
4. 제형
RTX 제형의 여러 예가 문헌으로부터 확인 가능하다. 예를 들면, 문헌[Ueda et al. (2008) J. of Cardiovasc. Pharmacol. 51:513-520] 및 US 2015/0190509 A1. 비경구 투여(예를 들면, 주사)를 위한 임의의 적합한 RTX 제형이 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 상기 논의된 투여량일 수 있는 RTX는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 투여된다. 일부 양태에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 물을 포함한다. 일부 양태에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 폴리소르베이트 80을 포함한다. 일부 양태에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 일부 양태에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 당 또는 당 알코올을 포함한다. 일부 양태에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 만니톨을 포함한다. 일부 양태에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 덱스트로스를 포함한다. 일부 양태에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 약제학적으로 허용되는 완충액을 포함한다. 일부 양태에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 포스페이트 완충액을 포함한다. 일부 양태에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 양태에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 NaCl을 포함한다. 일부 양태에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 에탄올 또는 DMSO와 같은 유기 용매를, 예를 들면, 주로 수성 조성물에서 희석하기 전에 RTX의 용해 조제로서 사용되는 소수의(minority) 또는 잔류 성분으로서 포함한다.
제형 중 RTX의 농도는 의도된 용량을 전달하기 위한 임의의 적합한 값일 수 있다. 일부 양태에서, 약제학적 제형 중 RTX의 농도는 0.1 내지 300㎍/ml의 범위이다. 일부 양태에서, 약제학적 제형 중 RTX의 농도는 0.1 내지 1㎍/ml, 1 내지 5㎍/ml, 5 내지 10㎍/ml, 10 내지 20㎍/ml, 10 내지 30㎍/ml, 20 내지 30㎍/ml, 20 내지 50㎍/ml, 50 내지 100㎍/ml, 100 내지 150㎍/ml, 150 내지 200㎍/ml, 200 내지 250㎍/ml 또는 250 내지 300㎍/ml의 범위이다. 일부 양태에서, 약제학적 제형 중 RTX의 농도는 150 내지 250㎍/ml의 범위 또는 200㎍/ml이다. 일부 양태에서, 약제학적 제형 중 RTX의 농도는 0.1 내지 200㎍/ml의 범위 내, 예를 들면 0.1 내지 50㎍/ml 또는 50 내지 200㎍/ml 또는 약 0.1, 0.2, 0.5, 1, 1.5, 2, 5, 10, 20, 25, 50, 100 또는 200㎍/ml이다.
본 발명의 제형은 신경 주위 투여에 적합한 임의의 pH를 가질 수 있다. 일부 양태에서, RTX 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 제형의 pH는 6 내지 7.6의 범위이다. 일부 양태에서, RTX 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 제형의 pH는 6 내지 6.4, 6.3 내지 6.7, 6.4 내지 6.8, 6.8 내지 7.2, 7 내지 7.4 또는 7.2 내지 7.6의 범위이다. 일부 양태에서, RTX 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 제형의 pH는 6.5 또는 7.2이다.
일부 양태에서, 본 발명의 제형은 폴리소르베이트 80 및 덱스트로스를 포함한다. 일부 양태에서, 폴리소르베이트 80의 농도는 2 내지 4% w/v이고/이거나 덱스트로스의 농도는 4 내지 6% w/v이다. 일부 양태에서, 폴리소르베이트 80의 농도는 3% w/v이고/이거나 덱스트로스의 농도는 5% w/v이다. 일부 양태에서, 임의의 상기 제형에서, RTX의 농도는 10 내지 30㎍/ml, 예를 들면, 10㎍/ml 또는 25㎍/ml일 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 제형은 예를 들면 표 1에 포스페이트 완충액에 대해 나타낸 농도 및 pH의 포스페이트 완충액을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 본 발명의 제형을 예를 들면 표 1에 NaCl에 대해 나타낸 농도의 NaCl을 추가로 포함한다. 포스페이트 완충액 및 NaCl이 개별 제형에 대해 나타낸 농도와 포스페이트 완충액의 pH의 조합으로 존재할 수 있다(하지만 반드시 그렇지는 않음).
RTX의 예시적인 제형은 하기 표에 나타낸다.
Figure pct00002
일부 양태에서, 표 1에 나타낸 제형 중 RTX의 농도는 본원에 개시된 임의의 RTX 농도 또는 농도 범위로 조정된다. 예를 들면, 일부 양태에서, 표 1에 나타낸 제형 중 RTX의 농도는 10 내지 50㎍/ml로 조정된다. 또 다른 예로서, 일부 양태에서, 표 1에 나타낸 제형 중 RTX의 농도는 10 내지 30㎍/ml로 조정된다. 또 다른 예로서, 일부 양태에서, 표 1에 나타낸 제형 중 RTX의 농도는 20 내지 30㎍/ml로 조정된다. 또 다른 예로서, 일부 양태에서, 표 1에 나타낸 제형 중 RTX의 농도는 25㎍/ml로 조정된다. 일부 양태에서, 표 1에 나타낸 제형 중 RTX의 농도는 0.1 내지 100㎍/ml 또는 0.1 내지 50㎍/ml, 예를 들면, 0.1 내지 25㎍/ml, 25 내지 50㎍/ml 또는 50 내지 100㎍/ml의 범위 또는 약 0.1, 0.2, 0.5, 1, 1.5, 2, 5, 10, 20, 25, 50 또는 100㎍/ml의 농도로 조정된다.
표 1의 제형은 하기 예시적인 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이는 제형 3 및 제형 5에 대해 제공되지만 당업자에 의해 다른 제형에 적용될 수 있다. 제형 3은 30mM, pH 7.2 포스페이트 완충액을 제조하여 제조할 수 있다. 이어서, 1.43% w/v의 폴리소르베이트 80 및 0.86% w/v의 NaCl을 혼합하여 수성 성분을 형성한다. 20mg의 RTX를 메스플라스크 내의 100mL의 수성 성분에 첨가한다. 이후, 30mL의 PEG 300을 첨가하고 용액을 초음파 처리하여 고체를 용해시킨다. 수성 성분을 약 80% 용적으로 첨가한 다음 초음파 처리하여 혼합한다. RTX는 종종 수용액과 PEG의 계면에서 처음에 침전되지만 초음파 처리 시 용액 내로 되돌아간다. 플라스크 내의 전체 혼합물을 수성 성분과 함께 용적까지 희석하고 이를 역전 프로세스에 의해 혼합한다. 전체 제형을 0.2μm 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 필터를 통해 여과한다.
제형 5는 30mM, pH 7.2 포스페이트 완충액을 제조하여 제조할 수 있다. 이어서, 3.0% w/v의 폴리소르베이트 80, 0.8% w/v의 덱스트로스 및 0.54% w/v의 NaCl을 함께 혼합하여 수성 성분을 형성한다. 20mg의 RTX를 메스플라스크 내의 100mL의 수성 성분에 첨가한다. 수성 성분을 약 80% 용적으로 첨가한 다음 초음파 처리하여 모든 고체를 용해시킨다(다르게는 RTX를 초기에 소용적의 에탄올 또는 DMSO에 용해시킨 다음 이 용액을 수성 성분에 첨가할 수 있다). 플라스크 내의 전체 혼합물을 수성 성분과 함께 용적까지 희석하고 이를 역전 프로세스에 의해 혼합한다. 전체 제형을 0.2μm PTFE 필터를 통해 여과한다.
제형 11에 따른 제형은 200㎍의 RTX, 20mg의 폴리소르베이트 80(상업적으로 입수 가능한 폴리소르베이트 80 사용); 5.4mg의 염화나트륨, 50mg의 덱스트로스, 30mM 수성 포스페이트 완충액, 물(WFI)을 1mL로 사용하여 제조한다.
일부 양태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 본 발명의 제형은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량들로 세분된다. 단위 투여 형태는 패키징된 제제일 수 있으며, 상기 패키지는 바이알, 앰풀 또는 사전 로딩된 시린지와 같은 개별 양의 제형을 함유한다. 또한, 단위 투여 형태는 예를 들면 재구성을 위한 용액 또는 동결건조된 조성물일 수 있다.
제형화 및 투여를 위한 기술에 대한 추가의 세부사항은 문헌[Gennaro, A., Ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (1990)(Mack Publishing Co., Easton, Pa)]에서 확인할 수 있다.
III. 실시예
A. 고양이에서의 신경 주위 투여 시험을 위한 연구 디자인
본원에 기재된 바와 같이, RTX의 국소-영역 적용이, 표 2에 나타낸 바와 같이 내성, 안전성 및 진통 효과를 평가하기 위해 불응성 국소 부적응 통증을 갖는 고양이의 코호트에서 사용된다.
Figure pct00003
5㎍/고양이 또는 2.5㎍/전지의 각각의 용량을 사용 직전에 주사용 0.9mL 멸균 식염수에 0.1mL(2.5㎍)의 RTX를 희석하여 1cc 인슐린 시린지에 제형화한다. 치료를 위해 총 1.0mL(2.5㎍)가 신경 블록으로 주사되고, 각각의 전지에 대해 4개의 주사 부위에 균등하게 분배된다(주사 부위당 0.25ml).
연구를 위한 포함 기준은 다음을 포함한다: 고양이는 발톱 제거 수술 후 국소화된 전지 통증이 기록되었고; 고양이는 표준 통증 관리에 대해 불응성인 통증을 경험했거나 또는 주인이 통상적인 치료와 구별되는 통증 관리를 추구하도록 선택했고; 주인은 자신의 고양이가 불응성 통증으로 인해 삶의 질이 상당히 저하되었다고 표현하고, 주인은 만성 부적응 통증 상태와 관련된 행동 문제, 예를 들면, 배설 행동 문제(동물용 화장실 밖에서 소변 또는 배변함, 동물용 화장실에서 파내기 또는 묻기 제거를 하지 않음), 축화시의 공격성 또는 감소된 주의력 추구(페팅을 추구하지 않음) 및/또는 불응성 통증과 관련된 임상 징후로 인해 이들의 고양이의 안락사를 고려하는지(즉, 통증 및 이동성이 삶의 질에 부정적인 영향을 미침)를 보고했고; 통증의 치료에 일반적으로 사용되는 의약(medication)(또 다른 이유로 처방을 받은 경우에도 해당; 예를 들면, 코르티코스테로이드)은, 연구에 등록하기 전에 적어도 2주 동안 투여되었고, 다음 3주 동안 레지멘(regimen)의 변화가 예상되지 않는 경우 허용되었고; 발톱 제거 절차는 치료일 전 적어도 90일에 수행했다. 고양이는 적어도 12개월령이고, 체중은 적어도 2kg이고, 또 다른 연구에 참여하지 않았거나 원발성 신경 질환으로 인한 장애가 있어야 한다.
고양이가 다음 배제 기준 중 어느 하나를 나타내는 경우 고양이는 연구에서 제외된다: 고양이가 임신 중 또는 수유 중이거나; 고양이가 연구 과정 동안 연구의 목적을 방해할 수 있는 의약 또는 보조제를 필요로 하거나; 또는 통증의 중증도가 치료 전 -7일 또는 0일에 조사자에 의해 10점 척도에서 5 미만으로 평가됨.
4점 신경차단은 1) 요골 신경의 표재 가지, 2) 척골 신경의 후면 가지, 3) 척골 신경의 수장 가지의 정중 신경 및 표재 가지 및 4) 척골 신경의 수장 가지의 깊은 가지에 각각 0.25mL의 RTX를 주사하여 수행한다. 각각의 전지에 대한 신경 차단은 고양이의 앞발(manus)의 국소 영역 차단에 대해 공개된 기술에 따라 수행된다(Enomoto et al. (2016) J. Feline Med. Surg. 18:838-845). 요골 신경(RSbr nn)의 표재 가지를 차단하기 위해, 사지를 후면이 위로 향하게 그리고 앞발목이 180° 신장하도록 배치한다. 25G × 5/8인치 니들을 전완 앞발목 관절 수준에서 사지의 중앙 지점에서 피하(SC) 삽입한다. 니들은 베벨(bevel)이 위를 향하도록 하여 사지의 장축에 대해 10 내지 20°의 각도로 약 10mm SC 전진한다. 니들 팁이 덧노쪽 두부정맥과 부두정맥의 합류 지점으로부터 3 내지 5mm 떨어져 있으면 주사한다(0.25mL). 척골 신경(UDbr n)의 후면 가지를 차단하기 위해, 사지를 측면이 위로 향하게 배치한다. 지점은 측면에 그리고 ACb와 척골의 경상 돌기(SpU) 사이에 위치한 보조 앞발목골(ACb)과 동일한 수준에 위치한다. 25G × 5/8인치 니들을 SC 말단에서 몸쪽까지 삽입하여, 팁이 ACb와 SpU 사이에 형성된 홈의 중간 지점에 놓이게 한 다음 주사한다(0.25mL). 정중 신경(M n) 및 척골 신경의 수장 가지(UPbrS n)의 표재 가지를 차단하기 위해, 사지를 수장면이 위로 향하게 위치시킨다. 25G × 5/8인치 니들을 앞발목 패드의 말단 경계에서 그리고 이에 대해 약 5mm 측면으로 중수골의 장축에 대해 수직으로 베벨이 위를 향하도록 SC 삽입한다. 니들을 사지의 측면으로부터 내면까지의 거리의 2/3에 위치하는 지점까지 SC 삽입한다. 주사액 용적의 2/3가 이 지점에서 침착되고 나머지 용적은 니들을 빼는 동안 주사된다(0.25mL). 피부 아래에 주사된 용적에 대해 5초간 부드럽게 마사지한다. 척골 신경의 수장 가지의 깊은 가지(UPbrDp n)를 차단하기 위해, 사지를 수장면이 위로 향하게 위치한다. 25G × 5/8인치 니들을 베벨이 위로 향하게 하여 니들이 ACb 중간 지점의 내측 수장 측면과 접촉하도록, 정측 방향으로 ACb에 대해 거의 수직으로 삽입한다. 이후, 니들을 후면 쪽으로 재배향하고 굴곡근 지지띠를 관통할 때까지 ACb의 내측으로 2 내지 3mm 전진한 다음 주사한다(0.25mL).
RTX 주사의 효과는 질적 평가(점프, 사지의 조작)를 위해 주인의 비디오 촬영을 사용하여 3, 7 및 14일에 평가하고, 고양이는 또한 고양이 근골격 통증 지수(FMPI) 및 고객별 결과 계측(CSOM)을 사용하여 평가한다.
CSOM의 경우, 주인은 1 내지 5의 척도인 1 = 문제 없음, 2 = 약간 어려움, 3 = 보통, 4 = 심각하게 어려움, 5 = 불가능을 사용하여 세 가지 속성인 (Q1) 말단 사지 확장, "니딩(kneading)"; 스트레칭, (Q2) 달리기; 및 (Q3) 침대 및 창문으로부터 뛰어내리기의 점수를 매길 것을 요청받는다.
FMPI의 경우, 고양이는 0 내지 4의 척도인 0 = 전혀 불가, 1 = 거의 불가 또는 큰 노력이 있음, 2 = 정상보다 약간 나쁨, 3 = 거의 정상 및 4 = 정상을 사용하여 Q1 내지 Q17로 지정된 17가지의 속성에 대해 점수가 매겨진다. 총 FMPI 점수는 각각의 질문에 대한 점수의 합계이다. 달성 가능한 범위(0 내지 68)로 총 점수가 높을수록 손상이 적음을 나타낸다. 분석을 위해, 달성 가능한 총 점수 또는 백분율을 사용할 수 있다. Q1 내지 Q17은 다음과 같다: 걷기(Q1), 달리기(Q2), 뛰어오르기(Q3), 조리대 높이로 뛰어오르기(Q4), 뛰어내리기(Q5), 계단 오르기(Q6), 계단 내려가기(Q7), 장난감으로 놀기/추격하기(Q8), 다른 애완동물과 놀고 상호작용하기(Q9), 휴식 자세에서 일어나기(Q10), 눕거나 앉기(Q11), 스트레칭(Q12), 그루밍하기(Q13), 주인과 상호작용하기(Q14), 만져지거나 핸들링되기(Q15), 먹기(Q16), 동물용 화장실 사용하기(Q17).
RTX 주사의 안전성은 스크리닝에서 완료된 전체 혈구 수(CBC) 및 화학 패널의 결과를 14일에 얻은 결과와 비교하여 평가한다. 또한 고양이는 유해 사건에 대해 모니터링되었다.
B. 부적응 통증을 앓고 있는 발톱 제거된 고양이에 대한 신경 주위 투여
RTX 투여의 내성, 안전성 및 진통 효과는 부적응 통증이 있는 단일 발톱 제거된 고양이에서 평가했다. 고양이는 실시예 A에서 상기한 바와 같이 각각의 전지에 대해 4개의 주사 부위에 균등하게 분포하여(주사 부위당 2.5㎍) 신경 차단제로서 주사된 총 1.0mL의 RTX를 수여받았다. RTX의 투여 동안 어떠한 합병증도 관찰되지 않았다. RTX의 주사는 일반적으로 잘 용인되었다. 주사 1시간 후 헐떡임 및 타액 분비의 유해 사건이 나타났고, 이러한 사건 둘 다 2시간 이내에 해결되었다. 고양이는 또한 주사 후 12시간 동안 식욕이 스스로 제한적으로 감소되었다. 알레르기 유사 반응의 징후는 관찰되지 않았고, 주사 영역에 부종 또는 통증의 징후도 없었다.
스크리닝 당일, 고양이는 Q1 내지 Q3에 대해 8의 총 CSOM 점수 및 약간 내지 중간의 어려움을 나타냈다. RTX 주사 14일 후의 CSOM 점수는 6으로 고양이는 Q1 내지 Q3에 약간의 어려움을 겪었다. 말단 사지 확장, 니딩, 스트레칭 및 달리기 모두 이러한 고양이에서 개선된 것으로 나타났다. CSOM은 또한 7일 및 14일에 평가하였으며, 둘 다 표 3에 나타낸 것처럼 3일에 비해 개선을 보였다.
Figure pct00004
기울임 글꼴이 없는 칸은 기저선을 나타내거나 변경 사항이 없음을 나타내고, 기울임 글꼴이 있는 숫자가 있는 칸은 개선을 나타낸다. 점수의 악화는 관찰되지 않았다.
발톱 제거된 측지와 관련된 통증과 관련된 RTX 주사 전 및 후의 신체 검사 결과의 요약이 표 4에 제시되어 있다.
Figure pct00005
고양이에 대한 RTX의 단일 주사의 진통 효과는 고양이 근골격 통증 지수(FMPI)를 사용하여 평가하였다(표 5). 총 FMPI 점수는 각각의 질문에 대한 점수들의 합계이다. 달성 가능한 범위(0 내지 68)로 총 점수가 높을수록 손상이 적음을 나타낸다. 분석을 위해, 달성 가능한 총 점수 또는 백분율을 사용할 수 있다. 스크리닝 당일 및 0일에 고양이는 FMPI 점수가 47이었다. RTX 주사 14일 후에 고양이는 FMPI 점수가 57이었고, 이는 개선을 나타낸다. 달성 가능 백분율의 계산은 고양이에 대한 총 점수를 취하고 달성 가능한 총점(즉, 답변된 질문 수에 4를 곱한 값)으로 나누어 수행한다. 따라서, 달성 가능 백분율 = (Q1 내지 17의 점수의 합계)/(답변된 질문의 수 * 4).
Figure pct00006
배경이 백색이고 기울임 글꼴이 없는 칸은 기저선 또는 변화 없음을 나타내고, 기울임 글꼴이 있는 칸은 개선을 나타내고, 흑색으로 채워진 칸은 점수의 악화를 나타낸다.
또한, 고양이는 치료 전에 제거 행동 문제, 축화시의 공격성 및 감소된 주의력 추구를 나타냈었다. 만성 부적응 통증 상태와 관련된 이러한 각각의 행동 문제는, RTX의 신경 주위 투여 후에, 고양이가 이러한 치료 전에 수 년 동안 통증을 느낀 것으로 생각됐음에도 불구하고 역전되었다. 이러한 결과는 말초 신경 신호 전달의 감소가, 부적응 통증과 관련하여 중추 신경계의 장기간 유연성(plasticity) 변화를 지속할 가능성이 있는 대상체에서도 부적응 통증의 중추 인식을 역전시키기에 충분할 수 있다는 증거이다.
따라서, RTX의 투여는 CSOM 및 FMPI 점수의 개선에 의해 나타난 바와 같이 이 고양이에서 안전하고 효과적이었다. 효과는 적어도 14일 동안 지속되었다.
C. 발톱 제거된 고양이의 심각한 만성 말단 사지 통증에 대한 신경 주위 레시니페라톡신의 연구
고양이의 만성 말단 사지 통증은 이들의 삶의 질(QoL)에 대해 해롭다. 본 연구의 목적은 만성 말단 흉부 사지 통증의 증거가 있는 발톱 제거된 고양이에서 유일한 신경 주위 통증 관리 방식으로서의 RTX의 사용을 평가하는 것이다.
외과적 또는 외상적 절단 동안, 상당한 양의 외상이 신경 및 주변 조직에서 발생한다. 이러한 신경 손상은 신경 종말을 발아하게 하여 말단이 과흥분되게 하며, 이는 국소 염증에 의해 지속되고 악화된다.
절단 후 통증 증후군을 앓고 있는 인간 및 고양이 환자로부터의 과학적 증거는, 이러한 다인성 병태의 발병이 국소 신경종 형성 및 후속적인 말초 신경 및 중추 신경 경로의 변경과 밀접하게 관련되어 있음을 시사한다(Hanyu-Deutmeyer AA and Dulebohn SC. StatPearls [Internet]. Treasure Island(FL): StatPearls Publishing, 2018 Jan-2018 Apr 17). 고양이 환자와 인간 환자 사이의 병태생리학 및 임상 표현의 유사성은, 고양이의 발톱 제거 후 통증 증후군을 훌륭한 번역 도구로 변형하여 잔류 사지 통증 및 복합 영역 통증 증후군(CRPS)과 같은 인간의 고통스러운 부적응 질환에 대한 본 발명자들의 이해를 심화시킨다.
발톱 절제술 후 심각한 합병증의 결과로 심각한 양측 만성 통증(90일 이상)을 앓고 있는 고양이가 본 연구에 등록되었다(탐색, 공개-표지, 다기관 임상 시험). 13건의 사례가 초기 통증 및 저하된 삶의 질(QoL)에 대해 치료되었다. 이후, 양측 말초 신경 종말 사지 주사(환 차단 기술(ring block technique))를 전신 마취(디펜하이드라민, 부프레노르핀, 덱스메데토미딘, 케타민 및 이소플루란의 조합) 하에 시행했다. 고양이의 앞발의 신경 차단에 대해 발표된 기술(Enomoto et al., 2016)에 따라, RTX의 총 용량은 1) 요골 신경의 표재 가지, 2) 척골 신경의 후면 가지, 3) 정중 신경, 및 척골 신경의 수장 가지의 표재 가지, 및 4) 척골 신경의 수장 가지의 깊은 가지에 인접하여 균등하게 분포되었다. 총 2.5ug(그룹 1, n = 7의 전지당 1.25ug/1mL) 및 5ug(그룹 2, n = 6의 전지당 2.5ug/1mL)의 RTX를 1회 치료로 주사했다. 그룹 2는 상기 실시예 B에 자세한 결과가 제공된 고양이가 포함되었다. 다음 28일 동안의 QoL 및 통증의 모니터링은 고객별 결과 계측 고양이(CSOMf), 고양이 근골격 통증 지수(FMPI), 2회의 주사 후 신체 검사 및 주사 후 3, 7, 14 및 28일의 비디오 촬영을 사용하여 수행했다.
그룹 둘 다(그룹 1의 71.4%; 그룹 2의 100%)에서 동물은 마취로부터 회복하는 동안 치료와 관련된 자기 제한적 반응을 경험했다. 가장 흔한 유해 사건(AE)은 헐떡임(그룹 1에서 57.1%, 그룹 2에서 83.3%), 발성(그룹 1에서 57.1%, 그룹 2에서 83.3%) 및 타액 과다 분비(그룹 1에서 71.4%, 그룹 2에서 50%)였고, 이들은 치료 후 4시간 이내에 소실되었다.
표현일 및 해결일별로 분석했을 때, 그룹들 둘 다에서 85% 이상의 AE가 투여 당일에 표현되고 해결되었다(그룹 1 = 86.6%[26/30]; 그룹 2 = 95.4%[21/22]).
CSOMf 및 FMPI 점수는 28일의 모니터링 기간에 걸쳐 명백한 개선을 나타내었다.
그룹들 둘 다에서, 주인은 자연적(즉, 개선된 사회화, 니딩 및 신체 활동) 및 병리학적으로 채택된 행동(즉, 주인 및 같은 집에 있는 다른 애완 동물에 대한 공격성, 부적절한 배뇨 및 배변)의 상당한 변화를 보고했으며, 이는 QoL의 개선을 나타낸다. 어떤 경우에는, 이러한 행동 개선이 포기한 환자를 새로운 집으로 입양되어 옮겨질 수 있게 했다. 공식 모니터링 기간은 28일이었지만 일부 사례에서는 수개월(6개월 이상) 동안 비공식적으로 개선 보고가 있었다. 적어도 2마리의 고양이에 대해 개선이 수개월 동안 지속되었으며, 개선된 태도 및 부정적인 행동의 감소를 포함했고, 일일 전신 의약의 필요성을 줄이거나 없앤 것으로 보고되었다.
따라서, 본 연구는 만성 통증 관리를 위한 RTX의 신경 주위 주사가 삶의 질에 부정적인 영향을 미치는 말단 흉부 사지 통증이 있는 고양이를 효과적으로 치료할 수 있고, 또한 개시된 용량의 신경 주위 RTX가 상기 고양이에서 잘 용인되었다는 증거를 제공한다.
D. 14일의 회복 기간을 갖는 래트에서의 신경 차단 주사로서의 레시니페라톡신의 단일 용량 연구
본 연구는 래트에게 단일 용량으로 신경 차단 주사로서 제공되는 경우 RTX의 투여의 안전성을 측정하기 위한 것이다.
연구 디자인은 다음과 같았다:
Figure pct00007
Figure pct00008
신경 차단 주사로서 레시니페라톡신의 투여는 0.625, 2.5 및 10㎍ 수준에서 래트에서 잘 용인되었다. 최대 무독성 용량(NOAEL: no-observed-adverse-effect level)은 10㎍으로 간주되었다.
119마리의 수컷 및 119마리의 암컷 Crl:CD(SD) Sprague Dawley 래트를 Charles River Laboratories, Raleigh, NC로부터 입수하였다. 동물은 10주령이었고, 투여 개시 시 체중은 212 내지 482g이었다.
유사한 그룹 평균 체중을 달성하기 위해 수컷 및 암컷 동물을 층화하여 무작위 방식으로 그룹들에 별도로 할당하였다.
투여를 개시하기 전에, 연구에 사용하기에 부적합한 것으로 간주되는 할당된 동물을 동일한 운송으로부터 입수하고 동일한 환경 조건 하에 유지된 대체 동물로 대체하였다.
Figure pct00009
신경 차단 주사 투여량을 우측 대퇴에 제공했다. 동물들은 투여량 투여를 위해 일시적으로 제지되었다. 투여량 투여를 위해 이소플루란 흡입을 통해 동물들을 진정시켰다. 각각의 동물에 대한 투여일을 1일로 지정하였다. 연구에서 사망한 회복 연구 동물에 대해 부검을 수행하고 특정 조직을 보유하였다. 동물들은 자가분해를 최소화하기 위해 부검 전에 냉장 보관되었다.
인도적인 이유로 회복 연구 동물을 안락사시켰다. 동물은 부검을 받았다. 동물들은 자가분해를 최소화하기 위해 부검 전에 냉장 보관되었다.
2일에 예정된 안락사까지 주 연구 동물 및 생존한 회복 동물의 말기 체중을 기록했고; 임상 병리의 평가를 위해 샘플을 수집했고; 동물을 이소플루란 흡입에 의해 안락사시킨 후 방혈시켰다. 예정된 안락사까지 생존한 독성 동태 동물을 이산화탄소 흡입에 의해 안락사시켰다.
주 연구 동물 및 회복 동물은 완전한 부검 검사를 받았다. 위원회에서 인증한 수의 병리학자가 예정된 부검을 진행할 수 있었다.
모든 통계적 시험은 5% 유의 수준에서 수행되었다. 모든 쌍별(pairwise) 비교는 양측 검정을 사용하여 수행되었다.
관심 쌍별 비교는 다음과 같다:
Figure pct00010
분석은 3회 미만의 관찰을 갖는 모든 그룹을 제외하였다.
레벤(Levene) 검정은 그룹 분산의 동질성을 평가하는 데 사용되었다.
레벤 검정이 유의하지 않은 경우 전체 원-웨이(one-way) ANOVA F-검정을 사용하여 또는 레벤 검정이 유의한 경우 크러스컬-월리스(Kruskal-Wallis) 검정을 사용하여 그룹들을 비교했다. 전체 F-검정 또는 크러스컬-월리스 검정이 유의한 것으로 확인되면, 던넷(Dunnett) 검정 또는 던(Dunn) 검정을 각각 사용하여 쌍별 비교를 수행했다. 두 그룹의 데이터 세트는 던넷 검정(Nevis 2012 표의 t-검정과 동일) 또는 던 검정(Nevis 2012 표의 윌콕슨 랭크-섬(Wilcoxon Rank-Sum) 검정과 동일)을 사용하여 비교했다.
결과
대조군 및 시험 제형 중 RTX 농도를 측정하기 위해 검증된 방법을 사용하였다. RTX는 그룹 1 및 그룹 2(비히클) 샘플 중 어느 것에서도 검출되지 않았다. 그룹 3에서 5의 평균 농도는 이론적 농도의 93.6%에서 117%의 범위였다.
시험 아티클(article)과 관련된 예정되지 않은 사망 또는 육안 관찰은 없었다.
수컷의 경우 1일에서 2일까지 그리고 암컷에서 1일부터 14일까지 평균 체중 증가에서의 10㎍의 RTX(레시니페라톡신)-관련된 통계적으로 유의미한 감소가 있었으며, 상기 감소는 대조군에 비하여 감소된 평균 체중에 해당한다.
2일 내지 7일에 암컷에서만 2.5㎍의 그리고 수컷에서만 10㎍의 식량 소비의 통계적으로 유의한 감소가 있었다.
특정 백혈구 수, 혈소판 수, 피브로진, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제, 총 단백질, 알부민, 알부민/글로불린 비, 인, 비중 및 트리글리세리드의 다양한 통계적으로 유의한 차이가 몇 가지 다른 파라미터와 함께 주목되었지만, 이러한 차이는 다음 중 하나 이상으로 인해 이상으로 간주되지 않았거나 또는 비히클 또는 시험 아티클으로 간주되지 않았다: 절대적 차이가 최소임; 변화가 명확한 용량-반응 관계가 없었음; 관련 현미경적 소견이 없었음; 절대적인 차이가 최소임; 그리고/또는 명확한 용량-반응 관계의 변화가 부족함. 또한, 호중구는 회복 기간 후에 암컷에서만 10㎍ 증가된 상태로 유지되는 통계적으로 유의한 증가가 있다는 점을 제외하고, 상기 차이들은 일반적으로 회복 기간 동안 해결되었다.
임상 화학 파라미터에서 유해한 RTX(레시니페라톡신)-관련 변화는 없었다.
말기 안락사 또는 회복 기간 동물에서 시험 아티클-관련 육안 소견은 관찰되지 않았다. 관찰된 육안 소견은 래트의 이러한 계통 및 연령에서 일반적으로 관찰되는 특성의 우발적인 것으로 간주되고/되거나 대조군 및 처리된 동물에서 유사한 발생률을 나타내므로, RTX 투여와 관련이 없는 것으로 간주되었다.
10㎍의 RTX가 투여된 성별 둘 다에서 통계적으로 유의하게 더 낮은 절대 비장 중량 및 상대 비장 중량이 관찰되었다. 이는 백혈구의 최소한의 감소된 림프성 세포질과 현미경적으로 상관관계가 있었다. 10㎍의 RTX가 투여된 성별 둘 다에서 보다 더 낮은 절대 흉선 중량 및 상대 흉선 중량은 최소 내지 중간 정도로 감소된 림프성 세포질과 현미경적으로 상관관계가 있었다. 다른 시험 아티클-관련 장기 중량 변화는 관찰되지 않았다. 말기 안락사에서 관찰된 시험 아티클-관련 장기 중량 변화는 회복 기간(15일)의 말기에 관찰되지 않았다.
각각의 대조군과 통계적으로 상이한 단리된 장기 중량 값이 있었다. 그러나, 이러한 값이 독성학적으로 관련이 있음을 시사하는 패턴, 경향 또는 상관 데이터가 없었다. 따라서, 관찰된 장기 중량 차이는 우발적이고/이거나 체중 변화와 관련되고, RTX 투여와 관련이 없는 것으로 간주되었다.
2일에 사망한 것으로 발견된 2.5㎍ RTX(시험 아티클 1)의 회복 연구 암컷 및 13일에 안락사된 대조 아티클 2가 투여된 회복 연구 암컷을 포함하여, 시험 아티클 투여와 관련되지 않은 2건의 예정되지 않은 사망이 발생하였다. 시험 아티클 1이 투여된 동물의 사망은 폐의 흡인-관련 이물/염증에 기인한 반면, 대조 아티클 2가 투여된 동물의 사망은 육안 또는 현미경 평가로 설명할 수 없고, 빈사 상태와 대조 아티클 2의 관계를 배제할 수 없었다.
결론적으로, 래트에게 단일 용량으로서 0, 0.625, 2.5 또는 10㎍의 용량의 RTX의 신경 차단 주사는 시험 아티클-관련 사망률, 장기 중량의 차이 또는 총체적 관찰을 초래하지 않았다. ≥2.5㎍의 RTX에서 유선에 유해하지 않은 현미경적 변화(단일 세포 괴사)가 있었고, 10㎍의 RTX에서 골격근에 현미경적 변화(근섬유 변성/괴사)가 있었으며, 이들 모두 14일의 회복 기간 후 완전히 회복되었다. 대조 아티클 2와 관련된 현미경적 변화가 투여 부위에서 관찰되었다(근섬유 변성/괴사가 있거나 없는 혼합 세포 염증). 이러한 결과 모두는 14일의 회복 기간 후에 완전히 회복되었다.

Claims (37)

  1. 부적응 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 레시니페라톡신(RTX)을 말초 신경 주위로 투여함을 포함하는, 부적응 통증의 치료 방법.
  2. 부적응 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 레시니페라톡신(RTX)을 말초 신경 주위로 투여함을 포함하는 부적응 통증의 치료 방법에서 사용하기 위한, RTX를 포함하는 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 0.1 내지 100㎍ 용량의 RTX를 투여함을 포함하는, 방법 또는 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 RTX의 용량이 0.1 내지 1㎍, 1 내지 2㎍, 2 내지 5㎍, 5 내지 10㎍, 10 내지 20㎍, 20 내지 30㎍, 30 내지 40㎍, 40 내지 50㎍, 50 내지 60㎍, 60 내지 70㎍, 70 내지 80㎍, 80 내지 90㎍ 또는 90 내지 100㎍의 범위인, 방법 또는 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RTX가 단일 부위, 복수의 부위, 좌골 신경, 복재 신경, 대퇴 신경, 요골 신경, 척골 신경, 정중 신경, 근피부 신경 및/또는 수장측지 신경(palmar digital nerve)에 대해 신경 주위로 투여되는, 방법 또는 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RTX가 하나 이상의 측지, 발 또는 손, 전지, 사지 및/또는 관절로부터의 감각 입력에 대해 집합적으로 대응하는 복수의 부위에 대해 신경 주위로 투여되는, 방법 또는 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 절단 환자(amputee)인, 방법 또는 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 신경 주위 투여가 절단 부위의 하류에 있는 하나 이상의 신경 섬유를 표적으로 하는, 방법 또는 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 환상 사지 통증 또는 절단단 통증을 앓고 있는, 방법 또는 조성물.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 신경 주위 투여가 절단 부위의 하류에 있는 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상 또는 5개 이상의 신경 섬유를 표적으로 하는, 방법 또는 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 신경 종말에서 비정상적인 신경 성장을 갖는, 방법 또는 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 신경 주위 투여가 말초 신경 종말에서 비정상적인 성장을 갖는 신경의 하류에 있는 하나 이상의 신경 섬유를 표적으로 하는, 방법 또는 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 신경 주위 투여가 신경종의 하류에 있는 하나 이상의 신경 섬유를 표적으로 하는, 방법 또는 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 RTX 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 제형을 투여함을 포함하는, 방법 또는 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체가 물을 포함하는, 방법 또는 조성물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체가 폴리소르베이트 80을 포함하는, 방법 또는 조성물.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체가 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는, 방법 또는 조성물.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체가 당 또는 당 알코올을 포함하는, 방법 또는 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체가 만니톨을 포함하는, 방법 또는 조성물.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체가 덱스트로스를 포함하는, 방법 또는 조성물.
  21. 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체가 약제학적으로 허용되는 완충액을 포함하는, 방법 또는 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체가 포스페이트 완충액을 포함하는, 방법 또는 조성물.
  23. 제14항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형의 pH가 6 내지 7.6의 범위인, 방법 또는 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 약제학적 제형의 pH가 6 내지 6.4, 6.3 내지 6.7, 6.4 내지 6.8, 6.8 내지 7.2, 7 내지 7.4 또는 7.2 내지 7.6의 범위인, 방법 또는 조성물.
  25. 제23항에 있어서, 상기 약제학적 제형의 pH가 6.5 또는 7.2인, 방법 또는 조성물.
  26. 제14항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체가 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 방법 또는 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 NaCl인, 방법 또는 조성물.
  28. 제14항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형 중 RTX의 농도가 0.02 내지 0.1㎍/ml 또는 0.1 내지 300㎍/ml의 범위인, 방법 또는 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 약제학적 제형 중 RTX의 농도가 0.02 내지 0.1㎍/ml, 0.1 내지 1㎍/ml, 1 내지 5㎍/ml, 5 내지 10㎍/ml, 10 내지 20㎍/ml, 20 내지 50㎍/ml, 50 내지 100㎍/ml, 100 내지 150㎍/ml, 150 내지 200㎍/ml, 200 내지 250㎍/ml 또는 250 내지 300㎍/ml의 범위인, 방법 또는 조성물.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 약제학적 제형 중 RTX의 농도가 150 내지 250㎍/ml의 범위 또는 약 200㎍/ml인, 방법 또는 조성물.
  31. 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 약제학적 제형 중 RTX의 농도가 0.1 내지 200㎍/ml의 범위이고, 임의로 상기 약제학적 제형 중 RTX의 농도는 0.1 내지 50㎍/ml인, 방법 또는 조성물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RTX가 0.05 내지 10ml의 주사 용적으로 투여되고, 임의로 상기 주사 용적은 0.05 내지 0.2ml, 0.2 내지 0.5ml, 0.5 내지 1ml, 1 내지 2ml, 2 내지 5ml 또는 5 내지 10ml의 범위인, 방법 또는 조성물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 포유동물인, 방법 또는 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 상기 대상체가 고양이, 개, 말, 돼지, 반추동물, 소, 양, 염소 또는 축화된(manipulated) 포유동물인, 방법 또는 조성물.
  35. 제33항에 있어서, 상기 대상체가 인간인, 방법 또는 조성물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 부적응 통증의 국소 효과 및 중추 효과를 감소시키는, 방법 또는 조성물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 치료 전에 부적응 통증의 하나 이상의 행동 증상이 있었고, 상기 치료가 상기 하나 이상의 행동 증상을 감소시키거나 제거하는, 방법 또는 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019049112A1 (en) * 2017-09-11 2019-03-14 Sorrento Therapeutics, Inc. RESINIFERATOXIN FORMULATION
US11447444B1 (en) 2019-01-18 2022-09-20 Centrexion Therapeutics Corporation Capsaicinoid prodrug compounds and their use in treating medical conditions
US11254659B1 (en) 2019-01-18 2022-02-22 Centrexion Therapeutics Corporation Capsaicinoid prodrug compounds and their use in treating medical conditions
CA3219312A1 (en) * 2021-05-18 2022-11-24 Alexis Nahama Presurgical perineural administration of resiniferatoxin for reduction of post-operative pain

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040146590A1 (en) * 2001-03-22 2004-07-29 Iadarola Michael J Molecular neurochirurgie for pain control administering locally capsaicin or resinferatoxin
MXPA05006123A (es) * 2002-12-13 2005-09-30 Neurogen Corp Analogos de quinazolin-4-ilamina 2-sustituida como moduladores de receptores de capsaicina.
WO2004056305A2 (en) * 2002-12-18 2004-07-08 Algorx Administration of capsaicinoids
US7329664B2 (en) * 2003-07-16 2008-02-12 Neurogen Corporation Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues
CA2594202C (en) * 2004-12-28 2013-12-03 Mestex Ag Use of resiniferatoxin (rtx) for producing an agent for treating joint pains and method for applying said agent
WO2008109026A1 (en) * 2007-03-05 2008-09-12 Mt Cook Pharma Pharmaceutical compositions for the localized treatment of neurogenic dysfunction
WO2017087803A1 (en) * 2015-11-20 2017-05-26 Sorrento Therapeutics, Inc. Methods for pain treatment using resiniferatoxin

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