KR20100121527A - 치환된 잔틴 유도체 - Google Patents

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KR20100121527A
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로저 디. 텅
줄리 에프. 리우
스캇 엘. 하베손
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콘서트 파마슈티컬즈, 인크.
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Abstract

본 발명은 치환된 잔틴, 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염인 신규 화합물과 관련된다. 예를 들어, 본 발명은 펜톡시필린의 유도체인 새로운 치환된 잔틴 유도체와 관련된다. 본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 담체를 포함하는 조성물, 그리고 펜톡시필린 및 관련 화합물이 유익하게 작용하는 질환 및 증상을 치료하는 방법에 있어서, 개시된 화합물 및 조성물의 용도를 제공한다.

Description

치환된 잔틴 유도체{SUBSTITUTED XANTHINE DERIVATIVES}
펜톡시필린(pentoxifylline), 1-(5-옥소헥실)-3,7-다이메틸잔틴은 미국 및 캐나다에서 트렌탈(Trental)®이라는 이름으로 판매된다. 그것은 현재 팔다리의 만성 폐쇄성 동맥 질환을 원인으로 한 간헐성 파행증에 걸린 환자의 치료를 위해 승인되어 있다. 그것은 또한 사구체신염, 신장 증후군, 비알코올성 지방간, 리슈만편모충증, 경변증, 간부전, 뒤시엔느 근이영양증, HIV 감염, 만성 방사선 유발 손상(late radiation induced injuries), 방사선 유발 림프부종, 알코올성 간염, 방사선 섬유증, 조산 신생아의 괴사성 장염, 만성 신장 질환, 폐 사르코이드증, 재발성 아프타 구내염, 유방암 환자의 만성 유방통, 뇌 및 중추 신경계 종양, 및 영양실조 염증 악액질 증후군(malnutrition-inflammation-cachexia syndrome)에 대한 임상 실험에 있다. 펜톡시필린은 또한 최근에 당뇨병 및 당뇨병 관련 질환을 위한 잠재적 치료제로서 주목받고 있다. 문헌[Ferrari, E et al., Pharmatherapeutica, 1987, 5(1): 26-39; Raptis, S et al., Acta diabetol Lat, 1987, 24(3):181-92]; 및 문헌[Rahbar, R et al., Clin Chim Acta, 2000, 301(1-2): 65-77]을 참조하라.
펜톡시필린은 다른 생물학적 표적에 대한 활성뿐만 아니라 포스포다이에스터라제(PDE; 문헌[Meskini, N et al,. Biochem. Pharm. 1994, 47(5): 781-788] 참조)의 억제제로서도 활성을 갖는 것으로 알려져 있지만, 임상적 효과를 일으키는 정확한 작용 양식은 알려져 있지 않다. 펜톡시필린은 혈액 점도를 낮추고 적혈구 유연성을 향상시키는 혈액 점도 저하 효과(hemorheologic effects)를 통해 혈류 특성을 향상시키는 것으로 알려져 있다. 펜톡시필린은 또한 백혈구 가변형성(deformability)을 증가시키고 호중구 유착 및 활성을 억제한다. (http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/74-962_Pentoxifylline_prntlbl.pdf에서 펜톡시필린에 관한 FDA 라벨 참조). 혈액점도 저하 특성을 향상시키는 것에 더하여, 펜톡시필린은 또한 항염증(anti-inflammatory) 및 항섬유증(anti-fibrotic) 특성을 갖는 것으로 여겨지고 있다.
임상적 개선을 가져오는 사건의 순서는 여전히 정의되어야 하지만, 펜톡시필린의 임상 약리학은 모약물(parent drug)뿐 아니라 이의 대사산물(metabolite)에 기인한다. 펜톡시필린은 빠른 1차 통과 대사(first pass metabolism)를 겪는다. 펜톡시필린 및 이의 대사산물의 최대 혈장 농도(peak plasma levels)는 한 시간 내에 도달된다. 펜톡시필린 및 이의 다양한 보고된 대사산물의 구조를 하기에 나타내었다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Pentoxifylline M-1
Figure pct00003
Figure pct00004
M-2 M-3
Figure pct00005
Figure pct00006
M-4 M-5
Figure pct00007
Figure pct00008
M-6 M-7
생성되는 주요한 대사산물은 M-1과 M-5이다. 이들 대사산물의 혈장 농도는 모약물보다 각각 5배 및 8배 더 크다. (http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/74-962_Pentoxifylline_prntlbl.pdf에서 펜톡시필린에 관한 FDA 라벨 참조). M-1 대사산물은 하나의 키랄 중심(chiral center)을 가지며, 두 개의 (R)- 및 (S)-거울상 이성질체가 형성된다. 펜톡시필린의 대사작용 동안, M-1 거울상 이성질체들 및 펜톡시필린 사이에 상호변환이 일어난다. (S)-거울상 이성질체가 우세한 M-1 종(S:R의 비는 약 90:10 또는 그 이상으로 보고됨)이고, (R)-거울상 이성질체보다 더 빠르게 상호변환한다. 소수의 (R)-M1 대사산물(리소필린(lisofylline)으로 알려진)은 새로운 항염증 특성을 갖는 것으로 보고된다.
활성 M1 대사산물은 펜톡시필린의 임상 활성에서 중추적 역할을 나타내지만, 다른 대사산물들은 약물 독성의 원인이 될 수 있다. 특히, 펜톡시필린에 대한 독성 반응의 위험은 신장 기능장애로 고통받는 환자에게 더 커질 수 있다(http://products.sanofi-aventis.us/trental/trental.pdf). 제품 라벨들에 따르면, 약물을 복용하는 신장 기능장애를 가진 환자들은 신장 기능의 모니터링이 필요하다. 더욱이, 적어도 하나의 제품 라벨은 심각한 신장 또는 간 기능장애를 가진 환자들에게 펜톡시필린을 투여해서는 안 된다고 경고한다. 트렌탈® 프로덕트 모노그래프, 캐나다, 2008.12.16,을 참조하라. 신장 기능장애를 가진 환자들에 있어서, 펜톡시필린 및 M-1의 혈장 농도는 하락세를 나타내는 것으로 보고되었으나, M-4 및 특히 M-5 대사산물의 농도는 기능장애의 정도에 따라 크게 증가하였다. 문헌[PaaP, Ann. Pharmacother., 1996, 30: 724]을 참조하라. 종합하면, 이러한 관찰들은 M5 대사산물의 축적이 신장 기능장애를 가진 환자들의 감소된 내약성(tolrability)에 대한 원인이 될 수 있다는 점을 암시한다.
펜톡시필린과 구조적으로 관련된 다른 화합물들은 생물학적으로 활성이 있는 것으로 보고되어 왔다. 그러한 화합물들의 예들은 하기에 나타낸 알비필린(albifylline), 토르바필린(torbafylline), A-802715, 및 프로펜토필린(propentofylline)을 포함한다.
Figure pct00009
Figure pct00010
알비필린(Rx = H) 프로펜토필린
토르바필린(Rx = CH2OCH2CH3)
A-802715(Rx = CH2CH2CH3)
펜톡시필린의 유익한 활성에도 불구하고, 독성 반응 및 다른 해로운 영향의 위험을 완화하는 한편, 보다 큰 환자 인구에서 상술한 질병 및 증상을 치료하기 위한 새로운 화합물에 대한 계속적인 요구가 있다.
[발명의 요약]
본 발명은 치환된 잔틴 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염인 신규 화합물과 관련된다. 예를 들어, 본 발명은 펜톡시필린과 구조적으로 관련된 새로운 치환된 잔틴 유도체와 관련된다. 또한, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 담체를 포함하는 조성물, 그리고 펜톡시필린 및 관련 화합물이 유익하게 작용하는 질병 및 증상의 치료방법에 있어서, 개시된 화합물 및 조성물의 용도를 제공한다.
도 1A 및 1B는 펜톡시필린 및 본 발명의 화합물을 경구 투여한 4마리의 각각의 개들에 있어서, 본 발명의 화합물, 펜톡시필린 및 이들 각각의 대사산물들 중 일부의 혈청 농도를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 다양한 화합물들, 펜톡시필린, (S)-M1 및 (R)-M1을 쥐 전혈에서 배양함에 따라 도 3에서 측정된 특정 대사산물들의 생성의 시간 추이를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 다양한 화합물들, 펜톡시필린, (S)-M1 및 (R)-M1을 쥐 전혈에서 배양하여 생성된 특정 대사산물들의 상대적인 양을 나타낸다.
도 4는 본 발명의 다양한 화합물들, 펜톡시필린, (S)-M1 및 (R)-M1을 인간 간 마이크로솜에서 배양함에 따라 도 5에서 측정된 특정 대사산물들의 생성의 시간 추이를 나타낸다.
도 5는 본 발명의 다양한 화합물들, 펜톡시필린, (S)-M1 및 (R)-M1을 인간 간 마이크로솜에서 배양하여 생성된 특정 대사산물들의 상대적인 양을 나타낸다.
[관련된 출원]
본 출원은 2008년 2월 29일에 출원된 미국 가출원 제61/067,736호, 2008년 7월 11일에 출원된 미국 가출원 제 61/134,568호 및 2008년 11월 7일에 출원된 미국 가출원 제61/198,715호에 대한 우선권을 주장한다. 상기 출원들의 모든 교시는 본원에 참조로써 포함된다.
[발명의 상세한 설명]
용어 "개선하다" 및 "치료하다"는 상호교환적으로 사용되고, 치료적 및 예방적 요법 양자 모두를 포함한다. 위 두 용어는 질병(예를 들어, 본원에 기술된 질병 또는 장애)의 발생 또는 진행의 감소, 억제, 약화, 축소, 저지, 또는 안정, 상기 질병의 중증도의 경감 또는 상기 질병과 관련된 증상의 개선을 의미한다.
"질병"은 세포, 조직, 또는 기관의 정상적 기능을 손상 또는 방해하는 임의의 질환 또는 장애를 의미한다.
합성에 사용되는 화학물질의 기원에 따라 합성된 화합물에서 자연 동위원소의 존재비(natural isotopic abundance)의 다소의 변화가 일어남을 알 수 있을 것이다. 따라서, 펜톡시필린의 제조물은 본질적으로 소량의 중수소화된 아이소토폴로그(isotopologue)를 함유할 것이다. 이러한 변화에도 불구하고, 본 발명의 화합물의 안정적인 동위원소 치환의 정도와 비교하여, 자연적으로 풍부한 안정적인 수소 및 탄소 동위원소의 농도는 적고 미미하다. 예를 들어, 문헌[Wada E et al., Seikagaku, 1994, 66: 15]; 문헌[Gannes LZ et al., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol, 1998, 119: 725]를 참조하라. 본 발명의 화합물에 있어서, 특정 위치가 중수소를 갖는 것으로 지정되는 경우, 그 위치에서 중수소의 존재비는 중수소의 자연 존재비인 0.015%보다 상당히 큰 것으로 이해된다. 중수소를 갖는 것으로 지정된 위치는 통상적으로 상기 화합물에서 중수소로 지정된 각 원자에서 적어도 3340(50.1% 중수소 혼입)의 최소 동위원소 농축 인자(minimum isotopic enrichment factor)를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "동위원소 농축 인자"는 동위원소 존재비와 그 동위원소의 자연 존재비 사이의 비율을 의미한다.
다른 실시예에서, 본 발명의 화합물은 적어도 3500(각 지정된 중수소 원자에 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000(60% 중수소 혼입), 적어도 4500(67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000(75% 중수소), 적어도 5500(82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000(90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3(95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7(97% 중수소 혼입), 적어도 6600(99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3(99.5% 중수소 혼입)의 각 지정된 중수소 원자에 대한 동위원소 농축 인자를 갖는다.
본 발명의 화합물에서 특정한 동위원소로 특별히 지정되지 않은 임의의 원자는 그 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로 특별히 지정되는 경우, 이러한 위치는 수소를 자연 존재비 동위원소 조성으로 갖는 것으로 이해된다. 또한, 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "D" 또는 "중수소"로 특별히 지정되는 경우, 이러한 위치는 중수소를 중수소의 자연 존재비인 0.015%보다 적어도 3340배 더 큰 존재비로 갖는 것으로 이해된다(즉, 중수소의 적어도 50.1% 혼입).
용어 "아이소토폴로그(isotopologue)"는 본 발명의 특정 화합물과 오직 그것의 동위원소 조성에서만 상이한 종을 의미한다.
본 발명의 화합물을 언급한 경우, 용어 "화합물"은 분자의 구성 원자 중에서 동위원소 변화가 존재할 수 있는 것을 제외하고는, 동일한 화학 구조를 갖는 분자의 집합을 의미한다. 따라서, 지정된 중수소 원자들을 함유하는 특정 화학 구조로 나타낸 화합물은, 또한 그 구조 내의 지정된 중수소 위치들 중 하나 이상에서 수소 원자를 갖는 아이소토폴로그를 보다 적은 양으로 함유할 것임이 당업자에게 자명할 것이다. 본 발명의 화합물에 있어서 상기 아이소토폴로그의 상대량은 화합물을 제조하는데 사용되는 중수소화 시약의 동위원소 순도 및 화합물을 제조하는데 사용되는 다양한 합성 단계에서 중수소의 혼입의 효율을 포함하는 다수의 인자에 의존될 것이다. 그러나, 상기 기재된 바와 같이, 이러한 아이소토폴로그의 상대적인 양은 모두 포함해서 그 화합물의 49.9% 미만일 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 염을 제공한다. 본 발명의 화합물의 염은 산 및 상기 화합물의 아미노 작용기와 같은 염기기, 또는 염기 및 상기 화합물의 카복실 작용기와 같은 산기 사이에서 형성된다. 또 다른 실시예에 따르면, 상기 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염이다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한"은, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 다른 포유동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 적당한 이익/위험 비에 상응하는 성분을 의미한다. "약학적으로 허용가능한 염"은 수용체에 투여 시 본 발명의 화합물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 비독성 염을 의미한다. "약학적으로 허용가능한 반대이온"은 수용체에 투여 시 염으로부터 방출되는 경우, 독성이 아닌 염의 이온성 부분을 의미한다.
약학적으로 허용가능한 염을 형성하기 위해 통상적으로 사용되는 산은 황화수소, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산, 뿐만 아니라 파라-톨루엔설폰산, 살리실산, 타르타르산, 비타르타르산, 아스코르브산, 말레산, 베실산(besylic acid), 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 포름산, 글루탐산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 벤젠설폰산, 락트산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산 및 아세트산과 같은 유기산, 뿐만 아니라 관련 무기산 및 유기산을 포함한다. 따라서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트(monohydrogenphosphate), 다이하이드로겐포스페이트(dihydrogenphosphate), 메타포스페이트(metaphosphate), 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 아이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부타인-1,4-다이오에이트, 헥사인-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이나이트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 설포네이트, 자일렌 설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메테인설포네이트, 프로페인설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 및 다른 염을 포함한다. 일 실시예에서, 약학적으로 허용되는 산 부가염은 염산 및 브롬화수소산과 같은 미네랄산(mineral acid)으로 형성된 것, 및 특히 말레산과 같은 유기산으로 형성된 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 용매화물(solvate) 또는 수화물(hydrate)을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "수화물"은 비공유 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 추가로 포함하는 화합물을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은 비공유 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매, 예를 들어 물, 아세톤, 에탄올, 메탄올, 다이클로로메테인, 2-프로판올 등을 추가로 포함하는 화합물을 의미한다.
화학식 A, A1, I 및 B에서 치환기 Y1 및 Y2를 갖는 탄소 원자는 어떤 예에서는 키랄(chiral)(Y1, Y2 및 R3가 서로 다른 경우)일 수 있고, 다른 예에서는 아키랄(achiral)(Y1, Y2 및 R3 중 적어도 두 개가 같은 경우)일 수 있다. 상기 탄소 원자(즉, Y1, Y2를 갖는 탄소 원자)는 화학식 A, A1, I 및 B에서 "＊"로 표시된다. 그러한 것으로서, 본 발명의 키랄 화합물은 각각의 거울상 이성질체 중 어느 하나, 또는 거울상 이성질체의 라세미(racemic) 또는 스칼레미(scalemic) 혼합물로 존재할 수 있다. 즉, 본 발명의 화합물은 다른 가능한 입체 이성칠체가 실질적으로 없는 각각의 개별적인 입체 이성질체뿐 아니라, 라세미 및 스칼레미 거울상 이성질체 혼합물을 포함할 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "다른 입체 이성질체가 실질적으로 없는"은 25% 미만의 다른 입체 이성질체, 바람직하게는 10% 미만의 다른 입체 이성질체, 더욱 바람직하게는 5% 미만의 다른 입체 이성질체 및 가장 바람직하게는 2% 미만의 다른 입체 이성질체, 또는 "X"% 미만의 다른 입체 이성질체(여기서, X는 0 내지 100의 수임)가 존재하는 것을 의미한다. 주어진 화합물에 대한 각각의 거울상 이성질체를 얻거나 합성하는 방법은 당해 기술분야에서 잘 알려져 있으며, 최종 화합물 또는 출발물질 또는 중간체에 실질적으로 적용될 수 있다.
다르게 지시되지 않는 한, 개시된 화합물이 입체화학을 명시하지 않으면서 구조에 의해 명명되거나 도시되고 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 상기 화합물의 모든 가능한 입체 이성질체를 나타내는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "안정한 화합물"은 그들의 제조를 허용하기에 충분한 안정성을 갖고, 본원에 상세히 기재된 목적(예를 들어, 치료 생성물로의 제형화, 치료 화합물의 생성에 사용하기 위한 중간체, 분리가능하거나 보관가능한 중간 화합물, 치료제에 대해 반응성인 질병 또는 증상 치료)에 유용한 충분한 기간 동안 화합물의 온전성을 유지하는 화합물을 의미한다.
"D" 중수소를 의미한다. "입체 이성질체"는 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 둘 모두를 의미한다. "터트", "t", 및 "t-"는 각각 3차를 의미한다. "US"는 미국을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자(C1 - 6알킬렌)를 갖는, 선형 또는 분지형 사슬 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 어떤 실시예에서, 알킬렌기는 1 내지 4개의 탄소 원자(C1 - 4알킬렌)를 갖는다. 본원에서 사용되는 "알킬렌"의 예는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), 및 이들의 분지형 형태, 예를 들어 (-CH(CH3)-), -CH2CH(CH3)- 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"할로"는 클로로, 브로모, 플루오로, 또는 아이오도를 의미한다.
"알킬"은 사슬 내에 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형일 수 있는 지방족 탄화수소기를 의미한다. 바람직한 알킬기는 사슬 내에 1 내지 12개의 탄소 원자를, 더 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 분지형은 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬기(lower alkyl group)가 선형 알킬 사슬에 결합된 것을 의미한다. "저급 알킬"은 선형 또는 분지형일 수 있는 사슬 내의 약 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 의미한다. 예시적인 알킬기는 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, t-뷰틸, n-펜틸, 3-펜틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 도데실; 바람직하게는 메틸, 다이플루오로메틸 및 i-프로필을 포함한다. 알킬기는 할로, 사이아노, 하이드록실, 카복시, 알콕시, 알콕시카보닐, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 사이클로헤테로알킬, 알킬사이클로헤테로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴, 및 알킬헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환될 수 있다. 통상적으로 알킬 치환기의 임의의 알킬 또는 알콕시 부분(moiety)은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다.
"아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 탄소고리 라디칼을 의미한다. 예시적인 아릴기는 페닐 또는 나프틸을 포함한다. 아릴기는 동일하거나 상이할 수 있는, 그리고 알킬, 아릴, 아랄킬, 알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 할로, 및 나이트로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환될 수 있다.
통상적으로 아릴 치환기의 임의의 알킬 또는 알콕시 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다.
"헤테로아릴"은 5- 내지 10-원 방향족 일환성(monocyclic) 또는 다환성(multicyclic) 탄화수소 고리 시스템을 의미하며, 상기 고리 시스템의 탄소 원자 중 하나 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들어 질소, 산소 또는 황이다. 헤테로아릴기는 동일하거나 상이할 수 있는, 그리고 알킬, 아릴, 아랄킬, 알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 할로, 및 나이트로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환될 수 있다. 예시적인 헤테로아릴기는 피라지닐, 퓨라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 아이속사졸릴, 아이소티아졸릴, 피리다지닐, 1,2,4-트라이아지닐, 퀴놀리닐, 및 아이소퀴놀리닐을 포함한다.
"아랄킬"은 아릴 및 알킬 성분이 상술한 바와 같은, 아릴-알킬기를 의미한다. 바람직한 아랄킬은 저급 알킬 부분(moiety)을 포함한다. 예시적인 아랄킬기는 벤질 및 2-페네틸을 포함한다.
"헤테로아랄킬"은 헤테로아릴 및 알킬 성분이 상술한 바와 같은, 헤테로아릴-알킬기를 의미한다.
"사이클로알킬"은 3 내지 10 탄소 원자의 비방향족 일-, 다환성, 또는 가교된 고리 시스템을 의미한다. 사이클로알킬기는 하나 이상의 할로, 또는 알킬에 의해 선택적으로 치환된다. 예시적인 일환성 사이클로알킬 고리는 사이클로펜틸, 플루오로사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
"헤테로사이클로알킬"은 비방향족 일-, 이- 또는 삼환성, 또는 가교된 탄화수소 고리 시스템을 의미하며, 상기 고리 시스템의 원자 중 하나 이상은 탄소 이외의 원소(들), 예를 들어 질소, 산소 또는 황이다. 바람직한 헤테로사이클로알킬기는 3-6 고리 원자의 고리 크기를 갖는 고리를 포함한다. 예시적인 헤테로사이클로알킬기는 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오피란, 및 테트라하이드로티오퓨란을 포함한다.
"사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬 및 알킬 성분이 상술한 바와 같은 기를 의미한다.
"헤테로사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬 및 알킬 성분이 상술한 바와 같은 기를 의미한다.
용어 "선택적으로 중수소로 치환된"은 언급된 부분 또는 화합물에서 하나 이상의 수소 원자가 상응하는 수의 중수소 원자로 대체될 수 있음을 의미한다.
본 명세서 전체에 걸쳐서, 변수는 일반적으로(예를 들어, "각각의 R") 언급될 수 있거나 명확하게(예를 들어, R1, R2, R3 등) 언급될 수 있다. 다르게 지시되지 않는 한, 변수가 일반적으로 언급되는 경우, 그것은 그러한 특정한 변수의 모든 구체적인 실시예를 포함하는 것을 의미한다.
치료용 화합물
본 발명은 화학식 A의 화합물, 또는 이의 약학적으로 하용가능한 염을 제공한다:
<화학식 A>
Figure pct00011
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C4)알킬, 또는 -(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C2)알킬으로부터 선택되고, 상기 알킬 및 알킬렌기는 각각의 예에서 독립적으로 그리고 선택적으로 중수소로 치환되고;
R3는 -CH3, CH2D, -CHD2 및 -CD3로부터 선택되고;
R4는 선택적으로 중수소로 치환된 n-뷰틸렌이고;
R5는 수소, 중수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 치환되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 또는 이들의 선택적 치환체에서 하나 이상의 수소 원자는 상응하는 수의 중수소 원자로 선택적으로 대체되고; 그리고
(a) Y1 및 Y2는 각각 플루오린이거나, 또는 이들이 결합된 탄소와 함께 합쳐져 C=O를 형성하거나, (b) Y1은 플루오린 및 OH로부터 선택되고; Y2는 수소, 중수소, -CH3, -CH2D, -CHD2 및 -CD3로부터 선택되는 것, 중 어느 하나이고;
하기의 조건을 갖는다:
Y1 및 Y2가 이들이 결합된 탄소와 함께 합쳐져 C=O를 형성하는 경우, R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나는 적어도 하나의 중수소 원자를 갖고; 그리고
Y1이 OH이고 Y2가 수소 또는 CH3인 경우, R1, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 적어도 하나의 중수소 원자를 갖는다.
다른 실시예에서, 화학식 A의 화합물은 하기의 것들 이외의 것이다.
Figure pct00012
,
Figure pct00013
, 또는
Figure pct00014

화학식 A의 다른 실시예에서, R1 및 R2가 각각 선택적으로 중수소로 치환된 메틸이고 R5가 수소 또는 중수소인 경우, (i) Y1은 플루오로; 또는 (ii) Y1은 OH이고, Y2는 -CH3, -CH2D, -CHD2 및 -CD3로부터 선택되는 것, 중 어느 하나이다. 본 실시예의 일 면에서, 상기 화합물은
Figure pct00015
가 아니다.
본 실시예의 보다 구체적인 면에서, Y2, R1, R2, R3, 및 R4 중 적어도 하나는 적어도 하나의 중수소 원자를 갖는다.
화학식 A의 또 다른 실시예에서, R1 및 R2는 각각 선택적으로 중수소로 치환된 메틸이고; R5는 수소 또는 중수소이고; 그리고 (a) Y1 및 Y2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 합쳐져 =O를 형성하거나, (b) Y1은 -OH이고, Y2는 수소 및 중수소로부터 선택되는 것, 중 어느 하나이고, 하기의 조건을 갖는다:
Y1 및 Y2가 이들이 결합된 탄소와 함께 합쳐져 C=O를 형성하는 경우, R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나는 적어도 하나의 중수소 원자를 갖고; 그리고
Y1이 OH인 경우, Y2, R1, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 적어도 하나의 중수소 원자를 갖는다.
화학식 A의 다른 실시예에서, R5가 D인, 하기 화학식 A1을 갖는 화합물, 또는 이의 염:
<화학식 A1>
Figure pct00016
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, Y1 및 Y2 는 화학식 A를 위해 정의된 바와 같다.
화학식 A1의 일 면에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 -CH3, -CH2D, -CHD2 및 -CD3로부터 선택되고; R3는 -CH3, -CH2D, -CHD2 및 -CD3로부터 선택되고; R4는 -(CH2)4-, -(CD2)4-, †-(CD2)3CH2, 및 †-CD2(CH2)3-로부터 선택되고, 여기서 "†"는 상기 화합물에서 C(Y1)(Y2)에 결합된 R4 부분(moiety)의 일부를 나타내고; 그리고 (a) Y1은 OH이고 Y2는 수소 및 중수소로부터 선택되거나; (b) Y1 및 Y2는 이들이 결합된 탄소와 함께 합쳐져 C=O를 형성하는 것, 중 어느 하나이다.
화학식 A1의 보다 구체적인 면에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 -CH3 및 -CD3로부터 선택되고; R3는 -CH3 및 -CD3로부터 선택되고; R4는 -(CH2)4- 및 †-CD2(CH2)3-로부터 선택되고; 그리고 (a) Y1은 OH이고 Y2는 수소 및 중수소로부터 선택되거나; (b) Y1 및 Y2는 이들이 결합된 탄소와 함께 합쳐져 C=O를 형성하는 것, 중 어느 하나이다.
화학식 A1의 다른 면에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 -CH3 및 -CD3로부터 선택되고; R3는 -CH3 및 -CD3로부터 선택되고; R4는 -(CH2)4- 및 †-CD2(CH2)3-로부터 선택되고; 그리고 Y1 및 Y2는 C=O를 형성하기 위해 그들이 결합된 탄소와 함께 합쳐진다.
다른 실시예에서, 본 발명은 R5가 수소인, 하기 화학식 I를 갖는 화합물인, 화학식 A의 화합물, 또는 이의 염을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00017
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C4)알킬, 또는 -(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C2)알킬으로부터 선택되고, 상기 알킬 및 알킬렌기는 각각의 예에서 독립적으로 그리고 선택적으로 중수소로 치환되고;
R3 는 -CH3, CH2D, -CHD2 및 -CD3로부터 선택되고;
R4 는 선택적으로 중수소로 치환된 n-뷰틸렌이고; 그리고
(a) Y1 및 Y2는 각각 플루오린이거나, 또는 이들이 결합된 탄소와 함께 합쳐져 C=O를 형성하거나, (b) Y1은 플루오린 및 OH로부터 선택되고; Y2는 수소, 중수소, -CH3, -CH2D, -CHD2 및 -CD3로부터 선택되는 것, 중 어느 하나이고;
하기의 조건을 갖는다:
Y1 및 Y2가 이들이 결합된 탄소와 함께 합쳐져 C=O를 형성하는 경우, R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 적어도 하나의 중수소 원자를 갖고; 그리고
Y1이 OH이고 Y2가 수소 또는 CH3인 경우, R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 적어도 하나의 중수소 원자를 갖는다.
화학식 I의 보다 구체적인 실시예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 -CH3, -CH2D, -CHD2 및 -CD3로부터 선택되고; R3는 -CH3, -CH2D, -CHD2 및 -CD3로부터 선택되고; R4는 -(CH2)4-, -(CD2)4-, †-(CD2)3CH2, 및 †-CD2(CH2)3-로부터 선택되고, 여기서 "†"는 상기 화합물에서 C(Y1)(Y2)에 결합된 R4 부분의 일부를 나타내고; 그리고 Y1은 OH이고 Y2는 수소 및 중수소로부터 선택되거나; Y1 및 Y2는 이들이 결합된 탄소와 함께 합쳐져 C=O를 형성하는 것, 중 어느 하나이다.
화학식 I의 다른 면에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 -CH3 및 -CD3로부터 선택되고; R3는 -CH3 및 -CD3로부터 선택되고; R4는 -(CH2)4- 및 †-CD2(CH2)3-로부터 선택되고; 그리고 Y1은 OH이고 Y2는 수소 및 중수소로부터 선택되거나; Y1 및 Y2는 이들이 결합된 탄소와 함께 합쳐져 C=O를 형성하는 것 중, 어느 하나이다.
화학식 I의 다른 면에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 -CH3 및 -CD3로부터 선택되고; R3는 -CH3 및 -CD3로부터 선택되고; R4는 -(CH2)4- 및 †-CD2(CH2)3-로부터 선택되고; 그리고 Y1 및 Y2는 이들이 결합된 탄소와 함께 합쳐져 C=O를 형성한다.
다른 실시예에서, 상술한 면들 중 임의의 것에서, 화학식 I의 화합물은 하기의 것들 이외의 것이다:
Figure pct00018
, 또는
Figure pct00019
.
또 다른 실시예에서, 상술한 면들 중 임의의 것에서, 화학식 I의 화합물은 하기의 것들 이외의 것이다:
Figure pct00020
,
Figure pct00021
, 또는
Figure pct00022
.
또 다른 실시예에서, 상술한 면들 중 임의의 것에서, 화학식 I의 화합물은 하기의 것 이외의 것이다:
Figure pct00023
.
본 발명의 다른 실시예는 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 염을 제공한다:
<화학식 II>
Figure pct00024
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C4)알킬, 또는 -(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C2)알킬로부터 선택되고, 상기 알킬 및 알킬렌기는 각각의 예에서 독립적으로 그리고 선택적으로 중수소로 치환되고;
R3는 -CH3, CH2D, -CHD2 및 -CD3로부터 선택되고;
R4는 선택적으로 중수소로 치환된 n-뷰틸렌이고; 그리고
상기 R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 적어도 하나의 중수소 원자를 갖는다.
일 실시예는 화학식 A, A1, I, 또는 II의 화합물과 관련되며, 여기서 R2 및 R3는 각각 독립적으로 -CH3, -CH2D, -CHD2 및 -CD3로부터 선택된다.
다른 실시예는 화학식 A, A1, I, 또는 II의 화합물과 관련되며, 여기서 R2 및 R3는 각각 독립적으로 -CH3, 및 -CD3로부터 선택된다.
다른 실시예는 화학식 A, A1, I, 또는 II의 화합물과 관련되며, 여기서 R1은 수소, (C1-C3)알킬, 및 (C1-C2)알킬렌-O(C1-C2)알킬로부터 선택된다.
다른 실시예는 화학식 A, A1, I, 또는 II의 화합물과 관련되며, 여기서 R1은 수소, -CH3, -CD3, -CH2CH2CH3, -CD2CH2CH3, -CD2CD2CH3, -CD2CD2CD3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCD2CH3, -CH2OCD2CD3, -CD2OCH2CH3, -CD2OCD2CH3, 또는 -CD2OCD2CD3이다.
다른 실시예는 화학식 A의 화합물과 관련되며, 여기서 R5는 수소, 중수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 및 헤테로사이클로알킬알킬은 각각 선택적으로 치환될 수 있다.
화학식 A, A1 또는 I의 다른 실시예들에서:
a) R4의 각각의 메틸렌 단위는 -CH2- 및 -CD2-로부터 선택되고; 보다 구체적으로는 R4는 -(CH2)4-, -(CD2)4-, †-CD2(CH2)3- 및 †-(CD2)3CH2-로부터 선택되고, 여기서 "†"는 상기 화합물에서 R4가 C(Y1)(Y2)에 결합되는 지점(point)을 나타내고;
b) Y1이 F이고, Y2가 수소, -CH3, -CH2D, -CHD2 및 -CD3로부터 선택되는 경우; 또는
c) Y1이 F이고, Y2가 플루오린인 경우; 또는
d) Y1 및 Y2가 동일하지 않고 Y2 및 R3가 동일하지 않고 Y1 및 R3가 동일하지 않은 경우, "＊"에서 입체화학은
Figure pct00025
로 나타내어지거나;
e) Y1 및 Y2가 동일하지 않고 Y2 및 R3가 동일하지 않고 Y1 및 R3가 동일하지 않은 경우, "＊"에서 입체화학은
Figure pct00026
로 나타내어진다.
화학식 A, A1 또는 I의 다른 실시예에서, R1은 -CD3이고; R2 및 R3는 -CH3이고; Y1 및 Y2는 C=O를 형성하기 위해 합쳐지고; 그리고 R4는 -(CH2)4-, -(CD2)4-, †-CD2(CH2)3- 및 †-(CD2)3CH2-로부터 선택된다.
화학식 A, A1 또는 I의 다른 실시예에서, R1은 -CD3이고; R2 및 R3는 -CH3이고; Y1 및 Y2는 C=O를 형성하기 위해 합쳐지고; 그리고 R4는 -(CH2)4-, 및 -(CD2)4-로부터 선택된다.
화학식 A, A1 또는 I의 다른 실시예에서, R1은 -CD3이고; R2 및 R3는 -CH3이고; R4는 -(CH2)4-이고; Y1은 플루오로이고; 그리고 Y2는 중수소, -CH2D, -CHD2 및 -CD3로부터 선택된다.
화학식 A, A1 또는 I의 다른 실시예에서, R1은 -CD3이고; R2 및 R3는 -CH3이고; R4는 -(CH2)4-이고; Y1은 플루오로이고; 그리고 Y2는 플루오린이다.
화학식 A 또는 A1의 다른 실시예에서, R1은 -CD3이고; R2 및 R3는 -CH3이고; R4는 -(CH2)4-이고; R5는 중수소이고; Y1은 플루오로이고; 그리고 Y2는 중수소, -CH2D, -CHD2 및 -CD3로부터 선택된다.
화학식 A 또는 A1의 다른 실시예에서, R1은 -CD3이고; R2 및 R3는 -CH3이고; R4는 -(CH2)4-이고; R5는 중수소이고; Y1은 플루오로이고; 그리고 Y2는 플루오린이다.
화학식 A, A1 또는 I의 다른 실시예에서, Y1은 F이고; Y2는 수소로부터 선택되고; R3는 -CH3이고; 그리고 R4는 -(CH2)4-이다.
화학식 A, A1 또는 I의 다른 실시예에서, Y1은 F이고; Y2는 플루오린이고; R3는 -CH3이고; 그리고 R4는 -(CH2)4-이다.
일 실시예는 하기 화학식 B의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능함 염을 제공한다:
<화학식 B>
Figure pct00027
상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 -CH3 및 -CD3로부터 선택되고; R5는 수소 또는 중수소이고; 각각의 Z3는 수소 또는 중수소이고; 각각의 Z4는 수소 또는 중수소이고; 각각의 Z5는 수소 또는 중수소이고; 그리고 (a) Y1은 OH이고, Y2는 수소 또는 중수소이거나, (b) Y1 및 Y2는 이들이 결합된 탄소와 함께 합쳐져 C=O를 형성하는 것, 중 어느 하나이다.
일 실시예는 화학식 B의 화합물을 제공하며, 여기서 각각의 Z3, Z4 및 Z5는 수소이다. 일 면에서, R1 및 R2는 각각 -CD3이다. 다른 면에서 R5는 중수소이다. 다른 면에서, Y1 및 Y2는 이들이 결합된 탄소와 함께 합쳐져 C=O를 형성한다. 또 다른 면에서, Y1은 OH이고, Y2는 수소 또는 중수소이다.
다른 실시예는 화학식 B의 화합물을 제공하며, 여기서 각각의 Z3, Z4 및 Z5는 중수소이다. 일 면에서, R1 및 R2는 각각 -CD3이다. 다른 면에서 R5는 중수소이다. 다른 면에서, Y1 및 Y2는 이들이 결합된 탄소와 함께 합쳐져 C=O를 형성한다. 또 다른 면에서, Y1은 OH이고, Y2는 수소 또는 중수소이다.
또 다른 실시예는 화학식 B의 화합물을 제공하며, 여기서 R1 및 R2는 각각 -CD3이다. 일 면에서, R5는 중수소이다. 다른 면에서, 각각의 Z3, Z4 및 Z5는 수소이고 R5는 중수소이다. 다른 면에서, 각각의 Z3, Z4 및 Z5는 중수소이고 R5는 중수소이다.
추가 실시예는 화학식 B의 화합물을 제공하며, 여기서 Y1 및 Y2는 이들이 결합된 탄소와 함께 합쳐져 C=O를 형성한다. 일 면에서, R5는 중수소이다. 다른 면에서, 각각의 Z3, Z4 및 Z5는 수소이고 R5는 중수소이다. 다른 면에서, 각각의 Z3, Z4 및 Z5는 중수소이고 R5는 중수소이다. 다른 면에서, R1 및 R2는 각각 -CD3이다. 다른 면에서, R1 및 R2는 각각 -CD3이고 R5는 중수소이다. 다른 면에서, R1 및 R2는 각각 -CD3이고, 각각의 Z3, Z4 및 Z5는 중수소이다. 다른 면에서, R1 및 R2는 각각 -CD3이고, 각각의 Z3, Z4 및 Z5는 중수소이고 R5는 중수소이다. 다른 면에서, R1 및 R2는 각각 -CD3이고, 각각의 Z3, Z4 및 Z5는 수소이다. 다른 면에서, R1 및 R2는 각각 -CD3이고, 각각의 Z3, Z4 및 Z5는 수소이고 R5는 중수소이다.
또한 추가 실시예는 화학식 B의 화합물을 제공하며, Y1은 OH이고, Y2는 수소 또는 중수소이다. 일 면에서, R5는 중수소이다. 다른 면에서, 각각의 Z3, Z4 및 Z5는 수소이고 R5는 중수소이다. 다른 면에서, 각각의 Z3, Z4 및 Z5는 중수소이고 R5는 중수소이다. 다른 면에서, R1 및 R2는 각각 -CD3이다. 다른 면에서, R1 및 R2는 각각 -CD3이고 R5는 중수소이다. 다른 면에서, R1 및 R2는 각각 -CD3이고, 각각의 Z3, Z4 및 Z5는 중수소이다. 다른 면에서, R1 및 R2는 각각 -CD3이고, 각각의 Z3, Z4 및 Z5는 중수소이고 R5는 중수소이다. 다른 면에서, R1 및 R2는 각각 -CD3이고, 각각의 Z3, Z4 및 Z5는 수소이다. 다른 면에서, R1 및 R2는 각각 -CD3이고, 각각의 Z3, Z4 및 Z5는 수소이고 R5는 중수소이다.
다른 실시예는 화학식 B의 화합물을 제공하며, 여기서 R5는 중수소이다.
다른 실시예는 화학식 B의 화합물을 제공하며, 여기서 R5는 중수소이고, Z3, Z4 및 Z5는 수소이고 R1은 -CD3이다.
화학식 A, A1, I, 또는 II의 화합물의 구체적 예는 하기 표 1-6에서 나타낸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서 "†" 는 상기 화합물에서 C(Y1)(Y2)에 결합된 R4 부분의 일부를 나타낸다. 하기 표에서, "(R)" 또는 "(S)"로 지정된 화합물은 Y1 치환기를 갖는 탄소에서의 입체화학을 나타낸다. 어느 쪽으로도 지정되지 않으면서 Y1 및 Y2 에 결합된 키랄 탄소 원자를 포함하는 화합물은 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 나타내는 것이다.
화학식 I의 구체적인 화합물의 예. 펜톡시필린 및 이의 대사산물의 중수소화 및/또는 플루오르화 유사체.
화합물 R 1 R 2 R 3 R 4 Y 1 Y 2
100 CD3 CH3 CH3 (CH2)4 =O로 합쳐짐
101 CD3 CD3 CH3 (CH2)4 =O로 합쳐짐
102 CH3 CD3 CH3 (CH2)4 =O로 합쳐짐
103 CD3 CD3 CD3 (CD2)4 =O로 합쳐짐
104 CH3 CH3 CD3 (CD2)4 =O로 합쳐짐
105 CD3 CH3 CD3 (CD2)4 =O로 합쳐짐
106 CH3 CD3 CD3 (CD2)4 =O로 합쳐짐
107 CH3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 =O로 합쳐짐
108 CH3 CH3 CD3 †(CD2)3CH2 =O로 합쳐짐
109 CD3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 =O로 합쳐짐
110 CD3 CH3 CD3 †(CD2)3CH2 =O로 합쳐짐
111 CH3 CD3 CD3 †CD2(CH2)3 =O로 합쳐짐
112 CH3 CD3 CD3 †(CD2)3CH2 =O로 합쳐짐
113 CD3 CD3 CD3 †CD2(CH2)3 =O로 합쳐짐
114 CD3 CD3 CD3 †(CD2)3CH2 =O로 합쳐짐
115 CD3 CD3 CH3 (CH2)4 OH H
116 CD3 CH3 CH3 (CH2)4 OH H
117 CH3 CD3 CH3 (CH2)4 OH H
118 CD3 CD3 CD3 †CD2(CH2)3 OH H
119 CD3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 OH H
119( R ) CD3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 (R)OH H
120 CH3 CD3 CD3 †CD2(CH2)3 OH H
121 CH3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 OH H
122 CD3 CD3 CD3 (CD2)4 OH H
123 CD3 CH3 CD3 (CD2)4 OH H
124 CH3 CD3 CD3 (CD2)4 OH H
125 CH3 CH CD3 (CD2)4 OH H
126 CD3 CD3 CD3 †(CD2)3CH2 OH H
127 CD3 CH3 CD3 †(CD2)3CH2 OH H
128 CH3 CD3 CD3 †(CD2)3CH2 OH H
129 CH3 CH3 CD3 †(CD2)3CH2 OH H
130 CD3 CD3 CH3 (CH2)4 OH D
131 CD3 CH3 CH3 (CH2)4 OH D
131( R ) CD3 CH3 CH3 (CH2)4 (R)OH D
131( S ) CD3 CH3 CH3 (CH2)4 (S)OH D
132 CH3 CD3 CH3 (CH2)4 OH D
133 CH3 CH3 CH3 (CH2)4 OH D
133( R ) CH3 CH3 CH3 (CH2)4 (R)OH D
133( S ) CH3 CH3 CH3 (CH2)4 (S)OH D
134 CD3 CD3 CD3 †CD2(CH2)3 OH D
135 CD3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 OH D
135( R ) CD3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 (R)OH D
136 CH3 CD3 CD3 †CD2(CH2)3 OH D
137 CH3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 OH D
138 CD3 CD3 CD3 (CD2)4 OH D
139 CD3 CH3 CD3 (CD2)4 OH D
140 CH3 CD3 CD3 (CD2)4 OH D
141 CH3 CH3 CD3 (CD2)4 OH D
142 CD3 CD3 CD3 †(CD2)3CH2 OH D
143 CD3 CH3 CD3 †(CD2)3CH2 OH D
144 CH3 CD3 CD3 †(CD2)3CH2 OH D
145 CH3 CH3 CD3 †(CD2)3CH2 OH D
146 CD3 CD3 CH3 (CH2)4 F H
147 CD3 CH3 CH3 (CH2)4 F H
148 CH3 CD3 CH3 (CH2)4 F H
149 CH3 CH3 CH3 (CH2)4 F H
150 CD3 CD3 CH3 (CH2)4 F F
151 CD3 CH3 CH3 (CH2)4 F F
152 CH3 CD3 CH3 (CH2)4 F F
153 CH3 CH3 CH3 (CH2)4 F F
상기 표 1은 화학식 I의 구체적인 화합물의 예를 나타낸다. 이러한 예는 펜톡시필린 및 이의 대사산물의 중수소화 및/또는 플루오르화 유사체이다.
R1이 H이고 Y2가 CH3 또는 CD3인 화학식 I의 구체적인 화합물의 예.
화합물 R 1 R 2 R 3 R 4 Y 1 Y 2
200 H CD3 CH3 (CH2)4 OH CH3
201 H CD3 CD3 (CH2)4 OH CD3
202 H CH3 CD3 (CH2)4 OH CD3
203 H CD3 CD3 †CD2(CH2)3 OH CD3
204 H CH3 CD3 †CD2(CH2)3 OH CD3
205 H CD3 CD3 (CD2)4 OH CD3
206 H CH3 CD3 (CD2)4 OH CD3
207 H CD3 CH3 (CH2)4 F CH3
208 H CH3 CH3 (CH2)4 F CH3
209 H CD3 CD3 (CD2)4 F CD3
210 H CH3 CD3 (CD2)4 F CD3
상기 표 2는 R1이 H이고 Y2가 CH3 또는 CD3인 화학식 I의 구체적인 화합물의 예를 나타낸다. 이러한 화합물은 알비필린(HWA-138)의 중수소화 및 플루오르화 유사체를 포함한다. 알비필린은 펜톡시필린과 관련된 용도를 위해 연구되어 왔다.
R1이 선택적으로 중수소로 치환된 -CH2-O-CH2CH3인 화학식 I의 구체적인 예.
화합물 R 1 R 2 R 3 R 4 Y 1 Y 2
250 CD2OCD2CD3 CD3 CH3 (CH2)4 OH CH3
251 CD2OCH2CH3 CD3 CH3 (CH2)4 OH CH3
252 CH2OCH2CH3 CD3 CH3 (CH2)4 OH CH3
253 CD2OCD2CD3 CH3 CH3 (CH2)4 OH CH3
254 CD2OCH2CH3 CH3 CH3 (CH2)4 OH CH3
255 CD2OCD2CD3 CD3 CD3 (CH2)4 OH CD3
256 CD2OCH2CH3 CD3 CD3 (CH2)4 OH CD3
257 CH2OCH2CH3 CD3 CD3 (CH2)4 OH CD3
258 CD2OCD2CD3 CH3 CD3 (CH2)4 OH CD3
259 CD2OCH2CH3 CH3 CD3 (CH2)4 OH CD3
260 CH2OCH2CH3 CH3 CD3 (CH2)4 OH CD3
261 CD2OCD2CD3 CD3 CD3 †CD2(CH2)3 OH CD3
262 CD2OCH2CH3 CD3 CD3 †CD2(CH2)3 OH CD3
263 CH2OCH2CH3 CD3 CD3 †CD2(CH2)3 OH CD3
264 CD2OCD2CD3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 OH CD3
265 CD2OCH2CH3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 OH CD3
266 CH2OCH2CH3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 OH CD3
267 CD2OCD2CD3 CD3 CD3 (CD2)4 OH CD3
268 CD2OCH2CH3 CD3 CD3 (CD2)4 OH CD3
269 CH2OCH2CH3 CD3 CD3 (CD2)4 OH CD3
270 CD2OCD2CD3 CH3 CD3 (CD2)4 OH CD3
271 CD2OCH2CH3 CH3 CD3 (CD2)4 OH CD3
272 CH2OCH2CH3 CH3 CD3 (CD2)4 OH CD3
273 CD2OCD2CD3 CD3 CH3 (CH2)4 F CH3
274 CD2OCH2CH3 CD3 CH3 (CH2)4 F CH3
275 CH2OCH2CH3 CD3 CH3 (CH2)4 F CH3
276 CD2OCD2CD3 CH3 CH3 (CH2)4 F CH3
277 CD2OCH2CH3 CH3 CH3 (CH2)4 F CH3
278 CH2OCH2CH3 CH3 CH3 (CH2)4 F CH3
279 CD2OCD2CD3 CD3 CD3 (CD2)4 F CD3
280 CD2OCH2CH3 CD3 CD3 (CD2)4 F CD3
281 CH2OCH2CH3 CD3 CD3 (CD2)4 F CD3
282 CD2OCD2CD3 CH3 CD3 (CD2)4 F CD3
283 CD2OCH2CH3 CH3 CD3 (CD2)4 F CD3
284 CH2OCH2CH3 CH3 CD3 (CD2)4 F CD3
상기 표 3은 R1이 선택적으로 중수소로 치환된 -CH2-O-CH2CH3인 화학식 I의 구체적인 화합물의 예를 나타낸다. 이러한 예에서, Y1은 OH 또는 F이고 Y2는 CH3 또는 CD3이다. 이러한 화합물은 토르바필린(HWA-448)의 중수소화 및 플루오르화 유사체를 포함한다. 토르바필린은 우울증, 요실금, 과민성 대장 증후군 및 다발성 경화증의 치료를 위해 연구되어 왔다.
R1이 선택적으로 중수소로 치환된 -CH2CH2CH3이고 Y1이 OH 또는 F인 화학식 I의 구체적인 예.
화합물 R 1 R 2 R 3 R 4 Y 1 Y 2
300 CD2CD2CD3 CD3 CH3 (CH2)4 OH CH3
301 CD2CH2CH3 CD3 CH3 (CH2)4 OH CH3
302 CH2CH2CH3 CD3 CH3 (CH2)4 OH CH3
303 CD2CD2CD3 CH3 CH3 (CH2)4 OH CH3
304 CD2CH2CH3 CH3 CH3 (CH2)4 OH CH3
305 CD2CD2CD3 CD3 CD3 (CH2)4 OH CD3
306 CD2CH2CH3 CD3 CD3 (CH2)4 OH CD3
307 CH2CH2CH3 CD3 CD3 (CH2)4 OH CD3
308 CD2CD2CD3 CH3 CD3 (CH2)4 OH CD3
309 CD2CH2CH3 CH3 CD3 (CH2)4 OH CD3
310 CH2CH2CH3 CH3 CD3 (CH2)4 OH CD3
311 CD2CD2CD3 CD3 CD3 †CD2(CH2)3 OH CD3
312 CD2CH2CH3 CD3 CD3 †CD2(CH2)3 OH CD3
313 CH2CH2CH3 CD3 CD3 †CD2(CH2)3 OH CD3
314 CD2CD2CD3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 OH CD3
315 CD2CH2CH3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 OH CD3
316 CH2CH2CH3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 OH CD3
317 CD2CD2CD3 CD3 CD3 (CD2)4 OH CD3
318 CD2CH2CH3 CD3 CD3 (CD2)4 OH CD3
319 CH2CH2CH3 CD3 CD3 (CD2)4 OH CD3
320 CD2CD2CD3 CH3 CD3 (CD2)4 OH CD3
321 CD2CH2CH3 CH3 CD3 (CD2)4 OH CD3
322 CH2CH2CH3 CH3 CD3 (CD2)4 OH CD3
323 CD2CD2CD3 CD3 CH3 (CH2)4 F CH3
324 CD2CH2CH3 CD3 CH3 (CH2)4 F CH3
325 CH2CH2CH3 CD3 CH3 (CH2)4 F CH3
326 CD2CD2CD3 CH3 CH3 (CH2)4 F CH3
327 CD2CH2CH3 CH3 CH3 (CH2)4 F CH3
328 CH2CH2CH3 CH3 CH3 (CH2)4 F CH3
329 CD2CD2CD3 CD3 CD3 (CD2)4 F CD3
330 CD2CH2CH3 CD3 CD3 (CD2)4 F CD3
331 CH2CH2CH3 CD3 CD3 (CD2)4 F CD3
332 CD2CD2CD3 CH3 CD3 (CD2)4 F CD3
333 CD2CH2CH3 CH3 CD3 (CD2)4 F CD3
334 CH2CH2CH3 CH3 CD3 (CD2)4 F CD3
상기 표 4는 R1이 선택적으로 중수소로 치환된 -CH2CH2CH3인 화학식 I의 구체적인 화합물의 예를 나타낸다. 이러한 예에서, Y1은 OH 또는 F이고 Y2는 CH3 또는 CD3이다. 이러한 화합물은 A-802715의 중수소화 및 플루오르화 유사체를 포함한다. A-802715는 패혈성 쇼크의 치료 및 동종이식반응의 영향의 억제를 위해 연구되어 왔다.
R1이 선택적으로 중수소로 치환된 -CH2CH2CH3 이고, Y1 및 Y2가 = O로 합쳐진 화학식 I의 구체적인 예.
화합물 R 1 R 2 R 3 R 4 Y 1 Y 2
350 CD2CD2CD3 CD3 CH3 (CH2)4 =O로 합쳐짐
351 CD2CH2CH3 CD3 CH3 (CH2)4 =O로 합쳐짐
352 CH2CH2CH3 CD3 CH3 (CH2)4 =O로 합쳐짐
353 CD2CD2CD3 CH3 CH3 (CH2)4 =O로 합쳐짐
354 CD2CH2CH3 CH3 CH3 (CH2)4 =O로 합쳐짐
355 CD2CD2CD3 CD3 CD3 (CH2)4 =O로 합쳐짐
356 CD2CH2CH3 CD3 CD3 (CH2)4 =O로 합쳐짐
357 CH2CH2CH3 CD3 CD3 (CH2)4 =O로 합쳐짐
358 CD2CD2CD3 CH3 CD3 (CH2)4 =O로 합쳐짐
359 CD2CH2CH3 CH3 CD3 (CH2)4 =O로 합쳐짐
360 CH2CH2CH3 CH3 CD3 (CH2)4 =O로 합쳐짐
361 CD2CD2CD3 CD3 CD3 †CD2(CH2)3 =O로 합쳐짐
362 CD2CH2CH3 CD3 CD3 †CD2(CH2)3 =O로 합쳐짐
363 CH2CH2CH3 CD3 CD3 †CD2(CH2)3 =O로 합쳐짐
364 CD2CD2CD3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 =O로 합쳐짐
365 CD2CH2CH3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 =O로 합쳐짐
366 CH2CH2CH3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 =O로 합쳐짐
367 CD2CD2CD3 CD3 CD3 (CD2)4 =O로 합쳐짐
368 CD2CH2CH3 CD3 CD3 (CD2)4 =O로 합쳐짐
369 CH2CH2CH3 CD3 CD3 (CD2)4 =O로 합쳐짐
370 CD2CD2CD3 CH3 CD3 (CD2)4 =O로 합쳐짐
371 CD2CH2CH3 CH3 CD3 (CD2)4 =O로 합쳐짐
372 CH2CH2CH3 CH3 CD3 (CD2)4 =O로 합쳐짐
상기 표 5는 R1이 선택적으로 중수소로 치환된 -CH2CH2CH3 인 화학식 I의 구체적인 화합물의 예를 나타낸다. 이러한 예에서, Y1 및 Y2는 이들의 사이에 있는 탄소와 함께 합쳐져 카보닐을 형성한다. 이러한 화합물은 프로펜톡시필린의 중수소화 유사체를 포함한다. 프로펜톡시필린은 알츠하이머병, 신경병증 통증, 외상성 뇌 손상, 배뇨통, 망막 또는 시신경두 손상, 및 소화성 궤양의 치료를 위해 연구되어 왔다. 그것은 또한 안압의 제어, 뇌혈류의 자기조절의 안정화 및 동종이식반응의 영향의 억제를 위해 연구되어 왔다.
화학식 A의 구체적인 화합물의 예. R5가 D인 펜톡시필린 및 이의 대사산물의 중수소화 및/또는 플루오르화 유사체.
화합물 R 1 R 2 R 3 R 4 R 5 Y 1 Y 2
400 CD3 CH3 CH3 (CH2)4 D =O로 합쳐짐
401 CD3 CD3 CH3 (CH2)4 D =O로 합쳐짐
402 CH3 CD3 CH3 (CH2)4 D =O로 합쳐짐
403 CD3 CD3 CD3 (CD2)4 D =O로 합쳐짐
404 CH3 CH3 CD3 (CD2)4 D =O로 합쳐짐
405 CD3 CH3 CD3 (CD2)4 D =O로 합쳐짐
406 CH3 CD3 CD3 (CD2)4 D =O로 합쳐짐
407 CH3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 D =O로 합쳐짐
408 CH3 CH3 CD3 †(CD2)3CH2 D =O로 합쳐짐
409 CD3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 D =O로 합쳐짐
410 CD3 CH3 CD3 †(CD2)3CH2 D =O로 합쳐짐
411 CH3 CD3 CD3 †CD2(CH2)3 D =O로 합쳐짐
412 CH3 CD3 CD3 †(CD2)3CH2 D =O로 합쳐짐
413 CD3 CD3 CD3 †CD2(CH2)3 D =O로 합쳐짐
414 CD3 CD3 CD3 †(CD2)3CH2 D =O로 합쳐짐
415 CD3 CD3 CH3 (CH2)4 D OH H
416 CD3 CH3 CH3 (CH2)4 D OH H
417 CH3 CD3 CH3 (CH2)4 D OH H
418 CD3 CD3 CD3 †CD2(CH2)3 D OH H
419 CD3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 D OH H
419( R ) CD3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 D (R)OH H
419( S ) CD3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 D (S)OH H
420 CH3 CD3 CD3 †CD2(CH2)3 D OH H
421 CH3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 D OH H
422 CD3 CD3 CD3 (CD2)4 D OH H
423 CD3 CH3 CD3 (CD2)4 D OH H
424 CH3 CD3 CD3 (CD2)4 D OH H
425 CH3 CH3 CD3 (CD2)4 D OH H
426 CD3 CD3 CD3 †(CD2)3CH2 D OH H
427 CD3 CH3 CD3 †(CD2)3CH2 D OH H
428 CH3 CD3 CD3 †(CD2)3CH2 D OH H
429 CH3 CH3 CD3 †(CD2)3CH2 D OH H
430 CD3 CD3 CH3 (CH2)4 D OH D
431 CD3 CH3 CH3 (CH2)4 D OH D
432 CH3 CD3 CH3 (CH2)4 D OH D
433 CH3 CH3 CH3 (CH2)4 D OH D
434 CD3 CD3 CD3 †CD2(CH2)3 D OH D
435 CD3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 D OH D
435( R ) CD3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 D (R)OH D
435( S ) CD3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 D (S)OH D
436 CH3 CD3 CD3 †CD2(CH2)3 D OH D
437( R ) CH3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 D (R)OH D
437( S ) CH3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 D (S)OH D
437 CH3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 D OH D
438 CD3 CD3 CD3 (CD2)4 D OH D
439 CD3 CH3 CD3 (CD2)4 D OH D
440 CH3 CD3 CD3 (CD2)4 D OH D
441 CH3 CH3 CD3 (CD2)4 D OH D
442 CD3 CD3 CD3 †(CD2)3CH2 D OH D
443 CD3 CH3 CD3 †(CD2)3CH2 D OH D
444 CH3 CD3 CD3 †(CD2)3CH2 D OH D
445 CH3 CH3 CD3 †(CD2)3CH2 D OH D
446 CD3 CD3 CH3 (CH2)4 D F H
447 CH3 CH3 CH3 (CH2)4 D F H
448 CD3 CH3 CH3 (CH2)4 D F H
449 CH3 CD3 CH3 (CH2)4 D F H
450 CD3 CD3 CH3 (CH2)4 D F F
451 CD3 CH3 CH3 (CH2)4 D F F
452 CH3 CD3 CH3 (CH2)4 D F F
453 CH3 CH3 CH3 (CH2)4 D F F
상기 표 6은 화학식 A의 구체적인 화합물의 예를 나타낸다. 이러한 예는 R5가 중수소인 펜톡시필린 및 이의 대사산물의 중수소화 및/또는 플루오르화 유사체이다.
상기 실시예의 일 면에서, 상기 화합물은 화합물 100, 116, 또는 149 중 어느 하나도 아니다.
본 발명의 구체적인 화합물의 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00028
,
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034

실시예의 다른 군에서, 상술한 실시예 중 어느 것에서 중수소로 지정되지 않은 임의의 원자는 그것의 자연 동위원소 존재비로 존재한다.
본 발명의 화합물의 합성은 통상의 기술을 갖는 합성 화학자에 의해 달성될 수 있다. 관련 절차 및 중간체는, 예를 들어 문헌[Sidzhakova, D et al., Farmatsiya, (Sofia, Bulgaria) 1988, 38(4): 1-5]; 문헌[Davis, PJ et al., Xenobiotica, 1985, 15(12): 1001-10]; 문헌[Akgun, H et al., J Pharm Sci, 2001, 26(2): 67-71]; 독일 특허 공개 DD 274334; 체코 특허 번호 CS 237719, CS201558; PCT 특허 공개 WO9531450; 및 일본 특허 공개 번호 JP58150594, JP58134092, JP58038284, JP57200391, JP57098284, JP57085387, JP57062278, JP57080385, JP57056481, JP57024385, JP57011981, JP57024386, JP57024382, JP56077279, JP56032477, JP56007785, JP56010188, JP56010187, JP55122779, 및 JP55076876에 개시되어 있다.
이러한 방법은 본원에 기술된 화합물을 합성하기 위해 상응하는 중수소화 및 선택적으로, 다른 동위원소 함유 시약 및/또는 중간체를 사용하거나, 화학 구조에 동위원소 원자를 도입하기 위해 당해 분야에서 공지된 표준 합성 프로토콜을 적용하여 수행될 수 있다.
예시적인 합성
화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 방법이 반응식 1에 되시되어 있다.
반응식 1A. 화학식 I의 화합물의 합성
Figure pct00035
반응식 1A에 도시된 바와 같이, 중수소화된 화합물 10은 탄산칼륨의 존재 하에서 중수소화된 중간체 11(여기서, X는 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드임)로 알킬화되어 화학식 I의 화합물을 생성한다. 대신에, US 특허 제4289776호의 방법에 따라 화학식 I의 화합물을 생성하기 위해 수성 메탄올 내의 수산화나트륨이 사용될 수도 있다.
반응식 1B. 화학식 II 의 화합물로부터 Y 1 = OH 인 화합물의 제조
Figure pct00036
반응식 1B에 도시된 바와 같이, 화학식 II의 화합물은 Y1이 OH인 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 이와 같이, 화학식 II의 화합물은, 유럽 특허 공개 제0330031호의 일반적인 방법에 따라, 소듐 보로하이드라이드 또는 소듐 보로듀테라이드(sodium borodeuteride)(99 원자 %D로 상업적으로 이용가능한) 중 하나로 환원되어 Y1이 OH이고, Y2가 수소 또는 중수소인 화합물을 형성한다. 거울상 이성질 알코올 생성물은, 예를 들어 문헌[Nicklasson, M et al., Chirality, 2002, 14(8): 643-652]의 방법을 통해 분리될 수 있다. 대안적 방법에서, 효소적 환원은 문헌[Pekala, E et al., Acta Poloniae Pharmaceutica, 2007, 64(2): 109-113], 또는 문헌[Pekala, E et al., Biotech J, 2007, 2(4): 492-496]에 개시된 방법을 사용하여 거울상 이성질적으로 농축된(enantiomerically-enriched) 알코올 생성물을 생성한다.
화합물 10의 합성
반응식 1A를 참조하면, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 화합물 10으로 사용되는 화합물은 공지되었으며, 다음을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다: 상업적으로 이용가능한 테오브로민(여기서, R1 및 R3는 CH3임). (a) R1이 -CD3이고 R2가 -CH3이고; (b) R1이 -CH3이고 R2가 -CD3이고; 그리고 (c) R1 및 R2가 -CD3인 화합물 10의 아이소토폴로그는 모두 공지되었다. 문헌[Benchekroun, Y et al., J Chromatogr B, 1977, 688: 245]; 문헌[Ribon, B et al., Coll INSERM, 1988, 164: 268]; 및 문헌[Horning, MG et al., Proc Int Conf Stable Isot 2nd, 1976, 41-54]을 참조하라. R1이 n-프로필이고 R2가 -CH3인, 3-메틸-7-프로필잔틴은 상업적으로 이용가능하다. R1이 CH2OCH3이고 R2가 CH3인 화합물 10 역시 공지되었다. 독일 특허 출원 DE 3942872A1을 참조하라.
반응식 2. 화합물 10 의 합성
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039

화합물 10의 합성은 상업적으로 이용가능한 N-나이트로소-N-메틸유레아로 시작하는 반응식 2에 도시되어 있다. 문헌[Boivin, JL et al., Canadian Journal of Chemistry, 1951, 29: 478-81]의 방법에 따라, 물에서 적절히 중수소화된 아민 12로 처리하여 N-알킬유레아 13을 생성한다. 유레아 13은 2-사이아노아세트산 및 아세트산 무수물로 처리되어 사이아노아세트아마이드 유도체 14를 제공할 수 있으며, 문헌[Dubey, PK et al., Indian Journal of Heterocyclic Chemistry, 2005, 14(4): 301-306]의 방법에 따라 사이아노아세트아마이드 유도체 14는 먼저 수성 NaOH로 처리된 후에 수성 HCl로 처리되어 고리화된 피리미딘다이온 15를 제공한다. 대신에, 문헌[Fulle, F et al., Heterocycles, 2000, 53(2): 347-352]의 방법에 의해, 사이아노아세트아마이드 14는 트라이메틸실릴클로라이드 및 헥사메틸다이실라잔으로 처리되어 고리화된 생성물 15를 생성할 수 있다.
문헌[Merlos, M et al., European Journal of Medicinal Chemistry, 1990, 25(8): 653-8]의 방법에 따라, 피리미딘다이온 15를 아세트산 중의 아질산나트륨으로 처리한 후에, 수산화암모늄 및 디티온산나트륨(sodium dithionite)으로 처리하여 화합물 16을 얻고, 화합물 16을 포름산으로 처리하여 퓨린 유도체 17을 얻는다. 체코 특허 출원 CS263595B1에서 리바(Rybar), A 등에 의해 개시된 방법에 따라, 탄산칼륨 존재 하에서 그리고 선택적으로 NaBr, KBr, NaI, KI, 또는 아이오딘과 같은 첨가제의 존재 하에서, 적절히 중수소화된 친전자체 18(X는 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다)로 퓨린 유도체 17을 알킬화하여 화합물 10을 제조한다.
반응식 2를 참조하면, 유용한 중수소화된 아민 시약 12는 상업적으로 이용가능한 화합물, 예를 들어 n-프로필-d7-아민, 또는 1-프로판-1,1-d2-아민(Moritz, F et al., Organic Mass Spectrometry, 1993, 28(3): 207-15)과 같은 공지된 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유용한 중수소화된 유레아 시약 13은 상업적으로 이용가능한 화합물, 예를 들어 N-메틸-d3-유레아
Figure pct00040
, 또는 메틸유레아-d6
Figure pct00041
를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
유용한 중수소화된 친전자체 18은 상업적으로 이용가능한 화합물, 예를 들어 아이오도메테인-d3, 또는 브로모메테인-d3, 또는 1-브로모프로페인-d7, 또는 1-브로모프로페인-1,1-d2, 또는 (클로로메톡시-d2)-에테인(Williams, AG, WO 2002059070A1), 또는 브로모메톡시메테인-d2(Van der Veken, BJ et al., Journal of Raman Spectroscopy, 1992, 23(4): 205-23), 또는 (브로모메톡시-d2)-메테인-d3(Van der Veken, BJ et al., Journal of Raman Spectroscopy, 1992, 23(4): 205-23)와 같은 공지된 화합물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 상술한 상업적으로 이용가능한 중수소화된 중간체 12, 13 및 18은 적어도 98 원자 %D의 동위원소 순도를 가지고 이용할 수 있다.
중간체 11a- d 5 (반응식 1A 참조)의 합성
반응식 3. 중간체 11a- d 5 의 합성
Figure pct00042
Figure pct00043
화합물 11a- d 5 (반응식 1A 참조)(여기서 R3는 CD3; R4는 †-CD2(CH2)3-이고, Y1 및 Y2는 합쳐져 =O를 형성함)의 제조방법은 반응식 3에 도시되어 있다. 이와 같이, 문헌[Zhang, Q et al., Tetrahedron, 2006, 62(50): 11627-11634]의 절차에 따라, 메틸리튬을 상업적으로 이용가능한 델타-발레로락톤(delta-valerolactone) 19에 첨가하여 케톤 20을 생성한다. 문헌[Fodor-Csorba K, Tet Lett, 2002, 43: 3789-3792]의 일반적인 방법에 따라, 마이크로파 조건 하에서 D2O (99 원자 %D) 중의 TFA-d 1 (99 원자 %D)으로 케톤 20을 처리하여 중수소화된 케톤 21을 제공한다. 문헌[Clement, J-L, Org Biomol Chem, 2003, 1: 1591-1597]의 일반적 절차에 따라, 21의 알코올 부분을 트라이페닐포스핀 및 사염화탄소로 처리하여 클로라이드로 변환시켜 클로라이드 11a- d 5 를 생성한다.
반응식 4. 중간체 11a- d 9 및 11a- d 11 의 합성
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046

반응식 4는 화합물 11a- d 9 및 화합물 11a- d 11 의 합성을 도시한다. 이와 같이, 문헌[Esaki, et al., Chem Eur J, 2007, 13: 4052-4063]의 일반적 방법에 따라, 상업적으로 이용가능한 4-페닐뷰티르산 22는 중수소화된 산 23을 생성하기 위해 Pd/C 및 수소 가스의 존재 하에서 D2O 중에서 가열될 수 있다. 문헌[Porta, A et al., J Org Chem, 2005, 70(12): 4876-4878]의 일반적 방법에 따라, 트라이메틸실릴 클로라이드의 존재 하에서 중수소화된 메틸리튬을 첨가하여 케톤 24를 제공한다. 케톤 24는 D2SO4 (99 원자 %D) 및 상업적으로 이용가능한 에틸렌글리콜-d 2 (99 원자 %D)로 처리되어 아세탈 25로 변환된다. 문헌[Garnier, J-M et al., Tetrahedron: Asymmetry, 2007, 18(12): 1434-1442]의 일반적 방법에 따라, 25를 NaIO4 및 RuCl3로 처리하여 카복실산 26을 제공한다. LiAlH4 또는 LiAlD4 (98 원자 %D) 중 어느 하나로 환원시켜 알코올을 제공(나타내지 않음)한 다음에, 포스포러스 옥시클로라이드 또는 트라이페닐포스핀 중 어느 하나와 N-클로로석신이미드를 사용하여 클로린화(chlorinated)(Naidu, SV et al., Tet Lett, 2007, 48(13): 2279-2282)한 후, D2SO4로 아세탈 분해(Heathcock, CH et al., J Org Chem, 1995, 60(5): 1120-30) 하여 클로라이드 11a- d 9 및 11a- d 11 를 각각 제공한다.
반응식 4a. 중간체 11b-( R ) 의 합성
Figure pct00047

반응식 4b. 중간체 11b-( S ) 의 합성
Figure pct00048
반응식 4a 및 4b는 클로라이드 11b-( R )(여기서 Y1은 플루오린이고; Y2는 수소 및 중수소로부터 선택되고; 그리고 상기 화합물은 (R) 배열임) 및 11b-( S )(여기서 Y1은 플루오린이고; Y2는 수소 및 중수소로부터 선택되고; 그리고 상기 화합물은 (S) 배열임)의 구체적인 거울상 이성질체의 합성을 도시한다. 반응식 4a에서, 중수소화된(또는 비중수소화된) 벤질-보호된 알코올 27, 예를 들어 공지된 [[[(5R)-5-플루오로헥실]옥시]메틸]-벤젠(PCT 공개 WO2000031003)은 Pd/C의 존재 하에서 수소에 의해 탈보호되어 알코올 28을 제공한다. 문헌[Lacan, G et al., J Label Compd Radiopharm, 2005, 48(9): 635-643]의 일반적 절차에 따라, 상기 알코올은 티오닐 클로라이드로 클로린화 되어 클로라이드 11b-( R )을 제공한다.
반응식 4b에서, 중수소화된(또는 비중수소화된) 알코올 29, 예를 들어 공지된 (S)-(+)-5-플루오로헥사놀(Riswoko, A et al., Enantiomer, 2002, 7(1): 33-39)은 클로린화 되어 클로라이드 11b-( S )를 제공한다.
반응식 5. 중간체 11c 및 11e 의 합성
Figure pct00049

반응식 5는 다른 중간체 11c 및 11e의 합성을 도시한다. 이와 같이, 문헌[Kutner, Andrzej et al., Journal of Organic Chemistry, 1988, 53(15): 3450-7], 또는 문헌[Larsen, SD et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1994, 37(15): 2343-51] 중 어느 하나의 방법에 따라, R3 및 Y2는 동일하고, Y1은 OH이고, X는 할라이드인 중간체 11c를 제공하기 위해, 화합물 30 또는 31(여기서 X는 할라이드임)은 중수소화된 그리냐르(Grignard) 시약 32으로 처리될 수 있다 . 문헌[Karst, NA et al., Organic Letters, 2003, 5(25): 4839-4842], 또는 문헌[Kiso, M et al., Carbohydrate Research, 1988, 177: 51-67] 중 어느 하나의 일반적 절차에 따라, 다이클로로메테인 또는 톨루엔 중의 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST)로 처리하여, R3 및 Y2는 동일하고, Y1은 F이고, X는 할라이드인 중간체 11e를 제공한다.
반응식 5에 개시된 바와 같이, 화합물 11을 제조하기 위해 상업적으로 이용가능한 할라이드가 사용될 수 있다. 예를 들어, 상업적으로 이용가능한 5-클로로발레릴 클로라이드(5-chlorovaleryl chloride), 또는 상업적으로 이용가능한 5-브로모발레릴 클로라이드(5-bromovaleryl chloride), 또는 상업적으로 이용가능한 에틸 5-브로모발레레이트(ethyl 5-bromovalerate)가 시약 30 또는 31로서 유용할 수 있다. 다시 반응식 5를 참조하면, 그리냐르 시약 32로서 상업적으로 이용가능한 메틸-d 3 -마그네슘 아이오다이드의 사용은 R3 및 Y2가 모두 CD3인 친전자체 11을 생성한다.
반응식 6. 중간체 11e(X= Br )의 합성
Figure pct00050
Figure pct00051
반응식 6은 중간체 11e의 대안적 합성을 도시하며, 여기서 R3 및 Y2는 동일하고 X=Br이다. 이와 같이, 문헌[Hester, JB et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 44(7): 1099-1115]의 절차에 따라, 클로라이드 33을 제공하기 위해, 상업적으로 이용가능한 4-클로로-1-뷰탄올은 3,4-다이하이드로-2H-피란(DHP) 및 캠포설폰산(CSA)으로 처리하여 보호된다. 마그네슘으로 상응하는 그리냐르 시약을 생성한 후에, 아세톤(R3 = Y2 = CH3) 또는 아세톤-d6(Y2 = R3 = CD3)을 첨가하여 알코올 34를 생성한다. DCM에서 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST)로 플루오린화시켜 플루오라이드 35를 제공한다. 메탄올에서 CSA로 탈보호시켜 알코올 36을 제공하고, N-브로모석신이미드 및 트라이페닐 포스핀으로 처리하여 11e를 생성한다.
반응식 7. 중간체 11e(X= Br )의 대안적 합성
Figure pct00052
Figure pct00053

반응식 7은 R3 및 Y2가 동일하고 X=Br인 중간체 11e의 합성을 도시한다. 이와 같이, 상업적으로 이용가능한 4-하이드록시-뷰탄산 에틸 에스터 37은 DHP 및 CSA로, 또는 DHP, TsOH, 및 피리딘으로 처리되어 에스터 38을 제공한다. LiAlD4에 의한 환원은 중수소화된 알코올 39를 생성하고, 이것은 CCl4에서 트라이페닐 포스핀(Sabitha, G et al., Tetrahedron Letters, 2006, (volume date 2007), 48(2): 313-315)으로 또는 DMF에서 메테인설폰일 클로라이드, 리튬 클로라이드, 및 2,6-루티딘(Blaszykowski, C et al., Organic Letters, 2004, 6(21): 3771-3774)으로 처리되어 클로라이드 40을 생성한다. 반응식 6과 동일한 방법에 따라, 클로라이드 40은 11e로 변환될 수 있다.
반응식 8. 중간체 11e- d 8 (X= Br )의 합성
Figure pct00054
반응식 8은 R3 및 Y2가 동일하고 X=Br인 중간체 11e- d 8 의 합성을 도시한다. 이와 같이, 문헌[Yang, A et al., Huagong Shikan, 2002, 16(3): 37-39]의 일반적 방법에 따라, 공지된 클로라이드 42(Alken, Rudolf-Giesbert, WO 2003080598A1)를 생성하기 위해, 상업적으로 이용가능한 THF-d 8 41은 DCl 및 ZnCl2로 처리될 수 있다. 반응식 6과 동일한 방법에 따라, 클로라이드 42는 11e- d 8 로 변환될 수 있다.
반응식 9. 중간체 11c- d 8 (X= Br )의 합성
Figure pct00055

반응식 9는 R3 및 Y2가 동일하고 X=Br인 중간체 11c- d 8 의 합성을 도시한다. 이와 같이, 공지된 카복실산 43(Lompa-Krzymien, L et al., Proc. Int. Conf. Stable Isot. 2nd, 1976, Meeting Date 1975, 574-8)은 다이아조메테인(문헌[Garrido, NM et al., Molecules, 2006, 11(6): 435-443]의 일반적 방법에 따라) 또는 트라이메틸실릴 클로라이드 및 메탄올-d 1 (문헌[Doussineau, T et al., Synlett, 2004, (10): 1735-1738]의 일반적 방법에 따라) 중 어느 하나로 처리되어 메틸 에스터 44를 제공한다. 반응식 5와 같이, 중수소화된 그리냐르 시약 45에 의한 에스터의 처리는 중간체 11c- d 8 을 생성한다. 예를 들어, 그리냐르 시약 45로서, 상업적으로 이용가능한 메틸-d3-마그네슘 아이오다이드의 사용은, R3 및 Y2가 모두 CD3인 중간체 11c- d 8 을 생성한다.
반응식 10. 중간체 11c- d 2 의 합성
Figure pct00056

반응식 10은 R3 및 Y2가 동일한 11c- d 2 의 제조를 도시한다. 이와 같이, 공지된 중수소화된 에스터 46(Feldman, KS et al., Journal of Organic Chemistry, 2000, 65(25): 8659-8668)은 카본 테트라브로마이드 및 트라이페닐포스핀으로 처리되어(Brueckner, AM et al., European Journal of Organic Chemistry, 2003, (18): 3555-3561) X가 브로마이드인 에스터 47을 생성하거나, 메테인설폰일 클로라이드 및 트라이에틸아민으로 처리된 후에, 리튬 클로라이드 및 DMF로 처리되어(Sagi, K et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2005, 13(5): 1487-1496) X가 클로라이드인 에스터 47을 생성한다. 반응식 5에서와 같이, 중수소화된 그리냐르 시약 48에 의한 에스터 47의 처리는 11c- d 2 를 생성한다. 예를 들어, 그리냐르 시약 48로서, 상업적으로 이용가능한 메틸-d3-마그네슘 아이오다이드의 사용은 R3 및 Y2가 모두 CD3인 11c- d 2 를 생성한다.
반응식 1A에서 시약 11로서 사용될 수 있는 추가적인 공지된 클로라이드는 다음을 포함한다:
1-클로로-5,5-di플루오로-헥세인(Rybczynski, PJ et al., J Med Chemistry, 2004, 47(1): 196-209); 1-클로로-5-플루오로헥세인(Chambers, RD et al., Tetrahedron, 2006, 62(30): 7162-7167); 6-클로로-2-헥산올(유럽 특허 공개 제0412596호); (S)-6-클로로-2-헥산올(Keinan, E et al., J Am Chem Soc, 1986, 108(12): 3474-3480); 상업적으로 이용가능한 (R)-6-클로로-2-헥산올; 상업적으로 이용가능한 6-클로로-2-헥산온; 공지된 6-클로로-2-메틸헥산-2-올(Kutner, A et al., Journal of Organic Chemistry, 1988, 53(15): 3450-7); 공지된 6-브로모-2-메틸헥산-2-올(Kutner, A et al., Journal of Organic Chemistry, 1988, 53(15): 3450-7); 공지된 1-브로모-5-플루오로-5-메틸헥세인(Hester, JB et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 44(7): 1099-1115).
반응식 11. 화학식 A1의 화합물의 합성
Figure pct00057
반응식 11은 화학식 A1의 화합물의 합성을 도시한다. 이와 같이, 화학식 I의 화합물은 D2O에서 탄산칼륨으로 처리되어 수소 대 중수소 교환 반응을 일으킴으로써 화학식 A1의 화합물을 제공한다. 당해 분야에서 숙련된 자는 추가적인 수소 대 중수소 교환 반응이 상기 분자의 다른 곳에서도 역시 일어날 수 있음을 인식할 것이다.
반응식 12. 화학식 A1의 화합물의 대안적 합성
Figure pct00058
화학식 A1의 화합물의 대안적 합성이 반응식 12에서 도시된다. 이와 같이, 중간체 10(반응식 1A 참조)은 D2O에서 탄산칼륨으로 처리되어 수소 대 중수소 교환 반응을 일으킴으로써, N-D 또는 N-H 종 중 어느 하나로 화합물 50 을 제공한다. 탄산칼륨의 존재 하에서 중간체 11의 알킬화는 화학식 A1의 화합물을 생성한다.
다수의 새로운 중간체가 화학식 A의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 이와 같이, 본 발명은 또한 하기로부터 선택되는 그러한 화합물을 제공한다.
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
a b c
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
d e
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
f g
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
h i
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
j k
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
l m
Figure pct00072
, 및
Figure pct00073
n o
상기 화합물 a-d는 적절히 중수소화된 출발물질을 사용하여 문헌[Org. Lett., 2005, 7: 1427-1429]에 일반적으로 기술된 대로 제조할 수 있다. 화합물 e-o는 하기에 나타낸 반응식 15를 참조하여, 상기 기재된 적절한 브로마이드로부터 제조될 수 있다.
본 발명에 유용한 특정 잔틴 중간체는 또한 신규하다. 이에 따라, 본 발명은 중수소화된 잔틴 중간체 III을 제공한다:
Figure pct00074
III, 여기서 W는 수소 또는 중수소이고, R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 중수소, 선택적으로 중수소로 치환된 C1 -3 알킬, 및 선택적으로 중수소로 치환된 C1 -3 알콕시알킬로부터 선택된다. R1 및 R2 C1 -3 알킬의 예는 -CH3, -CD3, -CH2CH2CH3, 및 -CD2CD2CD3를 포함한다. C1 -3 알콕시알킬의 예는 -CH2OCH2CH3, -CD2OCH2CH3, -CD2OCD2CH3, 및 -CD2OCD2CD3을 포함한다.
화학식 III의 구체적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
III-a, III-b, III-c,
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
III-d, III-e, III-f,
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
III-g, III-h, III-i,
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
III-j, III-k, 및 III-l
화학식 III의 상기 예 각각에서, W는 수소이다. 일 군의 상응하는 예에서, W는 중수소이다. 공지된 잔틴과 관련하여 유용하다고 알려진 염을 포함하여, 화학식 III의 화합물의 염 또한 유용하다. 유용한 염의 예는 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 및 세슘염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특별히 유용한 염의 예는 칼륨염이다.
상기에서 나타낸 구체적인 접근 방식 및 화합물은 이로 제한하려는 의도가 아니다. 본원의 반응식 내의 화학 구조는 동일한 변수명(즉, R1, R2, R3 등)으로 식별되든지 그렇지 않든지 간에, 본원의 화합물 화학식 내의 상응하는 위치의 화학기 정의(부분, 원자 등)와 상응하도록 정의되는 변수를 도시한다. 또 다른 화합물의 합성에 사용하기 위한 화합물 구조 내의 화학기의 적합성은 당업자의 지식 범위 내이다.
본원의 반응식에 명백히 나타내지 않은 경로 내에서의 합성방법을 포함하는, 본 발명의 화합물 및 이의 합성 전구물질을 합성하는 추가적 방법은 당해 분야에서 통상의 기술을 갖는 화학자의 수단 범위 내에 속한다. 적용가능한 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변형 및 보호기 방법론(보호 및 탈보호)은 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 그것들은 문헌[Larock R, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)]; 문헌[Greene TW et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999)]; 문헌[Fieser L et al., Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)]; 및 문헌[Paquette L, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)] 그리고 이의 후속판에 기재되어 있다.
본 발명에 의해 구상된 치환기 및 변수의 조합은 오직 안정한 화합물을 형성시키는 것이다.
조성물
본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 허용가능한 담체를 포함하는 발열원이 없는 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 약학적 용도를 위해 제형화되고("약학 조성물"), 여기서 담체는 약학적으로 허용가능한 담체이다. 담체(들)은 제형의 다른 성분과 양립할 수 있고, 약학적으로 허용가능한 담체의 경우에, 약제로 사용되는 양에서 그것의 수용체에 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능"하다.
본 발명의 약학 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체, 애쥬번트(adjuvant) 및 비히클(vehicle)은 이온교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들어, 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들어, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산 칼륨, 포화된 식물성 지방산의 부분적 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어, 프로타민 설페이트, 다이소듐 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 하이드로겐 포스페이트, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트라이실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스 기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양털지방(wool fat)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
필요하다면, 약학 조성물에서 본 발명의 화합물의 용해도 및 생체이용률은 당해 분야에서 널리 공지된 방법에 의해 향상될 수 있다. 한 방법은 제형 내에서의 지질 부형제(excipient)의 사용을 포함한다. 문헌["Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)", David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007]; 및 문헌["Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological examples," Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006]을 참조하라.
생체이용률을 향상시키는 다른 공지된 방법은 폴록사머(poloxamer), 예를 들어, 루트롤(LUTROL)™ 및 플루로닉(PLURONIC)™(BASF 코포레이션), 또는 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체와 함께 임의로 제형화된 본 발명의 화합물의 무정형 형태의 사용이다. 미국 특허 제7,014,866호; 및 미국 특허 공개 제20060094744호 및 제20060079502호를 참조하라.
본 발명의 약학 조성물은 경구, 직장, 비내, 국소(협측 및 설하 포함), 질내 또는 비경구(피하, 근내, 정맥내 및 피내 포함) 투여에 적합한 것을 포함한다. 특정 실시예에서, 본원의 화학식의 화합물은 경피적으로 투여된다(예를 들어, 경피 패치 또는 이온삼투요법 기술을 이용함). 다른 제형은 편리하게 단위 투여 형태(unit dosage form), 예를 들어, 정제, 지효성 방출 캡슐, 및 리포솜으로 제공될 수 있고, 이는 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (17th ed. 1985)]을 참조하라.
이러한 제조 방법은 투여되는 분자와 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 같은 성분의 회합을 발생시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분과 액상 담체, 리포솜 또는 미세하게 분할된 고형 담체, 또는 둘 모두와의 회합을 균일하고 밀접하게 발생시킨 후, 필요에 따라, 생성물을 성형시킴으로써 제조된다.
특정 실시예에서, 화합물은 경구적으로 투여된다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 별개의 단위, 예를 들어, 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 사쉐(sachet) 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 수중유 액체 에멀젼; 유중수 액체 에멀젼; 리포솜 내 패킹(packed in liposome); 또는 볼루스 등으로 제공될 수 있다. 연성 젤라틴 캡슐은 상기 현탁액을 함유하는데 유용할 수 있고, 이는 화합물 흡수 속도를 유리하게 증가시킬 수 있다.
경구 사용을 위한 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구적으로 투여되는 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 조합된다. 필요하다면, 특정 감미제 및/또는 착향제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 착향 기반 성분, 보통 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스(tragacanth)를 포함하는 로젠지(lozenge); 및 비활성 기반의 활성 성분, 예를 들어, 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아를 포함하는 패스틸(pastille)을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 조성물은 항산화제, 완충제, 정균제 및 제형이 소기의 수용체의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제형은 단위용량 또는 다용량 용기, 예를 들어, 밀봉 앰풀 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동 건조(동결 건조)된 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
이러한 주사 용액은, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예를 들어, Tween 80 같은) 및 현탁제를 이용하여 당해 분야에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제조물은 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부테인다이올 중의 용액으로 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중의 하나로 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 다이글리세라이드를 포함하는 임의의 비자극성 고정유가 사용될 수 있다. 지방산, 예를 들어, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체가 주사가능물질의 제조에 유용하며, 이는 천연의 약학적으로 허용가능한 오일, 예를 들어, 올리브유 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 형태이다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 긴 사슬의 알코올 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 본 발명의 화합물과, 실온에서는 고형물이나 직장 온도에서는 액체여서 직장 내에서 용해되어 활성 성분을 방출하는 적합한 비자극성 부형제를 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 약학 조성물은 비내 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학적 제형의 분야에서 널리 공지된 기술에 따라 제조되고, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키는 흡수 촉진제, 플루오르화탄소, 및/또는 당해 분야에서 공지된 다른 가용화제 또는 분산제를 이용하여 염수 중에서 용액으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 알렉자 몰레큘러 딜리버리 코오포레이션(Alexza Molecular Delivery Corporation)에 양도된, 로비노비츠(Rabinowitz), JD와 자파로니(Zaffaroni) AC의 US 특허 제6,803,031호를 참조하라.
본 발명의 약학 조성물의 국소 투여는 요구되는 치료가 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우에 특히 유용하다. 국소적으로 피부로의 국소 적용을 위해, 약학 조성물은 담체 내에 현탁되거나 용해되는 활성 성분을 함유하는 적합한 연고와 함께 제형화되어야 한다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 액체 석유, 화이트 석유(white petroleum), 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스, 및 물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 대안적으로, 약학 조성물은 담체 중에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유하는 적합한 로션 또는 크림과 함께 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트(sorbitan monostearate), 폴리소르베이트 60, 세틸 에스터 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올, 및 물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 약학 조성물은 또한 직장 좌약 제형 또는 적합한 관장제 제형으로 하부 장관(lower intestinal tract)에 국소적으로 적용될 수 있다. 국소적 경피 패치 및 이온삼투요법 투여가 또한 본 발명에 포함된다.
환자 치료의 적용은 관심 부위에 투여되도록 하기 위해 국소적일 수 있다. 주사, 카테터의 사용, 트로카(trocar), 발사체(projectile), 플루로닉(pluronic) 겔, 스텐트(stent), 지효성 약물 방출 중합체 또는 내부 접근을 제공하는 다른 장치와 같은 다양한 기술이 관심 부위에 대상 조성물을 제공하기 위해 사용될 수 있다.
따라서, 또 다른 실시예에 따르면, 본 발명의 화합물은 이식가능한 의학 장치, 예를 들어, 보철물, 인공 밸브, 관 이식물, 스텐트 또는 카테터를 코팅하기 위한 조성물에 혼입될 수 있다. 코팅된 이식가능한 장치의 적합한 코팅 및 일반적 제조는 당해 분야에서 공지되어 있고, 이는 미국 특허 제6,099,562호; 제5,886,026호; 및 제5,304,121호에 예시되어 있다. 코팅은 통상적으로 생체적합성 중합 물질, 예를 들어, 하이드로겔 중합체, 폴리메틸다이실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트, 및 이의 혼합물이다. 코팅은 선택적으로 조성물에 조절된 방출 특성을 제공하기 위해 플루오로실리콘, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이의 조합물의 적합한 톱코트(topcoat)에 의해 추가로 덮여질 수 있다. 침습성 장치를 위한 코팅은 본원에 사용되는 용어와 같이, 약학적으로 허용가능한 담체, 애쥬번트 또는 비히클의 정의에 포함되어야 한다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 이식가능한 의학 장치와 상술한 코팅 조성물을 접촉시키는 단계를 포함하는 상기 장치를 코팅하는 방법을 제공한다. 상기 장치의 코팅은 포유동물로의 이식 전에 일어날 것임이 당업자에게 명백할 것이다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 이식가능한 약물 방출 장치와 본 발명의 화합물 또는 조성물을 접촉시키는 단계를 포함하는 상기 이식가능한 약물 방출 장치를 침지시키는 방법을 제공한다. 이식가능한 약물 방출 장치는 생분해성 중합체 캡슐 또는 불릿(bullet), 비분해성의, 확산가능한 중합체 캡슐 및 생분해성 중합체 웨이퍼(wafer)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물로 코팅된 이식가능한 의학 장치를 제공하며, 상기 화합물은 치료적으로 활성이다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물에 침지된 이식가능한 약물 방출 장치를 제공하며, 상기 화합물은 상기 장치로부터 방출되고, 치료적으로 활성이다.
기관 또는 조직이 환자로부터 분리되어 접근가능하게 되는 경우, 상기 기관 또는 조직은 본 발명의 조성물을 함유하는 매질 중에 담궈질 수 있거나, 본 발명의 조성물이 기관에 칠해질 수 있거나, 본 발명의 조성물이 임의의 다른 편리한 방식으로 적용될 수 있다.
다른 실시예에서, 본 발명의 조성물은 제2의 치료제를 추가로 포함한다. 제2의 치료제는 펜톡시필린과 동일한 작용 메커니즘을 갖는 화합물과 함께 투여되는 경우에 이로운 특성을 갖는 것으로 공지되거나 상기 이로운 특성이 입증된 임의의 화합물 또는 치료제로부터 선택될 수 있다. 이러한 제제는 WO 제1997019686호, EP 제0640342호, WO 제2003013568호, WO 제2001032156호, WO 제2006035418호, 및 WO 1996005838호에 기재된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 펜톡시필린과 조합 시 유용한 것으로 밝혀진 것들을 포함한다.
바람직하게는, 제2의 치료제는 말초 폐쇄성 혈관 질환; 사구체신염; 신장 증후군; 비알코올성 지방간; 리슈만편모충증; 경변증; 간부전; 뒤시엔느 근이영양증; 만성 방사선 유발 손상; 방사선 유발 림프부종, 방사선 관련 괴사; 알코올성 간염; 방사선 관련 섬유증; 조산 신생아의 괴사성 장염; 당뇨병성 신장병증, 고혈압 유발 신부전, 및 다른 만성 신장 질환; 국소 분절 사구체경화증; 폐 사르코이드증; 재발성 아프타 구내염; 유방암 환자의 만성 유방통; 뇌 및 중추 신경계 종양; 영양실조 염증 악액질 증후군; 인터류킨-1 매개 질환; 이식 편대 수주 반응 및 다른 동종이식반응; 식이 유발 지방간 증상, 아테롬성 병변, 지방간 변성 및 다른 식이 유발 고지방 또는 알코올 유발 조직 변성 증상; 인간 면역결핍 바이러스 1형(HIV-1) 및 다른 인간 레트로바이러스 감염; 다발성 경화증; 암; 섬유증식성 질환; 진균 감염; 약물 유발 신독성; 아교질성 결장염 및 혈소판 유래 성장 인자(PDGF)의 상승된 레벨에 의해 특징지어지는 다른 질병 및/또는 증상 또는 다른 염증성 사이토카인; 자궁내막증; 시신경 병증 및 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)과 관련된 CNS 기능장애, 면역 장애 질환, 또는 다발성 경화증; 자가면역 질환; 상부 호흡기 바이러스성 감염; 우울증; 요실금; 과민성 대장 증후군; 패혈성 쇼크; 알츠하이머성 치매; 신경병증 통증; 배뇨통; 망막 또는 시신경 손상; 소화성 궤양; 인슐린 의존성 당뇨병; 인슐린 비의존성 당뇨병; 당뇨병성 신장병증; 대사 증후군; 비만; 인슐린 저항성; 이상지질혈증; 병적인 포도당 내성; 고혈압; 고지혈증; 고요산혈증; 통풍; 과다응고; 및 호중구 주화성 및/또는 탈과립과 관련된 염증 또는 손상으로부터 선택되는 질병 또는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 제제이다. 본 발명의 화합물은 또한 안압을 제어하거나 뇌혈류의 자기조절을 안정화하기 위해, 의학적 검사에 의해 결정된 대로 이러한 조절이 요구되는 환자에게 사용될 수 있다.
일 실시예에서, 상기 제2의 치료제는 α-토코페롤 및 하이드록시 유레아로부터 선택된다.
다른 실시예에서, 상기 제2의 치료제는 당뇨병 또는 관련된 장애의 치료에 유용하고, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 수용체 작용제, 설폰일유레아, 바이구아나이드 제제, 알파-글루코시다제 억제제, PPAR 작용제, 메글리티나이드 제제, 다이펩티딜-펩티다제(DPP) IV 억제제, 다른 포스포다이에스테라제(PDE1, PDE5, PDE9, PDE10 또는 PDE1) 억제제, 아밀린 작용제, 조효소 A 억제제, 및 항비만제로부터 선택된다.
인슐린의 구체적인 예는 휴뮬린(Humulin)®(인간 인슐린, rDNA 기원), 노볼린(Novolin)®(인간 인슐린, rDNA 기원), 벨로슐린(Velosulin)®BR(인간 완충된 속효성(regular) 인슐린, rDNA 기원), 엑슈베라(Exubera)®(인간 인슐린, 흡입형), 및 예를 들어, 맨카이드(Mannkind)의 "테크노스피어 인슐린 시스템(Technosphere Insulin System)"에 의해 전달되는 것과 같은, 다른 형태의 흡입형 인슐린을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
인슐린 유사체의 구체적인 예는 노바라피드(novarapid), 인슐린 디터미어(insulin detemir), 인슐린 라이스프로(insulin lispro), 인슐린 글라진(insulin glargine), 인슐린 아연 현탁액(insulin zinc suspension) 및 라이스-프로 인슐린(Lys-Pro insulin)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 작용제의 구체적인 예는 BIM-51077 (CAS-No. 275371-94-3), 엑세나타이드(EXENATIDE) (CAS-No. 141758-74-9), CJC-1131 (CAS-No. 532951-64-7), 리라글루타이드(LIRAGLUTIDE) (CAS-No. 20656-20-2) 및 ZP-10 (CAS-No. 320367-13-3)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
설폰일유레아 제제의 구체적인 예는 톨부타마이드(TOLBUTAMIDE) (CAS- No. 000064-77-7), 톨라자마이드(TOLAZAMIDE) (CAS-No. 001156-19-0), 글리피자이드(GLIPIZIDE) (CAS-No. 029094-61-9), 카부타마이드(CARBUTAMIDE) (CAS-No. 000339-43-5), 글리속세파이드(GLISOXEPIDE) (CAS-No. 025046-79-1), 글리센타이드(GLISENTIDE) (CAS-No. 032797-92-5), 글리보뉴라이드(GLIBORNURIDE) (CAS-No. 026944-48-9), 글리벤클라마이드(GLIBENCLAMIDE) (CAS-NO. 010238-21-8), 글리퀴돈(GLIQUIDONE) (CAS-No. 033342-05-1), 글리메피라이드(GLIMEPIRIDE) (CAS-No. 093479-97-1) 및 글리클라자이드(GLICLAZIDE) (CAS-No. 021187-98-4)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
바이구아나이드 제제의 구체적인 예는 메트포르민(METFORMIN) (CAS-No. 000657-24-9)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
알파-글루코시다제 억제제의 구체적인 예는 아카보스(ACARBOSE) (Cas-No. 056180-94-0), 미글리톨(MIGLITOL) (CAS-No. 072432-03-2) 및 보글리보스(VOGLIBOSE) (CAS-No. 083480-29-9)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
PPAR 작용제의 구체적인 예는 뮤라글리타자(MURAGLITAZAR) (CAS-No. 331741-94-7), 로시글리타존(ROSIGLITAZONE) (CAS-NO. 122320-73-4), 피오글리타존(PIOGLITAZONE) (CAS-No.111025-46-8), 라가글리타자(RAGAGLITAZAR) (CAS-NO. 222834-30-2), 파글리타자(FARGLITAZAR) (CAS-No. 196808-45-4), 테사글리타자(TESAGLITAZAR) (CAS-No. 251565-85-2), 나베글리타자(NAVEGLITAZAR) (CAS-No. 476436-68-7), 네토글리타존(NETOGLITAZONE) (CAS-NO. 161600-01-7), 리보글리타존(RIVOGLITAZONE) (CAS-NO. 185428-18-6), K-1 11 (CAS-No. 221564-97-2), GW-677954 (CAS-No. 622402-24-8), FK-614 (CAS-No 193012-35-0) 및 (-)-할로페네이트(Halofenate) (CAS-No. 024136-23-0)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 PPAR 작용제는 로스글리타존(ROSGLITAZONE) 및 피오글리타존(PIOGLITAZONE)이다.
메글리티나이드 제제의 구체적인 예는 레파글리나이드(REPAGLINIDE) (CAS-No. 135062-02-1), 나테글리나이드(NATEGLINIDE) (CAS-No. 105816-04-4) 및 미티글리나이드(MITIGLINIDE) (CAS-No. 145375-43-5)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
DPP IV 억제제의 구체적인 예는 시타글립틴(SITAGLIPTIN) (CAS-No. 486460-32-6), 삭사글립틴(SAXAGLIPTIN) (CAS-No. 361442-04-8), 빌다글립틴(VILDAGLIPTIN) (CAS-No. 274901-16-5), 데나글립틴(DENAGLIPTIN) (CAS-No. 483369-58-0), P32/98 (CAS-No. 251572-70-0) 및 NVP-DPP-728 (CAS-No. 247016-69-9)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
PDE5 억제제의 구체적인 예는 실데나필(SILDENAFIL) (CAS-No. 139755-83-2), 바데나필(VARDENAFIL) (CAS-No. 224785-90-4) 및 타달라필(TADALAFIL) (CAS-No. 171596-29-5)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에 따라 유용하게 사용될 수 있는 PDE1, PDE9, PDE10 또는 PDE11 억제제의 예는, 예를 들어, US20020160939, WO2003037432, US2004220186, WO2005/003129, WO2005012485, WO2005120514 및 WO03077949에서 찾을 수 있다.
아밀린 작용제의 구체적인 예는 프램리니타이드(PRAMLINITIDE) (CAS-No. 151126-32-8)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
조효소 A 억제제의 구체적인 예는 에토모시르(ETOMOXIR) (CAS-No. 082258-36-4)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
항비만 약제는 HMR-1426 (CAS-No. 262376-75-0), 세틸리스타트(CETILISTAT) (CAS-No. 282526-98-1) 및 시부트라민(SIBUTRAMINE) (CAS-No. 106650-56-0)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 상술한 제2의 치료제 중 어느 하나 이상의 별개의 투여 형태를 제공하며, 여기서 상기 화합물과 제2의 치료제는 서로 회합된다. 상기 별개의 투여 형태는 함께 판매되고 투여(연속하여 또는 동시에, 서로 24시간 이내에)되려는 의도임이 명백하여서, 본원에서 사용되는 용어 "서로 회합된"은 상기 별개의 투여 형태가 함께 포장되거나 그렇지 않으면 서로 결합됨을 의미한다.
본 발명의 약학 조성물에서, 본 발명의 화합물은 유효량으로 존재한다. 본원에서 사용되는 용어 "유효량"은, 적절한 투여 요법으로 투여되는 경우, 표적 장애를 치료(치료적으로 또는 예방적으로)하기에 충분한 양을 의미한다. 예를 들어, 유효량은 중증도, 치료 중인 장애의 기간 또는 진행을 감소 또는 개선시키거나, 치료 중인 장애의 발달을 예방하거나, 치료 중인 장애의 퇴행을 일으키거나, 또는 다른 요법의 예방적 또는 치료적 작용을 향상 또는 증진시키기에 충분하다.
동물 및 인간에 대한 투여량의 상호 관계(체표면의 제곱미터 당 밀리그램에 기초함)는 문헌[Freireich et al., Cancer Chemother. Rep, 1966, 50: 219]에 기재되어 있다. 체표면적은 환자의 신장 및 체중으로부터 대략적으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, 537]을 참조하라.
일 실시예에서, 본 발명의 화합물의 유효량은 치료당 20 mg 내지 2000 mg의 범위이다. 보다 구체적인 실시예에서, 상기 양은 치료당 40 mg 내지 1000 mg의 범위, 100 mg 내지 800 mg의 범위, 또는 보다 구체적으로 200 mg 내지 400 mg의 범위이다. 치료제는 통상적으로 매일 한 번 내지 세 번 투여된다.
유효 투여량은 또한, 당업자에게 인지된 바와 같이, 치료되는 질병, 질병의 중증도, 투여의 경로, 성별, 연령 및 환자의 전반적인 건강 상태, 부형제 사용, 다른 제제의 사용과 같은 다른 치료제와의 공동 사용 가능성 및 치료 의사의 판단에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 유효 투여량을 선택하기 위한 지침은 펜톡시필린에 대한 처방 정보를 참조하여 결정될 수 있다.
제2의 치료제를 포함하는 약학 조성물에 관하여, 상기 제2의 치료제의 유효량은 단지 그 제제만을 사용하는 단일치료 요법에서 일반적으로 사용되는 투여량의 약 20 % 내지 100 %이다. 바람직하게는, 유효량은 보통의 단일치료 투여량의 약 70 % 내지 100 %이다. 이러한 제2의 치료제의 일반적인 단일치료 투여량은 당해 분야에서 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000)]; 문헌[PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)]를 참조하라. 상기 문헌들 각각은 전체로서 본원에 참조로 포함된다.
상술한 제2의 치료제 중 일부는 본 발명의 화합물과 함께 상조적으로 작용할 것으로 예상된다. 이것이 일어나는 경우, 상기 제2의 치료제 및/또는 본 발명의 화합물의 유효 투여량을 단일치료에서 요구되는 양으로부터 감소시킬 수 있을 것이다. 이는 상기 제2의 치료제 또는 본 발명의 화합물 중 어느 하나의 독성 부작용의 최소화, 효능의 상조적 개선, 투여 또는 사용의 개선된 용이성 및/또는 화합물 제조 또는 제형의 감소된 전체 비용의 이점을 갖는다.
치료 방법
일 실시예에서, 본 발명은 세포와 하나 이상의 화학식 A, A1, I, II 또는 B의 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 포스포다이에스터라제(PDE)의 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
그것의 PDE 억제 활성에 더하여, 펜톡시필린은 인터류킨-1(IL-1), IL-6, IL-12, TNF-알파, 피브리노겐, 및 다양한 성장 인자와 같은 다른 다수의 생물학적 제제의 생성을 억제하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 다른 실시예에서, 본 발명은 세포와 하나 이상의 화학식 A, A1, I, II 또는 B의 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는, 인터류킨-1(IL-1), IL-6, IL-12, TNF-알파, 피브리노겐, 및 세포 내 다양한 성장 인자의 생성을 억제하는 방법을 제공한다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 치료가 필요한 환자에게 화학식 A, A1, I, II 또는 B의 화합물, 또는 화학식 A, A1, I, II 또는 B의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 펜톡시필린에 의해 유익하게 치료되는 질병의 치료가 필요한 환자의 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 질병은 당해 분야에서 널리 공지되어 있으며, 하기의 특허 및 공개된 출원에 개시되어 있으나, 이에 제한되지는 않는다: WO 제1988004928호, EP 제0493682호, US 제5112827호, EP 제0484785호, WO 제1997019686호, WO 제 2003013568호, WO 제2001032156호, WO 제1992007566호, WO 제1998055110호, WO 제2005023193호, US 제4975432호, WO 제1993018770호, EP 제0490181호, 및 WO 제1996005836호. 상기 질병은 말초 폐쇄성 혈관 질환; 사구체신염; 신장 증후군; 비알코올성 지방간; 리슈만편모충증; 경변증; 간부전; 뒤시엔느 근이영양증; 만성 방사선 유발 손상; 방사선 유발 림프부종, 방사선 관련 괴사; 알코올성 간염; 방사선 관련 섬유증; 조산 신생아의 괴사성 장염; 당뇨병성 신장병증, 고혈압 유발 신부전, 및 다른 만성 신장 질환; 국소 분절 사구체경화증; 폐 사르코이드증; 재발성 아프타 구내염; 유방암 환자의 만성 유방통; 뇌 및 중추 신경계 종양; 영양실조 염증 악액질 증후군; 인터류킨-1 매개 질환; 이식 편대 수주 반응 및 다른 동종이식반응; 식이 유발 지방간 증상, 아테롬성 병변, 지방간 변성 및 다른 식이 유발 고지방 또는 알코올 유발 조직 변성 증상; 인간 면역결핍 바이러스 1형(HIV-1) 및 다른 인간 레트로바이러스 감염; 다발성 경화증; 암; 섬유증식성 질환; 진균 감염; 약물 유발 신독성; 아교질성 결장염 및 혈소판 유래 성장 인자(PDGF)의 상승된 레벨에 의해 특징지어지는 다른 질병 및/또는 증상 또는 다른 염증성 사이토카인; 자궁내막증; 시신경 병증 및 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)과 관련된 CNS 기능장애, 면역 장애 질환, 또는 다발성 경화증; 자가면역 질환; 상부 호흡기 바이러스성 감염; 우울증; 요실금; 과민성 대장 증후군; 패혈성 쇼크; 알츠하이머성 치매; 신경병증 통증; 배뇨통; 망막 또는 시신경 손상; 소화성 궤양; 인슐린 의존성 당뇨병; 인슐린 비의존성 당뇨병; 당뇨병성 신장병증; 대사 증후군; 비만; 인슐린 저항성; 이상지질혈증; 병적인 포도당 내성; 고혈압; 고지혈증; 고요산혈증; 통풍; 과다응고; 급성 알코올성 간염; 후각 장애; 동맥관 개존증; 및 호중구 주화성 및/또는 탈과립과 관련된 염증 또는 손상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 A, A1, I, II 또는 B의 화합물은 또한 안압을 제어하거나 뇌혈류의 자기조절을 안정화하기 위해, 의학적 검사에 의해 결정된 대로 이러한 조절이 필요한 환자에게 사용될 수 있다.
일 특정 실시예에서, 본 발명의 방법은 팔다리의 만성 폐쇄성 동맥 질환을 원인으로 한 간헐성 파행증; 사구체신염; 국소 분절 사구체경화증; 신장 증후군; 비알코올성 지방간; 리슈만편모충증; 경변증; 간부전; 뒤시엔느 근이영양증; 만성 방사선 유발 손상; 방사선 유발 림프부종; 알코올성 간염; 방사선 유발 섬유증; 조산 신생아의 괴사성 장염; 당뇨병성 신장병증, 고혈압 유발 신부전, 및 다른 만성 신장 질환; 폐 사르코이드증; 재발성 아프타 구내염; 유방암 환자의 만성 유방통; 뇌 및 중추 신경계 종양; 비만; 급성 알코올성 간염; 후각 장애; 자궁내막증 관련 불임; 영양실조 염증 악액질 증후군; 및 동맥관 개존증으로부터 선택되는 치료가 필요한 환자의 질병 또는 증상을 치료하기 위해 사용된다.
일 실시예에서, 본 발명의 방법은 당뇨병성 신장병증, 고혈압성 신장병증 또는 팔다리의 만성 폐쇄성 동맥 질환을 원인으로 한 간헐성 파행증을 치료하기 위해 사용된다. 다른 특정 실시예에서, 본 발명의 방법은 팔다리의 만성 폐쇄성 동맥 질환을 원인으로 한 간헐성 파행증으로부터 선택되는 질병의 치료가 필요한 환의 질병 또는 증상을 치료하기 위해 사용된다.
일 실시예에서, 본 발명의 방법은 만성 신장 질환을 치료하기 위해 사용된다. 상기 만성 신장 질환은 사구체신염, 국소 분절 사구체경화증, 신장 증후군, 역류성 요로병증, 또는 다낭성 신장 질환으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명의 방법은 간의 만성 질환을 치료하기 위해 사용된다. 상기 간의 만성 질환은 비알코올성 지방간, 지방간 변성 또는 다른 식이 유발 고지방 또는 알코올 유발 조직 변성 증상, 경변증, 간부전, 또는 알코올성 간염로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명의 방법은 당뇨병 관련 질병 또는 증상에 사용된다. 이러한 질병은 인슐린 저항성, 망막병증, 당뇨병성 궤양, 방사선 관련 괴사, 급성 신부전 또는 약물 유발 신독성으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명의 방법은 만성 슈도모나스 기관지염을 앓고 있는 환자를 포함하여, 낭포성 섬유증을 앓고 있는 환자를 치료하기 위해 사용된다.
일 실시예에서, 본 발명의 방법은 상처 치유를 돕기 위해 사용된다. 치료될 수 있는 상처 유형의 예는 정맥성 궤양, 당뇨병성 궤양 및 압박성 궤양을 포함한다.
다른 특정 실시예에서, 본 발명의 방법은 인슐린 의존성 당뇨병; 인슐린 비의존성 당뇨병; 대사 증후군; 비만; 인슐린 저항성; 이상지질혈증; 병적인 포도당 내성; 고혈압; 고지혈증; 고요산혈증; 통풍; 및 과다응고로부터 선택되는 치료가 필요한 환자의 질병 또는 증상을 치료하기 위해 사용된다.
본원에 기술된 방법은 또한 환자가 특정 언급된 치료를 필요로 하는지 확인하는 방법을 포함한다. 이러한 치료가 필요한 환자의 확인은 환자 또는 건강 관리 전문가의 판단에 의해 이루어질 수 있고, 주관적(예를 들어, 의견) 또는 객관적(예를 들어, 시험 또는 진단 방법에 의해 측정될 수 있음)일 수 있다.
다른 실시예에서, 상기 치료 방법 중 임의의 방법은 상기 환자에게 하나 이상의 제2의 치료제를 공동 투여하는 추가적인 단계를 포함한다. 제2의 치료제의 선택은 펜톡시필린과의 공동 투여에 유용한 것으로 공지된 임의의 제2의 치료제로부터 이루어질 수 있다. 제2의 치료제의 선택은 또한 치료되는 특정 질병 또는 증상에 좌우된다. 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 제2의 치료제의 예는 본 발명의 화합물 및 제2의 치료제를 포함하는 조합 조성물에 사용하기 위한 상기 기재된 것이다.
특히, 본 발명의 조합 요법은 하기의 증상(지시된 것 뒤에 오는 괄호에서 지시된 특정한 제2의 치료제와 함께)을 치료하기 위해 화학식 A, A1, I, II 또는 B의 화합물과 제2의 치료제를 공동 투여하는 것을 포함한다: 만성 방사선 유발 손상(α-토코페롤), 방사선 유발 섬유증(α-토코페롤), 방사선 유발 림프부종(α-토코페롤), 유방암 환자의 만성 유방통(α-토코페롤), 제2형 당뇨병성 신장병증(캡토프릴), 영양실조 염증 악액질 증후군(경구 영양 보충제, 예를 들어 네프로(Nepro); 및 경구 항염증 모듈, 예를 들어 옥세파(Oxepa)); 그리고 뇌 및 중추 신경계 종양(방사선 요법 및 하이드록시유레아).
본 발명의 조합 요법은 또한 인슐린 의존성 당뇨병; 인슐린 비의존성 당뇨병; 대사 증후군; 비만; 인슐린 저항성; 이상지질혈증; 병적인 포도당 내성; 고혈압; 고지혈증; 고요산혈증; 통풍; 및 과다응고의 치료를 위해 화학식 A, A1, I, II 또는 B의 화합물과 제2의 치료제를 공동 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "공동 투여된"은 제2의 치료제가 단일 투여 형태(예를 들어, 본 발명의 화합물 및 상술한 바와 같은 제2의 치료제를 포함하는 본 발명의 조성물)의 일부 또는 별개의 다중 투여 형태로서 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있는 것을 의미한다. 대안적으로, 추가적인 제제는 본 발명의 화합물의 투여 전, 투여와 연속적으로, 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 이러한 조합 요법 치료에서, 본 발명의 화합물 및 제2의 치료제(들) 둘 모두는 통상적인 방법에 의해 투여된다. 본 발명의 화합물 및 제2의 치료제 둘 모두를 포함하는, 본 발명의 조성물의 환자로의 투여는 치료 경과 동안 또 다른 시점에서 상기 환자로의 동일한 치료제, 임의의 다른 제2의 치료제 또는 본 발명의 임의의 화합물의 별개의 투여를 배제하지 않는다.
이러한 제2의 치료제의 유효량은 당업자에게 널리 공지되어 있고, 투여를 위한 지침은 특허 및 본원에 언급된 공개된 특허 출원, 뿐만 아니라 문헌[Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000)]; 문헌[PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)], 및 다른 의학 문서에서 얻을 수 있다. 그러나, 이는 제2의 치료제의 최적 유효량 범위를 결정하기 위한 당업자의 이해의 범위 내이다.
본 발명의 일 실시예에서, 제2의 치료제가 환자에게 투여되는 경우, 본 발명의 화합물의 유효량은 제2의 치료제가 투여되지 않는 경우에 투여될 본 발명의 화합물의 유효량보다 적다. 다른 실시예에서, 제2의 치료제의 유효량은 본 발명의 화합물이 투여되지 않는 경우에 투여될 제2의 치료제의 유효량보다 적다. 이러한 방식에서, 어느 한 제제의 높은 투여량과 관련된 원하지 않는 부작용이 최소화될 수 있다. 다른 잠재적 이점(비제한적으로, 개선된 투여 요법 및/또는 감소된 약물 비용을 포함함)은 당업자에게 자명할 것이다.
또 다른 면에서, 본 발명은 상술한 질병, 장애 또는 증상의 환자에서의 치료 또는 예방을 위한, 단일 조성물 또는 별개의 투여 형태 중 어느 하나로 약제를 제조함에 있어서 화학식 A, A1, I, II 또는 B의 화합물 단독의 또는 상술한 제2의 치료제 중 하나 이상과 함께한 용도를 제공한다. 본 발명의 다른 면은 본원에 기술된 질병, 장애 또는 증상의 환자에서의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 A, A1, I, II 또는 B의 화합물이다.
진단 방법 및 키트
본 발명의 또한 말초 폐쇄성 혈관 질환, 특히 팔다리의 만성 폐쇄성 동맥 질환을 원인으로 한 간헐성 파행증; 사구체신염; 신장 증후군; 비알코올성 지방간; 리슈만편모충증; 경변증; 간부전; 뒤시엔느 근이영양증; 만성 방사선 유발 손상; 방사선 유발 림프부종; 알코올성 간염; 방사선 섬유증; 조산 신생아의 괴사성 장염; 만성 신장 질환; 폐 사르코이드증; 재발성 아프타 구내염; 유방암 환자의 만성 유방통; 뇌 및 중추 신경계 종양; 영양실조 염증 악액질 증후군; 인슐린 의존성 당뇨병; 인슐린 비의존성 당뇨병; 대사 증후군; 비만; 인슐린 저항성; 이상지질혈증; 병적인 포도당 내성; 고혈압; 고지혈증; 고요산혈증; 통풍; 및 과다응고를 치료하는데 사용하기 위한 키트를 제공한다. 이러한 키트는 (a) 화학식 A, A1, I, II 또는 B의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물(여기서 상기 약학 조성물은 용기 내에 있음); 및 (b) 말초 폐쇄성 혈관 질환, 특히 팔다리의 만성 폐쇄성 동맥 질환을 원인으로 한 간헐성 파행증; 사구체신염; 신장 증후군; 비알코올성 지방간; 리슈만편모충증; 경변증; 간부전; 뒤시엔느 근이영양증; 만성 방사선 유발 손상; 방사선 유발 림프부종; 알코올성 간염; 방사선 섬유증; 조산 신생아의 괴사성 장염; 만성 신장 질환; 폐 사르코이드증; 재발성 아프타 구내염; 유방암 환자의 만성 유방통; 뇌 및 중추 신경계 종양; 영양실조 염증 악액질 증후군; 인슐린 의존성 당뇨병; 인슐린 비의존성 당뇨병; 대사 증후군; 비만; 인슐린 저항성; 이상지질혈증; 병적인 포도당 내성; 고혈압; 고지혈증; 고요산혈증; 통풍; 및 과다응고를 치료하기 위해 약학 조성물을 사용하는 방법을 기재한 설명서를 포함한다.
상기 용기는 상기 약학 조성물을 담을 수 있는 임의의 베셀(vessel) 또는 다른 밀봉되거나 밀봉가능한 장치일 수 있다. 예는 병, 앰풀, 각각의 구획 또는 챔버가 상기 조성물의 단일 투여량을 포함하는 분할된 또는 다중 챔버인 홀더(holder) 병, 각각의 구획이 상기 조성물의 단일 투여량을 포함하는 분할된 호일 패킷(foil packet), 또는 상기 조성물의 단일 투여량을 분배하는 분배기를 포함한다. 상기 용기는 약학적으로 허용가능한 물질, 예를 들어, 종이 또는 판지 상자, 유리 또는 플라스틱 병 또는 단지, 재밀봉가능한 백(예를 들어, 상이한 용기로의 배치를 위해 정제의 "보충물(refill)"을 담기 위한 것), 또는 치료 스케줄에 따라 팩을 짜내기에 적합한 개별적 투여량을 갖는 블리스터 팩으로 제조되는 당해 분야에서 알려진 임의의 통상적인 모양 또는 형태일 수 있다. 사용되는 용기는 관련된 정확한 투여 형태에 좌우될 수 있으며, 예를 들어, 통상적인 판지 상자는 액체 현탁액을 담기 위해 일반적으로 사용되지는 않는다. 단일 투여 형태를 매매하기 위해 단일 패키지에서 하나 이상의 용기가 사용될 수 있을 것이다. 예를 들어, 정제가 병에 담길 수 있고, 이는 차례로 박스 내에 담길 수 있다. 일 실시예에서, 상기 용기는 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 또한 약학 조성물의 단위 투여량을 투여하거나 측정하기 위한 장치를 포함할 수 있다. 이러한 장치는 상기 조성물이 흡입가능한 조성물인 경우 흡입기; 상기 조성물이 주사가능한 조성물인 경우 주사기 및 바늘; 상기 조성물이 경구 액체 조성물인 경우 부피 표지를 갖거나 갖지 않는 주사기, 스푼, 펌프, 또는 베셀; 또는 상기 키트 내에 존재하는 조성물의 투여 제형에 적합한 임의의 다른 측정 또는 전달 장치를 포함할 수 있다.
특정 실시예에서, 본 발명의 키트는 용기의 별개의 베셀 내에 제2의 치료제, 예를 들어, 본 발명의 화합물과의 공동 투여에 사용하기 위한 상기 기재된 것 중 하나를 포함하는 약학 조성물을 포함할 수 있다.
합성예
하기의 합성예는 본 발명의 특정 화합물을 제조하기 위한 상세한 절차를 제공한다. 본 발명의 추가적 화합물은 이러한 절차 및 상술한 반응식을 참조하여 다른 시약 또는 중간체의 사용을 통해 제조될 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다. 제조된 화합물은 NMR, 질량 분석법, 및/또는 명시된 바와 같은 원소 분석에 의해 분석되었다. 1HNMR은 300 MHz 기구에서 얻었으며, 이는 중수소 혼입을 결정하는데 유용하다. 다르게 규정되지 않는 한, 하기의 예에서 기재된 바와 같이 NMR 신호의 부재는 적어도 90%인 중수소 혼입의 수준을 의미한다.
실험예 1 . 3- 메틸 -7-( 메틸 - d 3 )-1-(5- 옥소헥실 )-1 H -퓨린-2,6(3 H ,7 H )- 다이온(화합물 100 )의 합성.
반응식 13. 화합물 100 및 409 의 제조
Figure pct00087
Figure pct00088

단계 1. 3- 메틸 -7-( 메틸 - d 3 )-1 H -퓨린-2,6(3 H ,7 H )- 다이온 (51). DMF(95 mL) 내의 3-메틸잔틴 50(5.0 g, 30.1 mmol, 1 당량) 및 분말 K2CO3(5.0 g, 36.0 mmol, 1.2 당량)의 현탁액을 60℃까지 가열하고 아이오도메테인-d3(Cambridge Isotope, 99.5 원자% D, 2.2 mL, 36.0 mmol, 1.2 당량)을 주사기를 통해 첨가하였다. 수득된 혼합물을 80℃에서 5시간(h) 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온(rt)까지 냉각하고 DMF를 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔여물을 5% 수성 NaOH(50 mL)에 녹여, 흐린 노란색 용액을 얻었다. 수용액을 DCM으로 3회(총 500 mL) 세척하였다. 수층을 아세트산(6 mL)으로 pH 5로 산성화하여, 황갈색 침전물을 생성하였다. 혼합물을 얼음 수조에서 냉각하고, 고형물을 여과하고 찬물로 세척하였다. 고형물을 진공 오븐에서 건조하여 2.9g의 51을 황갈색 고형물로 얻었다. 여과액을 약 25 mL까지 농축하고 51의 두 번째 생성물(0.70 g)을 여과 수집하였다. 51의 총 수율은 3.6 g이다. 미정제 물질은 추가적인 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 3- 메틸 -7-( 메틸 - d 3 )-1-(5- 옥소헥실 )-1 H -퓨린-2,6(3 H ,7 H )- 다이온 (화합물 100 ). 미정제물 51(1.50 g, 8.2 mmol, 1 당량) 및 분말 K2CO3(2.28 g, 16.4 mmol, 2 당량)를 DMF(30 mL)에서 현탁하고 50℃까지 가열하였다. 수득된 황갈색 현탁액에 6-클로로-2-헥산온(52, 1.2 mL, 9.0 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고 반응 온도를 130℃까지 올렸다. 가열을 130℃에서 2시간 동안 계속하였으며, 이 시간 동안 현탁액은 더 선명하고 더 진한 색이 되었다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 DMF를 감압 하에서 증발시켰다. 남은 황갈색 페이스트를 EtOAc(250 mL)에 현탁시키고 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 노란색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 100% EtOAc(10분), 이어서 0 내지 25% MeOH/EtOAc의 구배로 50분(min)에 걸쳐 용리하는 애널로직스(Analogix) 크로마토그래피 시스템을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획(fraction)을 감압 하에서 농축하여 옅은 노란색 오일을 얻은 후, 몇 분 동안 방치하여 응고시켰다. 고형물을 헵테인(100 mL)과 함께 분쇄하고 여과하여 2.00 g의 100을 회백색 고형물(mp 101.8-103.0℃)로 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.64-1.68 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.51 (t, J = 7.0, 2H), 3.57 (s, 3H), 4.01 (t, J = 7.0, 2H), 7.52 (s, 1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 20.95, 27.41, 29.69, 29.98, 40.80, 43.18, 107.63, 141.41, 148.75, 151.45, 155.26, 208.80. HPLC (방법: 20 mm C18-RP 컬럼 - 구배법 3.3분 동안 2 내지 95% ACN + 0.1% 포름산, 및 95% ACN에서 1.7분 유지; 파장: 254 nm): 체류 시간: 2.54분; 98.5% 순도. MS (M+H): 282.0. 원소 분석 (C13H15D3N4O3): 계산치: C=55.50, H=6.45, N=19.92. 실측치: C=55.58, H=6.48, N=19.76.
상기 1H-NMR 스펙트럼의 4.01 ppm에서 삼중선의 존재로 인해, 퓨린 고리의 7 위치(R1)에서 N-메틸기의 수소의 존재 또는 부재에 상응하는 약 3.99 ppm에서 단일선 피크의 존재 또는 부재의 결정은 가능하지 않다.
실험예 2 . 8- d 1 -3- 메틸 -7-( 메틸 - d 3 )-1-(6- d 3 -4- d 2 -5- 옥소헥실 )--1 H -퓨린-2,6(3 H ,7 H )-다 이온(화 합물 409 )의 합성.
8- d 1 -3- 메틸 -7-( 메틸 - d 3 )-1-(6- d 3 -4- d 2 -5- 옥소헥실 )-1 H -퓨린-2,6(3 H ,7 H )- 다 이온(화합물 409 ). D2O(Cambridge Isotope Labs, 99 원자% D)(45 mL) 내의 100(1.80 g, 6.4 mmol, 1 당량) 및 분말 K2CO3(0.23 g, 1.7 mmol, 0.25 당량)의 현탁액을 환류 조건 하에서 24시간 동안 교반하였으며, 이 시간 동안 현탁액은 옅은 노란색 용액이 되었다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 염화나트륨으로 포화시키고, 다이클로로메테인(총 400 mL)로 네 번 추출하였다. 한데 모인 유기 용액을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜 1.7 g의 옅은 노란색 오일을 얻은 후, 방치하여 응고시켰다. 미정제 물질은 새로운 K2CO3 및 D2O와 함께 상술한 수소/중수소 교환 조건으로 재투입하였다. 동일한 워크업(identical workup) 후, 회백색 고형물을 헥세인(100 mL)과 함께 분쇄하고 여과하여 1.61 g의 409를 회백색 고형물(mp 99.6-99.8℃)로 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.64-1.69 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 4.01 (t, J = 7.0, 2H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 21.05, 27.61, 29.90, 41.02, 107.83, 148.99, 151.69, 155.50, 209.28. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛ C18-RP 컬럼 - 구배법 14분 동안 5-95% ACN + 0.1% 포름산(1.0 mL/min) 및 95% ACN에서 4분 유지; 파장: 254 nm): 체류 시간: 3.26분; 98% 순도. MS (M+H): 288.3. 원소 분석 (C13H9D9N4O3): 계산치: C=54.35, H=6.31, N=19.50. 실측지: C=54.36, H=6.32, N=19.10.
상기 1H-NMR 스펙트럼에서 주목할 만한 것은 하기 피크의 부재이다: 메틸 케톤 수소의 부재를 의미하는 약 2.15 ppm에서의 단일선; 메틸렌 케톤 수소의 부재를 의미하는 약 2.51 ppm에서의 삼중선; 및 퓨린 고리의 8번 위치에서 수소의 부재를 의미하는 약 7.52 ppm에서의 단일선. 상기 1H-NMR 스펙트럼의 4.01 ppm에서 삼중선의 존재로 인해, 퓨린 고리의 7 위치(R1)에서 N-메틸기의 수소의 존재 또는 부재에 상응하는 약 3.99 ppm에서 단일선 피크의 존재 또는 부재의 결정은 가능하지 않다.
실험예 3 . 3,7- 다이 ( 메틸 - d 3 )-1-(5- 옥소헥실 )-1 H -퓨린-2,6(3 H ,7 H )- 다이 온(화합물 101 )의 합성.
반응식 14. 화합물 101 및 413 의 제조
Figure pct00089
Figure pct00090

단계 1. 3,7-다이( 메틸 - d 3 )-1 H -퓨린-2,6(3 H ,7 H )- 다이온 ( 55 ). 톨루엔(60 mL) 내의 잔틴 53 (2.00 g, 13.2 mmol, 1.0 당량) 및 헥사메틸다이실라잔(32 mL)의 현탁액을 4일 동안 가열 환류하고 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 추가 톨루엔(50 mL)으로 희석하고, 셀라이트(Celite)를 통해 여과하여 임의의 미반응 출발물질을 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 증발 건조시켜 54를 흰색 고형물(4.1 g)로 생성하였다. 이 물질의 일부(3.00 g)를 100 mL 밀봉 튜브 반응 베셀(sealed tube reaction vessel)에 넣은 후, 톨루엔(60 mL)와 CD3I (4 mL, Cambridge Isotopes, 99.5 원자% D)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃ 유조에서 가열하고 24시간 동안 교반하였으며, 이 시간 동안 반응 혼합물은 노란색으로 변하고 고형물이 형성되었다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하여, 전체 반응 혼합물을 노란색 고형물로 응고시켰다. 혼합물을 아세톤(30 mL) 및 MeOH(5 mL)로 희석하고 N2의 스트림 하에서 여과하였다. 고형물을 아세톤(100 mL)으로 세척하여 노란색을 제거함으로써 회백색 고형물을 얻었다. 고형물을 N2의 스트림 하에서 필터 상에서 건조하여 약 1:1 비율로 55 및 모노알킬화된 부 생성물인, 7-(메틸-d 3 )-잔틴의 혼합물을 얻었다. 총 질량 회수는 2.6 g(42% 미정제 수율)이었다. 상기 혼합물의 낮은 용해성으로 인해, 추가적인 정제 없이 다음 단계로 진행하였다.
단계 2. 3,7- 다이 ( 메틸 - d 3 )-1-(5- 옥소헥실 )-1 H -퓨린-2,6(3 H ,7 H )- 다이온 (화합물 101 ). DMF(50 mL) 내의 미정제물 55(2.50 g, 13.4 mmol, 1.0 당량) 및 분말 K2CO3(2.20 g, 16 mmol, 1.2 당량)의 현탁액을 60℃까지 가열하였다. 수득된 황갈색 현탁액에 6-클로로-2-헥사논 52(2.0 mL, 14.8 mmol, 1.1 당량)를 첨가하고 혼합물을 140℃까지 가열하였다. 가열을 140℃에서 4시간 동안 계속하였으며, 이 시간 동안 현탁액은 더 선명하고 더 진한 색이 되었다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 DMF를 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 황갈색 페이스트를 1:1 다이클로로메테인/에틸 아세테이트(200 mL)에 현탁시키고 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 황갈색 오일(3.0 g)을 얻었다. 이 미정제 반응 생성물을 실리카 겔에 흡착시키고 100% 다이클로로메테인으로 충전된 실리카 겔 컬럼으로 건조-로딩(dry-loaded)시켰다. 컬럼을 0-5% MeOH/다이클로로메테인의 구배로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에서 농축하여 0.75 g의 노란색 오일을 얻었다. LCMS는 그 물질이 약 90% 순도임을 보여주었다. 노란색 오일을 초기에 60% EtOAc/헵테인, 이어서 60-100% EtOAc/헵테인의 구배로 20분에 걸쳐 용리하는 애널로직스(Analogix) 크로마토그래피 시스템을 사용하여 추가 정제하였다. 원하는 생성물은 약 20분째에 용리되었다. 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에서 농축하여 0.55 g(16%)의 화합물 101을 옅은 노란색 오일로 얻은 후, 방치하여 응고시켰다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.64-1.69 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.51 (t, J = 7.0, 2H), 4.02 (t, J = 7.0, 2H), 7.51 (s, 1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 20.97, 27.43, 29.97, 40.80, 43.19, 107.64, 141.40, 148.78, 151.48, 155.29, 208.77. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛ C18-RP 컬럼 - 구배법 14분(1.0 mL/분) 동안 5-95% ACN + 0.1% 포름산, 및 95% ACN + 0.1% 포름산에서 4분 유지; 파장: 305 nm): 체류 시간: 3.24분; 98.6% 순도. MS (M+H): 285.3, (M+Na): 307.2. 원소 분석 (C13H12D6N4O3): 계산치: C=54.92, H=6.38, N=19.71. 실측치: C=54.90, H=6.40, N=19.50.
상기 1H-NMR 스펙트럼에서 주목할 만한 것은 퓨린 고리의 3 위치에서 N-메틸 수소의 부재를 의미하는 약 3.57 ppm에서 단일선의 부재이다. 상기 1H-NMR 스펙트럼의 4.01 ppm에서 삼중선의 존재로 인해, 퓨린 고리의 7 위치(R1)에서 N-메틸기의 수소의 존재 또는 부재에 상응하는 약 3.99 ppm에서 단일선 피크의 존재 또는 부재의 결정은 가능하지 않다.
실험예 4 . 8- d 1 -3,7- 다이 ( 메틸 - d 3 )-1-(4,4,6,6,6- d 5 -5- 옥소헥실 )-1 H -퓨린-2,6(3 H ,7 H )- 다이온(화합물 413 )의 합성.
8- d 1 -3,7- 다이 ( 메틸 - d 3 )-1-(4- d 2 -6- d 3 -5- 옥소헥실 )-1 H -퓨린-2,6(3 H ,7 H )- 다 이온(화합물 413 ). D2O(15 mL, Cambridge Isotopes, 99 원자% D) 내의 화합물 101(0.60 g, 2.1 mmol, 1.0 당량) 및 분말 K2CO3(0.10 g, 0.72 mmol, 0.30 당량)의 현탁액을 16시간 동안 환류에서 가열하고 교반하였으며, 이 시간 동안 현탁액은 옅은 노란색 용액이 되었다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 염화나트륨으로 포화시키고, 다이클로로메테인(200 mL)로 네 번 추출하였다. 한데 모인 유기 추출물 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜 0.53 g의 옅은 노란색 오일을 얻은 후, 방치하여 응고시켰다. 미정제 반응 생성물은 새로운 분말 K2CO3 및 D2O와 함께 상기 반응 조건으로 재투입하였다. 동일한 워크업 후, 회백색 고형물을 헥세인(50 mL)과 함께 분쇄하고 여과하여 0.45 g(74%)의 화합물 413을 회백색 고형물(mp 99.2-99.3℃)로 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.64-1.71 (m, 4H), 4.01 (t, J = 7.0, 2H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 20.85, 27.41, 40.81, 107.63, 148.80, 151.50, 155.31, 209.09. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛ C18-RP 컬럼 - 구배법 14분(1.0 mL/분) 동안 5-95% ACN + 0.1% 포름산, 및 95% ACN + 0.1% 포름산에서 4분간 유지; 파장: 254 nm): 체류 시간: 3.25분; 98.7% 순도. MS (M+H): 291.3, (M+Na): 313.2. 원소 분석 (C13H6D12N4O3): 계산치: C=53.78, H=6.25, N=19.30. 실측치: C=53.76, H=6.39, N=19.11.
상기 1H-NMR 스펙트럼에서 주목할 만한 것은 하기 피크의 부재이다: 메틸 케톤 수소의 부재를 의미하는 약 2.15 ppm에서의 단일선; 메틸렌 케톤 수소의 부재를 의미하는 약 2.51 ppm에서의 삼중선; 퓨린 고리의 3 위치에서 N-메틸 수소의 부재를 의미하는 약 3.57 ppm에서의 단일선; 및 퓨린 고리의 8번 위치에서 수소의 부재를 의미하는 약 7.51 ppm에서의 단일선. 상기 1H-NMR 스펙트럼의 4.01 ppm에서 삼중선의 존재로 인해, 퓨린 고리의 7 위치(R1)에서 N-메틸기의 수소의 존재 또는 부재에 상응하는 약 3.99 ppm에서 단일선 피크의 존재 또는 부재의 결정은 가능하지 않다.
실험예 5 . 3- 메틸 -7-( 메틸 - d 3 )-1-(6,6,6- d 3 -5- 옥소헥실 )-1 H -퓨린-2,6(3 H ,7 H )-다 이온(화 합물 99 )의 합성.
반응식 15. 화합물 99 의 제조.
Figure pct00091
Figure pct00092

단계 1. 5-(3- 메틸 -7-( 메틸 - d 3 )-2,3,6,7- 테트라하이드로 -1 H -퓨린-1-일)-N-메 톡 시-N- 메틸펜탄아마이드 ( 58 ). DMF(40 mL) 내의 51(1.50 g, 8.2 mmol, 1.0 당량, 제조를 위해 실험예 1을 참조하라) 및 분말 K2CO3(1.80 g, 12.9 mmol, 1.6 당량)의 현탁액을 60℃까지 가열하였다. 5-브로모-N-메톡시-N-메틸펜탄아마이드 57(2.21 g, 9.8 mmol, 1.2 당량, 문헌[Org. Lett., 2005, 7: 1427-1429]에 기재된 대로 제조됨)을 첨가하고 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 가열하였으며, 이 시간 동안 현탁된 고형물은 더 선명해지고 황갈색으로 되었다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 DMF를 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 황갈색 페이스트를 1:1 CH2Cl2:에틸렌 아세테이트(250 mL)로 현탁하고 현탁액을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 노란색 오일을 얻었다. 이 미정제 반응 생성물을 100% CH2Cl2로 8분 동안, 이어서 0-5% MeOH/CH2Cl2의 구배로 40분에 걸쳐 용리하는 애널로직스(Analogix) 자동화 크로마토그래피 시스템을 사용하여 정제하였다. 원하는 생성물은 약 24분째에 용리되었다. 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에서 농축하여 옅은 노란색 오일을 얻었다. 상기 오일의 1H NMR은 그것이 약 10%의 미반응 51을 함유하고 있음을 나타내었다. 100% CH2Cl2로 10분 동안, 이어서 0-5% MeOH/CH2Cl2의 구배로 50분에 걸쳐 용리하는 애널로직스(Analogix) 자동화 크로마토그래피 시스템에서 2차 정제하여 불순물을 제거하였다. 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에서 농축하여 옅은 노란색 오일을 얻은 후, 방치하여 회백색 고형물로 결정화하였다. 고형물을 헵테인(100 mL)와 함께 분쇄하고 여과하여 1.29 g(49%)의 58을 회백색 고형물로 얻었다.
단계 2. 3- 메틸 -7-( 메틸 - d 3 )-1-(6,6,6- d 3 -5- 옥소헥실 )-1 H -퓨린-2,6(3 H ,7 H )-다이온(화합물 99 ). THF(20 mL) 내의 58(0.72 g, 2.2 mmol, 1.0 당량)의 현탁액을 2℃까지 냉각시키고 에테르 내의 1M CD3MgI(2.4 mL, 2.4 mmol, 1.1 당량, Aldrich >99 원자% D)를 주사기를 통해 5℃ 이하의 온도를 유지하기 위한 속도로 한 방울씩 첨가하였다. 첨가하는 동안, 혼합물은 선명한, 옅은 노란색 현탁액이 되었다. 첨가가 완료되었을 때, 반응 혼합물을 실온까지 데우고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2℃까지 냉각하고 추가분의 CD3MgI 용액(0.4 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 데우고 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응을 1N HCl(4mL)로 종결(quench)시키고 H2O(10 mL)로 희석하여 옅은 노란색 고체를 얻은 후, CH2Cl2(3X, 200 mL)로 추출하였다. 한데 모인 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 노란색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 100% CH2Cl2로 8분 동안, 이어서 0-5% MeOH/CH2Cl2의 구배로 40분에 걸쳐 용리하는 애널로직스(Analogix) 자동화 크로마토그래피 시스템을 사용하여 정제하였다. 원하는 생성물이 약 22분째에 먼저 용리된 후, 미반응 출발물질이 용리되었다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에서 농축하여 노란색 오일을 얻은 후, 방치하여 응고시켰다. 고형물을 헥세인(25 mL)과 함께 분쇄하고 진공 여과에 의해 수집하여 0.33 g(53%)의 화합물 99를 흰색 고형물(mp 93.7 - 94.4℃)로 얻었다. 미반응 출발물질을 함유하는 분획을 또한 수집하고 농축하여 0.21 g의 58을 투명한, 무색 오일로 얻었다. 회수된 물질을 상기 알킬화 반응에 재투입하여, 워크업 및 정제 후에, 추가적인 0.06 g(33%, 총 출발물질에 기초하여서는 종합하여 62%)의 화합물 99(mp 93.3 - 94.0℃)를 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.64-1.68 (m, 4H), 2.50 (t, J = 7.0, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.02 (t, J = 7.0, 2H), 7.51 (s, 1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 21.16, 27.65, 29.91, 41.03, 43.41, 107.87, 141.62, 149.00, 151.69, 155.50, 209.12. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛ C18-RP 컬럼 - 구배법 14분(1.0 mL/분) 동안 5-95% ACN + 0.1% 포름산, 및 95% ACN + 0.1% 포름산에서 4분 유지; 파장: 305 nm): 체류 시간: 3.24분; 99.0% 순도. MS (M+H): 285.3, (M+Na): 307.2. 원소 분석 (C13H12D6N4O3): 계산치: C=54.92, H=6.38, N=19.71. 실측치: C=54.85, H=6.36, N=19.49.
상기 1H-NMR 스펙트럼에서 주목할 만한 것은 메틸 케톤 수소의 부재를 의미하는 약 2.15 ppm에서 단일선의 부재이다. 상기 1H-NMR 스펙트럼의 4.01 ppm에서 삼중선의 존재로 인해, 퓨린 고리의 7 위치(R1)에서 N-메틸기의 수소의 존재 또는 부재에 상응하는 약 3.99 ppm에서 단일선 피크의 존재 또는 부재의 결정은 가능하지 않다.
실험예 6 . (±)8- d 1 -1-(4,4,6,6,6- d 5 -5- 하이드록시헥실 )-3- 메틸 -7-( 메틸 - d 3 )-1 H -퓨린-2,6(3 H ,7 H )- 다이온(화합물 419 )의 합성.
반응식 16. 화합물 419 , 419( R ) , 및 419( S ) 의 제조.
Figure pct00093
Figure pct00094

(±)8- d 1 -1-(4,4,6,6,6- d 5 -5- 하이드록시헥실 )-3- 메틸 -7-( 메틸 - d 3 )-1 H -퓨린-2,6(3 H ,7 H )-다이온(화합물 419 ). 화합물 409(0.50 g, 1.7 mmol, 1.0 당량, 실험예 2를 참조하라)를 EtOD(13 mL, Aldrich 99.5 원자% D)에 녹이고 NaBH4(0.07 g, 1.9 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 24에서 28℃로 온도의 증가가 관찰되었다. 반응은 실온에서 2시간 동안 교반된 다음, D2O(30 mL, Cambridge Isotope Labs, 99 원자% D)의 첨가에 의해 종결되었다. 형성된 흰색 현탁액을 MTBE(4X, 총 200 mL)로 추출하였다. 한데 모인 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 투명한, 무색 오일(0.45 g)을 얻었다. 미정제 생성물을 먼저 1% MeOH/CH2Cl2로, 이어서1-5% MeOH/CH2Cl2 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에서 농축하여 0.41 g(83 %)의 화합물 419를 투명한 무색 오일로 얻은 후, 방치하여 응고시켰다.
실험예 7 . ( R )-8- d 1 -1-(4,4,6,6,6- d 5 -5- 하이드록시헥실 )-3- 메틸 -7-( 메틸 - d 3 )-1 H -퓨린-2,6(3 H ,7 H )- 다이온 (화합물 419( R ) ) 및 ( S )-8- d 1 -1-(4,4,6,6,6- d 5 -5-하이드록시헥실)-3- 메틸 -7-( 메틸 - d 3 )-1 H -퓨린-2,6(3 H ,7 H )- 다이온(화합물 419( S ) )의 키랄 분리.
화합물 419 의 거울상 이성질체의 분리. 상기 실험예 6으로부터 얻은 화합물 419(0.38 g)를 최소량의 iPrOH(6 mL, HPLC 급(grade), 가열이 요구됨)에 녹이고 헥세인(4 mL, HPLC 급)으로 희석하였다. 거울상 이성질체 분리는 예비 다이셀 키랄팩(preparative Daicel Chiralpak) AD 컬럼(20 X 250 mm)이 장착된 워터스(Waters) HPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 처음 1분의 실행 동안, 이동상은 0.1% 다이에틸아민을 포함하는 80% 헥세인 및 20% iPrOH이다. 처음 1분 후에 0.1% 다이에틸아민을 포함하는 75% 헥세인 및 25% iPrOH로의 구배를 15분에 걸쳐 사용하였으며, 이어서 이 용매 비율에서 18mL/분의 유속으로 17분 동안 유지시켰다. 이러한 방법은 먼저 용리하는 419( R )(21.0분), 이어서 용리하는 419( S )(24.1분)와 함께 바탕선 분리(baseline separation)를 일으킨다. 각각의 거울상 이성질체를 포함하는 분획을 감압 하에서 농축하여 각각 0.16 g의 419( R )(mp 107.8-108.8℃) 및 419( S )(mp 108.3-108.4℃)를 회백색 고형물로 얻었다.
A). ( R )-8- d 1 -1-(4,4,6,6,6- d 5 -5- 하이드록시헥실 )-3- 메틸 -7-( 메틸 - d 3 )-1 H -퓨린-2,6(3 H ,7 H )- 다이온 (화합물 419( R ) ). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.36-1.50 (m, 2H), 1.60-1.74 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.80 (s, 1H), 4.02 (t, J = 7.3, 2H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 22.70, 27.86, 29.71, 41.14, 67.66, 107.66, 148.78, 151.54, 155.40. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛ C18-RP 컬럼 - 구배법 14분(1.0 mL/min) 동안 5-95% ACN + 0.1% 포름산, 및 95% ACN + 0.1% 포름산에서 4분 유지; 파장: 254 nm): 체류 시간: 3.26분; 99.9% 순도. 키랄 HPLC (방법: 키랄팩(Chiralpak) AD 25 cm 컬럼 - 등용매조성(isocratic)법 1.00 mL/분에서 40분 동안 78% 헥세인/22% 아이소프로판올/0.01% 다이에틸아민; 파장: 254 nm): 체류 시간: 27.51분(다수의 거울상 이성질체); 31.19분 (소수의 거울상 이성질체로 예상됨): >99.9% ee 순도. MS (M+H): 290.1, (M+Na): 312.3. 원소 분석 (C13H11D9N4O3): 계산치: C=53.97, H=6.97, N=19.36. 실측치: C=54.39, H=7.11, N=18.98.
상기 1H-NMR 스펙트럼에서 주목할 만한 것은 하기 피크의 부재이다: 하이드록실기에 대해 알파 위치인 메틸 수소의 부재를 의미하는 약 1.19 ppm에서의 피크; 및 퓨린 고리의 8번 위치에서 수소의 부재를 의미하는 약 7.51 ppm에서의 단일선. 상기 1H-NMR 스펙트럼의 1.36-1.50 ppm에서 다중선 및 4.01 ppm에서 삼중선의 존재로 인해, 하이드록실기에 대해 알파 위치인 메틸렌 수소의 존재 또는 부재에 상응하는 1.51 ppm에서 피크의 존재 또는 부재, 및 퓨린 고리의 7 위치(R1)에서 N-메틸기의 수소의 존재 또는 부재에 상응하는 약 3.99 ppm에서 단일선 피크의 존재 또는 부재의 결정은 가능하지 않다.
B). ( S )-8- d 1 -1-(4,4,6,6,6- d 5 -5- 하이드록시헥실 )-3- 메틸 -7-( 메틸 - d 3 )-1 H -퓨린-2,6(3 H ,7 H )- 다이온 (화합물 419( S ) ). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.41-1.48 (m, 2H), 1.64-1.72 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.79 (s, 1H), 4.02 (t, J = 7.4, 2H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 22.70, 27.86, 29.71, 41.15, 67.66, 107.67, 148.78, 151.54, 155.41. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛ C18-RP 컬럼 - 구배법 14분(1.0 mL/분) 동안 5-95% ACN + 0.1% 포름산, 및 95% ACN + 0.1% 포름산에서 4분 유지; 파장: 254 nm): 체류 시간: 3.26분; 99.9% 순도. 키랄 HPLC (방법: 키랄팩 AD 25 cm 컬럼 - 등용매조성법 1.00 mL/분에서 40분 동안 78% 헥세인/22% 아이소프로판올/0.01% 다이에틸아민; 파장: 254 nm): 체류 시간: 31.19분(다수의 거울상 이성질체); 27.51분 (소수의 거울상 이성질체로 예상됨): >99.9% ee 순도. MS (M+H): 290.1, (M+Na): 312.3. 원소 분석 (C13H11D9N4O3): 계산치: C=53.97, H=6.97, N=19.36. 실측치: C=54.35, H=7.28, N=18.75.
상기 1H-NMR 스펙트럼에서 주목할 만한 것은 하기 피크의 부재이다: 하이드록실기에 대해 알파 위치인 메틸 수소의 부재를 의미하는 약 1.19 ppm에서의 피크; 및 퓨린 고리의 8번 위치에서 수소의 부재를 의미하는 약 7.51 ppm에서의 단일선. 상기 1H-NMR 스펙트럼의 1.36-1.50 ppm에서 다중선 및 4.01 ppm에서 삼중선의 존재로 인해, 하이드록실기에 대해 알파 위치인 메틸렌 수소의 존재 또는 부재에 상응하는 1.51 ppm에서 피크의 존재 또는 부재, 및 퓨린 고리의 7 위치(R1)에서 N-메틸기의 수소의 존재 또는 부재에 상응하는 약 3.99 ppm에서 단일선 피크의 존재 또는 부재의 결정은 가능하지 않다.
실험예 8 . (±)8- d 1 -1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5- 하이드록시헥실 )-3- 메틸 -7-( 메틸 - d 3 )-1 H -퓨린-2,6(3 H ,7 H )- 다이온(화합물 435 )의 합성.
반응식 17. 화합물 435, 435( R ), 및 435( S )의 제조.
Figure pct00095
Figure pct00096
(±)8- d 1 -1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5- 하이드록시헥실 )-3- 메틸 -7-( 메틸 - d 3 )-1 H -퓨린-2,6(3 H ,7 H )-다이온 (화합물 435 ). EtOD (13 mL, Aldrich 99.5 원자% D) 내의 화합물 409(0.50 g, 1.7 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NaBD4(0.08 g, 1.9 mmol, 1.1 당량, Cambridge Isotope Labs, 99 원자% D)를 첨가하였다. 24에서 27℃로 온도의 증가가 관찰되었다. 반응은 실온에서 2시간 동안 교반된 다음, D2O(30 mL, Cambridge Isotope Labs, 99 원자% D)의 첨가에 의해 종결되었다. 형성된 흰색 현탁액을 MTBE(4X, 총 200 mL)로 추출하였다. 한데 모인 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 투명한, 무색 오일(0.45 g)을 얻었다. 미정제 생성물을 먼저 1% MeOH/CH2Cl2로, 이어서1-5% MeOH/CH2Cl2 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에서 농축하여 0.40 g(81 %)의 화합물 435를 투명한 무색 오일로 얻은 후, 방치하여 응고시켰다.
실험예 9 . ( R )-8- d 1 -1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5- 하이드록시헥실 )-3- 메틸 -7-( 메 틸- d 3 )-1 H -퓨린-2,6(3 H ,7 H )- 다이온 (화합물 435( R ) ) 및 ( S )-8- d 1 -1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5-하 이드록시 헥실)-3- 메틸 -7-( 메틸 - d 3 )-1 H -퓨린-2,6(3 H ,7 H )- 다이온(화합물 435( S ) )의 키랄 분리.
화합물 435 의 거울상 이성질체의 분리. 상기 실험예 8로부터 얻은 화합물 435(0.32 g)를 최소량의 iPrOH(5 mL, HPLC 급, 가열이 요구됨)에 녹이고 헥세인(4 mL, HPLC 급)으로 희석하였다. 거울상 이성질체 분리는 예비 다이셀 키랄팩 AD 컬럼(20 X 250 mm)이 장착된 워터스 HPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 처음 1분의 실행 동안, 이동상은 0.1% 다이에틸아민을 포함하는 80% 헥세인 및 20% iPrOH이다. 처음 1분 후에 0.1% 다이에틸아민을 포함하는 75% 헥세인 및 25% iPrOH로의 구배를 15분에 걸쳐 사용하였으며, 이어서 이 용매 비율에서 18mL/분의 유속으로 17분 동안 유지시켰다. 이러한 방법은 먼저 용리하는 화합물 435( R )(21.9분), 이어서 용리하는 화합물 435( S )(25.2분)과 함께 바탕선 분리를 일으킨다. 각각의 거울상 이성질체를 포함하는 분획을 감압 하에서 농축하여 각각 0.12 g의 435( R )(mp 108.0-108.1℃) 및 435( S )(mp 107.6-107.7℃)를 회백색 고형물로 얻었다.
A). ( R )-8- d 1 -1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5- 하이드록시헥실 )-3- 메틸 -7-(메틸- d 3 )-1 H -퓨린-2,6(3 H ,7 H )- 다이온 (화합물 435( R ) ). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.40-1.48 (m, 3H), 1.66-1.70 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.02 (t, J = 7.5, 2H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 22.66, 27.86, 29.71, 41.15, 107.67, 148.80, 151.54, 155.41. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스 T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛ C18-RP 컬럼 - 구배법 14분(1.0 mL/분) 동안 5-95% ACN + 0.1% 포름산, 및 95% ACN + 0.1% 포름산에서 4분 유지; 파장: 254 nm): 체류 시간: 3.25분; 99.8% 순도. 키랄 HPLC (방법: 키랄팩 AD 25 cm 컬럼 - 등용매조성법 1.00 mL/분에서 40분 동안 78% 헥세인/22% 아이소프로판올/0.01% 다이에틸아민; 파장: 254 nm): 체류 시간: 27.24분(다수의 거울상 이성질체); 31.11분 (소수의 거울상 이성질체로 예상됨): >99.9% ee 순도. MS (M+H): 291.3, (M+Na): 313.2. 원소 분석 (C13H10D10N4O3): 계산치: C=53.78, H=6.94, N=19.30. 실측치: C=54.01, H=7.07, N=18.90.
상기 1H-NMR 스펙트럼에서 주목할 만한 것은 하기 피크의 부재이다: 하이드록실기에 대해 알파 위치인 메틸 수소의 부재를 의미하는 약 1.19 ppm에서의 피크; 메티닐(methinyl) 하이드록실 위치에서 수소의 부재를 의미하는 약 3.80 ppm에서의 피크; 및 퓨린 고리의 8번 위치에서 수소의 부재를 의미하는 약 7.51 ppm에서의 단일선. 상기 1H-NMR 스펙트럼의 1.36-1.50 ppm에서 다중선 및 4.01 ppm에서 삼중선의 존재로 인해, 하이드록실기에 대해 알파 위치인 메틸렌 수소의 존재 또는 부재에 상응하는 1.51 ppm에서 피크의 존재 또는 부재, 및 퓨린 고리의 7 위치(R1)에서 N-메틸기의 수소의 존재 또는 부재에 상응하는 약 3.99 ppm에서 단일선 피크의 존재 또는 부재의 결정은 가능하지 않다.
B). ( S )-8- d 1 -1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5- 하이드록시헥실 )-3- 메틸 -7-( 메틸 - d 3 )-1 H -퓨린-2,6(3 H ,7 H )- 다이온 (화합물 435( S ) ). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.41-1.48 (m, 3H), 1.62-1.72 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.03 (t, J = 7.4, 2H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 22.69, 27.90, 29.70, 41.17, 107.69, 148.82, 151.58, 155.43. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스 T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛ C18-RP 컬럼 - 구배법 14분(1.0 mL/분) 동안 5-95% ACN + 0.1% 포름산, 및 95% ACN + 0.1% 포름산에서 4분 유지; 파장: 254 nm): 체류 시간: 3.25분; 99.5% 순도. 키랄 HPLC (방법: 키랄팩 AD 25 cm 컬럼 - 등용매조성법 1.00 mL/분에서 40분 동안 78% 헥세인/22% 아이소프로판올/0.01% 다이에틸아민; 파장: 254 nm): 체류 시간: 31.11분(다수의 거울상 이성질체); 27.24분 (소수의 거울상 이성질체로 예상됨): >99.9% ee 순도. MS (M+H): 291.3, (M+Na): 313.2. 원소 분석 (C13H10D10N4O3): 계산치: C=53.78, H=6.94, N=19.30. 실측치: C=54.01, H=7.11, N=18.78.
상기 1H-NMR 스펙트럼에서 주목할 만한 것은 하기 피크의 부재이다: 하이드록실기에 대해 알파 위치인 메틸 수소의 부재를 의미하는 약 1.19 ppm에서의 피크; 메티닐 하이드록실 위치에서 수소의 부재를 의미하는 약 3.80 ppm에서의 피크; 및 퓨린 고리의 8번 위치에서 수소의 부재를 의미하는 약 7.51 ppm에서의 단일선. 상기 1H-NMR 스펙트럼의 1.36-1.50 ppm에서 다중선 및 4.01 ppm에서 삼중선의 존재로 인해, 하이드록실기에 대해 알파 위치인 메틸렌 수소의 존재 또는 부재에 상응하는 1.51 ppm에서 피크의 존재 또는 부재, 및 퓨린 고리의 7 위치(R1)에서 N-메틸기의 수소의 존재 또는 부재에 상응하는 약 3.99 ppm에서 단일선 피크의 존재 또는 부재의 결정은 가능하지 않다.
실험예 10 . 8- d 1 -3,7- 다이메틸 -1-(4,4,6,6,6- d 5 -5- 옥소헥실 )-1 H -퓨린-2,6(3 H ,7 H )-다 이온(화 합물 407 )의 합성.
반응식 18. 화합물 407 , 437 , 437( R ) , 및 437( S ) 의 제조.
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099

8- d 1 -3,7- 다이메틸 -1-(4,4,6,6,6- d 5 -5- 옥소헥실 )-1 H -퓨린-2,6(3 H ,7 H )- 다이온 (화합물 407 ). D2O(195 mL, Cambridge Isotopes, 99.9 원자% D) 내의 상업적으로 이용가능한 59(7.95 g, 28.6 mmol) 및 탄산칼륨(990 mg, 7.2 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 가열 환류하였다. 현탁된 고형물은 서서히 녹아 노란색 용액이 생성되었다. 용액을 약 40℃까지 냉각하고 감압 하에서 농축하여 황갈색 고형물을 얻었다. 고형물을 D2O(195 mL)에 녹이고 이 용액을 또 다른 24시간 동안 가열 환류하였다. 용액을 실온까지 냉각하고 감압 하에서 농축하여 황갈색 고형물을 얻었다. 에틸 아세테이트(200 mL)를 첨가하고 이 혼합물을 약 40℃에서 0.5시간 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고 여과액을 감압 하에서 농축하여 옅은 노란색 고형물을 얻었으며, 이를 MTBE(40 mL)와 함께 분쇄하여 7.5 g(93%)의 화합물 407을 회백색 고형물로 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.64-1.68 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.99-4.04 (m, 2H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 20.84, 27.40, 29.69, 33.57, 40.81, 107.62, 148.77, 151.48, 155.28, 209.07. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스 T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛ C18-RP 컬럼 - 구배법 14분(1.0 mL/분) 동안 5-95% ACN + 0.1% 포름산, 및 95% ACN + 0.1% 포름산에서 4분 유지; 파장: 305 nm): 체류 시간: 3.24분; 99.9% 순도. MS (M+H): 285.3, (M+Na): 307.2. 원소 분석 (C13H12D6N4O3): 계산치: C=54.92, H=6.38, N=19.71. 실측치: C=54.89, H=6.38, N=19.70.
상기 1H-NMR 스펙트럼에서 주목할 만한 것은 하기 피크의 부재이다: 메틸 케톤 수소의 부재를 의미하는 약 2.15 ppm에서의 단일선; 메틸렌 케톤 수소의 부재를 의미하는 약 2.51 ppm에서의 삼중선; 및 퓨린 고리의 8번 위치에서 수소의 부재를 의미하는 약 7.52 ppm에서의 단일선.
실험예 11 . (±)8- d 1 -1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5- 하이드록시헥실 )-3,7- 다이메틸 -1H-퓨린-2,6(3H,7H)- 다이온(화합물 437 )의 합성.
(±)8- d 1 -1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5- 하이드록시헥실 )-3,7- 다이메틸 -1H-퓨린-2,6(3H,7H)-다이온(화합물 437 ). 소듐 보로듀테라이드(1.06 g, 25.3 mmol, Cambridge Isotopes, 99 원자% D)을 0℃에서 에탄올-d1(65 mL, Aldrich, 99.5 원자% D) 내의 407(6.5 g, 22.9 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 데우고 투명한 용액이 형성될 때까지 교반하였다(약 1시간). 반응을 D2O(8 mL, Cambridge Isotope, 99.9 원자% D) 내의 암모늄 클로라이드-d4(Cambridge Isotopes, 98 원자% D)의 포화 용액으로 종결하고, 에탄올-d1을 감압 하에서 증발시키고 잔여물을 EtOAc(160 mL)로 추출하였다. 유기상을 D2O(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 4.8 g(73%)의 화합물 437을 옅은 노란색 고형물로 얻었다.
실험예 12 . ( R )-8- d 1 -1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5- 하이드록시헥실 )-3,7- 다이메틸 -1H-퓨린-2,6(3H,7H)- 다이온 (화합물 437( R ) ) 및 ( S )-8- d 1 -1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5-하이드록시헥실)-3,7- 다이메틸 -1H-퓨린-2,6(3H,7H)- 다이온(화합물 437( S ) )의 키랄 분리.
화합물 437 의 거울상 이성질체의 분리. 상기 실험예 11로부터 얻은 화합물 437(1.60 g)을 iPrOH(20 mL, HPLC 급, 가열이 요구됨)에 녹였다. 거울상 이성질체 분리는 예비 키랄팩 AD 가드 컬럼(20 x 50 mm 다이셀, 10 mM)을 앞서 구비한 예비 키랄팩 AD 컬럼(20 X 250 mm 다이셀, 10 μM)이 장착된 워터스 HPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 처음 1분의 실행 동안, 유속을 15 mL/분에서 18 mL/분으로 증가시키면서 시료를 20% iPrOH/헥세인(이후, 공용리액(co-eluent)으로서 0.1% 다이에틸아민과 함께)으로 용리하였다. 다음 15분에 걸쳐서, 시료를 18 mL/분의 유속에서 20%에서 25% iPrOH/헥세인의 구배로 용리하였다. 다음 19분 동안, 시료를 18 mL/분의 유속에서 25% iPrOH/헥세인으로 용리하였다. 다음 0.5분에 걸쳐서, 시료를 18 mL/분의 유속에서 25%에서 20% iPrOH/헥세인의 구배로 용리하였다. 다음 4.5분 동안, 시료를 18 mL/분의 유속에서 20% iPrOH/헥세인으로 용리하였다. 이러한 용리법은 먼저 용리하는 화합물 437( R )(체류 시간 약 29분) 및 두 번째로 용리하는 화합물 437( S )(체류 시간 약 33분)의 바탕선 분리를 일으킨다. 각각의 거울상 이성질체를 포함하는 분획을 수집하고 감압 하에서 농축하여 340 mg의 437( R )(mp 112.0-114.5℃) 및 375 mg의 437( S )(mp 111.9-112.3℃)를 회백색 고형물로 얻었다. [주: 단지 1.0 g의 437만이 상기 제조된 용액으로부터 주입되었다.]
A. ( R )-8- d 1 -1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5- 하이드록시헥실 )-3,7- 다이메틸 -1H-퓨린-2,6(3H,7H)-다이온(화합물 437( R ) ). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.36-1.50 (m, 2H), 1.54 (s, 1H), 1.64-1.74 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.00-4.05 (m, 2H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 22.66, 27.86, 29.70, 33.59, 41.14, 107.65, 148.76, 151.52, 155.40. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스 T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛ C18-RP 컬럼 - 구배법 14분(1.0 mL/분) 동안 5-95% ACN + 0.1% 포름산, 및 95% ACN + 0.1% 포름산에서 4분 유지; 파장: 305 nm): 체류 시간: 3.28분; 99.9% 순도. 키랄 HPLC (방법: 키랄팩 AD 25 cm 컬럼 - 등용매조성법 1.00 mL/분에서 40분 동안 78% 헥세인/22% 아이소프로판올/0.01% 다이에틸아민; 파장: 254 nm): 체류 시간: 25.20분(다수의 거울상 이성질체); 28.39분 (소수의 거울상 이성질체로 예상됨): >99.9% ee 순도. MS (M+H): 288.3, (M+Na): 310.2. 원소 분석 (C13H13D7N4O3): 계산치: C=54.34, H=7.02, N=19.50. 실측치: C=54.32, H=7.23, N=19.35.
상기 1H-NMR 스펙트럼에서 주목할 만한 것은 하기 피크의 부재이다: 하이드록실기에 대해 알파 위치인 메틸 수소의 부재를 의미하는 약 1.19 ppm에서의 피크; 메티닐 하이드록실 위치에서 수소의 부재를 의미하는 약 3.80 ppm에서의 피크; 및 퓨린 고리의 8번 위치에서 수소의 부재를 의미하는 약 7.51 ppm에서의 단일선. 상기 1H-NMR 스펙트럼의 1.36-1.50 ppm에서 다중선의 존재로 인해, 하이드록실기에 대해 알파 위치인 메틸렌 수소의 존재 또는 부재에 상응하는 1.51 ppm에서 피크의 존재 또는 부재의 결정은 가능하지 않다.
B. ( S )-8- d 1 -1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5- 하이드록시헥실 )-3,7- 다이메틸 -1H-퓨린-2,6(3H,7H)-다이온(화합물 437( S ) ). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.38-1.48 (m, 2H), 1.55 (s, 1H), 1.64-1.72 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.00-4.05 (m, 2H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 22.65, 27.84, 29.71, 33.59, 41.13, 107.64, 148.75, 151.52, 155.39. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스 T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛ C18-RP 컬럼 - 구배법 14분(1.0 mL/분) 동안 5-95% ACN + 0.1% 포름산, 및 95% ACN + 0.1% 포름산에서 4분 유지; 파장: 305 nm): 체류 시간: 3.27분; 99.9% 순도. 키랄 HPLC (방법: 키랄팩 AD 25 cm 컬럼 - 등용매조성법 1.00 mL/분에서 40분 동안 78% 헥세인/22% 아이소프로판올/0.01% 다이에틸아민; 파장: 254 nm): 체류 시간: 28.39분(다수의 거울상 이성질체); 25.20분 (소수의 거울상 이성질체로 예상됨): >99.9% ee 순도. MS (M+H): 288.3, (M+Na): 310.2. 원소 분석 (C13H13D7N4O3): 계산치: C=54.34, H=7.02, N=19.50. 실측치: C=54.33, H=7.30, N=19.36.
상기 1H-NMR 스펙트럼에서 주목할 만한 것은 하기 피크의 부재이다: 하이드록실기에 대해 알파 위치인 메틸 수소의 부재를 의미하는 약 1.19 ppm에서의 피크; 메티닐 하이드록실 위치에서 수소의 부재를 의미하는 약 3.80 ppm에서의 피크; 및 퓨린 고리의 8번 위치에서 수소의 부재를 의미하는 약 7.51 ppm에서의 단일선. 상기 1H-NMR 스펙트럼의 1.36-1.50 ppm에서 다중선의 존재로 인해, 하이드록실기에 대해 알파 위치인 메틸렌 수소의 존재 또는 부재에 상응하는 1.51 ppm에서 피크의 존재 또는 부재의 결정은 가능하지 않다.
실험예 13 . (±)1-(5- d 1 -5- 하이드록시헥실 )-3- 메틸 -7-( 메틸 - d 3 )-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-다 이온(화 합물 131 )의 합성.
반응식 19. 화합물 131 , 131( R ) , 및 131( S ) 의 제조.
Figure pct00100
Figure pct00101
(±)1-(5- d 1 -5- 하이드록시헥실 )-3- 메틸 -7-( 메틸 - d 3 )-1H-퓨린-2,6(3H,7H)- 다이온 (화합물 131 ). 상기 화합물 437의 합성에 관한 것과 동일한 일반적 방법에 따라, 화합물 100(실험예 1을 참조하라)을 EtOH에서 NaBD4로 처리하여 화합물 131을 얻었다.
실험예 14 . ( R )-1-(5- d 1 -5- 하이드록시헥실 )-3- 메틸 -7-( 메틸 - d 3 )-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-다이온(화합물 131( R ) ) 및 ( S )-1-(5- d 1 -5- 하이드록시헥실 )-3- 메틸 -7-(메틸- d 3 )-1H-퓨린-2,6(3H,7H)- 다이온(화합물 131( S ) )의 키랄 분리.
화합물 131 의 거울상 이성질체의 분리. 상기 실험예 13으로부터 얻은 라세미 화합물 131의 일부를 상기 라세미 화합물 437에서와 동일한 방법으로 분리하여, 분리된 거울상 이성질체 화합물 131( R )(mp 112.2-112.7℃)(210 mg) 및 화합물 131( S )(mp 112.0-112.1℃)(220 mg)을 얻었다.
A. ( R )-1-(5- d 1 -5- 하이드록시헥실 )-3- 메틸 -7-( 메틸 - d 3 )-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-다이온(화합물 131( R ) ). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.19 (s, 3H), 1.39-1.56 (m, 5H), 1.64-1.74 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.03 (t, J=7.3, 2H), 7.51 (s, 1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 22.87, 23.40, 27.89, 29.71, 38.64, 41.13, 107.68, 141.40, 148.76, 151.52, 155.39. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스 T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛ C18-RP 컬럼 - 구배법 14분(1.0 mL/분) 동안 5-95% ACN + 0.1% 포름산, 및 95% ACN + 0.1% 포름산에서 4분 유지; 파장: 305 nm): 체류 시간: 3.29분; 99.9% 순도. 키랄 HPLC (방법: 키랄팩 AD 25 cm 컬럼 - 등용매조성법 1.00 mL/분에서 40분 동안 78% 헥세인/22% 아이소프로판올/0.01% 다이에틸아민; 파장: 254 nm): 체류 시간: 25.14분(다수의 거울상 이성질체); 28.51분 (소수의 거울상 이성질체로 예상됨): >99.9% ee 순도. MS (M+H): 285.3, (M+Na): 307.2. 원소 분석 (C13H16D4N4O3): 계산치: C=54.92, H=7.09, N=19.71. 실측치: C=54.67, H=7.04, N=19.35.
상기 1H-NMR 스펙트럼에서 주목할 만한 것은 메티닐 하이드록실 위치에서 수소의 부재를 의미하는 약 3.80 ppm에서 피크의 부재이다. 상기 1H-NMR 스펙트럼의 4.01 ppm에서 삼중선의 존재로 인해, 퓨린 고리의 7 위치(R1)에서 N-메틸기의 수소의 존재 또는 부재에 상응하는 약 3.99 ppm에서 단일선 피크의 존재 또는 부재의 결정은 가능하지 않다.
B. ( S )-1-(5- d 1 -5- 하이드록시헥실 )-3- 메틸 -7-( 메틸 - d 3 )-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-다이온(화합물 131( S ) ). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.18 (s, 3H), 1.39-1.55 (m, 5H), 1.67-1.72 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.03 (t, J=7.3, 2H), 7.51 (s, 1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 23.10, 23.63, 28.12, 29.94, 38.87, 41.36, 107.91, 141.63, 148.99, 151.75, 155.62. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스 T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛ C18-RP 컬럼 - 구배법 14분(1.0 mL/분) 동안 5-95% ACN + 0.1% 포름산, 및 95% ACN + 0.1% 포름산에서 4분 유지; 파장: 305 nm): 체류 시간: 3.29분; 99.9% 순도. 키랄 HPLC (방법: 키랄팩 AD 25 cm 컬럼 - 등용매조성법 1.00 mL/분에서 40분 동안 78% 헥세인/22% 아이소프로판올/0.01% 다이에틸아민; 파장: 254 nm): 체류 시간: 28.51분(다수의 거울상 이성질체); 25.14분 (소수의 거울상 이성질체로 예상됨): >99.9% ee 순도. MS (M+H): 285.3, (M+Na): 307.2. 원소 분석 (C13H16D4N4O3): 계산치: C=54.92, H=7.09, N=19.71. 실측치: C=54.65, H=7.04, N=19.32.
상기 1H-NMR 스펙트럼에서 주목할 만한 것은 메티닐 하이드록실 위치에서 수소의 부재를 의미하는 약 3.80 ppm에서 피크의 부재이다. 상기 1H-NMR 스펙트럼의 4.01 ppm에서 삼중선의 존재로 인해, 퓨린 고리의 7 위치(R1)에서 N-메틸기의 수소의 존재 또는 부재에 상응하는 약 3.99 ppm에서 단일선 피크의 존재 또는 부재의 결정은 가능하지 않다.
생물학적 평가
실험예 15a . 경구 투여 후 개에서의 약물동태( pharmacokinetics ) 평가. 화합물 409 와 펜톡시필린의 비교
수컷 비글견(beagle dog)에 경구 투여하여 표제 화합물의 대사작용을 조사하였다. 투약된 개로부터 다양한 시점에 혈액 시료를 채취하고 이로부터 혈장을 분리하였다. 혈장 시료는 약물동태학적 파라미터(pharmacokinetic parameters)를 평가하기 위하여 LC-MS/MS(탠덤 질량 분석기를 구비한 액체 크로마토그래피)에 의해 혈장 약물 농도를 결정하는데 사용되었다.
화합물 409 및 펜톡시필린을 각각 염수에 녹여 4 mg/mL의 농도로 제조하였다. 두 용액의 1:1(v/v) 혼합물을 제조하여 화합물 409 및 펜톡시필린 둘 모두 2 mg/mL의 최종 농도를 갖는 용액을 형성하였다.
두 마리의 수컷 비글견을 밤새 굶기고 나서 상술한 혼합물을 사용하여 2.5 mg/kg의 화합물 409 및 펜톡시필린을 위관영양(gavage)에 의해 경구적으로 투여하였다. 혈액 시료(1.5 - 2 mL)는 대퇴정맥을 통해 0분(투여 전), 투여 후 15분, 30분, 45분, 1시간, 1.5시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 16시간 및 24시간째에 채취하였다. 혈액을 혈장 시료를 얻기 위한 원심분리 전에 얼음에서 보관하였다. 원심분리를 혈액 채취 후 1시간 이내에 수행하여 혈장(최대 용량)을 수집하였다. 혈장을 즉시 옮기고 분석 시까지 -70℃에서 동결/보관하였다.
개에서의 화합물 409 대 펜톡시필린의 혈장 농도(실험예 15a)
화합물 Ave. Cmax (ng/mL) Ave. AUC (hr*ng/mL)
펜톡시필린 784 448
화합물 409 1230 811
% 차이a +57% +80%
a) % 차이 = [(중수소화된 종)-(비중수소화된 종)](100)/(비중수소화된 종)
표 8은 실험예 15a에서 기재된 평가의 결과를 나타낸다. 펜톡시필린의 중수소화된 형태인 화합물 409에 관한 평균 Cmax 및 평균 AUC는 펜톡시필린에 관한 것보다 현저히 높다. 중수소화된 화합물은 펜톡시필린보다 개 혈장에서 더 많은 노출을 보여주었다.
실험예 15b. 경구 투여 후 개에서의 약물동태의 반복 평가. 화합물 409 및 펜톡시필린의 비교 및 대사산물의 관찰
실험예 15a를 펜톡시필린 및 화합물 409 대사산물의 추가적 관찰과 함께 반복하였다. 본 실험에서 화합물 409 및 펜톡시필린을 각각 염수에 녹여 4.4 및 4 mg/mL의 농도로 각각 제조하였다. 두 용액의 1:1(v/v) 혼합물을 제조하여 2.2 mg/mL의 화합물 409 및 2 mg/mL 펜톡시필린의 최종 농도를 갖는 용액을 형성하였다. 투여 후 데이터 분석은 화합물 409 및 펜톡시필린 간의 투여 농도에 있어서 10% 차이를 보정하기 위한 조정을 포함하였다.
네 마리의 수컷 비글견(2-3 연령, 및 무게 5 내지 8 kg)을 밤새 굶기고 나서 상술한 혼합물을 사용하여 2.75 mg/kg 화합물 409 및 2.5 mg/kg 펜톡시필린을 위관영양에 의해 경구적으로 투여하였다. 혈액 시료(약 1 mL)는 대퇴정맥을 통해 0분(투여 전), 투여 후 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 1.5시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간째에 채취하였다. 혈액을 혈장 시료를 얻기 위한 원심분리 전에 얼음에서 보관하였다. 원심분리를 혈액 채취 후 15분 이내에 수행하여 혈장(최대량)을 수집하였다. 혈장을 즉시 옮기고 분석 시까지 -20℃에서 동결/보관하였다.
혈장 시료를 투여된 화합물의 존재 및 그의 상응하는 M1 대사산물을 위하여 LC-MS/MS로 분석하였다:
Figure pct00102
Figure pct00103
펜톡시필린 M1
Figure pct00104
Figure pct00105
화합물 409 (투여된) 화합물 419 (M1 대사산물)
상기 네 마리의 개 각각으로부터의 결과를 도 1A 및 1B에 나타내었다. 상기 네 마리의 개 중 한 마리로부터의 결과(개 H, 도 1b)는 나머지 세 마리의 그것과 불일치하였다. 상기 개는 각각 투여된 화합물들 및 투여 후 5분째에 그들 각각의 대사산물들에 있어서 10배 더 높은 혈장 농도를 나타내었다. 또한, 상기 개는 투여 후 5 내지 15분 사이에서 투여된 화합물의 혈장 농도의 특징적인 증가를 나타내지 않았다. 이는, 상기 개가 부적절하게 위관영양될 가능성이 높아서 상기 화합물들이 아마도 투여되기를 바랐던 위장관(GI tract)으로가 아닌, 기관(trachea)을 통해 투여되었을 것이라고 추정된다. 따라서, 상기 개로부터의 데이터는 본 분석에서 제외하였다. 남은 세 마리 개의 요약 분석을 표 9에 나타내었다.
개에서의 화합물 409 대 펜톡시필린의 혈장 농도(실험예 15b)
화합물 Ave. Cmax (ng/mL) Ave. AUC (hr*ng/mL)
펜톡시필린 166 69
화합물 409a 299 136
% 차이b +80% +97%
a) 화합물 409의 투여 농도는 펜톡시필린에 관한 것보다 10% 더 높았으므로 여기에 보고된 수치는 그 10% 증가에 관한 조정을 반영한다.
b) % 차이 = [(중수소화된 종)-(비중수소화된 종)](100)/(비중수소화된 종)
표 9에서 알 수 있는 바와 같이, 동일한 농도에서 공동 투여된 펜톡시필린에 비하여 Cmax 및 AUC의 면에서 화합물 409의 더 높은 농도가 관찰되었다. 도 1은 경구적으로 투약된 세 마리의 개에서 펜톡시필린보다 화합물 409가 더 천천히 혈장으로부터 제거됨을 나타낸다. 도 1a 및 1b는 경구적으로 투약된 세 마리의 개에서 펜톡시필린보다 화합물 409가 더 천천히 혈장으로부터 제거됨을 나타낸다. 도 1a 및 1b는 또한 화합물 409의 투여 후 화합물 419(409의 중수소화된 M1 대사산물)의 전체적인 전신성 노출(overall systemic exposure)은 펜톡시필린의 투여 후 M1 대사산물의 그것보다 더 크다는 것을 나타낸다.
실험예 15c . 경구 투여 후 개에서의 약물동태 평가. 화합물 413 및 펜톡시필린의 비교.
본 실험은 화합물 413을 평가하는 것을 제외하고는, 실험예 15a 및 15b에서 기술된 것과 유사하다. 네 마리의 수컷 비글견에 염수 내에 펜톡시필린 및 화합물 413을 각각 2 mg/mL씩 포함하는 혼합물을 위관영양에 의해 경구적으로 투여하였다. 혈액 시료를 실험예 15b에서와 같이 채취하였다.
개에서의 화합물 413 대 펜톡시필린의 혈장 농도(실험예 15c)
화합물 Ave. Cmax (ng/mL) Ave. AUC (hr*ng/mL)
펜톡시필린 369 238
화합물 413 542 415
% 차이a +47% +74%
a) % 차이 = [(중수소화된 종)-(비중수소화된 종)](100)/(비중수소화된 종)
본 실험의 결과를 상기 표 10에 요약하였다. 상기 표는 경구 투여 후에 펜톡시필린과 비교된 화합물 413의 혈장 농도를 나타낸다. 동일한 농도에서 공동 투여된 펜톡시필린에 비하여 Cmax 및 AUC의 면에서 화합물 413의 더 높은 농도가 관찰되었다.
실험예 16 . 쥐 전혈에서 화합물의 안정성 평가. 화합물 409 , 435 ( S ), 435 ( R ) 및 펜톡시필린 그리고 이의 대사산물의 비교.
본 실험은 쥐 전혈에서 표제 화합물의 안정성을 평가하기 위해 수행되었다. 케톤(또는 케토-화합물; 펜톡시필린 또는 409 중 어느 하나) 및 이의 상응하는 M-1 알코올 대사산물 상호변환 때문에, 이러한 성분들의 농도는 케토-화합물을 혈액에 첨가하거나 M-1을 혈액에 첨가한 후에 측정하였다. 다시 말해서, 어떤 시험에서는 케토-화합물이 출발 시험 화합물이었고, 다른 시험에서는 M-1 대사산물이 출발 시험 화합물이었다.
신선 전혈을 비비소오스 래버러토리즈, 왈섬, MA(ViviSource Laboratories, Waltham, MA)로부터 수득하였다. 시험 화합물의 모액(stock solutions)(7.5 밀리몰러(mM))을 다이메틸 설폭사이드(DMSO)에서 제조하였다. 7.5 mM 모액을 아세토나이트릴(ACN)에서 500 마이크로몰러(μM)로 희석하였다. 7분 동안 37℃로 예열된 혈액 990 마이크로리터(μL)에 500μM 시험 화합물 10μL를 첨가하여 최종 농도를 5μM로 하였다. 시험 화합물들은 펜톡시필린, 펜톡시필린의 (S)-M1 대사산물, 펜톡시필린의 (R)-M1 대사산물, 화합물 409, 화합물 435( S ), 및 화합물 435( R )이다. 마지막 두 시험 화합물은 각각 화합물 409의 중수소화된 (S)-M1 및 (R)-M1 대사산물이다. 반응 혼합물을 37℃에서 배양하였다. 분취액(aliquot)(50μL)을 시험 화합물의 첨가 후 0분, 5분, 15분, 30분, 1시간 및 2시간째에 취하여, 내부 표준과 함께 150 μL의 얼음 냉각 아세토나이트릴을 함유하는 96-웰 플레이트에 첨가하여 반응을 종결시켰다. 상기 플레이트를 -20℃에서 20분 동안 보관한 후, 침전된 단백질을 펠릿(pellet)화하기 위한 원심분리 전에 100μL의 50% 아세토나이트릴/물을 상기 플레이트의 웰에 첨가하였다. 각각의 상청액의 200-μL 분취액을 다른 96-웰 플레이트에 옮기고, 하기 표 11에 나타낸 투여된 화합물 및 이의 특징적 대사산물의 양에 관하여, 어플라이드 바이오-시스템즈(Applied Bio-systems API 4000) API 4000 질량 분석기를 사용하는 LC-MS/MS로 분석하였다.
쥐 전혈에서 분석된 화합물-대사산물 쌍(실험 16 및 17)
실험 쌍 혈액과 함께 배양된 화합물 분석된 대사산물
A 펜톡시필린 (S)-M1a
B 화합물 409 화합물 419( S ) a
C (S)-M1 펜톡시필린
D 화합물 435( S ) 화합물 409
E (R)-M1 펜톡시필린
F 화합물 435( R ) 화합물 409
a) LC-MS/MS에 의해 관측된 질량. 공개된 펜톡시필린 대사산물 보고서에 근거하여 ≥95% (S)로 추정된 입체화학.
본 실험의 결과를 도 2 및 3에 도시하였다. 대사산물 형성의 시간 추이를 도 2에 나타내었다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 형성된 대사산물의 상대적인 양을, A 및 B에 대해서는 5분이고 C에 대해서는 15분인, 배양 혼합물에서 대사산물이 검출되는 초기 시점에 대하여 2시간째에 존재하는 양에 기초하여 계산하였다.
도 3에서 알 수 있듯이, 약 2시간 후 펜톡시필린과 함께 배양된 쥐 전혈에서 형성된 (S)-M1의 양(도 3, 컬럼 A)은 화합물 409와 함께 배양된 쥐 전혈에서 형성된 화합물 419( S )의 양(도 3, 컬럼 B)과 유사하였다. 따라서, 중수소화되지 않은 펜톡시필린으로부터 형성된 중수소화되지 않은 (S)-M1의 상대적인 농도와 비교하여, 화합물 409 내 중수소 치환은 형성된 중수소화된 (S)-M1 대사산물(화합물 419( S ))의 상대적 농도에 대한 인식할 수 있는 효과를 갖지 않았다.
(S)-M1에서 케토-화합물로의 역반응에 관하여, 중수소화는 현저한 효과를 갖지 못하였다. 도 3의 컬럼 C는 (S)-M1의 첨가 후에 존재하는 상당량의 펜톡시필린을 보여준다. 대조적으로, 화합물 435( S ) 첨가 2시간 후, 화합물 409는 검출되지 않았다(도 3, 컬럼 D). 이러한 조건 하에서, 화합물 435( S ) 내 중수소 치환은 이 화합물에서 상응하는 케톤으로의 변환을 방해한다. 이러한 효과는 요구되는 M-1 대사산물의 혈장 농도를 향상시키기 위해 특히 유리하다.
본 분석에서 (R)-M1에서 펜톡시필린으로의 대사작용은 검출되지 않았다. 유사하게, 쥐 혈액에 화합물 435( R )의 첨가 후 화합물 409는 검출되지 않았다. 따라서, (R)-M1에서 펜톡시필린으로의 변환에 대한 중수소화의 효과와 관하여 결론을 내릴 수가 없었다. 도 2는 쥐 전혈에 투여된 화합물의 배양 동안 생성된 특정 대사산물의 시간 추이를 보여준다.
실험예 17 . 인간 간 마이크로솜에서 화합물 안전성 평가. 화합물 409 , 435( S ) , 435( R ) 및 펜톡시필린의 비교.
실험예 17은 화합물의 대사작용을 조사하기 위해 쥐 전혈 대신에 인간 간 마이크로솜이 사용된 것을 제외하고는, 설계에서 실험예 16과 유사하다. 상기 표 11은 본 실험예 17에서 분석된 시험 화합물 및 대사산물의 각 쌍을 나타낸다.
인간 간 마이크로솜(20 mg/mL)는 제노텍(Xenotech), LLC(레넥사(Lenexa), KS)로부터 수득하였다. β-니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드 포스페이트, 축약형(NADPH), 마그네슘 클로라이드(MgCl2), 및 다이메틸 설폭사이드(DMSO)는 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 구입하였다.
7.5 mM의 시험 화합물(펜톡시필린, (S)-M1 대사산물, (R)-M1 대사산물, 화합물 409, 화합물 435( S ), 및 화합물 435( R ))을 포함하는 모액을 DMSO에서 제조하였다. 상기 7.5-mM 모액을 아세토나이트릴(ACN)에서 250μM로 희석하였다. 인간 간 마이크로솜을, 3 mM MgCl2를 포함하는 pH 7.4인 0.1M 포타슘 포스페이트 버퍼에서 2.5 mg/mL로 희석하였다. 희석된 마이크로솜을 96-웰 딥-웰 폴리프로필렌 플레이트의 웰에 3회 첨가하였다. 250μM 시험 화합물 10μL를 마이크로솜에 첨가하고 혼합물을 10분 동안 37℃까지 예열하였다. 반응은 예열된 NADPH 용액의 첨가에 의해 시작되었다. 최종 반응 부피는 0.5 mL이고, 2.0 mg/mL 인간 간 마이크로솜, 5μM 시험 화합물, 및 pH 7.4인 0.1M 포타슘 포스페이트 버퍼 내의 2 mM NADPH, 그리고 3 mM MgCl2 을 포함한다. 반응 혼합물을 37℃에서 배양하고, 50-μL 분취액을 0, 5, 10, 20, 30분째에 취하여, 내부 표준과 함께 50 μL의 얼음 냉각 아세토나이트릴을 함유하는 쉘로우-웰 96-웰 플레이트에 첨가하여 반응을 종결시켰다. 상기 플레이트를 4℃에서 20분 동안 보관한 후, 침전된 단백질을 펠릿화하기 위한 원심분리 전에 100μL의 물을 상기 플레이트의 웰에 첨가하였다. 상청액을 다른 96-웰 플레이트에 옮기고, 어플라이드 바이오-시스템즈(Applied Bio-systems API 4000) API 4000 질량 분석기를 사용하는 LC-MS/MS로, 투여된 화합물 및 이의 특징적 대사산물(상기 표 11에 기재된)의 양에 관하여 분석하였다.
본 실험의 결과를 도 4 및 5에 도시하였다. 대사산물 형성의 시간 추이를 도 4에 나타내었다. 도 5에 나타낸 바와 같이, 형성된 대사산물의 상대적인 양을, A, B, C 및 E에 대해서는 0분, D에 대해서는 5분, 그리고 F에 대해서는 10분인, 배양 혼합물에서 대사산물이 검출되는 초기 시점에 대하여 30분째에 존재하는 양에 기초하여 계산하였다. 30분 후 펜톡시필린과 함께 배양된 인간 간 마이크로솜에서 형성된 (S)-M1의 양(도 5, 컬럼 A)은 화합물 409와 함께 배양된 인간 간 마이크로솜에서 형성된 화합물 419( S )의 양(도 5, 컬럼 B)과 유사하였다. 따라서, 중수소화되지 않은 펜톡시필린으로부터 형성된 중수소화되지 않은 (S)-M1의 상대적인 농도와 비교하여, 화합물 409에 의해 구체화된 바와 같은 펜톡시필린의 중수소화는 형성된 중수소화된 (S)-M1 대사산물(화합물 419( S ))의 상대적 농도에 대한 인식할 수 있는 효과를 갖지 않았다. 인간 간 마이크로솜에서의 이러한 결과는 쥐 전혈을 사용하여 알 수 있었던 결과와 일치한다.
(S)-M1에서 케토-화합물로의 역반응에 관하여, 중수소화는 주목할 만한 효과를 갖지 못하였다. 도 5의 컬럼 C는 (S)-M1의 첨가 후 30분째에 존재하는 상당량의 펜톡시필린을 보여준다. 대조적으로, 화합물 435( S ) 첨가 후, 30 분 후에 검출된 화합물 409의 농도는 (S)-M1의 농도보다 낮았다(도 5, 컬럼 D). 화합물 435( S )로부터 생성되는 화합물 409보다 약 30% 많게 펜톡시필린이 (S)-M1으로부터 생성된다. 이러한 조건 하에서, 화합물 435( S ) 내 중수소 치환은 이 화합물에서 상응하는 케톤으로의 변환을 방해한다. 중수소가 쥐 혈액에서 보다 큰 효과를 갖기는 하나, 그 결과들은 일관성이 있다.
(R)-M1 대사산물의 대사작용에 대한 극적인 중수소 효과는 인간 간 마이크로솜에서 관찰되었다. 중수소화되지 않은 (R)-M1으로부터 형성된 중수소화되지 않은 펜톡시필린의 양과 비교하여, (R)-M1의 중수소화(화합물 435( R ))는 인간 간 마이크로솜과 함께 30분 배양 후에 형성된 중수소화된 펜톡시필린(화합물 409)의 양을 거의 5배 감소시켰다(도 5의 컬럼 E와 F를 비교하여). 도 4는 인간 간 마이크로솜에 투여된 화합물의 배양 동안 생성된 특정 대사산물의 시간 추이를 보여준다.
실험예 18 . 경구 및 정맥 내 투여 후 ( S )- M1 및 화합물 435( S ) 의 쥐에서의 약물동태 실험
(S)-M1 및 화합물 435( S )((S)-M1의 중수소화된 형태)를 각각 10 mg/mL의 농도로 염수에 녹였다. 다음, 두 화합물의 1:1 혼합물을 제조하여 각각의 화합물에 대해 최종 농도가 5 mg/mL가 되도록 하였으며, 이 혼합물을 정맥 내 투여에 사용하였다. 경구 투여를 위하여는 상기 혼합물을 염수에서 더 희석하여 각 화합물에 대한 최종 농도가 1 mg/mL가 되도록 하였다.
세 마리의 수컷 스프래그-다우리(Sprague-Dawley) 쥐를 각각의 경구 및 정맥 내 실험에서 사용하였다. 화합물의 투여 전에 동물들을 밤새 굶겼다. 정맥 내 투여는 쥐의 캐뉼러가 형성된 경정맥(cannulated jugular vein)으로 상기 1:1 조성물의 단일 5 mg/kg 용량의 일시 주사(bolus injection)에 의해 수행하였다. 캐뉼러 형성(cannulation)은 케타민(IM 30 mg/kg)을 이용하여 마취된 쥐에 투여하기 전날 수행하였다. 경구 투여는 단일 5 mg/kg 용량의 경구 위관영양에 의해 수행하였다. 혈액 시료(250μL)를 아이소플루란(isoflurane)으로 일시적으로 마취된 쥐의 안구 후방 샘플링(retro-orbital sampling)에 의해, 투여 후 다양한 시간(2분, 5분, 10분, 20분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간)에서 투여된 쥐로부터 채취하였다. 혈액 시료를 K2-EDTA를 함유하는 튜브에 넣고 원심분리 할 때까지 얼음에서 보관하였다. 채취 후 30분 내에, 원심분리에 의해 혈장을 분리하였다. 100-μL 분취액을 취하여, 200μL의 아세토나이트릴과 혼합하고, 어플라이드 바이오-시스템즈 API 4000 질량 분석기를 사용하는 LC-MS/MS에 의한 분석 시까지 -20℃에서 보관하였다.
시료를 투여된 화합물, 상응하는 케톤(펜톡시필린 및 화합물 409) 및 상응하는 M5 대사산물의 존재에 관하여 분석하였다. 시료(10μL)를 조르백스(Zorbax) SB-C8(래피드 레졸루션(Rapid Resolution)) 컬럼(2.1 x 30 mm, 3.5 ㎛)에 주입하였다. 초기 이동상 조건은 0.5 mL/분의 유속을 갖는 100% A(10 mM 암모늄 아세테이트 수용액) 및 0% B(메탄올)이다. 이동상 B는 3분 동안 55% 및 1 분 동안 55%에서 90%에 도달되도록 한 후, 다른 1분 동안 0%로 되돌렸다. 총 실행 시간은 5분이었다. 펜톡시필린과 이의 M1 및 M5 대사산물에 관하여, 전구체/생성물 이온 쌍은 m/z 281/193 (M1), m/z 279/181 (펜톡시필린), 및 m/z 267/221 (M5)로 설정되었다.
화합물 435( S ) 및 화합물 409에 관하여 하나 이상의 이온 쌍이 중수소의 손실로부터 발생한 종의 검출을 위해 설정되었다. 약간의 중수소 손실도가 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화합물 409에서 발생됨을 확인하였으며, 이러한 화합물은 카보닐 탄소에 인접한 위치의 측쇄에 중수소를 갖는다. 이러한 중수소의 손실은 알려지지 않은 메커니즘에 의해 생체 내 및 생체 외 둘 모두에서 발생한다. 혈청 시료에 아세토나이트릴의 첨가는 분석 전에 임의의 추가적인 생체 외 중수소 손실을 막기 위해 사용되었다. 통상적으로, 2 이하의 중수소 원자가 수소에 의해 대체된다. 화합물 435( S )에 관하여, 메티닐 위치에 중수소가 있으며, 이는 케토-화합물 409로 산화가 일어나면서 손실된다. 409에서 M1 대사산물로의 환원은 메티닐 위치에 양성자를 도입한다. 435( S )가 투여된 동물에서 얻은 혈청을 투여된 화합물 및 대사산물을 정량하기 위해 분석한 결과, 화학종들은 전체 양에서 한 개 또는 두 개 적은 측쇄 중수소를 포함하였다(이하, "-1D" 및 "-2D" 종이라 함). 따라서, 화합물 435( S ) 및 화합물 409에 관하여, 별개의 이온 쌍이 그 화합물 및 이의 상응하는 -1D 및 -2D 종들을 검출하기 위해 설정되었다. 화합물 435( S )에 관하여 세 개의 이온 쌍이 검출되었다: m/z 291/197, 290/197, 및 189/197. 화합물 409에 관하여 m/z 288/186, 287/186 및 286/186인 이온 쌍이 관측되었다. 화합물 409 및 화합물 435( S )의 측정에서-1D 및 -2D의 포함은 보다 정확히 전체 활성종을 정량하며, 이는 대사작용 및 펜톡시필린과 이의 M-1 대사산물의 활성에 대해 알려진 사실에 기초하는 합리적인 것이다. 화합물 409 또는 409의 임의의 M-1 대사산물에 대한 증가된 혈장 노출은 바람직하다. 이는 -1D 및 -2D 종을 포함한다.
상응하는 중수소화된 M5 대사산물(M5a)에 관하여:
Figure pct00106
(M5a)는 산성 측쇄에 중수소를 갖지 않으며, 오직 하나의 이온 쌍이 m/z 271/225로 사용되었다. 분석을 위한 내부 표준은 인디플론(indiplon)이었다.
쥐에 435( S ) 및 (S)-M1의 경구 투여 후 약물동태 결과
측정된 화합물(들)a AUC0 -∞ (hr*ng/mL) Cmax (ng/mL)
435( S ) 4507±1015 4105±964
(S)-M1 1628±272 1570±249
% 차이b +177% +162%
435( S ) + 409 13464±3502 15647±7421
(S)-M1 + 펜톡시필린 4632±437 5032±630
% 차이b +191% +212%
중수소화된 M5(M5a) 1924±183
M5 2985±601
% 차이b -36%
a) LC-MS/MS에 의해 관측된 질량. 공개된 펜톡시필린 대사산물 보고서에 근거하여 ≥95% (S)로 추정된 입체화학.
b) % 차이 = [(중수소화된 종)-(비중수소화된 종)](100)/(비중수소화된 종)
쥐에서의 경구 투여의 결과를 표 12에 나타내었다. 중수소화된 화합물 435( S )는 그것의 중수소화되지 않은 대응물(counterpart) (S)-M1보다 현저히 높은 AUC0 -∞ 및 Cmax를 나타내었다. (S)-M1 및 펜톡시필 사이의 현저한 혈청 상호 변환이 있고, 양 종들은 치료적으로 활성이기 때문에, 본 발명자들은 또한 (S)-M1 및 펜톡시필린 모두에 대하여, 그리고 화합물 435( S ) 및 화합물 409 모두에 대하여 AUC0 -∞ 및 Cmax를 정량하였다. (S)-M1 및 435( S ) 각각의 경구 투여 후, 화합물 409를 포함하는 화합물 435( S )는 펜톡시필린을 포함하는 (S)-M1이 나타내는 것보다 현저히 높은 AUC0 -∞ 및 Cmax를 나타내었다.
AUC0 -∞는 또한 (S)-M1 및 435( S )의 경구 투여 각각에서 발생하는 M-5 및 M5a 대사산물에 대해서도 측정되었다. M-5 대사산물은 특정 환자에 대한 독성과 관련될 수 있어서, 바람직하지 않은 것으로 여겨진다. 표 12는 비중수소화된 (S)-M1의 투여 후 얻어진 M5의 농도에 비하여, 화합물 435( S )의 경구 투여는 상당히 적은 M5a를 제공함을 보여준다. 활성종들 대 M5 대사산물의 비는 비중수소화된 화합물에 관해서보다 중수소화된 화합물에 관해서 훨씬 더 많이 유리하다. (화합물 435( S ) + 화합물 409) 대 M5a의 비는 7.0이며, 이는 ((S)-M1 + 펜톡시필린) 대 M5에 관한 1.6의 비보다 훨씬 좋다.
쥐에 정맥 내 투여 후 약물동태 결과
측정된 화합물(들)a AUC0 -∞ (hr*ng/mL)
435( S ) 7127±816
(S)-M1 3390±302
% 차이b +110%
435( S ) + 409 11247±1326
(S)-M1 + 펜톡시필린 6280±460
% 차이b +79%
중수소화된 M5(M5a) 1522±530
M5 1795±521
% 차이b -15%
a) LC-MS/MS에 의해 관측된 질량. 공개된 펜톡시필린 대사산물 보고서에 근거하여 ≥95% (S)로 추정된 입체화학.
b) % 차이 = [(중수소화된 종)-(비중수소화된 종)](100)/(비중수소화된 종)
표 13은 쥐에 정맥 내 투여에 따른 결과를 보여준다. 정맥 내 투여에 관한 결과는 경구 투여에 관한 결과와 유사하였다. 화합물 435( S )는 그것의 비중수소화된 대응물 (S)-M1보다 110% 더 큰 평균 AUC0 -∞를 가졌다. 정맥 내 투여 후, 화합물 409를 포함하는 화합물 435( S )는 펜톡시필린을 포함하는 (S)-M1보다 79% 더 큰 평균 AUC0 -∞를 가졌다. 화합물 435( S )의 정맥 내 투여는 (S)-M1의 정맥 내 투여에 의해 제공되는 M5 대사산물의 양보다 15% 적은 M5a 대사산물의 양을 제공한다. 정맥 내로 (S)-M1이 투여된 쥐에 관한 3.5에 비하여, 정맥 내로 화합물 435( S )가 투여된 쥐에서 활성종들 대 상응하는 M5 대사산물의 비는 7.4이었다.
실험예 19 . 경구 및 정맥 내 투여 후 침팬지에서 펜톡시필린 및 화합물 435( S )의 약물동태 실험
펜톡시필린 및 화합물 435( S )를 각각 10 mg/mL의 농도로 따뜻한(65℃) 염수에 녹였다. 다음, 두 화합물의 1:1 혼합물을 제조하여 각각의 화합물에 대해 최종 농도가 5 mg/mL가 되도록 하였으며, 이 혼합물을 0.2-㎛ 필터를 통해 무균 여과하였다.
두 마리의 침팬지(수컷 한 마리 및 암컷 한 마리)를 각각의 경구 및 정맥 내 투여에서 사용하였다. 화합물의 투여 전에 동물들을 밤새 굶겼다. 모든 동물들을 투약 전에 케타민(ketamine)(약 10 mg/kg) 및/또는 테라졸(telazol)(약 5 mg/kg)로 진정시켰다. 정맥 내 투여는 10분에 걸쳐 각각의 화합물 75 mg(15 mL 총 투여 용액)의 Ⅳ 주입에 의해 수행하였다. 경구 투여는 각각의 화합물 단회 75 mg 용량(15 mL 총 투여 용액)의 경구 위관영양에 의해 수행하였다. 혈액 시료(6 mL)을 투약 전 및 후의 다양한 시간에서 투약된 침팬지로부터 채취하였다. 정맥 내 투여에 관한 혈액 시료는 0분(주입 전), 5분, 9.5분(주입의 종료 전에 즉시), 다음, 주입을 멈춘 후, 6, 15, 30 및 45분, 그리고 1, 2, 4, 6, 8, 10 및 12시간째에 채취하였다. 경구 투여에 관한, 혈액 시료는 0분(투약 전), 투약 후 15 및 30분, 그리고 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 10 및 12시간째에 채취하였다.
혈액 시료를 소듐 헤파린(sodium heparin)을 함유하는 튜브에 넣고, 원심분리할 때까지 얼음에서 보관하였다. 채취 후 30분 내에, 혈액을 원심분리하여 혈장을 분리하고, 수득된 혈장의 분취액(200μL)을 취하였다. 혈장의 각 200μL 분취액을 400μL 아세토나이트릴과 혼합하고, 어플라이드 바이오-시스템즈 API 4000 질량 분석기를 사용하는 LC-MS/MS에 의한 분석 시까지 -70℃에서 보관하였다.
LC-MS/MS에 의한 모든 시료의 분석은 실험예 18에서 쥐 혈장 시료에 관해 상술한 바와 같이 수행하였다.
침팬지에 경구 투여 후 약물동태 결과
AUC0 -∞ (hr*ng/mL)
측정된 화합물(들)a 수컷 암컷
435( S ) 829 672
(S)-M1 300 301
% 차이b +176% +123%
435( S ) + 409 1097 1277
(S)-M1 + 펜톡시필린 414 525
% 차이b +165% +143%
중수소화된 M5(M5a) 462 606
M5 1456 1868
% 차이b -68% -68%
a) LC-MS/MS에 의해 관측된 질량. 공개된 펜톡시필린 대사산물 보고서에 근거하여 ≥95% (S)로 추정된 입체화학.
b) % 차이 = [(중수소화된 종)-(비중수소화된 종)](100)/(비중수소화된 종)
표 14는 침팬지에 435( S ) 및 펜톡시필린의 경구 투여의 결과를 보여준다. 화합물 435( S ) 및 펜톡시필린의 1:1 조합물의 경구 투여 후에, 화합물 435( S ) 및 이의 상응하는 케톤 화합물 409는 상응하는 중수소화되지 않은 대응물, (S)-M1 및 펜톡시필린보다 현저히 높은 평균 AUC0 -∞ 값을 나타낸다. 화합물 435( S ) 및 화합물 409 모두에 관한 평균 AUC0 -∞는 (S)-M1 및 펜톡시필린 모두에 관한 평균 AUC0 -∞보다 현저히 높다. 또한, 원하지 않은 중수소화된 M-5 대사산물(M5a)에 관한 평균 AUC0 -∞는 중수소화되지 않은 M-5의 그것보다 현저히 낮다. 최종적으로, 중수소화된 화합물에 관한 활성종들 대 M5 대사산물의 비{(435( S ) + 409) : (중수소화된 M5)}는 상응하는 중수소화되지 않은 종들에 관한 비{((S)-M1 + 펜톡시필린) : M5}보다 약 8배 높다.
침팬지에 정맥 내 투여 후 약물동태 결과
AUC0 -∞ (hr*ng/mL)
측정된 화합물(들)a 수컷 암컷
435( S ) 2522 1213
(S)-M1 1559 657
% 차이b +61% +84%
435( S ) + 409 3219 1607
(S)-M1 + 펜톡시필린 2285 1018
% 차이b +40% +57%
중수소화된 M5 428 632
M5 1195 1560
% 차이b -65% -60%
a) LC-MS/MS에 의해 관측된 질량. 공개된 펜톡시필린 대사산물 보고서에 근거하여 ≥95% (S)로 추정된 입체화학.
b) % 차이 = [(중수소화된 종)-(비중수소화된 종)](100)/(비중수소화된 종)
표 15는 침팬지에 435( S ) 및 펜톡시필린의 정맥 내 투여의 결과를 보여준다. 정맥 내 투여에 따른 결과는, 경구 투여에 따라 관측된 결과만큼 뚜렷하지는 않았지만, 중수소화된 화합물의 유리한 차별을 보여주었다. 펜톡시필린의 투여에 비하여, 화합물 435( S )의 투여로부터 생성된 활성종들의 양이 40 내지 57% 더 높았으며, 반면 생성된 M5 대사산물의 양은 60 내지 60%까지 감소하였다. 동맥 내로 화합물 435( S )가 투여된 침팬지에서 활성종들 대 M5 대사산물의 비는 펜톡시필린이 투여된 침팬지에서보다 약 4배 높았다.
상기 결과는 본 발명의 화합물이 상응하는 비중수소화된 화합물보다 원하는 활성종의 현저히 더 높은 혈장 노출을 제공한다는 것을 보여준다. 더욱이, 본 화합물 내 중수소 치환은 신장 손상 환자에 있어서의 불내약성(intolerability)과 관련될 수 있는 M5 대사산물의 농도를 감소시켰다.
추가의 설명 없이도, 당업자는 상기 기재 및 예시적 실시예를 이용하여 본 발명의 화합물을 제조하고 이용하고, 청구된 방법을 실시할 수 있을 것으로 생각된다. 상기 논의 및 실시예는 단지 특정한 바람직한 구체예의 상세한 설명을 제시하는 것임이 이해되어야 한다. 본 발명의 사상 및 범위를 벗어남이 없이 다양한 변형 및 균등물이 만들어질 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 B의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 B>
    Figure pct00107

    상기 식에서,
    R1 및 R2 각각은 독립적으로 -CH3 및 -CD3로부터 선택되고;
    R5는 수소 또는 중수소이고;
    각각의 Z3는 수소 또는 중수소이고;
    각각의 Z4는 수소 또는 중수소이고;
    각각의 Z5는 수소 또는 중수소이고; 그리고
    (a) Y1은 OH 이고, Y2는 수소 또는 중수소이거나, (b) Y1 및 Y2는 이들이 결합된 탄소와 함께 합쳐져 C=O를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R5는 중수소인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 각각의 Z3, Z4 및 Z5는 수소이고, R1은 -CD3 인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 각각의 Z3, Z4 및 Z5는 수소인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 각 Z3, Z4 및 Z5 는 중수소인 화합물.
  6. 제1항, 제2항 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 각각 -CD3 인 화합물.
  7. 제1항, 제2항, 제4항, 제5항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Y1 및 Y2는 이들이 결합된 탄소와 함께 합쳐져 C=O를 형성하는 화합물.
  8. 제1항, 제2항, 제4항, 제5항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Y1은 OH이고, Y2는 수소 또는 중수소인 화합물.
  9. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 I>
    Figure pct00108

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, Y1 및 Y2는 다음과 같다:
    Figure pct00109
  10. 하기 화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 A>
    Figure pct00110

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, Y1 및 Y2는 다음과 같다:
    Figure pct00111
  11. 하기의 화합물들 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00112

    Figure pct00113

    Figure pct00114

    Figure pct00115

    Figure pct00116

    Figure pct00117
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    중수소로 지정되지 않은 임의의 원자는 이것의 자연 동위원소 존재비로 존재하는 화합물.
  13. 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  14. 제13항의 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요한 환자의 당뇨병성 신장병증, 고혈압성 신장병증 또는 팔다리의 만성 폐쇄성 동맥 질환을 원인으로 한 간헐성 파행증으로부터 선택되는 질병 또는 증상의 치료방법.
  15. 제13항의 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요한 환자의 만성 신장 질환의 치료방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 만성 신장 질환은 사구체신염, 국소 분절 사구체경화증, 신장 증후군, 역류 요로병증, 또는 다낭성 신장 질환인 치료방법.
  17. 제13항의 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요한 환자의 만성 간 질환의 치료방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 만성 간 질환은 비알코올성 지방간, 지방간 변성 또는 식이 유발 고지방이거나 알코올 유발 조직 변성 증상, 경변증, 간부전, 또는 알코올성 간염인 치료방법.
  19. 제13항의 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요한 환자의 인슐린 저항성, 망막병증, 당뇨병성 궤양, 방사선 관련 괴사, 급성 신부전 또는 약물 유발 신독성으로부터 선택되는 당뇨병 관련 질병 또는 증상의 치료방법.
  20. 제13항의 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요한 환자의 간헐성 파행증의 치료방법.
  21. 제13항의 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요한 환자의 만성 신장 질환의 치료방법.
  22. 제13항의 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요한 환자의 인슐린 의존성 당뇨병; 인슐린 비의존성 당뇨병; 대사 증후군; 비만; 인슐린 저항성; 이상지질혈증; 병적인 포도당 내성; 고혈압; 고지혈증; 고요산혈증; 통풍; 및 과다응고로부터 선택되는 질병 또는 증상의 치료방법.
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