DD298051A5 - Verfahren zur herstellung eines therapeutischen agens zur behandlung von verdauungskrankheiten - Google Patents

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DD298051A5 DD90343153A DD34315390A DD298051A5 DD 298051 A5 DD298051 A5 DD 298051A5 DD 90343153 A DD90343153 A DD 90343153A DD 34315390 A DD34315390 A DD 34315390A DD 298051 A5 DD298051 A5 DD 298051A5
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Ulrich Gebert
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Abstract

Therapeutische Agenzien zur Behandlung der Ulkuskrankheit, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin eines von R1 und R3(CH2)mR4

Description

-(CH2)B-C-CH3 OH
bedeutet, worin m eine ganze Zahl von 1-5 ist und R4 für eine CHVAlkylgruppe steht, das andere von R1 und R3 C3-C6-Alkenyl bedeutet und R2 für C1-C4-AIkYl steht, außer 7-(3-Butenyl)-1-(5-methylhexyl)-3-methylxanthin.
7. Verfahren nach Anspruch 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel hergestellt wird, in der eines von R1 und R3
R4
-(CH2)m-C-CH, OH
bedeutet,
worin m eine ganze Zahl von 3,4oder 5 ist und R4 für Methyl oder Ethyl steht, das andere von R1 und R3 Cr-Cj-Alkenyl bedeutet und R2 für Methyl oder Ethyl steht, außer 7-(3-Butenyl-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin.
8. Verfahren nach Anspruch 5,6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der For -,el I hergestellt wird, in der eines von R1 und R3
R4 / -(CH2)^C-CH3
OH
bedeutet,
worin m eine ganze Zahl von 4 ist und R3 für Methyl steht, das andere von R1 und R3 Allyl oder Butenyl bedeutet und R2 für Methyl oder F.thyl steht, außer 7-(3-Butenyl)-1-(5-hydroxy-5-methyl-hexyl)-3-methylxanthin.
Diese Erfindung betrifft Pharmazeutika, die zur Behandlung der Ulkuskrankheit geeignet sind. Bei der Ulkuskrankheit handelt es sich um Ulzerationen der Schleimhaut des Magens und/oder des Duoder.ums; die Schleimhaut wird wegen ihrer verminderten Widerstandsfähigkeit gegenüber aggressiven Faktoren, die von verschiedenen Ursachen - einschließlich physischem und psychologischem Streß - verursacht werden, durch die Wirkung der Chlorwasserstoffsäure und des Pepsins geschädigt.
Bis vor kurzem wurden Natriumhydrogencarbonat- und Aluminiumverbindungen zur Neutralisierung von Magensaure als aggressiver Faktor eingesetzt. Die jetzt im allgemeinen zur Behandlung der Ulkuskrankheit eingesetzten Medikamente schließen Anticholinergika, magenschonende Agenzien, die Durchblutung der Schleimhaut verbesserte Medikamente und Antagonisten der H2-Rezeptoren ein.
Medikamente zur Behandlung der Ulkuskrankheit werden über einen langen Zeitraum hinweg verabreicht und müssen möglichst wenig Nebenwirkungen und eino hohe Wirksamkeit aufweisen. Die Sicherheit und Wirksamkeit der zur Verfügung
stehenden Medikamente können jedoch nicht in jedem Fall als zufriedenstellend bezeichnet werden. Darüber hinaus steht mit der Verwendung von Medikamenten ein anderes Problem in Zusammenhang, nämlich das Ulkusrezidiv nach Einstellung der Behandlung. So tragen z. B. die Antagonisten der H2-Rezeptoren durch die Hemmung der Sekretion der Magensäure sehr wirksam zur Rückbildung der Magen- und Ouodenalgeschwüre bei, doch nach Beendigung der medikamentösen Behandlung kommt es sehr häufig zu Rezidiven.
Andererseits wurde bereits von Vorobjew und Samsonow berichtet, daß Pentoxifyllin, die Verbindung der allgemeinen Formel I, wo R' 5-Oxohexyl und RJ und R3 Methyl sind, eine ulkushemmende Wirkung hat (Ter. Arkh. 57,52-55,1985). Darüber hinaus wurde in der japanischen Patentveröffentlichung 225317/88 beschrieben, daß die in der allgemeinen Formel I, in der R' 4-Oxopentyl oder 5-Oxohexyl, R2 Methyl oder Ethyl und R3 C2-C1-AIk' Ί sind, dargestellten Verbindungen eine dem Pentoxifullin überlegene ulkushemmende Wirkung aufweisen.
Im Ergebnis unserer umfangreichen Suche nach besseren Therar eutika für die Ulkuskrankheit haben wir festgestellt, daß spezifische Xanthinderivate sehr wirksam und so sicher sind, dai rie als noue Medikamente für die Behandlung der Krankheit, einschließlich von Reizungen der Magen-Darm-Schleimhaut, di /on nichtsteroiden entzündungshemmenden Mitteln verursacht werden, geeignet sind.
Die Erfindung r'.ellt therapeutische Agenzien zur Behandlung dt Ulkuskrankheit zur Verfügung, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten,
R4 in dereinosvon R'und R3 -(CH2J1n-C-CH3 ist,
OH
worin m 1-5, R4 eine C,-C4-Alkylgruppe darstellt; das andere von R' und R3 Wasserstoff, C3-C6-Alkenyl; oder C,-C8-Alkyl ist, das mit bis zu 2 Hydroxylgruppen oder einer C^C^AIkoxygruppe substituiert werden kann und R2C,-C4-Alkyl ist. In diesem Zusammenhang werden diejenigen therapeutischen Agenzien bevorzugt, die mindestens eine Verbindung der Formel I enthalten, in der eines von R' und R3
-(CH2)m-C-CH3
OH
bedeutet, worin m 3,4 oder 5 ist und R4 für Methyl oder Ethyl steht; das andere von R1 und R3 bedeutet Wasserstoff C3-C4-Alkenyl oder C1-C4-AIkVl, das gegebenenfalls mit bis zu zwei Hydroxylgruppen oder einer C|-C2-Alkoxygruppe substituiert ist; und R2 steht für Methyl oder Ethyl.
Ein anderes bevorzugtes Ausführungsbeisoiel der Erfindung betrifft therapeutische Agenzien, die mindestens eine der Verbindungen der Formel I enthalten, in der eines von R' und R3
CH3
-(CH2^-C-CH3
OH
bedeutet, worin m 4 oder 5 ist; das andere von R' und R3 steht f" r C,-C4-Alkyl oder ist gegebenenfalls mit einer Ci-C2-Alkoxygruppe substituiert, und R2 ist Ethyl.
Von diesen therapeutischen Agenzien werden wiederum besonders diejenigen bevorzugt, die mindestens eine der Verbindungen der Formel I enthalten, in der R1
CH3
-(CH2)m-C-CH3
OH
bedeutet, worin m 4 oder 5 ist; R3 C,-C4-Alkyl bedeutet oder ist gegebenenfalls mit einer C,-C2-Alkoxygruppe substituiert, und R2 ist Ethyl.
Die Erfindung betrifft ferner neuartige trisubstituierte Xanthinderivate der Formel i, in der R2 Ethyl bedeutet;
R' 6-Hydroxy-6-methylheptyl bedeutet und
R3 für Ethyl, Propyl oder Isopropyl steht;
oder b)
R' 5-Hydroxy-5-methylhexyl bedeutet und
R3 für Ethyl oder Butyl steht.
Ein weiteres Ausführungsbeispiel dor Erfindung betrifft neuartige Xanthinverbindungen der Formel I, in der eines von R1 und R3
R4 I -(CH2J1n-C-CH3
OH
bedeutet, worin m eine ganze Zahl von 1-5 ist und R4 eine C)-C4-Alkylgruppe bedeutet; das andere von
R1 und R3 be !eutet Cä-Ce-Alkenyl und
R2 steht für C,-C4-Aikyl;
außer 7-(3-Butenyl)-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin.
Die Erfindung betrifft insbesondere Xanthinderivate der Formel I, in der eines von R1 und R3
R4
U3
OH
bedeutet, worin m eine ganze Zahl von 3,4 oder 5 ist und R* Methyl oder Ethyl ist; das andere von R' und R3 bedeutet C3-C4-Alkenyl; und R2 steht für Methyl oder Ethyl; aulier 7-(3-Butenyl)-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin. Es werden besonders Xanthinderivate der Formel I vorgezogen, in der R' und R3
R4
-(CH2L-C-CH3 OH
bedeutet, worin m eine ganze Zahl von 4 ist und R4 für Methyl steht; das andere von R1 und R3 bedeutet Allyl oder Butenyl; und R2 steht für Methyl oder Ethyl; außer 7-(3-butenyl)-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin.
Die als Wirkstoffe verwendeten Verbindungen sind durch ihre tertiäre Hydroxyalkylgruppe gekennzeichnet und unterscheiden sich in diesem Punkt von Xanthinderivaten, die eine Oxoalkylgruppe aufweisen, deren ulkushemmende Wirkung bekannt ist.
Diese Verbindungen sind in der Behandlung von Geschwüren wirksam, die durch nekrotisierende Substanzen, win z. B. Ethanol, und durch Streß verursacht wurden, insbesondere sind sie bei Streßulkus wirksam.
Die in der Erfindung als Wirkstoffe verwendeten Verbindungen werden nach den in der japanischen Patentveröffentlichung (JP-LOP) 501149/88, die dem EP 268585 entspricht, beschriebenen Methoden hergestellt. Die neuartigen Verbindungen werden routinemäßig aus bekannten Verbindungen analog zu den z. B. in der vorstehenden erwähnten JP-LOP oder in der internationalen Patentanmeldung, die im Rahmen der Patent Cooperation Treaty WO 87/00523 veröffentlicht wurde, beschriebenen Methoden hergestellt. Eine bequeme Methode ist die Einfügung von R1 durch Alkylierung. Die Alkylierung geschieht durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I, in der R' oder R3 Wasserstoff ist, mit einem Alkylierungcstoff wie R' Halogen unter alkalischen Bedingungen.
Im einzelnen werden die neuartigen trisubstituierten Xanthinderivate der Formel I, in der R2 Ethyl bedeutet und wo
a) R' 6-Hydroxy-6-methylheptyl bedeutet und R3 für Ethyl, Propyl oder Isopropyl steht oder
b) R' 5-Hydroxy-5-methylhexyl bedeutet und R3 für Ethyl oder Butyl steht hergestellt, indem eine Verbindung der Formel Il
(II),
in der R2 und Π3 wie vorstehend definiert sind, in Gegenwart eines basischen Agens oder in Form eines Salzes umgesetzt, danach mit dem Alkylierungsmittel R'-X, in dem R1 die vorstehend definierte Bedeutung hat und X Halogen, einen Sulfonsäureester oder einen Phosphorsäureester bedeutet, alkyliert wird, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten. Die Erfindung betrifft ferner ein vorstehend definiertes Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Fon iel I hergestellt wird, in der eines von R' und R3
R4
I "(CH2 )m—C-CH3
OH
bedeutet, worin m eine ganze Zahl von 1-5 ist und R4 für eine Ct-C^AIkylgruppe steht; das andere von R1 und R3 bedeutet Cj-Ce-Alkenyl; und R2 steht für C--C4-AIkVl; außer 7-(3-Butenyl)-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl-3-methylxanthin. Die Umsetzung der disubstituierten Xanthinderivate Il mit den Alkylierungsmitteln erfolgt gewöhnlich in einem Dispergiermittel oder einem Lösungsmittel, das gegenüber den Reaktionsteilnehmern inaktiv ist. Mögliche Dispergiermittel oder Lösungsmittel sind insbesondere dipolare aprotonische Lösungsmittel, z.B. Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretriamid )imethylsulfoxid, Aceton und Butanon; die Verwendung von Alkoholen, z. B. Methanol, Ethylenglycol und deren Mono- oder Dialkylethern, in denen die Alkylgruppe Ibis 4 Kohlenstoffatome hat, beide zusammen jedoch nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome haben, Ethanol, Propanol, Isopropanol und der verschiedenen Butanole; Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzen, Toluen oder Xylene; halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid oder Chloroform; Pyridin und Gemischen der genannten Lösungsmittel oder deren Gemischen mit Wasser ist jedoch ebenfalls möglich.
Die Alkylierungsreaktionen werden vorteilhafterweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt. Dafür geeignete Agenzien sind z. B. Alkalimetall oder Erdalkalimetallhydroxide, Carbonate, Hydride i>nd Alkoholate und organische Basen wie Trialkylamine (zum Beispiel Triethyl- oder Tributylamin), quartäre Ammonium- oder Phosphoniumsalze oder vernetzte Harze mit festen, gegebenenfalls substituierten Ammonium- oder Phosphoniumgruppen. Die Xanthinderivate können aber auch direkt in der Alkylierungsreaktion in Form ihrer separat erzeugten Salze, z. B. der Alkalimetalle, Erdalkalimetalle oder der wahlweisen Ammonium- oder Phosphoniumsalze eingesetzt werden. Disubstituierte Xanthinverbindungen lassen sich zudem leicht alkylieren, sowohl in Gegenwart der oben genannten Kondensationsmittel als auch in der Form ihrer Alkalimetalloder Erdalkalimetallsalze mit Hilfe sogenannter Phasenübergangs-Katalysatoren, z. B. tertiärer Amine, quartärer Ammoniumodei Phosphoniumsalze oder Kronenether, vorzugsweise in einem Zweiphasensystem unter den Bedingungen einer Phasenübergangfkatalyse. Geeignete Phasenübergangskatalysatoren, die in der Mehrzahl handelsüblich sind, -.ind u.a. Tetra-C|-C4-Alkyl- und Methyltrioctylammonium und -phosphoniumsalze, Methyl-, Myristyl-, Phenyl- und Benzyltri-Cj-Q-Alkyl- und Cstyltrimethylammoniumsalze und Ci-C^-Alky!- und Benzyl-triphenylphosphoniumsalze; in der Regel sind das d'ejenigen Verbindungen, die das Kation aufweisen, das größer und symmetrischer gebaut ist und die sich als wirksamer erweisen. Die Einfügung des Radikals R' mit den vorstehend beschriebenen Verfahren wird im allgemeinen bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0"C und dem Siedepunkt des speziellen verwendeten Reaktionsmediums, vorzugsweise zwischen 20°C und 13O0C und wenn angebracht unter erhöhtem oder vermindertem Druck, gewöhnlich jedoch bei atmosphärischem Druck durchgeführt, wobei die Reaktionszeit zwischen weniger als einer Stunde und mehreren Stunden schwanken kann. Die therapeutischen Agenzien werden hergestellt, indem mindestens eine Verbindung der Formel I -vorteilhafterweise zusammen mit mindestens einem üblichen Träger und/oder Bindemittel - in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
Mögliche Verabreichungswege der erfindungsgemäßen Verbindungen sind der orale, intravenöse, subkutane, intramuskuläre und rektale Weg. Die klinische Dosierung beträgt etwa 100-900 mg/60 kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 300-600 mg/60 kg Körpergewicht.
Übliche Dosierungsformen sind Tabletten, Tabletten mit Zuckerüberzug, Pillen, Kapseln, Pulver, Granulate, Zäpfchen und Injektionen. Die Tabletten, Tabletten mit Zuckerüberzug, Kapseln und Granulate sind für den oralen Weg, die Injektionen für den parenteralen und die Zäpfchen für den rektalen Weg geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können jeweils allein als Monopharmakon oder als Kombinationspharmakon oder in Kombination mit anderen Agenzien einschließlich Antazida zur Behandlung der Ulkuskrankheit verwendet werden. Zur Injektion kann das Injektionspulver verwendet werden. In diesem Fall werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Wasser, das ein oder mehrere entsprechende wasserlösliche Bindemittel wie Mannitol, Sucrose, Lactose, Maltose, Glucose und Fructose enthält, aufgelöst. Danach wird die Lösung in Ampullen eingebracht, die nach der Lyophilisierung des Inhalts verschlossen werden.
Für die orale Verabreichung ist neben den vorstehend genannten Dosierungsformen ein magensaftresistentes Präparat geeignet. In diesem Fall werden die Tabletten, Granulate oder Feingranulate unter Verwendung der folgenden Zusatzstoffe hergestelt: Bindemittel wie Mannitol, Sucrose, Lactose, Maltose, Stärke, Siliciumdioxid und Calciumphosphat; Gleitmittel wie Talkum und Magnesiumstearat; Bindemittel wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Gelatine und Gummi Arabicum; und Zerfallhilfsmittel wie Calciumcarboxymethylcellulose. Die Tabletten, Granulate oder Feingranulate werden mit einem oder mehreren magensaftresistenten Bestandteilen überzogen, die gegebenenfalls einen Farbstoff wie Titaniumdioxid enthalten können. Zu den Hauptbestandteilen des magensaftresistenten Überzugs zählen Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetylsuccinat, Polyvinylalkoholphthalat, Styren-Maleinsäureanhydrid-Copolymere, Styren-Maleinsäure-Copolymere, Methylmethacrylat-, Methacrylsäure-Copolymere und Methylacrylatmethacrylsäure-Copolymere. Die magensaftresistenten Granulate oder Fein granulate werden vorzugsweise in Kapseln gefüllt.
Magensaftresistento Kapseln können durch Überziehen von Kapseln, die auf herkömmlichem Wege hergestellt wurden, mit einem oder mehreren magensaftresistenten Bestandteilen allein oder in einem Gemisch mit Gelatine hergestellt werden. Zäpfchen können wie folgt hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit (a) einem lipophilen Hauptbestandteil wie z. B. Kakaobutter oder Adeps solidus in verschiedenen Anteilen oder (b) mit einem hydrophilen Hauptbestandteil wie z. B. Polyethylenglycol oder Glycerol gleichmäßig gemischt. Das die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltende Gemisch wird geformt.
Das Massevorhältnis des (der) Wirkstoffe(s) der Formel I und des jeweiligen Trägers oder Bindemittels kann sehr stark schwanken; vorzugsweise bewegt es sich im Bereich von etwa 1:100 bis 100:1.
Die ulkushemmenden Wirkungen und das toxikologische Profil der erfindungsgemäßen Verbindungen sind wie folgt. Die geprüften Verbindungen sind in Tabelle 1 aufgelistet. Propentofyllin = 1-(5'-Oxohexyl)-3-methyl-7-propylxanthin, dessen ulkushemmende Aktivität in der japanischen Patentveröffentlichung 225317/88 beschrieben ist und die der Aktivität von Pentoxifyllin überlegen ist, wurde in den gigantischen Untersuchungen als Referenzmedikament verwendet.
Tabelle 1:
Verbindungen der Formel I (bekannte und neuartige Verbindungen)
R'—N
Verbindung R1 R2 R3 /
CH3 CH3;C-(CH2)4- -C2H5 -(CH2J2-CH3 -(CH2J2-CH = CH2
OH -CH3
Do. Do. -CH3
CH3 CH3;C-(CH2)3- Do. -(CH2J2-CH3 CH3 -(CH2J4-C-CH,
OH OH
CH3 CH3^C-(CH2J5- "C2H5 -CH3 -(CH2J2-CH-CH2
OH
CH3 CH3V(CH2),- -CH3 -H
OH
Do. Do.
CH3 CH3V(CH2),- Do.
OH
CH3-(CH2),- Do.
CH3 CH3V(CH2), -CH3
OH
OHOH
Verbindung R'
12 CH3-CH2-C-(CH2)4- Do. -(CH2J2-CH
CH3 CH3-C-(CH2J5- OH Do.
GH3 CH3-CH2-C-(CH2J4- OH Do.
CH3 CH3-C-(CH2J5- OH .-C2H5
Do. Do.
Do. Do.
CH3
10 CH3-CH2-O-(CH2)2 Do. -(CH2J4-C-CH3
OH
13 CH1-C-(CH5J,- -C,H, -C2H5
14 Do. Do. -(CH2J2-CH3
15 Do. Do. -CH-CH3
CH3
CH3
16 CH3-C-(CH2J4- Do. -C2H5
OH
17 Do. Do. -(CH2J3-CH3
18 Do. Do. -CH2-O-CH2-CH3
19 Do. Do. -CH2-CH = CH2
20 Do. -CH3 Do.
CH3
21 CH2 = CH-(CH2J2- -C2H5 -(CH2J4-C-CH3
OH 0 22" CH3V(CH2J4 Do. -(CH2J2-CH3
a Referenzverbindung (Propentofyllin)
1. Ulkushemmende Wirkungen
1.1. Schutz gegen UIcus ventriculi, der bei Ratten durch Bewegungselnschränkung und Straß durch Eintauchen in Wasser Vdrursacht wurde
Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 250-30Og wurden in Gruppen von 5-35 Tieren verwende·. Nachdem die Tiere über Nacht kein Futter bekommen hatten, wurden ihnen die Verbindungen auf oralem Wege verabreicht. Sie wurden unter einer leichten Ethernarkose sofort in einen engen Käfig gesetzt und bei 23°C oder 6 oder 7 Stunden lang in Wasser eingetaucht. Die Tiere wurden danach getötet, ihre Mägen wurden freipräpariert, 10 Minuten lang mit 8ml 1%igem Formalin gefüllt, entlang der Curvata ventriculi major geöffnet und auf das Vorhandensein von Defekten der Magenschleimhaut untersucht. Die längste Achse jedes im Drüsenmagen induzierten Schleimhautdefekts wurde gemessen, und die Summe dieser Längen wurde als Ulkusindex definiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.
Tabelle 2
Schutz gegen Streß-induzierten UIcus ventriculi bei Ratten
Verbindung Dosis Anzahl Ulkus Inhibition
oral der Tiere index
(mg/kg) % (mm)
Kontrolle
(destilliertes Wasser) 0 35 26,0 ± 2,2 _
1 10 5 8,7 ± 1,6·· 66,5
2 10 5 6,5 ± 1,6·» 75,0
3 10 5 12,8 ±2,5· 50,8
4 10 10,6 ± 1,8· 59,2
5 10 5 7,5 ± 2,0*· 71,2
7 10 5 15,8 ± 4,4 39,2
8 10 5 12.1 ± 2,9· 53,5
9 10 5 17,8 ± 3,3 31,5
10 10 5 17,8 ± 3,3 °-\5
11 10 5 16,0 ± 3,8 38,5
13 10 5 5,0 ± 1,0** 80,8
16 10 6 6,8 ± 1,6·* 73,8
18 10 5 6,9 ± 2,1* 73,5
19 10 9 10,2 ± 2,4 60,8
20 10 5 10,6 ±3,0 59,2
22» 10 5 18,4 ± 3,0 29,2
Kontrolle
(10% EtOH) 0 19 32,9 + 3,3 -
6 10 5 17,4 + 4,5* 47,1
14 10 5 4,8 ± 1,7"* 85,4
15 10 5 6,6 ± 1,6" 79,9
17 10 5 12,5 ± 3,3** 62,0
* Referenzverbindung (Propentofyllin) ·· P < 0.01,· n < 0,05(P = Signifikanz)
Jeder Wert stellt die Mittelwerte ± S. E. (Standardabweichung) dar.
1.2. Schutz gegen Ethanol-induzierten UIcus ventriculi bei Ratten
Männliche Sprague-Dawley Ratten mit einem Gewicht von 300-40Og wurden in Gruppen von 4-36 Tieren verwendet. Nachdem die Tiere über Nacht kein Fuiter bekommen hatten, wurden ihnen die Verbindungen auf oralem Weg verabreicht. Dreißig Minuten später erhielten sie oral absolutes Ethanol (1 ml/Körper) und wurden nach 60 Minuten getötet. Der Magen wurde entnommen und auf Schleimhautdefekte untersucht. Der Ulkusindex wurde nach der gleichen Methode, wie unter 1.1. beschrieben, bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefaßt.
Tabelle 3
Schutz gegen Ethanol-induzierten Ulcus ventriculi bei Ratten
Verbindung Dosis Anzahl Ulkus- Inhibition
oral der Tiere index
(mg/kg) % (mm)
Kontrolle
(destilliertes Wasser) 0 36 93,1 ± 8,9 -
1 10 4 12,0 ± 6,9·" 87,1
2 10 5 23,5 ± 7,0** 74,8
4 10 5 21,2 ±8,4** 77,2
12 10 5 26,1 ± 10,8·· 72,0
13 10 5 15,7 ± 9,4*· 83,1
16 10 5 17,0 ±7,1* 81,7
1C 10 5 16,8 ±7,1** 82,0
19 10 5 5,2 ± 2,0 S4,4
21 10 5 19,2 ± 9,2 79,4
Kontrolle
10% EtOH 0 33 78,9 + 8,5 -
14 10 5 3,7 ± 1,1** S5,3
15 10 5 4,2 ± 2,2*· 94,7
17 10 5 13,0 ± 8,3· 83,5
22a 10 5 34,7 ± 8,4 62,7
1 Referenzverbindung (Propentofyllin) ·· P < 0,01,· P <0,05 (P = Signifikanz) Jeder Wert stellt den Mittelwert ± S.E. dar.
2. Toxikologisches Profil Der orale LC^-Wert (wahrscheinlich LD50, d.U.) der Verbindung 5 betrug bei Mäusen >2500mg/kg. Die intravenösen und intraperitonealen LD60-WeIIe der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Referenzverbindung (Propentofyllin) für Mäuse sind in Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4
Akute intravenöse oder intraperitoneale Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Mäusen
Verbindung Nr. 100-200 LD60 (mg/kg) )
1 >200 (i.V.
2 >200 (i.V.
3 100-200 (i.V.
4 >200 (i.V.
5 150-300 (i.V.
6 >200 (i.p.
7 100-200 (i.V.
8 >100
9 >200
10 150-300
11 300-600
12 >200
13 >200
14 >600
15 >200 (i.v.)
16 >600 (i.v.)
17 >200 (i.v.)
18 >100 (i.p.)
19 >100 (i.p.)
20 — (i.v.)
21 107(100-116) (i.v.)
22' 296(272-323) (i.p.)
(i.v.)
(i.p.)
(i.v.)
(i.v.)
(i.v.)
(i.v.)
(i.p.
* ReferenzverDindung (Propentofyllin) Es folgen Beispiele der Erfindung.
Beispiel 1
Produktion von 3,7-Diethyl-1-(6-hydroxy-6-methyl-heptyl)-xaiithin (Verbindung 13) 6,2g 3,7-Diethylxanthin,4,1g Kaliumcarbonat und 6,6g 1-8rom-6-hydroxy-6-methylheptan werden in 100ml Dimethylformamid bei 1200C 18 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wird heiß abgenutscht, das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt,
die abschließende Rekristallisation aus Diisopropyiether wird durch Zugabe von Leichtbenzin erreicht. Ak
Ci7H28N4O3 (relative Molekülmasse = 336,4) Schmelzpunkt: 82-84°C
Analyse: berechnet: C60,69%; H8,39%; N 16,65% ermittelt: C60,84%; H8,46%; N 16,70% Die folgenden Verbindungen wurden auf gleiche Weise wie Beispiel 1 hergestellt:
Beispiel 2
3-Ethyl-1-(6-hydroxy-6-methylheptyl)-7-propylxanthin (Verbindung 14) Diese Verbindung wurde unter Verwendung von 3-Ethyl-7-propylxanthin als Ausgangsmaterial wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
C18H30N4O3 (relative Molekülmasse = 350,5) Schmelzpunkt: 62-WC
Analyse: berechnet: C61,69%; H8,63%; N 15,99% ermittelt: C67,71%; H8.85%; N 16,05%
Beispiel 3
3-Ethyl-1-(6-hydroxy-6-methylheptyl)-7-isopropylxanthln (Verbindung 15) Diese Verbindung wurde ausgehend von 3-Ethyl-7-isopropylxanthin nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren synthetisiert, und das Endprodukt wurde aus Ethylacetat auskristallisiert. Ci8H3ON4O3 relative Molekülmasse = 350,5 Schmelzpunkt: 104-1060C
Analyse: berechnet: C61,69%; H8,63%; N 15,99% ermittelt: C61,69%; H8,77%; N 15,97%
Beispiel 4
3,7-Diethyl-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-yanthin (Verbindung 16) Diese Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode gewonnen, woboi 3,7-Diethylxanthin und 1 -Chlor-5-hydroxy-5-methylhexan als Ausgangsprodukte dienten und das Endprodukt aus Diisopropylether auskristallisiert wurde. Ci6H26N4O3 (relative Molekülmasse = 322,4) Schmelzpunkt: 72-730C
Analyse: berechnet: C59,60%; H8,13%; N 17,38% ermittelt: C59,58%; H8,27%- N 17,48%
Beispiel 5
7-Butyl-3-ethyl-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-xanthln (Verbindung 17) Entsprechend Beispiel 1 wurde 7-Butyl-3-ethylxanthin mit 1-Chlor-5-hydroxy-5-methylhexan umgesetzt; nach seiner Abtrennung wurde das Endprodukt aus einem Gemisch von Ethylacetat und Leichtbenzin auskristallisiert. Ci8H30N4O3 (relative Molekülmasse = 322,4) Schmelzpunkt: 56-570C
Analyse: berechnet: C61,69%; H8,63%; N 15,99% ermittelt: C61,50%; H8,76%; N 16,24%
Beispiele
7-Allyl-3-ethyl-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-xanthln (Verbindung 19) Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei 7-Allyl-3-ethyl-xanthin und i-Chlor-5-hydiOxy-S-methylhexan als Ausgangsprodukte dienten und das Endprodukt aus Diisopropylether mit Zusatz von etwas Ethylacetat auskristallisiert wurde
C17H26N4O3 (relative Molekülmasse = 334,4) Schmelzpunkt: 69-7O0C
Analyse: berechnet: C61,06%; H7,84%; N 16,75% ermittelt: C60,92%; H7,89%; N 16,81%
Beispiel 7
7-Allyl-1-(!5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthln (Verbindung 20) Diese Verbindung wurde durch Umsetzung von 7-Allyl-3-methylxanthin mit 1-Chlor-5-hydroxy-5-methylhexan in der in Beispiel 1 beschriebenen Art und Weise gewonnen
Ci6H24N4O3 (relative Molekülmasse = 320,4) Schmelzpunkt: 67-690C
Analyse: berechnet: C59,98%; H7,55%; N 17,49% ermittelt: C60,22%; H7,66%; N 17,66%
Beispiele
1 -(3-Butenyl)-3-ethyl-7-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-xanthin (Verbindung 21) Diese Verbindung wurde nach Beispiel 1 ausgehend von 3-Ethyl-7-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-xanthin und 1-Brom 3-buten synthetisiert. Das Endprodukt wurde aus einem Gemisch von Ethylacetat und Leichtbenzin auskristallisiert. C18H28N4O3 (relative Molekülmasse = 348,5) Schmelzpunkt: 53-55°C
Analyse: berechnet: C62,04%. H8,10%; N 16,08% ermittelt: C61,98%; H8,29%; N 16,08%
Beispiel 9
Eine injizierbare Lösung wurde auf folgende Weise hergestellt. Verbindung 2 (20g) und Natriumchlorid (16g) wurden in destilliertes Wasser gegeben, so daß man eine Injektionslösung von 2000ml erhielt. Die Lösung wurde durch ein 0,22pm Millipore-Filter gegeben und in einer Menge von 5 ml in jeweils 5ml fassende Ampullen gefüllt, die verschlossen und in einem Autoklav sterilisiert wurden.
Beispiel 10
Jeweils 115mg der Verbindung 2 enthaltende Tabletten wurden auf herkömmlichem Wege aus einem Gemisch von 500g der Verbindung 2 mit 250g Lactose, 150g Maisstärke, 150g Calciumcarboxymeihylcellulose, 42g Talkum, 5g Magnesiumstearat und 3g Siliciumdioxid hergestellt. Die Tabletten wurden mit einer Suspension aus 500 I Wasser, 40g Hydroxypropylmethylcellulose, 2 g Polyethylenglycol mit einer mittleren relativen Molekülmasse von 6000,3,5g Titaniumdioxid und 3g Talkui ι überzogen.
Wie unsere vorstehend beschriebenen Untersuchungen gezeigt haben, konnte nachgewiesen werden, daß die erfindungsgemäße Verbindung starke ulkushemmende Wirkung und geringe Toxizität aufweisen. So ist z. B. Verbindung 2 bei der Behebung von Streß-induzierten Ulci ventriculi zweieinhalbmal wirksamer als Propentofyllin. Neben der Verbindung 2 haben auch die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen die gleiche oder eine höhere ulkushemmende Wirkung als Propentofyllin.

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung eines therapeutischen Agens zur Behandlung der Ulkuskrankheit, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I
worin eines von R1 und R3
R4
-(CH2) .-C-CH3 OH
worin m 1-5 ist, R4 für eine C^Cj-Alkylgrupe steht, das andere von R1 und R3 Wasserstoff, C3-C6-Alkenyl oder C1-C8-AIkYl ist, das mit bis zu 2 Hydroxylgruppen oder einer C^C-Alkoxygruppe substituiert sein kann und R2 C1-C4-A^yI ist, in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I1 in der eines von R1 und R3
R*
-(CH2^-C-CH3 OH
bedeutet,
worin m 3,4 oder 5 ist und R4 für Methyl oder Ethyl steht, das andere von R1 und R3 Wasserstoff, C3-C4-Alkenyl oder C1-C4-AIkYl, das gegebenenfalls mit bis zu 2 Hydroxylgruppen oder einer C1-C2-Alkoxygruppe substituiert ist, bedeutet und R2 für Methyl oder Ethyl steht.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I1 in der eines von R1 und R3
R4
-(CH2J1n-C-CH3 OH
bedeutet,
worin m 4 oder 5 ist, das andere von R1 und R3 für C1-C4-AIkYl steht oder gegebenenfalls mit einer C1-C2-AIkOXYgTUPPe substituiert ist und R2 Ethyl ist.
4. Verfahren nach Anspruch I1 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I in der R1
CH3
2 m/ OH
bedeutet
worin m 4 oder 5 ist, R3 für C1-C4-AIkYl steht oder gegebenenfalls mit einer C1-C2-Z^ lkox> gruppe substituiert ist und R2 Ethyl ist.
5. Verfahren zur Herstellung trisubstituierter Xanthinderivate der Formel I, in der R2 Ethyl bedeutet, und wo
a) R1 6-Hydroxy-6-methylheptyi bedeutet und R3 für Ethyl, Propyl oder Isopropy! steht oder
b) R1 5-Hydroxy-5-methylhexyl bedeutet und R3 für Ethyl oder Butyl steht, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel Il,
in der R2 und R3 in Gegenwart eines basischen Agens oder in Form eines Salzes die vorstehend definierten Bedeutungen haben, danach mit dem Alkylierungsmittel R1-X, in dem R1 die vorstehend definierte Bedeutung hat und X Halogen, Sulfonsäureester oder Phosphorsäureester bedeutet, alkyliert wird, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, in der eines von R1 und R3
R4
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