JPH0788382B2 - 第三ヒドロキシアルキルキサンチン、それらの製造法及びそれを含有する治療剤 - Google Patents
第三ヒドロキシアルキルキサンチン、それらの製造法及びそれを含有する治療剤Info
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- JPH0788382B2 JPH0788382B2 JP61504113A JP50411386A JPH0788382B2 JP H0788382 B2 JPH0788382 B2 JP H0788382B2 JP 61504113 A JP61504113 A JP 61504113A JP 50411386 A JP50411386 A JP 50411386A JP H0788382 B2 JPH0788382 B2 JP H0788382B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、１位または７位に少くとも１つの第三ヒドロ
キシアルキル基を有する新規なキサンチン誘導体、その
製造法、及び特に末梢及び脳循環における障害の治療に
適した薬剤中の活性化合物としての用途に関する。
キシアルキル基を有する新規なキサンチン誘導体、その
製造法、及び特に末梢及び脳循環における障害の治療に
適した薬剤中の活性化合物としての用途に関する。
第二アルコール基を有し循環を促進させる１−オキソア
ルキル−3,7−ジアルキル−及び７−オキソアルキル−
1,3−ジアルキルキサンチン、並びに１−ヒドロキシア
ルキル−3,7−ジアルキル−及び７−ヒドロキシアルキ
ル−1,3−ジアルキルサンチンは既知である。これらの
物質群の中で、血管治療に用いるペントキシフイリン、
3,7−ジメチル−１−（５−オキソヘキシル）−キサン
チンは、末梢及び脳両循環における障害の薬物療法にお
ける治療学上の重要性を獲得している。さらに近年にお
ける血管活性薬剤（Schweiz.med.Wschr.111（1981）637
〜640）として、多くの国において、末梢動脈閉塞疾患
に対して使用される薬剤中における確固たる地位を得て
おり、一方いくつかの国においては、欠陥性の脳循環に
対する使用が非常に成功している。
ルキル−3,7−ジアルキル−及び７−オキソアルキル−
1,3−ジアルキルキサンチン、並びに１−ヒドロキシア
ルキル−3,7−ジアルキル−及び７−ヒドロキシアルキ
ル−1,3−ジアルキルサンチンは既知である。これらの
物質群の中で、血管治療に用いるペントキシフイリン、
3,7−ジメチル−１−（５−オキソヘキシル）−キサン
チンは、末梢及び脳両循環における障害の薬物療法にお
ける治療学上の重要性を獲得している。さらに近年にお
ける血管活性薬剤（Schweiz.med.Wschr.111（1981）637
〜640）として、多くの国において、末梢動脈閉塞疾患
に対して使用される薬剤中における確固たる地位を得て
おり、一方いくつかの国においては、欠陥性の脳循環に
対する使用が非常に成功している。
しかしながら本生成物の臨床的に十分確立された作用
は、その活性化合物自体及び薬学的に活性な第一の代謝
産物、１−（５−（ヒドロキシヘキシル）−3,7−ジメ
チルキサンチンが動物及びヒトにおける迅速かつ完全な
生体内変化を受けるという欠点を有しており、この生体
内変化は殆んどの場合に、オキソーまたはヒドロキシヘ
キシル側鎖の酵素酸化を介して行なわれ、著しい「肝臓
第一通過」効果に関連するものである。
は、その活性化合物自体及び薬学的に活性な第一の代謝
産物、１−（５−（ヒドロキシヘキシル）−3,7−ジメ
チルキサンチンが動物及びヒトにおける迅速かつ完全な
生体内変化を受けるという欠点を有しており、この生体
内変化は殆んどの場合に、オキソーまたはヒドロキシヘ
キシル側鎖の酵素酸化を介して行なわれ、著しい「肝臓
第一通過」効果に関連するものである。
即ち、特に経口投与にいて、胃腸管より吸収されそして
肝門静脈系を経て異物に対して最も重要な過器官であ
る肝臓へ輸送された後に、投与された投与物の大部分が
肝臓の第一通過中において薬物分解酵素によつて代謝さ
れてしまい、その結果、完全に吸収されるにもかかわら
ず、薬物のうちのほんの一部のみが未変形の形態におい
て全身的な一般的血液循環系に到達するに過ぎない。前
全身的排出とも呼ばれる「第一通過」効果は、未変形の
活性物質の全身的利用性の減少をもたらす。しかし、顕
著な「第一通過」効果の実際の不利益は、投口投与物が
全身的循環への経路において減少されることよりも、一
般的にこの過程が個体内及び個体間において大きい変異
を示すという事実によつてもたらされ（Schweiz.による
「med.Wschr.」110（1980）354〜362）、このことが決
定的な投与計画を作成することを困難にし、従つて治療
効果が損なわれることが多い。
肝門静脈系を経て異物に対して最も重要な過器官であ
る肝臓へ輸送された後に、投与された投与物の大部分が
肝臓の第一通過中において薬物分解酵素によつて代謝さ
れてしまい、その結果、完全に吸収されるにもかかわら
ず、薬物のうちのほんの一部のみが未変形の形態におい
て全身的な一般的血液循環系に到達するに過ぎない。前
全身的排出とも呼ばれる「第一通過」効果は、未変形の
活性物質の全身的利用性の減少をもたらす。しかし、顕
著な「第一通過」効果の実際の不利益は、投口投与物が
全身的循環への経路において減少されることよりも、一
般的にこの過程が個体内及び個体間において大きい変異
を示すという事実によつてもたらされ（Schweiz.による
「med.Wschr.」110（1980）354〜362）、このことが決
定的な投与計画を作成することを困難にし、従つて治療
効果が損なわれることが多い。
このような問題点があるので、臨床医の要求は理不尽な
ものではなく、かつ薬学研究者は新規なキサンチン化合
物を得るべく集中的に研究を行なつている。その化合物
とは、代謝安定性が非常に高く、薬学的薬効作用が同様
に良好であるか好適にはより優れており、そして同様に
市暮れた耐容性を有し、「第一通過」効果が実質的に小
さいかまたは無視できる程度であつて、その結果、上記
した投与量の問題に関する治療上の信頼性を決定的に改
良するような化合物である。このような生成物は、工業
化された国における病気及び死亡の最も多い原因の１つ
である末梢及び脳循環における障害の薬物療法において
本質的な利点をもたらしうるものである。
ものではなく、かつ薬学研究者は新規なキサンチン化合
物を得るべく集中的に研究を行なつている。その化合物
とは、代謝安定性が非常に高く、薬学的薬効作用が同様
に良好であるか好適にはより優れており、そして同様に
市暮れた耐容性を有し、「第一通過」効果が実質的に小
さいかまたは無視できる程度であつて、その結果、上記
した投与量の問題に関する治療上の信頼性を決定的に改
良するような化合物である。このような生成物は、工業
化された国における病気及び死亡の最も多い原因の１つ
である末梢及び脳循環における障害の薬物療法において
本質的な利点をもたらしうるものである。
驚くべきことに、従来研究されていなかつたヒドロキシ
基を担持する炭素原子上の第二ヒドロキシアルキル基の
アルキル分枝が（その基がキサンチン骨格の１及び／ま
たは７位にあるかどうかに関わらず）、第三アルコール
構造を有するようになつたヒドロキシアルキル側鎖が肝
臓の多重機能ミソロソームオキシダーゼに対して安定で
あり、しかも同時に上記した他の治療上の要求を満たす
ような化合物を導くことが発見されたのである。
基を担持する炭素原子上の第二ヒドロキシアルキル基の
アルキル分枝が（その基がキサンチン骨格の１及び／ま
たは７位にあるかどうかに関わらず）、第三アルコール
構造を有するようになつたヒドロキシアルキル側鎖が肝
臓の多重機能ミソロソームオキシダーゼに対して安定で
あり、しかも同時に上記した他の治療上の要求を満たす
ような化合物を導くことが発見されたのである。
従つて本発明は、式（Ｉ）（請求の範囲第１項参照） 〔式中基R1及びR3の少くとも一方は、第三アルコール基
を有する式Ia （式中R4は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を示
し、ｎは２〜５の整数を示す）を有する分枝状のヒドロ
キシアルキル基を示し、存在することのありうる他の基
R1またはR3は、水素原子、または６個までの炭素原子を
有しその炭素鎖は２個までの酸素原子で中断されること
がありうるかまたはオキソ基もしくは２個までのヒドロ
キシ基により置換されうる脂肪族炭化水素基R5を示し、
そしてR2は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示
す〕を有する第三ヒドロキシアルキルキサンチンに関す
る。
を有する式Ia （式中R4は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を示
し、ｎは２〜５の整数を示す）を有する分枝状のヒドロ
キシアルキル基を示し、存在することのありうる他の基
R1またはR3は、水素原子、または６個までの炭素原子を
有しその炭素鎖は２個までの酸素原子で中断されること
がありうるかまたはオキソ基もしくは２個までのヒドロ
キシ基により置換されうる脂肪族炭化水素基R5を示し、
そしてR2は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示
す〕を有する第三ヒドロキシアルキルキサンチンに関す
る。
好適な化合物は、式Ｉ（式中R2はメチルまたはエチル基
を示す）で示される化合物である。式（Ｉ）（２つの基
R1またはR3のうち一方のみが上記定義の第三ヒドロキシ
アルキル基を示す）の化合物も同様に好適である。
を示す）で示される化合物である。式（Ｉ）（２つの基
R1またはR3のうち一方のみが上記定義の第三ヒドロキシ
アルキル基を示す）の化合物も同様に好適である。
式中R4がメチル基を示し、ｎが３〜５の整数を示しその
結果第三ヒドロキシアルキル基Iaが〔（ω−１）−ヒド
ロキシ−（ω−１）メチル〕ペンチル、−ヘキシルまた
は−ヘプチルのいずれかを示す化合物、及び特に式中R2
がメチルまたはエチル基を示すこれらの化合物はさらに
好ましい。式（Ｉ）（式中R1は第三ヒドロキシアルキル
基を示し、R3が各々１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルを
示す）の化合物、例えば７−エトキシメチル−１−（５
−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチルキサ
ンチン）はさらに特に卓越している。
結果第三ヒドロキシアルキル基Iaが〔（ω−１）−ヒド
ロキシ−（ω−１）メチル〕ペンチル、−ヘキシルまた
は−ヘプチルのいずれかを示す化合物、及び特に式中R2
がメチルまたはエチル基を示すこれらの化合物はさらに
好ましい。式（Ｉ）（式中R1は第三ヒドロキシアルキル
基を示し、R3が各々１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルを
示す）の化合物、例えば７−エトキシメチル−１−（５
−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチルキサ
ンチン）はさらに特に卓越している。
R1またはR3の位置中の基R5の代表的な基は、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ペンチル、ヘキシル；そのヒドロキシルまたはオ
キソ基が少くとも２個の炭素原子によつて窒素から離隔
されているようなそれらのヒドロキシル及びオキソ誘導
体、例えばヒドロキシエチル、２−及び３−ヒドロキシ
プロピル、2,3−ジヒドロキシプロピル、２−、３−及
び４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−２−メチル
プロピル、3,4−ジヒドロキシブチル、4,5−及び3,4−
ジヒドロキシペンチル、5,6−及び4,5−ジヒドロキシヘ
キシル、４−ヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシヘキ
シル、２−オキサプロピル、３−オキソブチル、４−オ
キソペンチル及び５−オキソヘキシル；並びにアルコキ
シアルキル及びアルコキシアルコキシアルキル基、例え
ばメトキシ−メチル、−エチル及び−プロピル、エトキ
シ−メチル、−エチル及び−プロピル、プロポキシ−メ
チル及び−エチル、メトキシエトキシ−メチル及び−エ
チル、エトキシエトキシ−メチル及び−エチルである。
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ペンチル、ヘキシル；そのヒドロキシルまたはオ
キソ基が少くとも２個の炭素原子によつて窒素から離隔
されているようなそれらのヒドロキシル及びオキソ誘導
体、例えばヒドロキシエチル、２−及び３−ヒドロキシ
プロピル、2,3−ジヒドロキシプロピル、２−、３−及
び４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−２−メチル
プロピル、3,4−ジヒドロキシブチル、4,5−及び3,4−
ジヒドロキシペンチル、5,6−及び4,5−ジヒドロキシヘ
キシル、４−ヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシヘキ
シル、２−オキサプロピル、３−オキソブチル、４−オ
キソペンチル及び５−オキソヘキシル；並びにアルコキ
シアルキル及びアルコキシアルコキシアルキル基、例え
ばメトキシ−メチル、−エチル及び−プロピル、エトキ
シ−メチル、−エチル及び−プロピル、プロポキシ−メ
チル及び−エチル、メトキシエトキシ−メチル及び−エ
チル、エトキシエトキシ−メチル及び−エチルである。
本発明はさらに、新規な第三ヒドロキシアルキルサンチ
ンの製造法に関する。
ンの製造法に関する。
１具体例は例えば、 ａ） 式（II）（請求の範囲第６項参照）（式中R2は４
個以下の炭素原子を有するアルキルを示す）の３−アル
キルキサンチンと式（III）（請求の範囲第６項参照）
（式中Ｘはハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ
素、スルホン酸エステル、リン酸エステル基を示し、R4
及びｎは上記中に定義の通りである）のアルキル化剤と
を反応させてR3の位置に第三ヒドロキシアルキル基を有
し、R1の位置に水素を有する本発明による式（Ib）（請
求の範囲第６項参照）の化合物を生成させ；そして a1）これらを式（III）を有する同一または他のアルキ
ル化剤によりアルキル化し、R1及びR3の位置に２つの同
一または異なる第三ヒドロキシアルキル基を有する本発
明による式（Ic）（請求の範囲第６項参照）の化合物を
生成させ；または a2）式R5−Ｘ（IV）（式中Ｘは式（III）において定義
した通りであり、R5は上記の意味を有する）の化合物と
反応させることによつて、これらの化合物を本発明によ
る式（Id）（請求の範囲第６項参照）の化合物に変換す
ることよりなり、全ての場合において、反応は塩基性剤
の存在下で行なうと有利であり、またはキサンチンはそ
れらの塩の形態で使用すると有利である。
個以下の炭素原子を有するアルキルを示す）の３−アル
キルキサンチンと式（III）（請求の範囲第６項参照）
（式中Ｘはハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ
素、スルホン酸エステル、リン酸エステル基を示し、R4
及びｎは上記中に定義の通りである）のアルキル化剤と
を反応させてR3の位置に第三ヒドロキシアルキル基を有
し、R1の位置に水素を有する本発明による式（Ib）（請
求の範囲第６項参照）の化合物を生成させ；そして a1）これらを式（III）を有する同一または他のアルキ
ル化剤によりアルキル化し、R1及びR3の位置に２つの同
一または異なる第三ヒドロキシアルキル基を有する本発
明による式（Ic）（請求の範囲第６項参照）の化合物を
生成させ；または a2）式R5−Ｘ（IV）（式中Ｘは式（III）において定義
した通りであり、R5は上記の意味を有する）の化合物と
反応させることによつて、これらの化合物を本発明によ
る式（Id）（請求の範囲第６項参照）の化合物に変換す
ることよりなり、全ての場合において、反応は塩基性剤
の存在下で行なうと有利であり、またはキサンチンはそ
れらの塩の形態で使用すると有利である。
第２の実施例ｂ）は、式（III）の化合物との一工程反
応により、好適には塩基性剤またはそれらの塩形態物の
存在下において、式（Ｖ）（請求の範囲第６項参照）の
1,3−ジアルキル化キサンチンの７位を置換して式（I
d）の化合物を生成することよりなる。
応により、好適には塩基性剤またはそれらの塩形態物の
存在下において、式（Ｖ）（請求の範囲第６項参照）の
1,3−ジアルキル化キサンチンの７位を置換して式（I
d）の化合物を生成することよりなる。
第３の実施例ｃ）は、同様に好適は、塩基性剤またはそ
れらの塩形態物の存在下で、式（II）の３−アルキルキ
サンチンと式R6−Ｘ（IV a）の化合物とを最初に反応さ
せて式（VI）（請求の範囲第６項記載）（式中R6はR5に
ついて定義した通りであるかまたはベンジルもしくはジ
フエニルメチルを示す）の3,7−二置換されたキサンチ
ンを生成させ、その後再び好適には塩基性剤またはその
塩形態物の存在下で、これらを式（III）の化合物によ
り１位を置換して式（Ie）（請求の範囲第６項参照）の
化合物を得、次いでこの式（Ie）（式中R6はベンジルま
たはジフエニルメチル、アルコキシメチル、またはアル
コキシアルコキシメチル基を示す）の化合物を減圧また
は加水分解条件下で本発明による式（If）（請求の範囲
第６項参照）の化合物に変換し、次いで所望により、続
いてこの生成物を再び式（III）または式（IV）の化合
物と反応させて本発明による式（Ic）または（1e）の化
合物を生成させることよりなる。
れらの塩形態物の存在下で、式（II）の３−アルキルキ
サンチンと式R6−Ｘ（IV a）の化合物とを最初に反応さ
せて式（VI）（請求の範囲第６項記載）（式中R6はR5に
ついて定義した通りであるかまたはベンジルもしくはジ
フエニルメチルを示す）の3,7−二置換されたキサンチ
ンを生成させ、その後再び好適には塩基性剤またはその
塩形態物の存在下で、これらを式（III）の化合物によ
り１位を置換して式（Ie）（請求の範囲第６項参照）の
化合物を得、次いでこの式（Ie）（式中R6はベンジルま
たはジフエニルメチル、アルコキシメチル、またはアル
コキシアルコキシメチル基を示す）の化合物を減圧また
は加水分解条件下で本発明による式（If）（請求の範囲
第６項参照）の化合物に変換し、次いで所望により、続
いてこの生成物を再び式（III）または式（IV）の化合
物と反応させて本発明による式（Ic）または（1e）の化
合物を生成させることよりなる。
第４の実施例ｄ）は、本発明による式（Id）または（I
e）（式中R5またはR6はオキソアルキル基を示す）の化
合物のケト基を慣用の還元剤により還元して本発明によ
る相当するヒドロキシアルキル化キサンチンを生成する
ことよりなる。
e）（式中R5またはR6はオキソアルキル基を示す）の化
合物のケト基を慣用の還元剤により還元して本発明によ
る相当するヒドロキシアルキル化キサンチンを生成する
ことよりなる。
本発明において出発物質として使用される式（II）また
は（Ｖ）の３−アルキル−または1,3−ジアルキルキサ
ンチン及び式（III），（IV）及び（IV a）の「アルキ
ル化剤」は、ほとんどの場合において公知であるか、ま
たは文献公知の方法により容易に調製することができ
る。従つて、式（III）の第三アルコールは、例えば式H
al−（CH2）ｎ−CO−CH3（VII a）の立体障害作用を示
さないハロゲノケトンとアルキル金属化合物R4−Ｍ〔式
中Ｍは金属、特にマグネシウム、亜鉛、またはリチウム
を示し、例えばハロゲン化アルキルマグネシウムR4−Mg
Hal（グリニヤール化合物）またはアルキルリチウム化
合物R4−Liである〕とを慣用の条件下におけるカルボニ
ル基の還元アルキル化によるいわゆる積み重ね反応によ
つて反応させる有機金属合成によつて得ることができる
（例えばHouben−Wyl VI/1a,part2（1980）928〜40、特
に1021以下参照、及び1104〜1112参照）。式Hal−（C
H2）ｎ−CO−R4（VII b）のハロゲノケトンとハロゲン
化メチルマグネシウムまたはメチルリチウムを同様の反
応に付しても、目的物を同様に得ることができる。
は（Ｖ）の３−アルキル−または1,3−ジアルキルキサ
ンチン及び式（III），（IV）及び（IV a）の「アルキ
ル化剤」は、ほとんどの場合において公知であるか、ま
たは文献公知の方法により容易に調製することができ
る。従つて、式（III）の第三アルコールは、例えば式H
al−（CH2）ｎ−CO−CH3（VII a）の立体障害作用を示
さないハロゲノケトンとアルキル金属化合物R4−Ｍ〔式
中Ｍは金属、特にマグネシウム、亜鉛、またはリチウム
を示し、例えばハロゲン化アルキルマグネシウムR4−Mg
Hal（グリニヤール化合物）またはアルキルリチウム化
合物R4−Liである〕とを慣用の条件下におけるカルボニ
ル基の還元アルキル化によるいわゆる積み重ね反応によ
つて反応させる有機金属合成によつて得ることができる
（例えばHouben−Wyl VI/1a,part2（1980）928〜40、特
に1021以下参照、及び1104〜1112参照）。式Hal−（C
H2）ｎ−CO−R4（VII b）のハロゲノケトンとハロゲン
化メチルマグネシウムまたはメチルリチウムを同様の反
応に付しても、目的物を同様に得ることができる。
式（VII a）及び（VII b）に相当するヒドロキシケトン
は、常法によりアルキル金属化合物を使用して直接また
は例えば5,6−ジヒドロ−4H−ピランによるアセタール
化によつてヒドロキシル基の臨時の遮蔽を伴つてジオー
ルに円滑に変換され得り（例えばHouben−WeylによるVI
/1a,part2（1980）、1113〜1124参照）、そしてこれら
のジオールより、スルホン酸ハロゲン化酸または無水
物、リン酸ハロゲン化物または無水物を用いて有利には
塩基性剤の存在下で第一ヒドロキシル末端基の選択エス
テル化反応によつて式（III）の化合物が生成される。
は、常法によりアルキル金属化合物を使用して直接また
は例えば5,6−ジヒドロ−4H−ピランによるアセタール
化によつてヒドロキシル基の臨時の遮蔽を伴つてジオー
ルに円滑に変換され得り（例えばHouben−WeylによるVI
/1a,part2（1980）、1113〜1124参照）、そしてこれら
のジオールより、スルホン酸ハロゲン化酸または無水
物、リン酸ハロゲン化物または無水物を用いて有利には
塩基性剤の存在下で第一ヒドロキシル末端基の選択エス
テル化反応によつて式（III）の化合物が生成される。
式IIIの第三アルコール誘導体を製造するための他の方
法として考えられるのは、ω−クロロ−１−ブロモアル
カンをω−クロロアルキル−金属化合物へモノ金属化し
（Houben−WeylによるXIII/2a（1973）102及び319）、
次いでそれをケトンR4−CO−CH3と反応させる方法があ
るが、金属塩の除去を伴つて環化する傾向のために中間
的に生成されたアルカノレートから副生成物が生成され
る割合は、温度の適当な調節によつて抑制される。また
は、出発物質としてω−ハロゲノ−１−アルカノールを
使用して慣用法により好適にはテトラヒドロピラン−２
−イルエーテルの形態においてまたはアルカノレート形
成が行なわれた後に、そのヒドロキシル基を所望のアル
キル−金属化合物により金属化（MO−（CH2）ｎ−Hal）
（例えばHouben−Weyl,XIII/2a（1973）113）して、そ
の生成物をその後ケトンR4−CO−CH3と反応させると前
パラグラフ中で説明したジオール（Houben−Weyl,VI/1a
part2（1980）1029）が生成され、第一ヒドロキシル基
は次いで適当なスルホン酸誘導体またはリン酸誘導体に
より選択的にエステル化される。
法として考えられるのは、ω−クロロ−１−ブロモアル
カンをω−クロロアルキル−金属化合物へモノ金属化し
（Houben−WeylによるXIII/2a（1973）102及び319）、
次いでそれをケトンR4−CO−CH3と反応させる方法があ
るが、金属塩の除去を伴つて環化する傾向のために中間
的に生成されたアルカノレートから副生成物が生成され
る割合は、温度の適当な調節によつて抑制される。また
は、出発物質としてω−ハロゲノ−１−アルカノールを
使用して慣用法により好適にはテトラヒドロピラン−２
−イルエーテルの形態においてまたはアルカノレート形
成が行なわれた後に、そのヒドロキシル基を所望のアル
キル−金属化合物により金属化（MO−（CH2）ｎ−Hal）
（例えばHouben−Weyl,XIII/2a（1973）113）して、そ
の生成物をその後ケトンR4−CO−CH3と反応させると前
パラグラフ中で説明したジオール（Houben−Weyl,VI/1a
part2（1980）1029）が生成され、第一ヒドロキシル基
は次いで適当なスルホン酸誘導体またはリン酸誘導体に
より選択的にエステル化される。
式III（式中R4はメチル基を示す）の化合物の好都合な
製法は、ω−ハロゲノアルカン酸アルキルエステル（Ha
l（CH2）ｎ−COO−アルキル）を２等量のメチル金属化
合物と反応させ、ケトンを介するこのエステルの反応に
より２つのメチル基が導入された第三アルコールを生成
することによつても提供される（Houben Weyl,VI/1a pa
rt2（1980）、1171〜1174）。ω−ヒドロキシ−カルボ
ン酸エステルは、ヒドロキシル基をテトラヒドロピラン
−２−イルエーテル、メトキシメチルエーテル、場合に
よっては環状エステルとしてのラクトンの形態で保護す
るかまたは保護せずに、同様の方法でメチル金属化合物
によりジオールへ変換され、その化合物から今度は、ス
ルホン酸ハロゲン化物もしくは無水物またはリン酸ハロ
ゲン化物もしくは無水物を使用する第一ヒドロキシル基
の選択的エステル化反応により式IIIの活性アルキル化
剤を得ることができる。
製法は、ω−ハロゲノアルカン酸アルキルエステル（Ha
l（CH2）ｎ−COO−アルキル）を２等量のメチル金属化
合物と反応させ、ケトンを介するこのエステルの反応に
より２つのメチル基が導入された第三アルコールを生成
することによつても提供される（Houben Weyl,VI/1a pa
rt2（1980）、1171〜1174）。ω−ヒドロキシ−カルボ
ン酸エステルは、ヒドロキシル基をテトラヒドロピラン
−２−イルエーテル、メトキシメチルエーテル、場合に
よっては環状エステルとしてのラクトンの形態で保護す
るかまたは保護せずに、同様の方法でメチル金属化合物
によりジオールへ変換され、その化合物から今度は、ス
ルホン酸ハロゲン化物もしくは無水物またはリン酸ハロ
ゲン化物もしくは無水物を使用する第一ヒドロキシル基
の選択的エステル化反応により式IIIの活性アルキル化
剤を得ることができる。
上記した方法により製造され得る式IIIの適当な化合物
は、従つて〔（ω−１）−ヒドロキシ−（ω−１）−メ
チル〕−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル及び−ヘプチ
ル、〔（ω−２）−ヒドロキシ−（ω−２）−メチル〕
−ペンチル、−ヘキシル、−ヘプチル及び−オクチル、
並びに〔（ω−３）−ヒドロキシ−（ω−３）−メチ
ル〕−ヘキシル、−ヘプチル、−オクチル及び−ノニル
塩化物、同じく臭化物、同じくヨウ化物、同じくスルホ
ネート及び同じくフオスフエートが挙げられる。
は、従つて〔（ω−１）−ヒドロキシ−（ω−１）−メ
チル〕−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル及び−ヘプチ
ル、〔（ω−２）−ヒドロキシ−（ω−２）−メチル〕
−ペンチル、−ヘキシル、−ヘプチル及び−オクチル、
並びに〔（ω−３）−ヒドロキシ−（ω−３）−メチ
ル〕−ヘキシル、−ヘプチル、−オクチル及び−ノニル
塩化物、同じく臭化物、同じくヨウ化物、同じくスルホ
ネート及び同じくフオスフエートが挙げられる。
R5をキサンチン骨格の１または７位に、かつR6をその７
位に誘導するのに適した式R5−Ｘ（IV）またはR6−Ｘ
（IV a）の化合物の中で、そのハロゲン化物の反応性に
問題はないが少くとも工業的大規模で使用した場合に毒
物学上の問題が生じるので、アルコキシメチル及びアル
コキシアルコキシメチル誘導体は特別の地位を占めてい
る。従つて、この特別の場合において、相当するスルホ
ネートを使用することは好ましく、これらは、脂肪酸カ
ルボン酸と脂肪族または芳香族スルホン酸との混成無水
物（M.H.Kargerらによる「J.Org.Chem.」36（1971）528
〜531）と、ホルムアルデヒドジアルキルアセタールま
たはジアルコキシアルキルアセタールとを、実質的に完
了するまで進行する明瞭な反応における反応（M.H.Karg
erらによる「J.Amer.Chem.Soc.」91（1969）5663〜566
5）に付すことにより容易に入手することができる。
位に誘導するのに適した式R5−Ｘ（IV）またはR6−Ｘ
（IV a）の化合物の中で、そのハロゲン化物の反応性に
問題はないが少くとも工業的大規模で使用した場合に毒
物学上の問題が生じるので、アルコキシメチル及びアル
コキシアルコキシメチル誘導体は特別の地位を占めてい
る。従つて、この特別の場合において、相当するスルホ
ネートを使用することは好ましく、これらは、脂肪酸カ
ルボン酸と脂肪族または芳香族スルホン酸との混成無水
物（M.H.Kargerらによる「J.Org.Chem.」36（1971）528
〜531）と、ホルムアルデヒドジアルキルアセタールま
たはジアルコキシアルキルアセタールとを、実質的に完
了するまで進行する明瞭な反応における反応（M.H.Karg
erらによる「J.Amer.Chem.Soc.」91（1969）5663〜566
5）に付すことにより容易に入手することができる。
この反応式において、R7は脂肪族基、例えばメチル、エ
チル、トリフルオロメチル、または芳香族基、例えばフ
エニル、４−トリル、４−ブロモフエニルを示すが、メ
チルまたは４−トリルが好ましく、かつR8はR5またはR6
の定義の範囲内のアルキルまたはアルコキシアルキル基
を示す。
チル、トリフルオロメチル、または芳香族基、例えばフ
エニル、４−トリル、４−ブロモフエニルを示すが、メ
チルまたは４−トリルが好ましく、かつR8はR5またはR6
の定義の範囲内のアルキルまたはアルコキシアルキル基
を示す。
反応は、そのままでまたは反応体に対して不活性な無水
非プロトン性溶媒中において、−20℃〜40℃、好ましく
は０〜20℃の温度で実施することができる。
非プロトン性溶媒中において、−20℃〜40℃、好ましく
は０〜20℃の温度で実施することができる。
加水分解に対して敏感で熱に対して不安定な反応性の高
いスルホン酸塩の中間体単離は不要である。これらはキ
サンチンの窒素上の置換のための粗製生成物として有利
に直接使用され、他の場合に通常添加される塩基性の結
合剤の添加は不要である。
いスルホン酸塩の中間体単離は不要である。これらはキ
サンチンの窒素上の置換のための粗製生成物として有利
に直接使用され、他の場合に通常添加される塩基性の結
合剤の添加は不要である。
一または二置換されたキサンチン誘導体Ib、If、II、Ｖ
及びVIと当該式III、IVまたはIV aのアルキル化剤との
反応は、通常反応に用いられる物質に対して不活性であ
る分散剤または溶媒中で行なわれる。使用可能な分散剤
または溶剤は、特に非プロトン性溶媒、例えばホルムア
ミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチルピロリドン、テトラメチル尿素、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン
及びブタノンであるが；アルコール、例えばメタノー
ル、エチレングリコール、それらのモノまたはジアルキ
ルエーテル（アルキル基が１〜４個の炭素原子を有する
が、両方で５個以下の炭素原子を有する）、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール及び様々のブタノ
ール；炭化水素、例えばベンゼン、トルエンまたはキシ
レン；ハロゲン化された炭化水素、例えば塩化メチレン
またはクロロホルム；ピリジン及びこれらの溶媒の混合
物またはこれらの水との混合物も使用することができ
る。
及びVIと当該式III、IVまたはIV aのアルキル化剤との
反応は、通常反応に用いられる物質に対して不活性であ
る分散剤または溶媒中で行なわれる。使用可能な分散剤
または溶剤は、特に非プロトン性溶媒、例えばホルムア
ミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチルピロリドン、テトラメチル尿素、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン
及びブタノンであるが；アルコール、例えばメタノー
ル、エチレングリコール、それらのモノまたはジアルキ
ルエーテル（アルキル基が１〜４個の炭素原子を有する
が、両方で５個以下の炭素原子を有する）、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール及び様々のブタノ
ール；炭化水素、例えばベンゼン、トルエンまたはキシ
レン；ハロゲン化された炭化水素、例えば塩化メチレン
またはクロロホルム；ピリジン及びこれらの溶媒の混合
物またはこれらの水との混合物も使用することができ
る。
［アルキル化反応］は、塩基性の縮合剤の存在下で行な
うと好都合である。この反応に適した剤は、例えば、ア
ルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸
塩、水素化物及びアルコール化合物、並びに有塩塩基、
例えばトリアルキルアミン（例えばトリエチル−または
トリブチルアミン）、第四アンモニウムまたはホスフオ
ニウム水酸化物、固定され任意的に置換されたアンモニ
ウムまたはホスフオニウム基を有する交叉結合した樹脂
があげられる。しかし、キサンチン誘導体は、それらの
別途調製された塩、例えばアルカリ金属、アルカリ土類
金属または任意的に置換されたアンモニウムもしくはホ
スフオニウム塩の形態でアルキル化反応において直接使
用されることができる。一及び二置換されたキサンチン
化合物は、好ましくは相転移触媒作用の条件下にある二
相系において、いわゆる相転移触媒、例えば第三級アミ
ン、第四アンモニウムもしくはホスフオニウム塩、また
はクラウンエーテルの使用により、上記の無機縮合の存
在下で、あるいはそれらのアルカリ金属またはアルカリ
土類金属塩の形態でアルキル化されることはさらに好都
合である。ほとんど商業的に入手可能な適当な相転移触
媒は、なかでもテトラ（C1〜C4）−アルキル−及びメチ
ルトリオクチルアンモニウム並びに−ホスフオニウム
塩、メチル−、ミリスチル−、フエニル−及びベンジル
−トリ（C1〜C4）アルキル−並びにセチルトリメチルア
ンモニウム塩、（C1〜C12）アルキル−及びベンジル−
トリフエニルホスフオニウム塩があり、一般に、カチオ
ンを有し大きくてより不斉な構造を有する化合物がより
有効であることが証明されている。
うと好都合である。この反応に適した剤は、例えば、ア
ルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸
塩、水素化物及びアルコール化合物、並びに有塩塩基、
例えばトリアルキルアミン（例えばトリエチル−または
トリブチルアミン）、第四アンモニウムまたはホスフオ
ニウム水酸化物、固定され任意的に置換されたアンモニ
ウムまたはホスフオニウム基を有する交叉結合した樹脂
があげられる。しかし、キサンチン誘導体は、それらの
別途調製された塩、例えばアルカリ金属、アルカリ土類
金属または任意的に置換されたアンモニウムもしくはホ
スフオニウム塩の形態でアルキル化反応において直接使
用されることができる。一及び二置換されたキサンチン
化合物は、好ましくは相転移触媒作用の条件下にある二
相系において、いわゆる相転移触媒、例えば第三級アミ
ン、第四アンモニウムもしくはホスフオニウム塩、また
はクラウンエーテルの使用により、上記の無機縮合の存
在下で、あるいはそれらのアルカリ金属またはアルカリ
土類金属塩の形態でアルキル化されることはさらに好都
合である。ほとんど商業的に入手可能な適当な相転移触
媒は、なかでもテトラ（C1〜C4）−アルキル−及びメチ
ルトリオクチルアンモニウム並びに−ホスフオニウム
塩、メチル−、ミリスチル−、フエニル−及びベンジル
−トリ（C1〜C4）アルキル−並びにセチルトリメチルア
ンモニウム塩、（C1〜C12）アルキル−及びベンジル−
トリフエニルホスフオニウム塩があり、一般に、カチオ
ンを有し大きくてより不斉な構造を有する化合物がより
有効であることが証明されている。
上記した方法による基Ia、R5及びR6の導入は、一般的に
０℃乃至使用する特定の反応媒体の沸点、好ましくは20
℃〜130℃の温度範囲において、通常は大気圧下である
が好適には加圧または減圧下において行なわれ、反応温
度は１時間未満乃至数時間とすることができる。
０℃乃至使用する特定の反応媒体の沸点、好ましくは20
℃〜130℃の温度範囲において、通常は大気圧下である
が好適には加圧または減圧下において行なわれ、反応温
度は１時間未満乃至数時間とすることができる。
３−アルキルキサンチンIIの本発明による式Icの化合物
への変換は、２つの第三ヒドロキシアルキル基の導入を
必要とする。ここで、同一または類似の置換基がキサン
チン骨格へ連続して結合すること、または中間生成物を
単離しない一容器反応において、２つの同一のヒドロキ
シアルキル基がキサンチン骨格に結合することのいずれ
かが可能である。
への変換は、２つの第三ヒドロキシアルキル基の導入を
必要とする。ここで、同一または類似の置換基がキサン
チン骨格へ連続して結合すること、または中間生成物を
単離しない一容器反応において、２つの同一のヒドロキ
シアルキル基がキサンチン骨格に結合することのいずれ
かが可能である。
式Ieの化合物よりベンジル及びジフエニルメチル基を還
元分解して７位に水素原子を担持する本発明のキサンチ
ン誘導体Ifを生成することは、特にアルカロイド及びペ
プチド合成における保護基技術に関して開発されかつ周
知であると思われる標準的な条件下において実施され
る。
元分解して７位に水素原子を担持する本発明のキサンチ
ン誘導体Ifを生成することは、特にアルカロイド及びペ
プチド合成における保護基技術に関して開発されかつ周
知であると思われる標準的な条件下において実施され
る。
特に、液体アンモニア中のナトリウムを使用するベンジ
ル化合物の化学的還元（Houben−WeylによるXI/1（195
7）974〜975）だけでなく、貴金属触媒を使用する触媒
水添分解による上記２つのアラルキル基除去は適切であ
り、かつ望ましい（Houben−Weyl,XI/1（1957）968〜97
1及びIV/1c,part1（1980）400〜404）。ここで使用され
る反応媒体は通常低級アルコール（好適には蟻酸または
アンモニアを添加）、非プロトン性溶媒、例えばジメチ
ルホルムアミドまたは特に氷酢酸であるが；それらの水
との混合物もまた使用することがきる。適当な水添触媒
は特にパラジウムブラツク、パラジウム／活性炭、硫酸
バリウムがあるが、その他の貴金属、例えばプラチナ、
ロジウム及びルテニウムはしばしば競合する核水素添加
の幅反応を生じさせるので、限られた範囲でのみ使用す
ることができる。水素添加は、20〜100℃の温度におい
て、大気圧下または望ましくは約10バール以下のわずか
な加圧下で好都合に行なわれ、一般的に反応時間は数分
から数時間要求される。
ル化合物の化学的還元（Houben−WeylによるXI/1（195
7）974〜975）だけでなく、貴金属触媒を使用する触媒
水添分解による上記２つのアラルキル基除去は適切であ
り、かつ望ましい（Houben−Weyl,XI/1（1957）968〜97
1及びIV/1c,part1（1980）400〜404）。ここで使用され
る反応媒体は通常低級アルコール（好適には蟻酸または
アンモニアを添加）、非プロトン性溶媒、例えばジメチ
ルホルムアミドまたは特に氷酢酸であるが；それらの水
との混合物もまた使用することがきる。適当な水添触媒
は特にパラジウムブラツク、パラジウム／活性炭、硫酸
バリウムがあるが、その他の貴金属、例えばプラチナ、
ロジウム及びルテニウムはしばしば競合する核水素添加
の幅反応を生じさせるので、限られた範囲でのみ使用す
ることができる。水素添加は、20〜100℃の温度におい
て、大気圧下または望ましくは約10バール以下のわずか
な加圧下で好都合に行なわれ、一般的に反応時間は数分
から数時間要求される。
R6の位置にアルコキシメチルまたはアルコキシアルキル
オキシメチル基を担持する式Ieの1,3,7−三置換された
キサンチンはO,N−アセタールである。従つて、７位に
おけるそれらの置換基は、酸加水分解の慣用の条件下で
分解され（Houben−Weyl,VI/1b（1984）741〜745と比
較）、式Ifの7H化合物は同様に生成される。加水分解に
よつて除去されうる好適な基は、例えばメトキシ−、エ
トキシ−及びプロポキシメチル、並びにメトキシエトキ
シ−及びエトキシエトキシ−メチル基である。反応は、
暖めながら希無機酸、例えば塩酸または硫酸中におい
て、好適には可溶化剤として氷酢酸、ジオキサン、テト
ラヒドロフランまたは低級アルコールを加えながら好都
合に行なわれる。触媒量の無機酸と一緒になつた過塩素
酸または有機酸、例えばトリフルオロ酢酸、蟻酸、酢酸
も適当である場合がある。特にアルコキシアルコキシメ
チル化合物は、ルイス酸、例えば臭化亜鉛及び四塩化チ
タン使用して、無水媒体好ましくは塩化メチレンまたは
クロロホルム中において分解され得り、中間的に生成さ
れた７−ブロモメチルまたは７−ブロモ亜鉛誘導体は水
性後処理中に自発的に加水分解される。無機酸溶液中で
の分解において、反応温度は、１位における第三ヒドロ
キシアルキル基の顕著な加水分解が起こらないように選
ばなければならず、そのためには一般的に100℃未満で
ある。
オキシメチル基を担持する式Ieの1,3,7−三置換された
キサンチンはO,N−アセタールである。従つて、７位に
おけるそれらの置換基は、酸加水分解の慣用の条件下で
分解され（Houben−Weyl,VI/1b（1984）741〜745と比
較）、式Ifの7H化合物は同様に生成される。加水分解に
よつて除去されうる好適な基は、例えばメトキシ−、エ
トキシ−及びプロポキシメチル、並びにメトキシエトキ
シ−及びエトキシエトキシ−メチル基である。反応は、
暖めながら希無機酸、例えば塩酸または硫酸中におい
て、好適には可溶化剤として氷酢酸、ジオキサン、テト
ラヒドロフランまたは低級アルコールを加えながら好都
合に行なわれる。触媒量の無機酸と一緒になつた過塩素
酸または有機酸、例えばトリフルオロ酢酸、蟻酸、酢酸
も適当である場合がある。特にアルコキシアルコキシメ
チル化合物は、ルイス酸、例えば臭化亜鉛及び四塩化チ
タン使用して、無水媒体好ましくは塩化メチレンまたは
クロロホルム中において分解され得り、中間的に生成さ
れた７−ブロモメチルまたは７−ブロモ亜鉛誘導体は水
性後処理中に自発的に加水分解される。無機酸溶液中で
の分解において、反応温度は、１位における第三ヒドロ
キシアルキル基の顕著な加水分解が起こらないように選
ばなければならず、そのためには一般的に100℃未満で
ある。
R5またはR6位にオキソアルキル基を担持する式Id及びIe
のキサンチンの相当するヒドロキシアルキル化合物への
還元は、事実、基本的には塩基性金属の使用により及び
触媒水添反応により行なうことができるが、好適な方法
は、単純な金属水素化物（MHn）、錯体金属水素化物（M
1〔M2Hn〕ｍ）または有機金属水素化物との反応より成
り（Houben−Weyl,IV/1d（1981）267〜282、及びVI/1b
（1984）141〜155）、この反応は非常に緩やかな条件下
において、高収率で進行する。ケトンの還元に使用され
うる数多くの錯体金属水素化物のうち、最も高頻度で用
いられる試薬を例として示すと、リチウムアラナート、
リチウムボラナート及び特にナトリウムボラナートがあ
り、本試薬はその反応性が低いので取り扱いが容易であ
り、また特に反応をアルコール、アルコール水性、また
は純粋な水性溶液または懸濁液における反応を可能にす
る。ニトリル、例えばアセトニトリル、並びに他の慣用
の不活性溶媒、例えばエーテル（例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフランまたは1,2−ジメトキシエタ
ン）、炭化水素及びピリジンも反応媒体として使用する
ことができる。好都合には、０℃乃至特定の溶媒の沸点
の間の温度、望ましくは室温において行なわれる水素添
加は一般的には迅速に進行し、数分乃至数時間で終了す
る。
のキサンチンの相当するヒドロキシアルキル化合物への
還元は、事実、基本的には塩基性金属の使用により及び
触媒水添反応により行なうことができるが、好適な方法
は、単純な金属水素化物（MHn）、錯体金属水素化物（M
1〔M2Hn〕ｍ）または有機金属水素化物との反応より成
り（Houben−Weyl,IV/1d（1981）267〜282、及びVI/1b
（1984）141〜155）、この反応は非常に緩やかな条件下
において、高収率で進行する。ケトンの還元に使用され
うる数多くの錯体金属水素化物のうち、最も高頻度で用
いられる試薬を例として示すと、リチウムアラナート、
リチウムボラナート及び特にナトリウムボラナートがあ
り、本試薬はその反応性が低いので取り扱いが容易であ
り、また特に反応をアルコール、アルコール水性、また
は純粋な水性溶液または懸濁液における反応を可能にす
る。ニトリル、例えばアセトニトリル、並びに他の慣用
の不活性溶媒、例えばエーテル（例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフランまたは1,2−ジメトキシエタ
ン）、炭化水素及びピリジンも反応媒体として使用する
ことができる。好都合には、０℃乃至特定の溶媒の沸点
の間の温度、望ましくは室温において行なわれる水素添
加は一般的には迅速に進行し、数分乃至数時間で終了す
る。
式Ｉの第三ヒドロキシアルキルキサンチンは、式VIII
（請求の範囲第６項参照）の置換されたキサンチンを反
応させること、即ち e1）式VIII（式R9及びR10の位置に、２つの同一または
異なつた式−（CH2）ｎ−CO−CH3（IX a）、−（CH2）
ｎ−CO−R4（IX b）、または式IX aもしくはIX bの置換
基のうちの１つとそして他の位置に水素または基R5もし
くはR6を有する）で示される置換されたキサンチンを、
カルボニル基の還元アルキル化の条件下でIX aの場合に
は、（C1〜C3）アルキル−金属化合物と、またはIX bの
場合には、メチル−金属化合物と反応させて本発明によ
る式Ib乃至Ifのキサンチンを生成させるか；または e2）式VIII（R9及びR10位置に２つの同一または異なつ
た式−（CH2）ｎ−Hal（Ｘ）（式中Halは好適には塩素
または臭素を示す）の基かまたはかかる基の１つと水素
または置換基R5もしくはR6を他の位置に有する）の置換
されたキサンチンを末端位置において金属化し、その後
カルボニル基の還元アルキル化反応において式R4−CO−
CH3（XI）のケトンとを反応させて本発明の式1b乃至If
のキサンチンを生成させるか；または e3）式VIII（R9及び／またはR10の位置に基−（CH2）ｎ
−COO−（C1〜C4）アルキル（XII）を有し、場合により
他の位置に水素または基R5もしくはR6を有する）の置換
されたキサンチンをアルコキシカルボニル基１個当り２
等量のメチル−金属化合物により、本発明の式Ib乃至If
（式中R4はメチルを示す）のキサンチンへ変換するか；
または e4）式VIII（R9及びR10の位置上に２つの同一または異
なつた式 の基かまたはかかる基のただ１つと水素または基R5もし
くはR6を他の位置に有し、基XIIIは分枝状の炭素原子上
の異性体の位置に炭素−炭素二重結合、例えば−Ｃ＝CH
2を有することができる）で示される置換されたキサン
チンを、マルコニコフの法則に従う酸触媒による水和作
用により本発明の式Ib乃至Ifのキサンチンへ変換し、 次いで所望により、１または７位に水素原子を有し、方
法e1）乃至e4）によつて得られた本発明の式Ib及びIfの
第三ヒドロキシアルキルキサンチンを、その後好適には
塩基性剤またはそれらの塩の形態物の存在下で、式II
I、IVまたはIVaのアルキル化剤と反応させ、式Ic、Id、
Ie、（式中R2、R4、R5、R6及びｎは上記定義の通りであ
る）の三置換された化合物を生成させることにより得ら
れる。
（請求の範囲第６項参照）の置換されたキサンチンを反
応させること、即ち e1）式VIII（式R9及びR10の位置に、２つの同一または
異なつた式−（CH2）ｎ−CO−CH3（IX a）、−（CH2）
ｎ−CO−R4（IX b）、または式IX aもしくはIX bの置換
基のうちの１つとそして他の位置に水素または基R5もし
くはR6を有する）で示される置換されたキサンチンを、
カルボニル基の還元アルキル化の条件下でIX aの場合に
は、（C1〜C3）アルキル−金属化合物と、またはIX bの
場合には、メチル−金属化合物と反応させて本発明によ
る式Ib乃至Ifのキサンチンを生成させるか；または e2）式VIII（R9及びR10位置に２つの同一または異なつ
た式−（CH2）ｎ−Hal（Ｘ）（式中Halは好適には塩素
または臭素を示す）の基かまたはかかる基の１つと水素
または置換基R5もしくはR6を他の位置に有する）の置換
されたキサンチンを末端位置において金属化し、その後
カルボニル基の還元アルキル化反応において式R4−CO−
CH3（XI）のケトンとを反応させて本発明の式1b乃至If
のキサンチンを生成させるか；または e3）式VIII（R9及び／またはR10の位置に基−（CH2）ｎ
−COO−（C1〜C4）アルキル（XII）を有し、場合により
他の位置に水素または基R5もしくはR6を有する）の置換
されたキサンチンをアルコキシカルボニル基１個当り２
等量のメチル−金属化合物により、本発明の式Ib乃至If
（式中R4はメチルを示す）のキサンチンへ変換するか；
または e4）式VIII（R9及びR10の位置上に２つの同一または異
なつた式 の基かまたはかかる基のただ１つと水素または基R5もし
くはR6を他の位置に有し、基XIIIは分枝状の炭素原子上
の異性体の位置に炭素−炭素二重結合、例えば−Ｃ＝CH
2を有することができる）で示される置換されたキサン
チンを、マルコニコフの法則に従う酸触媒による水和作
用により本発明の式Ib乃至Ifのキサンチンへ変換し、 次いで所望により、１または７位に水素原子を有し、方
法e1）乃至e4）によつて得られた本発明の式Ib及びIfの
第三ヒドロキシアルキルキサンチンを、その後好適には
塩基性剤またはそれらの塩の形態物の存在下で、式II
I、IVまたはIVaのアルキル化剤と反応させ、式Ic、Id、
Ie、（式中R2、R4、R5、R6及びｎは上記定義の通りであ
る）の三置換された化合物を生成させることにより得ら
れる。
この反応中で出発物質として必要な３−アルキル化され
たモノまたはジ−オキソアルキル−（VIII a）、−（ω
−ハロゲノアルキル）−（VIII b）、−（ω−アルコキ
シカルボニルアルキル）−（VIII c）及び−アルケニル
−キサンチン（VIII d）は、既知であるか、または例え
ば３−アルキルキサンチンII及びスルホニオキシ−もし
くはハロゲノ−ケトン（VII a）及び（VII b）、ω−ハ
ロゲノアルキルスルホネート、1,ω−ジハロゲノアルカ
ン（例えばV.B.Kalchevaらによる「Journal fr prak
t.Chemie」327（1985）165〜168と比較せよ）、ω−ス
ルホニルオキシ−もしくはω−ハロゲノ−カルボン酸ア
ルキルエステル、式XIIIのスルホニルオキシ−もしくは
ハロゲノ−アルケンより、式III及びIVの化合物による
モノ−及びジ置換されキサンチンのアルキル化反応にお
いて既に詳しく説明した反応条件下で容易に製造するこ
とができる。
たモノまたはジ−オキソアルキル−（VIII a）、−（ω
−ハロゲノアルキル）−（VIII b）、−（ω−アルコキ
シカルボニルアルキル）−（VIII c）及び−アルケニル
−キサンチン（VIII d）は、既知であるか、または例え
ば３−アルキルキサンチンII及びスルホニオキシ−もし
くはハロゲノ−ケトン（VII a）及び（VII b）、ω−ハ
ロゲノアルキルスルホネート、1,ω−ジハロゲノアルカ
ン（例えばV.B.Kalchevaらによる「Journal fr prak
t.Chemie」327（1985）165〜168と比較せよ）、ω−ス
ルホニルオキシ−もしくはω−ハロゲノ−カルボン酸ア
ルキルエステル、式XIIIのスルホニルオキシ−もしくは
ハロゲノ−アルケンより、式III及びIVの化合物による
モノ−及びジ置換されキサンチンのアルキル化反応にお
いて既に詳しく説明した反応条件下で容易に製造するこ
とができる。
キサンチンVIII a、VIII b及びVIII c（基R9およびR10
に官能基を有する）の有機金属反応における操作手順
は、基本的には、アルキル化剤として使用される式III
の第三アルコールの製造において記載したものと同一で
ある。従つてエトンVIII a及びエステルVIII cの還元ア
ルキル化反応は、例えばアルキル−カリウム、−ナトリ
ウム、−リチウム、−マグネシウム、−亜鉛、−カドミ
ウム、−アルミニウム及び−スズ化合物を使用して実施
することができる。最近推奨されているアルキル−チタ
ン及び−ジルコニウム化合物（D.Seebachらによる「Ang
ew.Chem.」による95（1983）12〜26）も同様に使用する
ことができる。しかし、ナトリウム及びカリウムのアル
キル金属化合物は、その反応性が高いために副反応を生
じさせる傾向があり、また亜鉛及びカドミウムのアルキ
ル金属化合物は反応が比較的遅いので、アルキル−リチ
ウム及び−マグネシウム（グリニヤール）試薬が通常は
好ましい。
に官能基を有する）の有機金属反応における操作手順
は、基本的には、アルキル化剤として使用される式III
の第三アルコールの製造において記載したものと同一で
ある。従つてエトンVIII a及びエステルVIII cの還元ア
ルキル化反応は、例えばアルキル−カリウム、−ナトリ
ウム、−リチウム、−マグネシウム、−亜鉛、−カドミ
ウム、−アルミニウム及び−スズ化合物を使用して実施
することができる。最近推奨されているアルキル−チタ
ン及び−ジルコニウム化合物（D.Seebachらによる「Ang
ew.Chem.」による95（1983）12〜26）も同様に使用する
ことができる。しかし、ナトリウム及びカリウムのアル
キル金属化合物は、その反応性が高いために副反応を生
じさせる傾向があり、また亜鉛及びカドミウムのアルキ
ル金属化合物は反応が比較的遅いので、アルキル−リチ
ウム及び−マグネシウム（グリニヤール）試薬が通常は
好ましい。
高度に求核性の有機金属化合物は加水分解及び酸化に対
して非常に敏感である。従つて、それらを安全に取り扱
うためには、無水媒体を使用することが要求され、好適
には不活性ガス雰囲気下で行なう。通常の溶媒または分
散剤は、特に、アルキル金属化合物の調製に対しても好
適なものである。溶媒または分散剤のうち使用可能であ
るものは、特に、１または２以上のエーテル酸素原子を
有するエーテル、例えばジエチル、ジプロピル、ジブチ
ル、もしくはジイソアミルエーテル、1,2−ジメトキシ
エタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、テトラヒド
ロピラン、フラン及びアニソール；脂肪族または芳香族
炭化水素、例えば石油エーテル、シクロヘキサン、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、ジエチルベンゼン及びテト
ラヒドロナフタレンがあるが、第三アミン例えばトリエ
チルアミンまたは双極性の非プロトン性溶媒例えばヘキ
サメチルリン酸トリアミドも使用でき、また説明した溶
媒の混合物の使用も好都合である。カルボニル化合物VI
II a及びVIII cと式R4−MgHalのグリニヤール化合物と
の反応において、有機金属化合物をエーテル中で取り扱
い、かつケトンまたはエステルを塩化メチレンまたは1,
2−ジクロロエタン中の溶液として滴加するように操作
を行うことが有利である。錯化合物様の環状遷移状態に
関与するために有機金属化合物の求核性を増大させ得る
臭化マグネシウムを添加することは、推奨できる。
して非常に敏感である。従つて、それらを安全に取り扱
うためには、無水媒体を使用することが要求され、好適
には不活性ガス雰囲気下で行なう。通常の溶媒または分
散剤は、特に、アルキル金属化合物の調製に対しても好
適なものである。溶媒または分散剤のうち使用可能であ
るものは、特に、１または２以上のエーテル酸素原子を
有するエーテル、例えばジエチル、ジプロピル、ジブチ
ル、もしくはジイソアミルエーテル、1,2−ジメトキシ
エタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、テトラヒド
ロピラン、フラン及びアニソール；脂肪族または芳香族
炭化水素、例えば石油エーテル、シクロヘキサン、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、ジエチルベンゼン及びテト
ラヒドロナフタレンがあるが、第三アミン例えばトリエ
チルアミンまたは双極性の非プロトン性溶媒例えばヘキ
サメチルリン酸トリアミドも使用でき、また説明した溶
媒の混合物の使用も好都合である。カルボニル化合物VI
II a及びVIII cと式R4−MgHalのグリニヤール化合物と
の反応において、有機金属化合物をエーテル中で取り扱
い、かつケトンまたはエステルを塩化メチレンまたは1,
2−ジクロロエタン中の溶液として滴加するように操作
を行うことが有利である。錯化合物様の環状遷移状態に
関与するために有機金属化合物の求核性を増大させ得る
臭化マグネシウムを添加することは、推奨できる。
ケトンまたはエステル及び有機金属化合物は、一般的に
は−20〜100℃、好ましくは０〜60℃、または外側を冷
却することなく室温において混合し、アルキル金属化合
物は通常わずかの過剰量で用いられる。その後この反応
は、通常還流下で短時間加熱することにより終了するが
そのためには数分乃至数時間の時間間隔で一般には充分
である。生成されたアルカノレートの分解は、水性塩化
アンモニウム溶液または希酢酸を使用して行なうことが
望ましい。
は−20〜100℃、好ましくは０〜60℃、または外側を冷
却することなく室温において混合し、アルキル金属化合
物は通常わずかの過剰量で用いられる。その後この反応
は、通常還流下で短時間加熱することにより終了するが
そのためには数分乃至数時間の時間間隔で一般には充分
である。生成されたアルカノレートの分解は、水性塩化
アンモニウム溶液または希酢酸を使用して行なうことが
望ましい。
金属マグネシウム及びリチウムは特に、ω−ハロゲノア
ルキルキサンチンVIII bの金属化に適している。反対
に、有機リチウム試薬、通常はブチル−１−イル、ブチ
ル−２−イル、第三−ブチル−またはフエニルリチウム
を用いる酸素原子のリチウムによる置換は可能である
が、あまり重要でない。しかし、エーテル中で好都合に
調製されるグリニヤール化合物、並びにキサンチンVIII
a及びIII cとアルキル金属化合物との反応に対して特
に適当であるものとして上記した炭化水素、第三アミン
または非プロトン性溶媒は25〜125℃、好ましくは100℃
以下の温度において特に使用される。金属化反応を炭化
水素中で行なう場合には、エーテル、例えばテトラヒド
ロフラン、または第三アミン、例えばトリエチルアミン
の化学量論的量での添加が適当であることが証明されて
いる。ブタノール、塩化アルミニウム、四塩化シリコ
ン、四塩化炭素、アルミニウムアルコラートまたはマグ
ネシウムアルコラートのような触媒の使用もまた有利で
ある。塩化物は、通常ハロゲン／金属置換反応において
相当する臭化物及びヨウ化物よりも反応が遅いが、一般
に優れた有機金属化合物の収率を与える。少量の臭化マ
グネシウム、微量のヨウ素、または少滴量の臭素、四塩
化炭素、ヨウ化メチルをおだやかに暖めながら加えるこ
とは、反応開始を促進するためには、推せんすることが
できる。得られたグリニヤール化合物は、通常単離され
ないが、キサンチンVIII a及びVIII cの還元アルキル化
について上記した反応条件下で式XIのケトンと直接反応
する。
ルキルキサンチンVIII bの金属化に適している。反対
に、有機リチウム試薬、通常はブチル−１−イル、ブチ
ル−２−イル、第三−ブチル−またはフエニルリチウム
を用いる酸素原子のリチウムによる置換は可能である
が、あまり重要でない。しかし、エーテル中で好都合に
調製されるグリニヤール化合物、並びにキサンチンVIII
a及びIII cとアルキル金属化合物との反応に対して特
に適当であるものとして上記した炭化水素、第三アミン
または非プロトン性溶媒は25〜125℃、好ましくは100℃
以下の温度において特に使用される。金属化反応を炭化
水素中で行なう場合には、エーテル、例えばテトラヒド
ロフラン、または第三アミン、例えばトリエチルアミン
の化学量論的量での添加が適当であることが証明されて
いる。ブタノール、塩化アルミニウム、四塩化シリコ
ン、四塩化炭素、アルミニウムアルコラートまたはマグ
ネシウムアルコラートのような触媒の使用もまた有利で
ある。塩化物は、通常ハロゲン／金属置換反応において
相当する臭化物及びヨウ化物よりも反応が遅いが、一般
に優れた有機金属化合物の収率を与える。少量の臭化マ
グネシウム、微量のヨウ素、または少滴量の臭素、四塩
化炭素、ヨウ化メチルをおだやかに暖めながら加えるこ
とは、反応開始を促進するためには、推せんすることが
できる。得られたグリニヤール化合物は、通常単離され
ないが、キサンチンVIII a及びVIII cの還元アルキル化
について上記した反応条件下で式XIのケトンと直接反応
する。
マルコニコフの法則に従つてヒドロキシル基が水素原子
数の少ない炭素原子上に付加する式VIIIの構造成分によ
るアルケニルキサンチンVIII dの炭素−炭素二重結合上
への水の付加により第三級アルコールを生成すること
は、通常水性溶液または懸濁液中において、強酸、例え
ば硫酸、硝酸またはリン酸の存在下で行なわれる。ハロ
ゲン化水素酸、スルホン酸例えばトリフルオロメチルス
ルホン酸、酸交換樹脂、三フツ化ホウ素錯体または蓚酸
も触媒として使用することができる。しかし、反応は、
硫酸中において行なわれることが望ましく、一般的に50
〜65％の酸濃度、０〜10℃の温度で充分である。しかし
酸濃度及び／または反応温度は、これより高くても低く
ても場合によつては好適である。反応温度は全ての場合
においてできるだけ低くすべきであるが、それは温度が
約60℃より高くなると妨害反応としてオレフインへの逆
行の脱水作用が起こるからである。
数の少ない炭素原子上に付加する式VIIIの構造成分によ
るアルケニルキサンチンVIII dの炭素−炭素二重結合上
への水の付加により第三級アルコールを生成すること
は、通常水性溶液または懸濁液中において、強酸、例え
ば硫酸、硝酸またはリン酸の存在下で行なわれる。ハロ
ゲン化水素酸、スルホン酸例えばトリフルオロメチルス
ルホン酸、酸交換樹脂、三フツ化ホウ素錯体または蓚酸
も触媒として使用することができる。しかし、反応は、
硫酸中において行なわれることが望ましく、一般的に50
〜65％の酸濃度、０〜10℃の温度で充分である。しかし
酸濃度及び／または反応温度は、これより高くても低く
ても場合によつては好適である。反応温度は全ての場合
においてできるだけ低くすべきであるが、それは温度が
約60℃より高くなると妨害反応としてオレフインへの逆
行の脱水作用が起こるからである。
酸に対して不活性の溶媒、例えば1,4−ジオキサン、ベ
ンゼンまたはトルエンの添加も時には有利である。特に
酸濃度が高い場合において、酸触媒水和作用中にエステ
ルが中間的に生成され得るので、酸の作用を受けた後
に、エステル加水分解の目的で反応混合物を短時間暖め
ながら多量の水により処理するか、またはアルカリ性の
条件下で後処理することを推せんする。
ンゼンまたはトルエンの添加も時には有利である。特に
酸濃度が高い場合において、酸触媒水和作用中にエステ
ルが中間的に生成され得るので、酸の作用を受けた後
に、エステル加水分解の目的で反応混合物を短時間暖め
ながら多量の水により処理するか、またはアルカリ性の
条件下で後処理することを推せんする。
化合物III、IVまたはIV aによるＮ−アルキル化によつ
て、本発明による1H及び7H化合物（Ib）及び（If）を、
式（Ic）、（Id）または（Ie）の三置換されたキサンチ
ンに任意的に変換するための実験上の条件は、既に詳し
く説明した通りである。
て、本発明による1H及び7H化合物（Ib）及び（If）を、
式（Ic）、（Id）または（Ie）の三置換されたキサンチ
ンに任意的に変換するための実験上の条件は、既に詳し
く説明した通りである。
化合物（式中基R1及びR3の一方はジヒドロキシアルキル
基を示す）において、このジヒドロキシアルキル基は、
例えば欧州特許明細書第75,850号に記載の慣用方法によ
り、導入され得る。
基を示す）において、このジヒドロキシアルキル基は、
例えば欧州特許明細書第75,850号に記載の慣用方法によ
り、導入され得る。
式Ｉの第三ヒドロキシアルキルサンチンは、アルキル基
R4（少くともC2）の鎖長及び／または置換基R5の構造
（例えば２−ヒドロキシプロピル）に応じて１または２
の不斉炭素原子を有することができ、また従つて立体異
性体（sic）の形態で存在することができる。このよう
に、本発明は、純粋な立体異性化合物及びそれらの混合
物にも関する。
R4（少くともC2）の鎖長及び／または置換基R5の構造
（例えば２−ヒドロキシプロピル）に応じて１または２
の不斉炭素原子を有することができ、また従つて立体異
性体（sic）の形態で存在することができる。このよう
に、本発明は、純粋な立体異性化合物及びそれらの混合
物にも関する。
例えば肝臓の多機能ミクロソームオキシダーゼに関する
その有用な薬理学的及び好ましい代謝的な性質のため
に、本発明の式Ｉのキサンチン化合物は、薬剤中の活性
化合物、特に末梢及び脳循環における障害、例えば末梢
動脈閉塞疾患による病気のより有効な予防及び治療的処
理を可能にし、従つて薬物としての有用性の範囲を実質
的に豊富なものとする活性化合物としての使用に極めて
適している。これらの化合物は、例えばマイクロカプセ
ルの形態で、互いの混合物としてそれ自体でまたは適当
な賦形剤との組み合せ物として投与することができる。
その有用な薬理学的及び好ましい代謝的な性質のため
に、本発明の式Ｉのキサンチン化合物は、薬剤中の活性
化合物、特に末梢及び脳循環における障害、例えば末梢
動脈閉塞疾患による病気のより有効な予防及び治療的処
理を可能にし、従つて薬物としての有用性の範囲を実質
的に豊富なものとする活性化合物としての使用に極めて
適している。これらの化合物は、例えばマイクロカプセ
ルの形態で、互いの混合物としてそれ自体でまたは適当
な賦形剤との組み合せ物として投与することができる。
本発明は従つて活性化合物として少くとも１の式Ｉの化
合物を含む薬物に関する。
合物を含む薬物に関する。
本発明の薬物は一般的に経口または非経口投与されるが
直腹使用も基本的には可能である。
直腹使用も基本的には可能である。
適当な個体または液体の薬学的製剤の例としては、顆
粒、粉剤、錠剤、コーテイングされた錠剤、（マイク
ロ）カプセル、坐剤、シロツプ、乳濁液、懸濁液、エー
ロゾル、ドロツプ、アンプル形態の注射液、活性化合物
が遅延延出される生成物が挙げられ、これらの調製に
は、補助剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、コーテイ
ング剤、膨張剤、潤滑剤、グリース剤、フレーバー剤、
甘味料または安定剤が通常用いられる。高頻度で使用さ
れる補助剤としては例えば、炭酸マグネシウム、二酸化
チタン、ラクトース、マンニトール及びその他の糖、タ
ルク、乳タンパク質、ゼラチン、殿粉、ビタミン、セル
ロース及びその誘導体、動物及び植物油、ポリエチレン
グリコール、溶媒、例えば滅菌水、アルコール、グリセ
ロール及び多価アルコールが挙げられる。
粒、粉剤、錠剤、コーテイングされた錠剤、（マイク
ロ）カプセル、坐剤、シロツプ、乳濁液、懸濁液、エー
ロゾル、ドロツプ、アンプル形態の注射液、活性化合物
が遅延延出される生成物が挙げられ、これらの調製に
は、補助剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、コーテイ
ング剤、膨張剤、潤滑剤、グリース剤、フレーバー剤、
甘味料または安定剤が通常用いられる。高頻度で使用さ
れる補助剤としては例えば、炭酸マグネシウム、二酸化
チタン、ラクトース、マンニトール及びその他の糖、タ
ルク、乳タンパク質、ゼラチン、殿粉、ビタミン、セル
ロース及びその誘導体、動物及び植物油、ポリエチレン
グリコール、溶媒、例えば滅菌水、アルコール、グリセ
ロール及び多価アルコールが挙げられる。
薬学的生成物は、各単位が活性成分としての式Ｉの化合
物の特定の投与量を含有する単位投与形態物として調製
及び投与されることが望ましい。固定投与形態物、例え
ば錠剤、カプセル及び坐剤において、この投与量は1000
mg以下、好ましくは100〜600mgとすることができ、アン
プル形態の注射液は、300mg以下、好ましくは20〜200mg
とすることができる。
物の特定の投与量を含有する単位投与形態物として調製
及び投与されることが望ましい。固定投与形態物、例え
ば錠剤、カプセル及び坐剤において、この投与量は1000
mg以下、好ましくは100〜600mgとすることができ、アン
プル形態の注射液は、300mg以下、好ましくは20〜200mg
とすることができる。
ヒトに対する式Ｉの化合物の活性に応じて、経口投与に
対しては一日当りの投与量が活性化合物100〜2000mg、
好ましくは300〜900mg、静脈内投与に対しては10〜500m
g、好ましくは20〜200mgが成人の患者の治療に対して示
される。しかし場合によつては、１日当りの投与量がそ
れより多くても少くてもよい。１日当りの投与量は、個
々の単位投与形態もしくはいくつかのより小さい単位投
与形態をなす一回の投与により、または一定の間隔をお
く分割された投与形態物の多数回の投与によつて投与す
ることができる。
対しては一日当りの投与量が活性化合物100〜2000mg、
好ましくは300〜900mg、静脈内投与に対しては10〜500m
g、好ましくは20〜200mgが成人の患者の治療に対して示
される。しかし場合によつては、１日当りの投与量がそ
れより多くても少くてもよい。１日当りの投与量は、個
々の単位投与形態もしくはいくつかのより小さい単位投
与形態をなす一回の投与により、または一定の間隔をお
く分割された投与形態物の多数回の投与によつて投与す
ることができる。
最後に、式Ｉのキサンチン誘導体は、上記の薬学的製剤
の調製に際して他の適当な活性化合物、例えば抗血栓
性、抗高脂血症、鎮痛性、鎮静性、抗うつ性、抗狭心
症、強心性、抗不整脈症、利尿性、β−受容器遮断薬及
びカルシウム管遮断薬を含む抗高血圧症剤、血漿増量剤
及び他の欠陥治療剤とともに処方することができる。
の調製に際して他の適当な活性化合物、例えば抗血栓
性、抗高脂血症、鎮痛性、鎮静性、抗うつ性、抗狭心
症、強心性、抗不整脈症、利尿性、β−受容器遮断薬及
びカルシウム管遮断薬を含む抗高血圧症剤、血漿増量剤
及び他の欠陥治療剤とともに処方することができる。
薬学的組成物の調製例 注射用組成物は下記のようにして調製された。実施例５
の化合物10gに攪拌および加温下で注射用蒸留水中に溶
解し、水を加えて最終容量1000mlとした。この得られた
溶液を滅菌性の0.2μｍ膜フィルターで過し、次に5ml
または10mlのアンプル中に充填し、密封しついで121℃
で15分間滅菌した。
の化合物10gに攪拌および加温下で注射用蒸留水中に溶
解し、水を加えて最終容量1000mlとした。この得られた
溶液を滅菌性の0.2μｍ膜フィルターで過し、次に5ml
または10mlのアンプル中に充填し、密封しついで121℃
で15分間滅菌した。
それぞれに実施例５の化合物250mlを含有する錠剤は本
発明のキサンチン誘導体200g、ラクトース150g、コーン
スターチ30g、クロスポビドン（crospovidone）10g、タ
ルク10gコロイド性二酸化珪素2gおよびステアリン酸マ
グネシウム1.5gの混合物から常法によって調製された。
これらの錠剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース40
g、平均分子量6,000を有するポリエチレングリコール2
g、二酸化チタン3.5g、タルク3.0gおよび精製水451.5g
を含有する水性懸濁液で被覆された。各錠剤に対して固
形物約５〜10mgがコーティングとして使用された。
発明のキサンチン誘導体200g、ラクトース150g、コーン
スターチ30g、クロスポビドン（crospovidone）10g、タ
ルク10gコロイド性二酸化珪素2gおよびステアリン酸マ
グネシウム1.5gの混合物から常法によって調製された。
これらの錠剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース40
g、平均分子量6,000を有するポリエチレングリコール2
g、二酸化チタン3.5g、タルク3.0gおよび精製水451.5g
を含有する水性懸濁液で被覆された。各錠剤に対して固
形物約５〜10mgがコーティングとして使用された。
以下説明する全ての化合物の構造は、元素分析、IR及び
1H−NMRスペクトルによつて確認されている。実施例１
〜14、55及び56に従つて調整された式Ｉの化合物及び同
様の方法により調製された式Ｉの化合物15〜54を表１に
まとめた。以下の説明中における「エーテル」とは、全
てジエチルエーテルであり、「真空」は、水圧ポンプに
よるものと理解されたい。
1H−NMRスペクトルによつて確認されている。実施例１
〜14、55及び56に従つて調整された式Ｉの化合物及び同
様の方法により調製された式Ｉの化合物15〜54を表１に
まとめた。以下の説明中における「エーテル」とは、全
てジエチルエーテルであり、「真空」は、水圧ポンプに
よるものと理解されたい。
実施例 １ ７−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メ
チルキサンチン ａ） １−クロロ−５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシ
サン a1）出発物質１−クロロ−５−ヘキサノン 無水エーテル50ml中の１−クロロ−５−ヘキサノン67.3
g（0.5モル）の溶液を、テトラヒドロフラン中の20％濃
度溶液の形態をなす塩化メチルマグネシウム44.9g（0.6
モル）及び乾燥エーテル200ml中に０〜５℃において撹
拌しながら滴下して加えた。この混合物をその後最初は
室温において１時間、次いで還流下で煮沸しながらさら
に１時間撹拌し、50％濃度の水性塩化アンモニウム溶液
を加えることにより生成された第三アルカノレートを分
解し、エーテル相を分離し、水性相をエーテルにより撹
拌することにより抽出した。合一したエーテル抽出物を
水性二硫化ナトリウム溶液次いで重炭酸ナトリウム溶液
並びに小量の巣により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、過し、真空中で濃縮し、次いで液体残留物を減
圧下で分別蒸留にかけた。
チルキサンチン ａ） １−クロロ−５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシ
サン a1）出発物質１−クロロ−５−ヘキサノン 無水エーテル50ml中の１−クロロ−５−ヘキサノン67.3
g（0.5モル）の溶液を、テトラヒドロフラン中の20％濃
度溶液の形態をなす塩化メチルマグネシウム44.9g（0.6
モル）及び乾燥エーテル200ml中に０〜５℃において撹
拌しながら滴下して加えた。この混合物をその後最初は
室温において１時間、次いで還流下で煮沸しながらさら
に１時間撹拌し、50％濃度の水性塩化アンモニウム溶液
を加えることにより生成された第三アルカノレートを分
解し、エーテル相を分離し、水性相をエーテルにより撹
拌することにより抽出した。合一したエーテル抽出物を
水性二硫化ナトリウム溶液次いで重炭酸ナトリウム溶液
並びに小量の巣により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、過し、真空中で濃縮し、次いで液体残留物を減
圧下で分別蒸留にかけた。
収量:64.1g（理論値の85.1％） 沸点：（20ミリバールＦ）95〜97℃ 屈折率▲n25 D▼＝1.4489 C7H15ClO（分子量＝150.65） メチルまたはエチル５−クロロペンタノエートと２倍モ
ル量の塩化メチルマグネシウムより同様の方法により本
化合物を調製することもできる（実施例13aと比較せ
よ）。
ル量の塩化メチルマグネシウムより同様の方法により本
化合物を調製することもできる（実施例13aと比較せ
よ）。
a2）出発原料１−ブロモ−４−クロロブタン及びアセト
ン マグネシウム24.3g（１グラム原子）を無水エーテルの
層で被覆し、１−ブロモ−４−クロロブタン10gを加え
た。反応が始まつたら直ちにさらにジハロゲノアルカン
161.5g（全部で１モル）を乾燥エーテル200ml中に溶解
したものを滴下して反応混合物が緩やかに煮沸するよう
にした。
ン マグネシウム24.3g（１グラム原子）を無水エーテルの
層で被覆し、１−ブロモ−４−クロロブタン10gを加え
た。反応が始まつたら直ちにさらにジハロゲノアルカン
161.5g（全部で１モル）を乾燥エーテル200ml中に溶解
したものを滴下して反応混合物が緩やかに煮沸するよう
にした。
金属の反応が終了したら、アセトン52.3g（0.9モル）を
滴加し、次いで混合物を同容量の乾燥エーテルと混合し
た。その後室温において２時間撹拌した後、氷100gと飽
和塩化アンモニウム溶液を加え、エーテル層を分離し、
水性相をエーテルにより数回抽出した。合一にした有機
層を少量の水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
エーテルを真空中で留去し、液体残留物を減圧下で分別
した。
滴加し、次いで混合物を同容量の乾燥エーテルと混合し
た。その後室温において２時間撹拌した後、氷100gと飽
和塩化アンモニウム溶液を加え、エーテル層を分離し、
水性相をエーテルにより数回抽出した。合一にした有機
層を少量の水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
エーテルを真空中で留去し、液体残留物を減圧下で分別
した。
収量:71.6g（理論値52.8％） 沸点：（17ミリバールＦ）95℃ ｂ）７−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３
−メチルキサンチン ３−メチルキサンチン83g（0.5モル）を加熱下で水酸化
ナトリウム1N溶液（0.5モル）500ml中に溶解した。混合
物を過し、減圧下で水を留去し、残存するナトリウム
塩を高真空下で乾燥させた。ジメチルホルムアミド1.5
と１−クロロ−５−ヒボロキシ−５−メチルヘキサン
75.3g（0.5モル）を加えた後、撹拌しながら混合物を11
0℃に６時間加熱し、保温過し、減圧下で蒸発させ、
得られた残留物を水酸化ナトリウム1N温溶液中に取り出
し、その温溶液を過し、次いで室温まで冷却した後、
pH9となるまで撹拌しながら6Nの塩酸を滴下した。沈殿
を吸引により別し、中性するように洗浄し、次いで真
空中で乾燥させた。
−メチルキサンチン ３−メチルキサンチン83g（0.5モル）を加熱下で水酸化
ナトリウム1N溶液（0.5モル）500ml中に溶解した。混合
物を過し、減圧下で水を留去し、残存するナトリウム
塩を高真空下で乾燥させた。ジメチルホルムアミド1.5
と１−クロロ−５−ヒボロキシ−５−メチルヘキサン
75.3g（0.5モル）を加えた後、撹拌しながら混合物を11
0℃に６時間加熱し、保温過し、減圧下で蒸発させ、
得られた残留物を水酸化ナトリウム1N温溶液中に取り出
し、その温溶液を過し、次いで室温まで冷却した後、
pH9となるまで撹拌しながら6Nの塩酸を滴下した。沈殿
を吸引により別し、中性するように洗浄し、次いで真
空中で乾燥させた。
収量:100.5g（理論値の71.7％） 融点:228〜230℃ C13H20N4O3（分子量＝280.3） 分析値 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 55.70 7.19 19.99 測定値 55.60 7.31 19.92 実施例２ 1,7−ビス（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−
３−メチル−キサンチン） ジメチルホルムアミド300ml中７−（５−ヒドロキシ−
５−メチルヘキシル）−３−メチルキサンチン（実施例
1b）14g（0.05モル）、１−クロロ−５−ヒドロキシ−
５−メチルヘキサン（実施例1a）8.2g（0.054モル）及
び炭酸カリウム7.5g（0.054モル）の混合物を110℃にお
いて18時間撹拌し、その後保温過し、液を減圧下で
濃縮した。残留物をクロロホルム中に取り、混合物を最
初は希水酸化ナトリウム溶液によりその後は水により中
性となるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次
いで液を真空中で去した。好都合には粗製生成物を
クロロホルム／メタノール（10:1）の溶媒混合物中シリ
カゲルカラム上で過し、次いでジイソプロピルエーテ
ル中で撹拌しながら抽出することにより分析的に純度の
高い形態で得ることができる。
３−メチル−キサンチン） ジメチルホルムアミド300ml中７−（５−ヒドロキシ−
５−メチルヘキシル）−３−メチルキサンチン（実施例
1b）14g（0.05モル）、１−クロロ−５−ヒドロキシ−
５−メチルヘキサン（実施例1a）8.2g（0.054モル）及
び炭酸カリウム7.5g（0.054モル）の混合物を110℃にお
いて18時間撹拌し、その後保温過し、液を減圧下で
濃縮した。残留物をクロロホルム中に取り、混合物を最
初は希水酸化ナトリウム溶液によりその後は水により中
性となるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次
いで液を真空中で去した。好都合には粗製生成物を
クロロホルム／メタノール（10:1）の溶媒混合物中シリ
カゲルカラム上で過し、次いでジイソプロピルエーテ
ル中で撹拌しながら抽出することにより分析的に純度の
高い形態で得ることができる。
収量:14.9g（理論値の75.5％） 融点:93〜95℃ C20H34N4O4（分子量＝394.5） 分析値 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 60.89 8.69 14.20 測定値 60.89 8.98 14.17 この化合物は、とりわけ２倍モル量の１−クロロ−５−
ヒドロキシ−５−メチルヘキサンによる３−メチルキサ
ンチンの一段ジアルキル化により、または1,7−ビス−
（５−オキソヘキシル）−３−メチルキサンチンと無水
テトラヒドロフラン中の２倍当量の塩化または臭化メチ
ルマグネシウムとの反応によつても得ることができる。
ヒドロキシ−５−メチルヘキサンによる３−メチルキサ
ンチンの一段ジアルキル化により、または1,7−ビス−
（５−オキソヘキシル）−３−メチルキサンチンと無水
テトラヒドロフラン中の２倍当量の塩化または臭化メチ
ルマグネシウムとの反応によつても得ることができる。
実施例 ３ ７−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メ
チル−１−プロピルキサンチン ７−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メ
チル−キサンチン（実施例1b）40g（0.14モル）を、ジ
メチルホルムアミド300ml中の１−ブロモプロパン18.5g
（0.15モル）及び炭酸カリウム20.7g（0.15モル）とと
もに８時間撹拌しながら130℃に加熱した。減圧下で冷
却及び濃縮した後、希水酸化ナトリウム溶液を残留物へ
加え、混合物をクロロホルムにより完全に抽出した。有
機相を水により中性となるまで洗浄した後、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ減圧下で蒸発させたところ油状の粗製
生成物が得られたが純度の高いものとするべく、溶媒混
合物クロロホルム／メタノール（25:1）中シリカゲルカ
ラム上の過及びジイソプロピルエーテル中の撹拌によ
る抽出により精製した。
チル−１−プロピルキサンチン ７−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メ
チル−キサンチン（実施例1b）40g（0.14モル）を、ジ
メチルホルムアミド300ml中の１−ブロモプロパン18.5g
（0.15モル）及び炭酸カリウム20.7g（0.15モル）とと
もに８時間撹拌しながら130℃に加熱した。減圧下で冷
却及び濃縮した後、希水酸化ナトリウム溶液を残留物へ
加え、混合物をクロロホルムにより完全に抽出した。有
機相を水により中性となるまで洗浄した後、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ減圧下で蒸発させたところ油状の粗製
生成物が得られたが純度の高いものとするべく、溶媒混
合物クロロホルム／メタノール（25:1）中シリカゲルカ
ラム上の過及びジイソプロピルエーテル中の撹拌によ
る抽出により精製した。
収量:36.5g（理論値の80.9％） 融点:59〜60℃ C16H26N4O3（分子量＝322.4） 分析値 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 59.61 8.13 17.38 測定値 59.43 8.01 17.29 以下の実施例４と同様に１−クロロ−５−ヒドロキシ−
５−メチルヘキサンにより３−メチル−１−プロピルキ
サンチンをアルキル化すること及び３−メチル−７−
（５−オキソ−ヘキシル）−１−プロピルキサンチンと
臭化または塩化メチルマグネシウムとをグリニヤール合
成させることにより同一の化合物を生成させることがで
きる。
５−メチルヘキサンにより３−メチル−１−プロピルキ
サンチンをアルキル化すること及び３−メチル−７−
（５−オキソ−ヘキシル）−１−プロピルキサンチンと
臭化または塩化メチルマグネシウムとをグリニヤール合
成させることにより同一の化合物を生成させることがで
きる。
実施例 ４ ７−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−1,3−
ジメチルキサンチン （1,3−ジメチルキサンチンと水中の当モル量の水酸化
カリウムより実施例1bと同様に調製された）カリウム塩
の形態を成す1,3−ジメチルキサンチン21.8g（0.1モ
ル）をジメチルホルムアミド500ml中実施例1aの１−ク
ロロ−５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン16.6g（0.1
1モル）とともに120℃において18時間撹拌した。混合物
を冷却し、真空中で濃縮し、4Nの水酸化ナトリウム溶液
を加え、得られた生成物をクロロホルムより抽出した。
抽出物を水により中性になるまで洗浄し、乾燥させ、減
圧下で蒸発させ、次いで残留物をイソプロパノール／エ
ーテルより再結晶させた。
ジメチルキサンチン （1,3−ジメチルキサンチンと水中の当モル量の水酸化
カリウムより実施例1bと同様に調製された）カリウム塩
の形態を成す1,3−ジメチルキサンチン21.8g（0.1モ
ル）をジメチルホルムアミド500ml中実施例1aの１−ク
ロロ−５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン16.6g（0.1
1モル）とともに120℃において18時間撹拌した。混合物
を冷却し、真空中で濃縮し、4Nの水酸化ナトリウム溶液
を加え、得られた生成物をクロロホルムより抽出した。
抽出物を水により中性になるまで洗浄し、乾燥させ、減
圧下で蒸発させ、次いで残留物をイソプロパノール／エ
ーテルより再結晶させた。
収量:20.7g（理論値の70.3％） 融点:106〜107℃ C14H22N2O3（分子量＝294.36） 分析値 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 57.13 7.53 19.03 測定値 57.39 7.67 19.28 代替的には、実施例３同様７−（５−ヒドロキシ−５−
メチルヘキシル）−３−メチルキサンチン（実施例1b）
及びインドメタンより；実施例９同様無水エーテル中塩
化または臭化メチルマグネシウム及び1,3−ジメチル−
７−（５−オキソヘキシルキサンチン）より；及び実施
例14同様1,3−ジメチル−７−（５−メチル−４−ヘキ
セニル）−キサンチンの酸触媒による水和によつても標
記化合物を得ることができる。
メチルヘキシル）−３−メチルキサンチン（実施例1b）
及びインドメタンより；実施例９同様無水エーテル中塩
化または臭化メチルマグネシウム及び1,3−ジメチル−
７−（５−オキソヘキシルキサンチン）より；及び実施
例14同様1,3−ジメチル−７−（５−メチル−４−ヘキ
セニル）−キサンチンの酸触媒による水和によつても標
記化合物を得ることができる。
実施例 ５ ７−エトキシメチル−１−（５−ヒドロキシ−５−メチ
ルヘキシル）−３−メチルキサンチン ａ） ７−エトキシメチル−３−メチルキサンチン a1）出発物質塩化エトキシメチル ３−メチルキサンチン83g（0.5モル）を水400ml中の水
酸化ナトリウム20g（0.5モル）溶液中に加熱下で溶解し
た。過後、液を真空中で濃縮し、メタノールを数回
以上蒸留し、次いでナトリウム塩を高真空下で乾燥させ
た。
ルヘキシル）−３−メチルキサンチン ａ） ７−エトキシメチル−３−メチルキサンチン a1）出発物質塩化エトキシメチル ３−メチルキサンチン83g（0.5モル）を水400ml中の水
酸化ナトリウム20g（0.5モル）溶液中に加熱下で溶解し
た。過後、液を真空中で濃縮し、メタノールを数回
以上蒸留し、次いでナトリウム塩を高真空下で乾燥させ
た。
乾燥した塩をジメチルホルムアミド1.3中で懸濁し、
塩化エトキシメチル47.3g（0.5モル）を撹拌しながら加
え、その混合物を110℃において18時間撹拌した。その
後保温過し、得られた液を真空中で蒸発させ残留物
を2Nの水酸化ナトリウム溶液500ml中に溶解し、副生成
物として生成された1,7−ジアルキル化された３−メチ
ルキサンチンを除去すべく、この溶液をクロロホルムに
より振盪して抽出した。水相アルカリ溶液を2Nの塩酸に
より撹拌しながらpH9とし、生成された結晶を吸引によ
り去し、塩化物を含まなくなるまで最初に水により洗
浄し、その後メタノールにより洗浄し、次いで真空下で
乾燥させた。
塩化エトキシメチル47.3g（0.5モル）を撹拌しながら加
え、その混合物を110℃において18時間撹拌した。その
後保温過し、得られた液を真空中で蒸発させ残留物
を2Nの水酸化ナトリウム溶液500ml中に溶解し、副生成
物として生成された1,7−ジアルキル化された３−メチ
ルキサンチンを除去すべく、この溶液をクロロホルムに
より振盪して抽出した。水相アルカリ溶液を2Nの塩酸に
より撹拌しながらpH9とし、生成された結晶を吸引によ
り去し、塩化物を含まなくなるまで最初に水により洗
浄し、その後メタノールにより洗浄し、次いで真空下で
乾燥させた。
収量:77.6g（理論値の69.2％） 融点:263〜264℃ C9H12N4O3（分子量＝224.2） a2）エトキシメチル４−トルエンスルホネートを使用 （出発物質：塩化４−トルエンスルホニル及び酢酸ナト
リウム） 塩化４−トルエンスルホニル104.9g（0.55モル）をジメ
チルホルムアミド100ml中に溶解し、無水酢酸ナトリウ
ム45.1g（0.55モル）を撹拌及び氷冷しながら導入し
た。その後得られた混合物を室温において１時間撹拌
し、ホルムアルデヒドジエチルアセタール78.1g（0.75
モル）を滴加した。この混合物を再び室温において１時
間撹拌し、３−メチルキサンチン83g（0.5モル）をその
後加えた。その後、塩基性の凝縮剤を加えずに混合物を
２時間90℃に加熱し、次いで冷却し、沈殿した生成物を
吸引により冷過により別し、少量の冷ジメチルホル
ムアミドによりすすぎ、塩化物がなくなるまで水洗し、
次いでメタノールによりすすぎ、ジメチルホルムアミド
より再結晶させた。
リウム） 塩化４−トルエンスルホニル104.9g（0.55モル）をジメ
チルホルムアミド100ml中に溶解し、無水酢酸ナトリウ
ム45.1g（0.55モル）を撹拌及び氷冷しながら導入し
た。その後得られた混合物を室温において１時間撹拌
し、ホルムアルデヒドジエチルアセタール78.1g（0.75
モル）を滴加した。この混合物を再び室温において１時
間撹拌し、３−メチルキサンチン83g（0.5モル）をその
後加えた。その後、塩基性の凝縮剤を加えずに混合物を
２時間90℃に加熱し、次いで冷却し、沈殿した生成物を
吸引により冷過により別し、少量の冷ジメチルホル
ムアミドによりすすぎ、塩化物がなくなるまで水洗し、
次いでメタノールによりすすぎ、ジメチルホルムアミド
より再結晶させた。
収量:98.1g（理論値の87.5％） 融点:265℃ a3）エトキシメチル４−トルエンスルホネートを使用 （出発物質４−トルエンスルホン酸及び無水酢酸） 撹拌及び冷却しながら、４−トルエンスルホン酸一水化
物226g（1.2モル）を、無水酢酸450g（4.4モル）中に溶
解し、その溶液をその後70℃において30分間加温した。
生成された酢酸と過剰の無水酢酸を減圧下で留去し、残
留物をトルエン100mlにより希釈し、内部温度が20℃を
越えないように冷却しながら得られた溶液をジメチルホ
ルムアミド450ml中で撹拌した。ホルムアルデヒドジエ
チルアセタール230g（2.2モル）を滴加し、次いで20℃
において１時間撹拌した後、３−メチルキサンチン166.
1g（１モル）を加えた。反応混合物を加温し、１時間10
0℃において撹拌し、次いで冷却し、沈殿した生成物を
吸引により別し、ジメチルホルムアミド、水及びメタ
ノール各250mlにより連続的に洗浄し、ジメチルホルム
アミドより再結晶させた。
物226g（1.2モル）を、無水酢酸450g（4.4モル）中に溶
解し、その溶液をその後70℃において30分間加温した。
生成された酢酸と過剰の無水酢酸を減圧下で留去し、残
留物をトルエン100mlにより希釈し、内部温度が20℃を
越えないように冷却しながら得られた溶液をジメチルホ
ルムアミド450ml中で撹拌した。ホルムアルデヒドジエ
チルアセタール230g（2.2モル）を滴加し、次いで20℃
において１時間撹拌した後、３−メチルキサンチン166.
1g（１モル）を加えた。反応混合物を加温し、１時間10
0℃において撹拌し、次いで冷却し、沈殿した生成物を
吸引により別し、ジメチルホルムアミド、水及びメタ
ノール各250mlにより連続的に洗浄し、ジメチルホルム
アミドより再結晶させた。
収量:201g（理論値の89.7％） 融点:264〜265℃ ｂ）７−エトキシメチル−１−（５−ヒドロキシ−５−
メチルヘキシル）−３−メチルキサンチン 炭酸カリウム7.5g（0.054モル）及び１−クロロ−５−
ヒドロキシ−５−メチルヘキサン（実施例1a）8.2g（0.
054モル）をジメチルホルムアミド300ml中の７−エトキ
シメチル−３−メチルキサンチン11.2g（0.05モル）へ
加え、この混合物を撹拌しながら110℃に５時間加熱し
た。この混合物を吸引により保温過し、得られた液
を真空中で濃縮し、残留物をクロロホルム中に取り出
し、混合物を最初に1Nの水酸化ナトリウム溶液により洗
浄し、その後中性になるまで水で洗浄し、次いで硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去し、酢酸エ
チル及び石油エーテルを加えながらジイソプロピルエー
テルより再結晶させた。
メチルヘキシル）−３−メチルキサンチン 炭酸カリウム7.5g（0.054モル）及び１−クロロ−５−
ヒドロキシ−５−メチルヘキサン（実施例1a）8.2g（0.
054モル）をジメチルホルムアミド300ml中の７−エトキ
シメチル−３−メチルキサンチン11.2g（0.05モル）へ
加え、この混合物を撹拌しながら110℃に５時間加熱し
た。この混合物を吸引により保温過し、得られた液
を真空中で濃縮し、残留物をクロロホルム中に取り出
し、混合物を最初に1Nの水酸化ナトリウム溶液により洗
浄し、その後中性になるまで水で洗浄し、次いで硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去し、酢酸エ
チル及び石油エーテルを加えながらジイソプロピルエー
テルより再結晶させた。
収量:14.1g（理論値の83.3％） 融点:102〜103℃ C16H26N4O4（分子量＝338.4） 分析値 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 56.79 7.74 16.56 測定値 56.76 7.82 16.59 例えば７−エトキシメチル−３−メチル−１−（５−オ
キソヘキシル）−キサンチンと塩化メチルマグネシウム
の無水エーテル中における実施例９と同様の方法による
グリニヤール合成によつても標記化合物が得られる。
キソヘキシル）−キサンチンと塩化メチルマグネシウム
の無水エーテル中における実施例９と同様の方法による
グリニヤール合成によつても標記化合物が得られる。
実施例 ６ １−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メ
チルキサンチン ａ）７−ベンジル−１−（５−ヒドロキシ−５−メチル
ヘキシル）−３−メチルキサンチン使用の触媒水添分
解： ７−ベンジル−３−メチルキサンチン 水200ml中に溶解した水酸化ナトリウム20g（0.5モル）
をメタノール500ml中の３−メチルキサンチン83g（0.5
モル）の懸濁液へ加え、この混合物を70℃において１時
間撹拌し、臭化ベンジル85.5g（0.5モル）をその後同じ
温度において滴加し、次いで反応混合物を70℃〜80℃の
間に５時間維持した。その後これを冷却し、吸引により
冷過し、吸引過器上の生成物を水により洗浄し、加
熱下で1Nの水酸化ナトリウム溶液100ml中に溶解し、そ
の溶液を過し、4Nの塩酸により撹拌しながらpH値を9.
5までゆつくり下げた。まだ暖かい溶液より結晶を別
し、塩化物がなくなるまで水洗し、次いで真空下で乾燥
させた。
チルキサンチン ａ）７−ベンジル−１−（５−ヒドロキシ−５−メチル
ヘキシル）−３−メチルキサンチン使用の触媒水添分
解： ７−ベンジル−３−メチルキサンチン 水200ml中に溶解した水酸化ナトリウム20g（0.5モル）
をメタノール500ml中の３−メチルキサンチン83g（0.5
モル）の懸濁液へ加え、この混合物を70℃において１時
間撹拌し、臭化ベンジル85.5g（0.5モル）をその後同じ
温度において滴加し、次いで反応混合物を70℃〜80℃の
間に５時間維持した。その後これを冷却し、吸引により
冷過し、吸引過器上の生成物を水により洗浄し、加
熱下で1Nの水酸化ナトリウム溶液100ml中に溶解し、そ
の溶液を過し、4Nの塩酸により撹拌しながらpH値を9.
5までゆつくり下げた。まだ暖かい溶液より結晶を別
し、塩化物がなくなるまで水洗し、次いで真空下で乾燥
させた。
収量:81.7g（理論値の63.8％） 融点:262〜264℃ C13H12N4O2（分子量＝256.2） ７−ベンジル−１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル）−３−メチルキサンチン ジメチルホルムアミド300ml中の７−ベンジル−３−メ
チルキサンチン20.5g（0.08モル）、炭酸カリウム12.4g
（0.09モル）及び実施例1aによる第三アルコール13.6g
（0.09モル）の混合物を撹拌しながら110℃〜120℃にお
いて８時間加熱し、その後保温過し、得られた液を
減圧下で蒸発させた。残留物をクロロホルム中に取り、
混合物を最初に1Nの水酸化ナトリウム溶液によりその後
中性になるまで水により洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空
下で別し、固形の残留物を石油エーテルを加えながら
酢酸エチルより再結晶させた。
シル）−３−メチルキサンチン ジメチルホルムアミド300ml中の７−ベンジル−３−メ
チルキサンチン20.5g（0.08モル）、炭酸カリウム12.4g
（0.09モル）及び実施例1aによる第三アルコール13.6g
（0.09モル）の混合物を撹拌しながら110℃〜120℃にお
いて８時間加熱し、その後保温過し、得られた液を
減圧下で蒸発させた。残留物をクロロホルム中に取り、
混合物を最初に1Nの水酸化ナトリウム溶液によりその後
中性になるまで水により洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空
下で別し、固形の残留物を石油エーテルを加えながら
酢酸エチルより再結晶させた。
収率:23.8g（理論値の80.3％） 融点:109〜111℃ C20H26N4O3（分子量＝370.5） 分析値 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 64.84 7.07 15.12 測定値 65.00 7.21 15.24 本化合物は、最初に上記の反応条件下で７−ベンジル−
３−メチルキサンチンと１−クロロ−５−ヘキサノンと
を反応させて７−ベンジル−３−メチル−１−（５−オ
キソヘキシル）−キサンチン（理論値の90.4％、融点:8
2〜84℃）を生成させ、その後実施例９と同様にオキソ
ヘキシル側鎖を無水エーテル中塩化メチルマグネシウム
により還元的にメチル化することによつても得ることが
できる（収率：理論値の60.2％、融点108〜110℃）１−
（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチル
キサンチン 上記の７−ベンジルキサンチン14.8g（0.04モル）を活
性炭上パラジウム（５％）1.5g上で60℃、3,5バールで2
4時間振盪しながら氷酢酸200ml中で水素添加した。冷却
後、混合物を窒素雰囲気下に置き、触媒を去し、液
を減圧下で濃縮し、次いで固形残留物を酢酸エチルより
再結晶した。
３−メチルキサンチンと１−クロロ−５−ヘキサノンと
を反応させて７−ベンジル−３−メチル−１−（５−オ
キソヘキシル）−キサンチン（理論値の90.4％、融点:8
2〜84℃）を生成させ、その後実施例９と同様にオキソ
ヘキシル側鎖を無水エーテル中塩化メチルマグネシウム
により還元的にメチル化することによつても得ることが
できる（収率：理論値の60.2％、融点108〜110℃）１−
（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチル
キサンチン 上記の７−ベンジルキサンチン14.8g（0.04モル）を活
性炭上パラジウム（５％）1.5g上で60℃、3,5バールで2
4時間振盪しながら氷酢酸200ml中で水素添加した。冷却
後、混合物を窒素雰囲気下に置き、触媒を去し、液
を減圧下で濃縮し、次いで固形残留物を酢酸エチルより
再結晶した。
収量:9.6g（理論値の85.6％） 融点:192〜193℃ C13H20N4O3（分子量＝280.3） 分析値 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 55.70 7.19 19.99 測定値 55.63 7.30 20.00 ｂ）実施例5bの７−エトキシ−メチル−１−（５−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチルキサンチン
使用の加水分解脱アルコキシメチル化による： 実施例5bのキサンチン化合物13.5g（0.04モル）を1Nの
塩酸300mlと氷酢酸30ml中で撹拌しながら70℃に2.5時間
加熱し、次いで冷却した後、混合物を4Nの水酸化ナトリ
ウム溶液により中性化し、生成物をクロロホルムにより
抽出した。クロロホルム抽出物を乾燥させ、真空中で蒸
発乾固させ、移動相クロロホルム／メタノール（10:1）
中シリカゲルカラム上で過した後、残留物を酢酸エチ
ルより再抽出した。
ロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチルキサンチン
使用の加水分解脱アルコキシメチル化による： 実施例5bのキサンチン化合物13.5g（0.04モル）を1Nの
塩酸300mlと氷酢酸30ml中で撹拌しながら70℃に2.5時間
加熱し、次いで冷却した後、混合物を4Nの水酸化ナトリ
ウム溶液により中性化し、生成物をクロロホルムにより
抽出した。クロロホルム抽出物を乾燥させ、真空中で蒸
発乾固させ、移動相クロロホルム／メタノール（10:1）
中シリカゲルカラム上で過した後、残留物を酢酸エチ
ルより再抽出した。
収量:7.7g（理論値の68.7％） 融点:191〜192℃ １−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メ
チル−７−プロポキシメチルキサンチン（実施例34）よ
りプロポキシメチル基を同様に加水脱離したところ、75
％の収率で7H−化合物が得られた。
チル−７−プロポキシメチルキサンチン（実施例34）よ
りプロポキシメチル基を同様に加水脱離したところ、75
％の収率で7H−化合物が得られた。
実施例 ７ １−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メ
チル−７−（２−オキソプロピル）−キサンチン ａ）３−メチル−７−（２−オキソプロピル）−キサン
チン ３−メチルキサンチン166g（１モル）と重炭酸ナトリウ
ム110g（1.3モル）をジメチルホルムアミド500ml中に懸
濁し、その懸濁液を撹拌しながら100℃に加熱し、クロ
ロアセトン111g（1.2モル）を２時間かけて滴加した。
その後混合物を100℃に２時間加熱し、次いで冷却し、
生成された沈殿を吸引過し、ジメチルホルムアミド各
50mlにより５回洗浄した。生成物を加温した1Nの水酸化
ナトリウム溶液中に60℃において取り出した後、pH9に
なるまで希塩酸を加え、混合物を保温吸引過し、次い
で塩化物を含まなくなるまで残留物を水洗し、メタノー
ルによりすすいで乾燥キヤビネツト中で80℃において乾
燥させた。
チル−７−（２−オキソプロピル）−キサンチン ａ）３−メチル−７−（２−オキソプロピル）−キサン
チン ３−メチルキサンチン166g（１モル）と重炭酸ナトリウ
ム110g（1.3モル）をジメチルホルムアミド500ml中に懸
濁し、その懸濁液を撹拌しながら100℃に加熱し、クロ
ロアセトン111g（1.2モル）を２時間かけて滴加した。
その後混合物を100℃に２時間加熱し、次いで冷却し、
生成された沈殿を吸引過し、ジメチルホルムアミド各
50mlにより５回洗浄した。生成物を加温した1Nの水酸化
ナトリウム溶液中に60℃において取り出した後、pH9に
なるまで希塩酸を加え、混合物を保温吸引過し、次い
で塩化物を含まなくなるまで残留物を水洗し、メタノー
ルによりすすいで乾燥キヤビネツト中で80℃において乾
燥させた。
収量:190g（理論値の85.5％） 融点:300℃ C9H10N4O3（分子量＝222.2） 炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムを塩基性の凝縮剤と
して用いた場合、または３−メチルキサンチンのナトリ
ウム塩またはカリウム塩を用いた場合、収率はかなり低
かつた（70％以下）。
して用いた場合、または３−メチルキサンチンのナトリ
ウム塩またはカリウム塩を用いた場合、収率はかなり低
かつた（70％以下）。
ｂ）１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３
−メチル−７−（２−オキソプロピル）−キサンチン 上記ａで得られたキンサンチン22.2g（0.1モル）をジメ
チルホルムアミド500ml中において１−クロロ−５−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキサン（実施例1a）16.6g（0.1
1モル）及び炭酸カリウム15.2g（0.11モル）と反応せし
め、その混合物を実施例２に記載した実験条件下で後処
理した。反応生成物をカラムクロマトグラフイーにより
精製し、最終的には酢酸エチルを加えて沸点においてジ
イソプロピルエーテルにより再結晶させた。
−メチル−７−（２−オキソプロピル）−キサンチン 上記ａで得られたキンサンチン22.2g（0.1モル）をジメ
チルホルムアミド500ml中において１−クロロ−５−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキサン（実施例1a）16.6g（0.1
1モル）及び炭酸カリウム15.2g（0.11モル）と反応せし
め、その混合物を実施例２に記載した実験条件下で後処
理した。反応生成物をカラムクロマトグラフイーにより
精製し、最終的には酢酸エチルを加えて沸点においてジ
イソプロピルエーテルにより再結晶させた。
収率:26.7g（理論値の79.4％） 融点:78〜80℃ C16H24N4O4（分子量＝336.4） 分析値 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 57.13 7.19 16.66 測定値 56.85 7.28 16.41 実施例 ８ １−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−７−
（２−ヒドロキシプロピル）−３−メチルキサンチン ナトリウムボラナート0.95g（0.025モル）をメタノール
200ml中の１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシ
ル）−３−メチル−７−（２−オキソプロピル）−キサ
ンチン（実施例7b）16.8g（0.05モル）の懸濁液へ室温
において撹拌しながら加えた。混合物を１時間撹拌した
後、透明な溶液が生成された。過剰な水素化物を氷酢酸
1mlの添加により分解し、混合物を減圧下で蒸発させ、
その残留物をクロロホルム中に取り、得られた混合物を
希水酸化ナトリウム及び水により連続的に洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、次いで真空中で蒸発乾固させ
た。固形の精製生成物を酢酸エチルより再結晶させた。
（２−ヒドロキシプロピル）−３−メチルキサンチン ナトリウムボラナート0.95g（0.025モル）をメタノール
200ml中の１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシ
ル）−３−メチル−７−（２−オキソプロピル）−キサ
ンチン（実施例7b）16.8g（0.05モル）の懸濁液へ室温
において撹拌しながら加えた。混合物を１時間撹拌した
後、透明な溶液が生成された。過剰な水素化物を氷酢酸
1mlの添加により分解し、混合物を減圧下で蒸発させ、
その残留物をクロロホルム中に取り、得られた混合物を
希水酸化ナトリウム及び水により連続的に洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、次いで真空中で蒸発乾固させ
た。固形の精製生成物を酢酸エチルより再結晶させた。
収量:15.3g（理論値の90.4％） 融点:119〜120℃ C16H26N4O4（分子量＝338.4） 分析値 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 56.79 7.74 16.56 測定値 56.52 7.86 16.47 標記化合物は、３−メチルキサンチンを出発物質とし、
１−クロロ−２−プロパノールにより２−ヒドロキシプ
ロピル基を７位に導入し（融点278〜280℃；収率：理論
値の69.6％）、次いで１−クロロ−５−ヒドロキシ−５
−メチルヘキサン（実施例1a）により１位においてその
生成物をアルキル化する（収率：理論値の67.5％）こと
による二段反応順序によつても生成することができる。
１−クロロ−２−プロパノールにより２−ヒドロキシプ
ロピル基を７位に導入し（融点278〜280℃；収率：理論
値の69.6％）、次いで１−クロロ−５−ヒドロキシ−５
−メチルヘキサン（実施例1a）により１位においてその
生成物をアルキル化する（収率：理論値の67.5％）こと
による二段反応順序によつても生成することができる。
実施例 ９ １−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メ
チル−７−プロピルキサンチン テトラヒドロフラン中の20％濃度の形態をなす塩化メチ
ルマグネシウム22.4g（0.3モル）を無水エーテル２中
の３−メチル−１−（５−オキソヘキシル）−７−プロ
ピルキサンチン61.3g（0.2モル）の懸濁液へ室温におい
て、激しく撹拌しながら滴下して加えたところ、内部温
度が約30℃まで上昇した。この混合物を撹拌しながら還
流下で２時間加熱し、飽和水性塩化アンモニウム溶液を
加えて生成されたアルカノレートの解離し、次いで有機
相を分離し、水各500mlによ２回洗浄した。水性相を採
集し、塩化メチレンにより再び完全に抽出した。塩化メ
チレン抽出物をエーテル相と合一し、得られた混合物を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、過し、次いで減圧下で
蒸発させたところ、粗製生成物59.0g（理論値の91.5
％）が得られ、ジイソプロピルエーテルによる再結晶に
よつて精製させた。
チル−７−プロピルキサンチン テトラヒドロフラン中の20％濃度の形態をなす塩化メチ
ルマグネシウム22.4g（0.3モル）を無水エーテル２中
の３−メチル−１−（５−オキソヘキシル）−７−プロ
ピルキサンチン61.3g（0.2モル）の懸濁液へ室温におい
て、激しく撹拌しながら滴下して加えたところ、内部温
度が約30℃まで上昇した。この混合物を撹拌しながら還
流下で２時間加熱し、飽和水性塩化アンモニウム溶液を
加えて生成されたアルカノレートの解離し、次いで有機
相を分離し、水各500mlによ２回洗浄した。水性相を採
集し、塩化メチレンにより再び完全に抽出した。塩化メ
チレン抽出物をエーテル相と合一し、得られた混合物を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、過し、次いで減圧下で
蒸発させたところ、粗製生成物59.0g（理論値の91.5
％）が得られ、ジイソプロピルエーテルによる再結晶に
よつて精製させた。
収量:49.8g（理論値の77.2％） 融点:81〜82℃ C16H26N4O3（分子量＝322.4） 分析値 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 59.61 8.13 17.38 測定値 59.72 8.09 17.44 グリニヤール試薬を採り無水エーテル200mlにより希釈
して、乾燥塩化メチレン300ml中に溶解した３−メチル
−１−（５−オキソヘキシル）−７−プロピルキサンチ
ンを撹拌しながら10℃〜15℃に滴下して加え、得られた
混合物を次いで室温下で１時間攪拌するとその間にケト
ンが完全に反応することからなる反応過程はより好まし
い。水性塩化アンモニウム溶液を加え、有機溶媒を減圧
下で留去し、第三アルコールをクロロホルムにより抽出
する。純度の高い生成物の収率は理論値の92.1％であつ
た。
して、乾燥塩化メチレン300ml中に溶解した３−メチル
−１−（５−オキソヘキシル）−７−プロピルキサンチ
ンを撹拌しながら10℃〜15℃に滴下して加え、得られた
混合物を次いで室温下で１時間攪拌するとその間にケト
ンが完全に反応することからなる反応過程はより好まし
い。水性塩化アンモニウム溶液を加え、有機溶媒を減圧
下で留去し、第三アルコールをクロロホルムにより抽出
する。純度の高い生成物の収率は理論値の92.1％であつ
た。
標記化合物は、とりわけ実施例３と同様に１−ブロモ−
または１−クロロ−プロパンにより実施例６の化合物を
アルキル化すること；実施例２と同様に３−メチル−７
−プロピルキサンチンと実施例1aの第三アルコールとを
反応させること；または以下の実施例14と同様に３−メ
チル−１−（５−メチル−４−ヘキセニル）−７−プロ
ピルキサンチンを酸触媒により水和することによつても
得ることができる。
または１−クロロ−プロパンにより実施例６の化合物を
アルキル化すること；実施例２と同様に３−メチル−７
−プロピルキサンチンと実施例1aの第三アルコールとを
反応させること；または以下の実施例14と同様に３−メ
チル−１−（５−メチル−４−ヘキセニル）−７−プロ
ピルキサンチンを酸触媒により水和することによつても
得ることができる。
実施例 10 １−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘプチル）−3,7−
ジメチルキサンチン 臭化エチルマグネシウム20.0g（0.15モル）をエーテル
中の40％濃度溶液として取り、乾燥エーテル１中3,7
−ジメチル−１−（５−オキソヘキシル）−キサンチン
27.8g（0.1モル）を室温下において撹拌しながら計量滴
加したところ、大量の沈殿物が生成した。混合物を加熱
し、その後還流下でおだやかに煮沸しながら１時間撹拌
した。次いで実施例９に記載したように後処理したとこ
ろ油状の粗製生成物25g（理論値の81.1％）が得られ、
徐々に完全に結晶化し、次いで沸点下少量の酢酸エチル
を加えて、ジイソプロピルエーテルより再結晶させるこ
とにより精製した。
ジメチルキサンチン 臭化エチルマグネシウム20.0g（0.15モル）をエーテル
中の40％濃度溶液として取り、乾燥エーテル１中3,7
−ジメチル−１−（５−オキソヘキシル）−キサンチン
27.8g（0.1モル）を室温下において撹拌しながら計量滴
加したところ、大量の沈殿物が生成した。混合物を加熱
し、その後還流下でおだやかに煮沸しながら１時間撹拌
した。次いで実施例９に記載したように後処理したとこ
ろ油状の粗製生成物25g（理論値の81.1％）が得られ、
徐々に完全に結晶化し、次いで沸点下少量の酢酸エチル
を加えて、ジイソプロピルエーテルより再結晶させるこ
とにより精製した。
収量:22.9g（理論値の74.3％） 融点:83〜84℃ C15H24N4O3（分子量＝308.4） 分析値 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 58.42 7.84 18.17 測定値 58.33 8.02 18.21 実施例 11 １−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−７−
（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−メチル
キサンチン ａ） ３−メチル−１−（５−オキソヘキシル）−７−
（２−オキソプロピル）−キサンチン 実施例7aにより得られた３−メチル−７−（２−オキソ
プロピル）−キサンチン22.2g（0.1モル）をジメチルホ
ルムアミド500ml中で１−クロロ−５−ヘキサノン14.8g
（0.11モル）と炭酸カリウム15.2g（0.11モル）ととも
に110℃において1.5時間撹拌した。この混合物をその後
さらに撹拌しながらゆつくりと冷却させ、過し、吸引
過器上の塩をジメチルホルムアミドにより完全にすす
ぎ、その溶液を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール20
0ml中に取り、水50ml及び濃硫酸2mlを加え、得られた混
合物を還流下で１時間煮沸した。真空中においてメタノ
ールを除去した後、残留物を33％濃度の水酸化ナトリウ
ム溶液によりアルカリ性とし、混合物をクロロホルムに
より振盪することにより完全に抽出した。合一したクロ
ロホルム抽出物を中性になるまで１の水により洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中で溶媒を留
去したところ粗製生成物25.8g（理論値の80.5％）が得
られ、石油エーテルを加えながら、沸点においてエタノ
ールから再結晶させた。
（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−メチル
キサンチン ａ） ３−メチル−１−（５−オキソヘキシル）−７−
（２−オキソプロピル）−キサンチン 実施例7aにより得られた３−メチル−７−（２−オキソ
プロピル）−キサンチン22.2g（0.1モル）をジメチルホ
ルムアミド500ml中で１−クロロ−５−ヘキサノン14.8g
（0.11モル）と炭酸カリウム15.2g（0.11モル）ととも
に110℃において1.5時間撹拌した。この混合物をその後
さらに撹拌しながらゆつくりと冷却させ、過し、吸引
過器上の塩をジメチルホルムアミドにより完全にすす
ぎ、その溶液を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール20
0ml中に取り、水50ml及び濃硫酸2mlを加え、得られた混
合物を還流下で１時間煮沸した。真空中においてメタノ
ールを除去した後、残留物を33％濃度の水酸化ナトリウ
ム溶液によりアルカリ性とし、混合物をクロロホルムに
より振盪することにより完全に抽出した。合一したクロ
ロホルム抽出物を中性になるまで１の水により洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中で溶媒を留
去したところ粗製生成物25.8g（理論値の80.5％）が得
られ、石油エーテルを加えながら、沸点においてエタノ
ールから再結晶させた。
収量:23.1g（理論値72.1％） 融点:111〜113℃ C15H20N4O4（分子量＝320.3） 分析値 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 56.24 6.29 17.49 測定値 56.31 6.35 17.21 ｂ） １−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−
７−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−
メチルキサンチン 無水塩化メチレン100ml中の上記ａ）によるジ−オキソ
アルキル化キサンチン32.0g（0.1モル）を商業的に入手
可能なテトラヒドロフラン中の20％濃度溶液の形態をな
す塩化メチルマグネシウム22.4g（0.3モル）へ、室温下
で水分を排除して激しく撹拌しながらゆつくりと加え
た。添加が終了したら、反応混合物を加熱し、還流温度
において２時間維持し、次いで実施例９に記載の方法に
従つて後処理し、粗製生成物を酢酸エチルより再結晶し
た。
７−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−
メチルキサンチン 無水塩化メチレン100ml中の上記ａ）によるジ−オキソ
アルキル化キサンチン32.0g（0.1モル）を商業的に入手
可能なテトラヒドロフラン中の20％濃度溶液の形態をな
す塩化メチルマグネシウム22.4g（0.3モル）へ、室温下
で水分を排除して激しく撹拌しながらゆつくりと加え
た。添加が終了したら、反応混合物を加熱し、還流温度
において２時間維持し、次いで実施例９に記載の方法に
従つて後処理し、粗製生成物を酢酸エチルより再結晶し
た。
収量:25.8g（理論値の73.2％） 融点:121〜123℃ C17H28N4O4（分子量＝352.4） 分析値 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 57.93 8.01 15.90 測定値 57.70 7.93 15.83 標記化合物はとりわけ３−メチルキサンチンからの二段
階合成法によつても得られ、その方法は、最初に１−ク
ロロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンと反応させ
て７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−
メチルキサンチン（融点:268〜269℃；収率：理論値の5
1％）を得、この生成物をその後実施例5bと同様に実施
例1aから得た１−クロロ−５−ヒドロキシ−５−メチル
ヘキサンにより１−位をアルキル化することにより目的
生成物を得る（収率：理論値の79.5％）。
階合成法によつても得られ、その方法は、最初に１−ク
ロロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンと反応させ
て７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−
メチルキサンチン（融点:268〜269℃；収率：理論値の5
1％）を得、この生成物をその後実施例5bと同様に実施
例1aから得た１−クロロ−５−ヒドロキシ−５−メチル
ヘキサンにより１−位をアルキル化することにより目的
生成物を得る（収率：理論値の79.5％）。
実施例 12 １−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−３−メ
チル−７−プロピル−キサンチン ａ） １−クロロ−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ
ンテトラヒドロフラン中の20％濃度溶液としての塩化メ
チルマグネシウム44.9g（0.6モル）を無水エーテル中で
１−クロロ−４−ペンタノン60.3g（0.5モル）と反応さ
せ、得られた混合物を実施例1a、の方法により後処理し
た。
チル−７−プロピル−キサンチン ａ） １−クロロ−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ
ンテトラヒドロフラン中の20％濃度溶液としての塩化メ
チルマグネシウム44.9g（0.6モル）を無水エーテル中で
１−クロロ−４−ペンタノン60.3g（0.5モル）と反応さ
せ、得られた混合物を実施例1a、の方法により後処理し
た。
収量:42.7g（理論値の62.5％） 沸点：（17ミリバール）77〜78℃ C6H13ClO（分子量＝136.6） ｂ） １−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−
３−メチル−７−プロピル−キサンチン メタノール100ml中の水酸化カリウム5.6g（0.1モル）の
懸濁液をメタノール250ml中の３−メチル−７−プロピ
ルキサンチン20.8g（0.1モル）の懸濁液へ加えた。加熱
したところ、透明な溶液が生成し、次いで減圧下で蒸発
乾固した。残存したキサンチン化合物のカリウム塩を高
真空下で高度に乾燥し、ジメチルホルムアミド500mlと
上記ａ）による第三アルコールの15.0g（0.11モル）を
加え、その混合物を80℃において18時間撹拌した。本混
合物を実施例5bと同様に後処理したところ、粗製生成物
25.1g（理論値の81.4％）が得られ、少量の酢酸エチル
を加えながら沸点においてジイソプロピルエーテルによ
る再結晶することにより精製することができた。
３−メチル−７−プロピル−キサンチン メタノール100ml中の水酸化カリウム5.6g（0.1モル）の
懸濁液をメタノール250ml中の３−メチル−７−プロピ
ルキサンチン20.8g（0.1モル）の懸濁液へ加えた。加熱
したところ、透明な溶液が生成し、次いで減圧下で蒸発
乾固した。残存したキサンチン化合物のカリウム塩を高
真空下で高度に乾燥し、ジメチルホルムアミド500mlと
上記ａ）による第三アルコールの15.0g（0.11モル）を
加え、その混合物を80℃において18時間撹拌した。本混
合物を実施例5bと同様に後処理したところ、粗製生成物
25.1g（理論値の81.4％）が得られ、少量の酢酸エチル
を加えながら沸点においてジイソプロピルエーテルによ
る再結晶することにより精製することができた。
収量:19.2g（理論値の62.3％） 融点:96〜98℃ C15H24N4O3（分子量＝308.4） 分析値 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 58.42 7.84 18.17 測定値 58.49 7.82 18.19 標記化合物の他の同等の製造方法は、実施例９と同様に
メチルリチウムまたはメチルマグネシウムハロゲン化物
により３−メチル−１−（４−オキソペンチル）−７−
プロピルキサンチンのオキソアルキル側鎖のメチル分
枝、実施例３と同様に１−ブロモまたは１−クロロプロ
パンによる１−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチ
ル）−３−メチル−キサンチンの７位のアルキル化、及
び以下の実施例14に従つて３−メチル−１−（４−メチ
ル−３−ペンテニル）−７−プロピルキサンチンのオレ
フイン二重結合上に酸触媒により水を添加することがあ
る。
メチルリチウムまたはメチルマグネシウムハロゲン化物
により３−メチル−１−（４−オキソペンチル）−７−
プロピルキサンチンのオキソアルキル側鎖のメチル分
枝、実施例３と同様に１−ブロモまたは１−クロロプロ
パンによる１−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチ
ル）−３−メチル−キサンチンの７位のアルキル化、及
び以下の実施例14に従つて３−メチル−１−（４−メチ
ル−３−ペンテニル）−７−プロピルキサンチンのオレ
フイン二重結合上に酸触媒により水を添加することがあ
る。
実施例 13 ３−エチル−１−（６−ヒドロキシ−６−メチルヘプチ
ル）−７−メチル−キサンチン ａ） １−ブロモ−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ンテトラヒドロフラン中の20％濃度溶液の形態をなす塩
化メチルマグネシウム89.8g（1.2モル）を無水エーテル
500mlと一緒にし、乾燥エーテル100ml中のエチル６−ブ
ロモヘキサノエート102.3g（0.46モル）の溶液を０℃〜
５℃において撹拌しながら滴下して加えた。その後、混
合物を室温において30分間撹拌し、次いで還流下で２時
間煮沸しながら、氷上に注ぎ、生成した沈殿が完全に再
溶解するまで50％濃度の水性塩化アンモニウム溶液を加
えた。得られた混合物をエーテルにより数回抽出し、エ
ーテル抽出物を水性重亜硫酸ナトリウム、重炭酸ナトリ
ウム溶液及び水により連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、過し、得られた溶媒を真空中で除去し
た。残留物を分別蒸留した。
ル）−７−メチル−キサンチン ａ） １−ブロモ−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ンテトラヒドロフラン中の20％濃度溶液の形態をなす塩
化メチルマグネシウム89.8g（1.2モル）を無水エーテル
500mlと一緒にし、乾燥エーテル100ml中のエチル６−ブ
ロモヘキサノエート102.3g（0.46モル）の溶液を０℃〜
５℃において撹拌しながら滴下して加えた。その後、混
合物を室温において30分間撹拌し、次いで還流下で２時
間煮沸しながら、氷上に注ぎ、生成した沈殿が完全に再
溶解するまで50％濃度の水性塩化アンモニウム溶液を加
えた。得られた混合物をエーテルにより数回抽出し、エ
ーテル抽出物を水性重亜硫酸ナトリウム、重炭酸ナトリ
ウム溶液及び水により連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、過し、得られた溶媒を真空中で除去し
た。残留物を分別蒸留した。
収量:80.2g（理論値の83.4％） 沸点：（２ミリバール）77〜79℃ C8H17OBr（分子量＝209.1） ｂ） ３−エチル−１−（６−ヒドロキシ−６−メチル
ヘプチル）−７−メチルキサンチン ジメチルホルムアミド500ml及び上記ａより得られた第
三ブロモ−アルコール23.0g（0.11モル）を（実施例12b
と同様に調製された）３−エチル−７−メチルキサンチ
ンカリウム塩23.2g（0.1モル）を加え、混合物を120℃
において８時間撹拌しながら加熱した。その後実施例5b
の方法によつて後処理したところ、油状の生成物が得ら
れ、それは長い間放置した後完全に結晶化し、その結晶
物をジイソプロピルエーテルより再結晶させた。
ヘプチル）−７−メチルキサンチン ジメチルホルムアミド500ml及び上記ａより得られた第
三ブロモ−アルコール23.0g（0.11モル）を（実施例12b
と同様に調製された）３−エチル−７−メチルキサンチ
ンカリウム塩23.2g（0.1モル）を加え、混合物を120℃
において８時間撹拌しながら加熱した。その後実施例5b
の方法によつて後処理したところ、油状の生成物が得ら
れ、それは長い間放置した後完全に結晶化し、その結晶
物をジイソプロピルエーテルより再結晶させた。
収量:23.7g（理論値の73.5％） 融点:86〜87℃ C16H26N4O3（分子量＝322.4） 分析値 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 59.61 8.13 17.38 測定値 59.68 8.16 17.54 同一の化合物は、３−エチル−７−メチル−１−（６−
オキソヘプチル）−キサンチンと塩化または臭化メチル
マグネシウムとを実施例９と同様に反応させ、臭化メチ
ル、ヨウ化メチル、スルホン酸メチルまたは硫酸ジメチ
ルにより３−エチル−１−（６−ヒドロキシ−６−メチ
ルヘプチル）−キサンチンをメチル化し、次いで実施例
14に従つて３−エチル−７−メチル−１（６−メチル−
５−ヘプテニル）−キサンチンのオレフイン二重結合上
に水を付加することによつても得られる。
オキソヘプチル）−キサンチンと塩化または臭化メチル
マグネシウムとを実施例９と同様に反応させ、臭化メチ
ル、ヨウ化メチル、スルホン酸メチルまたは硫酸ジメチ
ルにより３−エチル−１−（６−ヒドロキシ−６−メチ
ルヘプチル）−キサンチンをメチル化し、次いで実施例
14に従つて３−エチル−７−メチル−１（６−メチル−
５−ヘプテニル）−キサンチンのオレフイン二重結合上
に水を付加することによつても得られる。
実施例 14 １−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−3,7−
ジメチルキサンチン ａ） 3,7−ジメチル−１−（５−メチル−４−ヘキセ
ニル）−キサンチン 3,7−ジメチルキサンチン9.0g（0.05モル）、１−クロ
ロ−５−メチル−４−ヘキサン8.0g（0.06モル）及び炭
酸カリウム8.3g（0.06モル）をジメチルホルムアミド20
0ml中で110℃において22時間撹拌した。溶媒を真空中で
除去した後、1Nの水酸化ナトリウム溶液100mlを加え、
混合物を塩化メチレンにより完全に抽出した。抽出物を
希水酸化ナトリウム溶液により振盪することにより再び
抽出し、中性になるまで水洗し、乾燥させ、減圧下で蒸
発させ、次いで残留物をジイソプロピルエーテルより再
結晶させた。
ジメチルキサンチン ａ） 3,7−ジメチル−１−（５−メチル−４−ヘキセ
ニル）−キサンチン 3,7−ジメチルキサンチン9.0g（0.05モル）、１−クロ
ロ−５−メチル−４−ヘキサン8.0g（0.06モル）及び炭
酸カリウム8.3g（0.06モル）をジメチルホルムアミド20
0ml中で110℃において22時間撹拌した。溶媒を真空中で
除去した後、1Nの水酸化ナトリウム溶液100mlを加え、
混合物を塩化メチレンにより完全に抽出した。抽出物を
希水酸化ナトリウム溶液により振盪することにより再び
抽出し、中性になるまで水洗し、乾燥させ、減圧下で蒸
発させ、次いで残留物をジイソプロピルエーテルより再
結晶させた。
収量:10.1g（理論値の73.1％） 融点:73〜75℃ C14H20N4O2（分子量＝276.3） 分析値 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 60.85 7.30 20.27 測定値 60.60 7.24 20.32 ｂ） １−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−
3,7−ジメチルキサンチン ジオキサン50ml及び50％濃度の硫酸50ml中の上記ａ）で
得られたキサンチン9.5g（0.034モル）の溶液を10℃に
おいて24時間撹拌した。その後、反応混合物を氷により
冷却しながら2Nの水酸化ナトリウム溶液によりアルカリ
性にし、その後生成物を塩化メチレンにより完全に抽出
した。抽出物を1Nの水酸化ナトリウム溶液及び水により
連続的に洗浄し、乾燥させ、次いで減圧下蒸発させた。
3,7−ジメチルキサンチン ジオキサン50ml及び50％濃度の硫酸50ml中の上記ａ）で
得られたキサンチン9.5g（0.034モル）の溶液を10℃に
おいて24時間撹拌した。その後、反応混合物を氷により
冷却しながら2Nの水酸化ナトリウム溶液によりアルカリ
性にし、その後生成物を塩化メチレンにより完全に抽出
した。抽出物を1Nの水酸化ナトリウム溶液及び水により
連続的に洗浄し、乾燥させ、次いで減圧下蒸発させた。
残留物をジイソプロピルエーテルとイソプロパノールの
混合物から再結晶することができる。
混合物から再結晶することができる。
収量:7.8g（理論値の77.9％） 融点:120〜121℃ C14H22N4O3（分子量＝294.4） 分析値 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 57.13 7.53 19.03 測定値 57.21 7.74 18.78 代替的に、標記化合物はとりわけ実施例２または４と同
様に3,7−ジメチルキサンチン及び１−クロロ−５−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキサンより、実施例９と同様に
3,7−ジメチル−１−（５−オキソヘキシル）−キサン
チン及び塩化または臭化メチルマグネシウムより、及び
実施例３と同様に実施例６の化合物とメチル化剤とより
製造することができる。
様に3,7−ジメチルキサンチン及び１−クロロ−５−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキサンより、実施例９と同様に
3,7−ジメチル−１−（５−オキソヘキシル）−キサン
チン及び塩化または臭化メチルマグネシウムより、及び
実施例３と同様に実施例６の化合物とメチル化剤とより
製造することができる。
実施例 55 ７−（3,4−ジヒドロキシブチル）−１−（５−ヒドロ
キシ−５−メチル−ヘキシル）−３−メチルキサンチン ａ） ７−（３−ブテニル）−３−メチルキサンチン （実施例1bに記載の方法により調製された）３−メチル
キサンチンの−ナトリウム塩47g（0.25モル）とジメチ
ルホルムアミド750ml中の97％濃度の１−ブロモ−３−
ブテン34.8g（0.25モル）を８時間110℃で撹拌した。そ
の後沈殿した臭化ナトリウムを未だ温かい反応混合物の
過によつて除去し、液を真空中で濃縮し、固形残留
物を2Nの水酸化ナトリウム溶液250ml中に溶解し、その
溶液を約65℃に加熱し、撹拌しながらpHが９になるまで
2N塩酸を加えた。冷却した後、生成した固形物を吸引
過により別し、水により塩を含まなくなるまで洗浄
し、メタノールによりすすぎ、次いで真空中で乾燥させ
た。
キシ−５−メチル−ヘキシル）−３−メチルキサンチン ａ） ７−（３−ブテニル）−３−メチルキサンチン （実施例1bに記載の方法により調製された）３−メチル
キサンチンの−ナトリウム塩47g（0.25モル）とジメチ
ルホルムアミド750ml中の97％濃度の１−ブロモ−３−
ブテン34.8g（0.25モル）を８時間110℃で撹拌した。そ
の後沈殿した臭化ナトリウムを未だ温かい反応混合物の
過によつて除去し、液を真空中で濃縮し、固形残留
物を2Nの水酸化ナトリウム溶液250ml中に溶解し、その
溶液を約65℃に加熱し、撹拌しながらpHが９になるまで
2N塩酸を加えた。冷却した後、生成した固形物を吸引
過により別し、水により塩を含まなくなるまで洗浄
し、メタノールによりすすぎ、次いで真空中で乾燥させ
た。
収量:32g（理論値の58.1％） 融点:242〜245℃ C10H12N4O2（分子量＝220.2） ｂ） ７−（３−ブテニル）−１−（５−ヒドロキシ−
５−メチルヘキシル）−３−メチルキサンチン 上記ａで得られたキサンチン22g（0.1モル）をジメチル
ホルムアミド500ml中において１−クロロ−５−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキサン（実施例1a）16.6g（0.11モ
ル）と炭酸カリウム15.2g（0.11モル）と実施例２に記
載の実験条件下で反応せしめ、混合物を後処理した。反
応生成物は、先のカラムクロマトグラフイー処理なし
に、沸点において石油エーテルを加えることにより酢酸
エチルより一度再結晶することにより得られる。
５−メチルヘキシル）−３−メチルキサンチン 上記ａで得られたキサンチン22g（0.1モル）をジメチル
ホルムアミド500ml中において１−クロロ−５−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキサン（実施例1a）16.6g（0.11モ
ル）と炭酸カリウム15.2g（0.11モル）と実施例２に記
載の実験条件下で反応せしめ、混合物を後処理した。反
応生成物は、先のカラムクロマトグラフイー処理なし
に、沸点において石油エーテルを加えることにより酢酸
エチルより一度再結晶することにより得られる。
収量:25.7g（理論値の76.9％） 融点:105〜107℃ C17H26N4O3（分子量＝334.4） ｃ） ７−（3,4−エポキシブチル）−１−（５−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチルキサンチン 85％濃度の３−クロロ過安息香酸15.8g（0.078モル）
を、室温下約15分間かけて、クロロホルム250ml中の上
記ｂ）より得られたキサンチン22g（0.066モル）の溶液
中へ窒素雰囲気下撹拌しながら導入した。この混合物を
室温下で48時間撹拌した後、10％濃度の亜ニチオン酸ナ
トリウム溶液、10％濃度の重炭酸ナトリウム溶液及び水
により連続的に洗浄し、乾燥させ、次いで真空中で濃縮
したところ、エポキシドが実質的な量的収率で油状生成
物として得られるが（C17H26N4O4:分子量＝350.4）、こ
れは次の反応工程ｄ）中に直接用いることができる。
ロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチルキサンチン 85％濃度の３−クロロ過安息香酸15.8g（0.078モル）
を、室温下約15分間かけて、クロロホルム250ml中の上
記ｂ）より得られたキサンチン22g（0.066モル）の溶液
中へ窒素雰囲気下撹拌しながら導入した。この混合物を
室温下で48時間撹拌した後、10％濃度の亜ニチオン酸ナ
トリウム溶液、10％濃度の重炭酸ナトリウム溶液及び水
により連続的に洗浄し、乾燥させ、次いで真空中で濃縮
したところ、エポキシドが実質的な量的収率で油状生成
物として得られるが（C17H26N4O4:分子量＝350.4）、こ
れは次の反応工程ｄ）中に直接用いることができる。
ｄ） ７−（3,4−ジヒドロキシブチル）−１−（５−
ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチルキサン
チン 過塩素酸（70％濃度）0.4mlをテトラヒドロフラン120ml
と水80mlとの混合物中の上記工程ｃ）の化合物23g（0.0
65モル）の溶液へ撹拌しながら室温下で加えた。５日間
室温において撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナト
リウム溶液により中性化し、真空中で濃縮し、残留物を
クロロホルム中にとり、溶液を移動相としてクロロホル
ム／メタノール（容積比10:1）を用いるシリカゲル上の
クロマトグラフイーにより精製した。
ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチルキサン
チン 過塩素酸（70％濃度）0.4mlをテトラヒドロフラン120ml
と水80mlとの混合物中の上記工程ｃ）の化合物23g（0.0
65モル）の溶液へ撹拌しながら室温下で加えた。５日間
室温において撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナト
リウム溶液により中性化し、真空中で濃縮し、残留物を
クロロホルム中にとり、溶液を移動相としてクロロホル
ム／メタノール（容積比10:1）を用いるシリカゲル上の
クロマトグラフイーにより精製した。
収量:19.4g（理論値の81％） 融点:116〜118℃ C17H28N4O5（分子量＝368.4） 分析値 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 55.42 7.66 15.21 測定値 55.13 7.84 14.98 実施例 56 ７−（2,3−ジヒドロキシプロピル）−１−（５−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチルキサンチン ａ）７−（2,3−ジヒドロキシプロピル）−３−メチル
キサンチン ３−メチルキサンチン83g（0.5モル）をジメチルホルム
アミド1250ml中に溶解し、水素化ナトリウム12g（0.5モ
ル）を室温下で小部分に分けて撹拌しながら滴加した。
30分間撹拌し続けた後、ジメチルホルムアミド100ml中
の１−クロロ−2,3−プロパンジオール55.3g（0.5モ
ル）を滴加し、混合物を撹拌しながら18時間110℃にお
いて加熱した。実施例55a）に記載の方法により処理し
た。
ロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチルキサンチン ａ）７−（2,3−ジヒドロキシプロピル）−３−メチル
キサンチン ３−メチルキサンチン83g（0.5モル）をジメチルホルム
アミド1250ml中に溶解し、水素化ナトリウム12g（0.5モ
ル）を室温下で小部分に分けて撹拌しながら滴加した。
30分間撹拌し続けた後、ジメチルホルムアミド100ml中
の１−クロロ−2,3−プロパンジオール55.3g（0.5モ
ル）を滴加し、混合物を撹拌しながら18時間110℃にお
いて加熱した。実施例55a）に記載の方法により処理し
た。
収量:66.6g（理論値の55.5％） 融点:302〜304℃ C9H12N4O4（分子量＝240.2） ｂ）７−（2,3−ジヒドロキシプロピル）−１−（５−
ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチルキサン
チン ジメチルホルムアミド500ml中の工程ａ）で得られたキ
サンチン化合物18g（0.075モル）、１−クロロ−５−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキサン（実施例1a）12.5g（0.0
83モル）及び炭酸カリウム11.5g（0.083モル）を18時間
110℃において撹拌し、その後、温い混合物を過し得
られた液を真空中で濃縮した。
ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチルキサン
チン ジメチルホルムアミド500ml中の工程ａ）で得られたキ
サンチン化合物18g（0.075モル）、１−クロロ−５−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキサン（実施例1a）12.5g（0.0
83モル）及び炭酸カリウム11.5g（0.083モル）を18時間
110℃において撹拌し、その後、温い混合物を過し得
られた液を真空中で濃縮した。
徐々に完全に結晶化した油状の粗製生成物をクロロホル
ム／メタノール（10:1）の溶媒混合物を用いるシリカゲ
ルカラム上の過、次いで沸点において石油エーテルを
加えて酢酸エチルからの最終的再結晶により好都合に精
製することができる。
ム／メタノール（10:1）の溶媒混合物を用いるシリカゲ
ルカラム上の過、次いで沸点において石油エーテルを
加えて酢酸エチルからの最終的再結晶により好都合に精
製することができる。
収量:15.2g（理論値の57.2％） 融点:105〜107℃ C16H26N4O5（分子量＝354.4） 分析値 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 54.22 7.39 15.81 測定値 53.87 7.47 15.71 薬理学的試験及び結果 1. 障害のある末梢動脈循環への作用 この10年間において慣性の末梢動脈閉塞疾患の異常生理
学及びそれによる薬物治療の概念は、かなり変化してき
たが、それは、科学的及び治療学的関心は、大きい循環
から微小循環、特にそれを経て拡散媒体の基質交換によ
る隣接する組織の栄養化が起こる毛細血管系に著しく転
移してきたからである。従つてマイクロ循環における障
害は、結果としての組織の虚血を伴う細胞の欠如として
現われ、その結果特異的治療は毛細栄養循環の病理上の
異質部分を除去し、かつ虚血組織における酸素の局所分
圧（pO2）を正常化することに指向しなければならな
い。
学及びそれによる薬物治療の概念は、かなり変化してき
たが、それは、科学的及び治療学的関心は、大きい循環
から微小循環、特にそれを経て拡散媒体の基質交換によ
る隣接する組織の栄養化が起こる毛細血管系に著しく転
移してきたからである。従つてマイクロ循環における障
害は、結果としての組織の虚血を伴う細胞の欠如として
現われ、その結果特異的治療は毛細栄養循環の病理上の
異質部分を除去し、かつ虚血組織における酸素の局所分
圧（pO2）を正常化することに指向しなければならな
い。
組織への供給を改良する作用に対する本発明による化合
物の試験を、D.W.Lbbers（「Prog.Resp.Res.」３（Ka
rger,Basel 1969）136〜146）及びM.Kessler〔「Prog.R
esp.Res.」３（Karger,Basel 1969）147〜152及び「Ane
sthesiology」45（1976）184〕に記載された実験方法を
使用する虚血骨格筋におけるpO2測定によつて行ない、
対照生成物として標準治療剤ペントキシフイリンを調査
に含めた。
物の試験を、D.W.Lbbers（「Prog.Resp.Res.」３（Ka
rger,Basel 1969）136〜146）及びM.Kessler〔「Prog.R
esp.Res.」３（Karger,Basel 1969）147〜152及び「Ane
sthesiology」45（1976）184〕に記載された実験方法を
使用する虚血骨格筋におけるpO2測定によつて行ない、
対照生成物として標準治療剤ペントキシフイリンを調査
に含めた。
使用した実験物はペントバルビタールナトリウム麻酔
（35mg/Kg腹膜内投与）を受けた雄のビーグル犬であつ
て、その右後脚において、大腿部動脈と下肢の筋の一定
の部分を露出させ、かつその左後脚において大腿部静脈
を露出させ、生成物の注入のためにカニユーレを挿入
し、大腿部動脈を露出して血圧測定のためのカニユーレ
を挿入した。動物は塩化アルクロニウム（30分毎に0.1m
g/Kgを動脈内投与し、その後0.05mg/Kgを腹膜内投与し
た）の投与により弛緩させ、そしてpO2測定において逆
効果を有する筋の自発的収縮を防止し他方において呼吸
用酸素の均一な供給を保証するために人工的に酸素補給
した。
（35mg/Kg腹膜内投与）を受けた雄のビーグル犬であつ
て、その右後脚において、大腿部動脈と下肢の筋の一定
の部分を露出させ、かつその左後脚において大腿部静脈
を露出させ、生成物の注入のためにカニユーレを挿入
し、大腿部動脈を露出して血圧測定のためのカニユーレ
を挿入した。動物は塩化アルクロニウム（30分毎に0.1m
g/Kgを動脈内投与し、その後0.05mg/Kgを腹膜内投与し
た）の投与により弛緩させ、そしてpO2測定において逆
効果を有する筋の自発的収縮を防止し他方において呼吸
用酸素の均一な供給を保証するために人工的に酸素補給
した。
静脈流出物中の乳酸塩を調査するために左後脚の大腿部
中に他のカテーテルを挿入した。多線式表面電極（Esch
weiler,Kiel）を筋の露出部分に適用してpO2の連続的な
記録を行なつた。pO2曲線が安定したらすぐに大腿部の
動脈をクランプにより閉塞させるとその後この血管によ
り供給された筋中のpO2が急速に低下し、次いで側枝管
の自発的開放の結果により再びわずかに上昇し、最終的
には健康な筋と比較してかなり減少したレベルに落ち着
いた。ちようどその時に、試験試料を水性溶液にして、
静脈内（i.v.）に注入するか（0.6mg/Kg/分）、または2
5mg/Kgの投与量で十二指腸内に投与したところ虚血筋内
のpO2の上昇が測定によりモニターされた。洗い流され
た乳酸塩を測定し、これにより動物の生理学的状態をチ
エツクするために、閉塞前後及び試料投与後の各場合に
おける静脈血をサンプリングした。さらに虚血筋の動脈
血におけるガス濃度（pO2及びpCO2）とpH値を各実験の
始期及び終期においてチエツクした。
中に他のカテーテルを挿入した。多線式表面電極（Esch
weiler,Kiel）を筋の露出部分に適用してpO2の連続的な
記録を行なつた。pO2曲線が安定したらすぐに大腿部の
動脈をクランプにより閉塞させるとその後この血管によ
り供給された筋中のpO2が急速に低下し、次いで側枝管
の自発的開放の結果により再びわずかに上昇し、最終的
には健康な筋と比較してかなり減少したレベルに落ち着
いた。ちようどその時に、試験試料を水性溶液にして、
静脈内（i.v.）に注入するか（0.6mg/Kg/分）、または2
5mg/Kgの投与量で十二指腸内に投与したところ虚血筋内
のpO2の上昇が測定によりモニターされた。洗い流され
た乳酸塩を測定し、これにより動物の生理学的状態をチ
エツクするために、閉塞前後及び試料投与後の各場合に
おける静脈血をサンプリングした。さらに虚血筋の動脈
血におけるガス濃度（pO2及びpCO2）とpH値を各実験の
始期及び終期においてチエツクした。
各実験において、血管閉塞中の試料投与後のpO2の最大
百分率上昇を生成物の作用に対する測定因子として用い
た（ｎ＝２〜11）。次元のない活性係数Ｗは、ポジテイ
ブ実験の頻度パーセントとポジテイブな各値より得られ
たpO2平均上昇パーセントとの積を得ることにより、各
化合物に対するこれらの測定値より計算され、この係数
は筋の血管生成のトポロジーにおける個体間の相違を考
慮に入れており、試験化合物に対する反応物と非反応物
を記録しているため、個々の生成物間の活性を比較する
ものとしてより信頼性の高いものとなつている。
百分率上昇を生成物の作用に対する測定因子として用い
た（ｎ＝２〜11）。次元のない活性係数Ｗは、ポジテイ
ブ実験の頻度パーセントとポジテイブな各値より得られ
たpO2平均上昇パーセントとの積を得ることにより、各
化合物に対するこれらの測定値より計算され、この係数
は筋の血管生成のトポロジーにおける個体間の相違を考
慮に入れており、試験化合物に対する反応物と非反応物
を記録しているため、個々の生成物間の活性を比較する
ものとしてより信頼性の高いものとなつている。
2. 局所脳循環への作用 局所脳循環における本発明の化合物の作用を熱伝導技術
〔F.A.Gibbsによる「Proc.Soc.exp.Biol.（N.Y.）」31
（1933）141以下;H.Henselによる「Naturwissenschafte
n」43（1956）477以下及びE.Betyによる「Acta Neurol.
Scand.」Suppl.14（1965）29〜37〕の利用によつてペン
トバルビタールナトリウム麻酔（35mg/Kg腹膜内投与）
を受けた両性の複数のネコにおいて調査し、標準の治療
薬ペントキシフイリンを再び比較の目的で使用した。こ
の方法において、上前頭回の部位の脳の表面に取り付け
た熱伝導プローブを用いて、一加熱点からプローブ中の
隣りの温度測定点への脳循環のレベルに直接比例する熱
の移動を測定した。即ち生成物の投与後の熱移動係数の
上昇率（％）は、循環における改良の測定結果である。
〔F.A.Gibbsによる「Proc.Soc.exp.Biol.（N.Y.）」31
（1933）141以下;H.Henselによる「Naturwissenschafte
n」43（1956）477以下及びE.Betyによる「Acta Neurol.
Scand.」Suppl.14（1965）29〜37〕の利用によつてペン
トバルビタールナトリウム麻酔（35mg/Kg腹膜内投与）
を受けた両性の複数のネコにおいて調査し、標準の治療
薬ペントキシフイリンを再び比較の目的で使用した。こ
の方法において、上前頭回の部位の脳の表面に取り付け
た熱伝導プローブを用いて、一加熱点からプローブ中の
隣りの温度測定点への脳循環のレベルに直接比例する熱
の移動を測定した。即ち生成物の投与後の熱移動係数の
上昇率（％）は、循環における改良の測定結果である。
化合物は水性溶液で静脈内投与された。投与量は体重1K
g当り試験試料3mgとした。各試験試料について３〜５回
の実験を行ない、それによつて得られた測定データより
脳循環における平均上昇率を算出した。
g当り試験試料3mgとした。各試験試料について３〜５回
の実験を行ない、それによつて得られた測定データより
脳循環における平均上昇率を算出した。
3. 急性毒性 LD50の範囲を単一の静脈内（i.v.）または腹膜内（i.
p.）投与によつてNMR1マウスに７日間内に起こる死によ
る標準的方法により測定した。
p.）投与によつてNMR1マウスに７日間内に起こる死によ
る標準的方法により測定した。
（NMR1はNaval Medical Research Instituteを示す）。
この調査の結果は、本発明による式Ｉの化合物の標準的
生成物であるペントキシフイリンに対する優越性を明白
に示しており、それを以下の表２及び表３に示す。
生成物であるペントキシフイリンに対する優越性を明白
に示しており、それを以下の表２及び表３に示す。
特に末梢及び脳循環における障害の治療に対して最も頻
繁に使用されるキサンチン誘導体、ペントキシフイリン
と比較した本発明による化合物の顕著な優越性は、他の
特別の実施例においても強く確認されている。
繁に使用されるキサンチン誘導体、ペントキシフイリン
と比較した本発明による化合物の顕著な優越性は、他の
特別の実施例においても強く確認されている。
今日非常に薬効の大きい血管拡張作用成分を有する排他
的血管拡張薬または剤は、微小循環における障害の治療
に対して不安定であると理解されているが、それは一方
においては生理学的な血管拡張分が一般に既に完全に排
出され、他方、スチール現象、即ち既に不十分に供給さ
れた疾患のある組織を犠牲にする微少循環中の栄養血液
流の有害な再分配の危険があるからである。
的血管拡張薬または剤は、微小循環における障害の治療
に対して不安定であると理解されているが、それは一方
においては生理学的な血管拡張分が一般に既に完全に排
出され、他方、スチール現象、即ち既に不十分に供給さ
れた疾患のある組織を犠牲にする微少循環中の栄養血液
流の有害な再分配の危険があるからである。
従つて、単離された潅流されたウサギの耳上のノルフエ
ネフリンによつて誘導された血管収縮上の抑制効果を調
査した。ここで例えば、実施例５の化合物は、濃度100
μg/ml以下ではノルフエネフリン作用の抑制を示さなか
つたが、ペントキシフイリンは濃度範囲10〜100μg/ml
でノルフエネフリン収縮された血管における投与量依存
の拡張効果を有していた。
ネフリンによつて誘導された血管収縮上の抑制効果を調
査した。ここで例えば、実施例５の化合物は、濃度100
μg/ml以下ではノルフエネフリン作用の抑制を示さなか
つたが、ペントキシフイリンは濃度範囲10〜100μg/ml
でノルフエネフリン収縮された血管における投与量依存
の拡張効果を有していた。
腸骨動脈の片方の閉塞を有するラツトにおける長期の実
験において、式Ｉの化合物が虚血骨格筋における代謝に
好ましい影響を及ぼし得ることを示すことができた。特
に、例えば実施例５の化合物の化合物により５週間、各
場合において１日当り３回3mg/Kgを腹膜内投与すること
によつて動物を治療した場合、組織化学的染色法の助け
によつて、虚血端（tibialis anterior及びextensor di
gitorum longus）における調査された２つの筋中の酸化
力のある繊維の比率が著しく増加することを示すことが
できた。反対にペントキシフイリンは、同様の実験上の
操作において筋の代謝に直接の影響を及ぼさなかつた。
験において、式Ｉの化合物が虚血骨格筋における代謝に
好ましい影響を及ぼし得ることを示すことができた。特
に、例えば実施例５の化合物の化合物により５週間、各
場合において１日当り３回3mg/Kgを腹膜内投与すること
によつて動物を治療した場合、組織化学的染色法の助け
によつて、虚血端（tibialis anterior及びextensor di
gitorum longus）における調査された２つの筋中の酸化
力のある繊維の比率が著しく増加することを示すことが
できた。反対にペントキシフイリンは、同様の実験上の
操作において筋の代謝に直接の影響を及ぼさなかつた。
式Ｉのキサンチンの優越性は、結紮した大腿部動脈を有
するラツトの虚血骨格筋の収縮性に与える影響を調査す
る他の長期の実験によつても示された。これらの動物は
胃管により１日当り25mg/Kgの経口投与量で20日間、特
定の試験物質を与えられた。その後１分間当り約80回の
収縮を有する電気的刺激による虚血筋の疲労性を、１、
15及び45分間刺激を与えた後の未処理の対照動物と比較
した収縮力の減少を介して決定した。この試験におい
て、例えば実施例５の化合物は、明らかに代謝が最大に
なる結果として、虚血筋中の筋の能力において顕著な改
良をもたらし、未処理の動物の左の健康な（非虚血性
の）筋における値と同様の通常の収縮値にまで達した。
この改良は、ミトコンドリアの呼吸調節速度（RCR）の
増加を伴う。ペントキシフイリンは、これらの実験にお
いて作用しないことが証明された。従つて本発明による
化合物は、様々の原因、特にミトコンドリアの筋疾患に
よる筋エネルギー代謝疾患の治療に対しても適当であ
る。
するラツトの虚血骨格筋の収縮性に与える影響を調査す
る他の長期の実験によつても示された。これらの動物は
胃管により１日当り25mg/Kgの経口投与量で20日間、特
定の試験物質を与えられた。その後１分間当り約80回の
収縮を有する電気的刺激による虚血筋の疲労性を、１、
15及び45分間刺激を与えた後の未処理の対照動物と比較
した収縮力の減少を介して決定した。この試験におい
て、例えば実施例５の化合物は、明らかに代謝が最大に
なる結果として、虚血筋中の筋の能力において顕著な改
良をもたらし、未処理の動物の左の健康な（非虚血性
の）筋における値と同様の通常の収縮値にまで達した。
この改良は、ミトコンドリアの呼吸調節速度（RCR）の
増加を伴う。ペントキシフイリンは、これらの実験にお
いて作用しないことが証明された。従つて本発明による
化合物は、様々の原因、特にミトコンドリアの筋疾患に
よる筋エネルギー代謝疾患の治療に対しても適当であ
る。
尚、本発明による薬学的生成物は人用及び動物用の薬物
における使用に対して適している。
における使用に対して適している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トルヴアルト，ヴエルナー ドイツ連邦共和国デ−‐6203 ホーホハイ ム・アム・マイン．アム・ゲンスボルン３ ベー
Claims (10)
- 【請求項１】式 〔式中、R1及びR3は式 （式中R4は３個までの炭素原子を有するアルキル基を示
し、ｎは２乃至５の整数である）で示される第三ヒドロ
キシアルキル基；水素原子；または６個までの炭素原子
を有する脂肪族炭化水素基R5（ここでその炭素鎖は２個
までの酸素原子で中断されることがありうるかまたは１
個のオキソ基もしくは２個までのヒドロキシル基によっ
て置換されうることがある）を示し、但しその際基R1及
びR3の少なくとも一方は第三ヒドロキシアルキル基を示
し、そしてR2は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
を示す〕 で示される第三ヒドロキシアルキルキサンチン。 - 【請求項２】R2がメチルまたはエチルを示し、２つの基
R1及びR3のうち一方のみが第三ヒドロキシアルキル基
を、及び／又は基R5が、それにおいて存在するヒドロキ
シルまたはオキソ基が少くとも２つの炭素原子によって
窒素から隔たれている炭化水素基を示す請求の範囲第１
項に記載の化合物。 - 【請求項３】R1またはR3が〔（ω−１）−ヒドロキシ−
（ω−１）−メチル〕−ペンチル、−ヘキシルまたは−
ヘプチルを示す請求の範囲第１項または第２項に記載の
化合物。 - 【請求項４】式ＩにおいてR1が第三ヒドロキシアルキル
基好ましくは〔（ω−１）−ヒドロキシ−（ω−１）−
メチル〕−ペンチル、−ヘキシルまたは−ヘプチルを示
し、R2が好ましくはメチルまたはエチルを示し、R3が好
ましくは各々１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ヒ
ドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルを示す請求
の範囲第１項乃至第３項のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項５】７−エトキシメチル−１−（５−ヒドロキ
シ−５−メチルヘキシル）−３−メチルキサンチンを示
す請求の範囲第４項に記載の化合物。 - 【請求項６】式 〔式中、基R1及びR3は式 （式中R4は３個までの炭素原子を有するアルキル基を示
し、ｎは２乃至５の整数である）で示される第三ヒドロ
キシアルキル基；水素原子；または６個までの炭素原子
を有する脂肪族炭化水素基R5（ここでこの炭素鎖は２個
までの酸素原子で中断されることがありうるかまたは１
個のオキソ基もしくは２個までのヒドロキシル基によっ
て置換されうることがある）を示し、但しその際基R1及
びR2の少なくとも一方は第三ヒドロキシアルキル基を示
し、そしてR2は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
を示す〕で示されるキサンチン誘導体の製造方法であっ
て、 ａ）式 （式中、R2は４個までの炭素原子を有するアルキルを示
す）の３−アルキルキサンチンと、式 （式中Ｘはハロゲン、スルホン酸エステルまたはリン酸
エステルであり、R4及びｎは前述の定義の通りである）
で示されるアルキル化剤とを、好適には塩基性剤または
それらの塩形態の存在下において反応させることにより
式 の化合物を生成させ、次いで好適には塩基性剤またはそ
れらの塩形態の存在下で、 a1）上記化合物を式IIIのアルキル化剤によりアルキル
化して、式 の化合物を生成させるか；または a2）これらの化合物を式R5−Ｘ（IV）（式中Ｘは式（II
I）において定義した通りであり、R5は式（Ｉ）におい
て定義した通りである）の化合物との反応により、式 の化合物に変換し；または ｂ）有利には塩基性剤またはそれらの塩形態の存在下
で、式 の1,3−ジアルキル化キサンチンを式（III）の化合物と
の一工程反応により７位を置換して式（Id）の化合物を
生成するか；または ｃ） 好適には塩基性剤またはそれらの塩形態の存在下
で、式（II）の３−アルキルキサンチンと式R6−Ｘ（IV
a）の化合物とを反応させることにより式 （式中R6はR5について定義した通りであるかまたはベン
ジルもしくはジフェニルメチルを示し、Ｘは式（III）
において定義した通りである）で示される3,7−二置換
キサンチンを生成し、次いでそれらを好適には塩基性剤
またはそれらの塩形態の存在下で、式（III）の化合物
により１位を置換して、式 の化合物を生成させ、次いで還元または加水分解条件下
においてこの式Ie（式中R6はベンジル、ジフェニルメチ
ル、アルコキシメチルまたはアルコキシアルコキシメチ
ル基を示す）のこれらの化合物を式 の化合物に変換し、 次いで所望により、これらの生成物と式（III）または
（IV）の化合物とを反応させることにより式（Ic）また
は（Ie）の化合物を生成させるか、または ｄ） 式（Id）または（Ie）（式中R5またはR6はオキソ
アルキル基を示す）の化合物のケト基を慣用の還元剤に
より還元して式（Ｉ）に相当するヒドロキシアルキル化
キサンチンを生成させるか；または ｅ） 式 で示される置換されたキサンチンを、 e1）式VIII（式中R9及びR10の位置に、２つの同一また
は異なった式−（CH2）ｎ−CO−CH3（IX a）、−（C
H2）ｎ−CO−R4（IX b）、またはIX aもしくはIX bの基
を有するか、または式IX aまたはIX bの置換基のうちの
１つとそして他の位置に水素または基R5もしくはR6を有
する）で示される置換されたキサンチンを、カルボニル
基の還元アルキル化の条件下でIX aの場合には、（C1〜
C3）アルキル−金属化合物と、またはIX bの場合には、
メチル−金属化合物と反応させて式Ib乃至Ifのキサンチ
ンを生成させるか；または e2）式VIII（式中R9及びR10の位置に、２つの同一また
は異なった式−（CH2）ｎ−Hal（Ｘ）の基かまたはかか
る基の１つと水素または置換基R5もしくはR6を他の位置
に有する）で示される置換されたキサンチンを、その末
端位置において金属化し、次いでその生成物をカルボニ
ル基の還元アルキル化により式R4−CO−CH3（XI）のケ
トンと反応させて式1b乃至Ifのキサンチンを生成させる
か；または e3）式VIII（式中R9もしくはR10またはR9及びR10の位置
に基−（CH2）ｎ−COO−（C1〜C4）アルキル（XII）を
有し、そして場合により他の位置に水素または基R5もし
くはR6を有する）で示される置換されたキサンチンを、
アルコキシカルボニル基１個当り２倍量のメチル金属化
合物の使用により変換して、式Ib乃至If（式中R4はメチ
ルを示す）のキサンチンを得るか；または e4）式VIII（式中R9及びR10の位置に２つの同一または
異なった式 の基かまたはかかる基のただ１つと水素または基R5もし
くはR6を他の位置に有し、基XIIIは分枝状の炭素原子上
の位置的に異性体の位置に炭素−炭素二重結合を有する
ことができる）で示される置換されたキサンチンを、マ
ルコニコフの法則に従う酸触媒による水和によって変換
して式1b乃至Ifのキサンチンを得、次いで e5）所望により、次いでIb乃至Ifの第三ヒドロキシアル
キルキサンチン（式中１または７位において水素原子を
有し、上記の方法e1乃至e4により得られる）を、場合に
よって塩基性塩またはそれらの塩形態の存在下におい
て、式III、IVまたはIV aのアルキル化剤と反応させて
式Ic、IdまたはIe（式中R2、R4、R5及びｎは前述の定義
のとおりである）で示される第三ヒドロキシアルキルキ
サンチンを得ることよりなる方法。 - 【請求項７】少くとも１つの式 〔式中、基R1及びR3は式 （式中R4は３個までの炭素原子を有するアルキル基を示
し、ｎは２乃至５の整数である）で示される第三ヒドロ
キシアルキル基；水素原子；または６個までの炭素原子
を有する脂肪族炭化水素基R5（ここでその炭素鎖は２個
までの酸素原子で中断されることがありうるかまたは１
個のオキソ基もしくは２個までのヒドロキシル基によっ
て置換されうることがある）を示し、但しその際基R1及
びR3の少なくとも一方は第三ヒドロキシアルキル基を示
し、そしてR2は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
を示す〕 で示される第三ヒドロキシアルキルキサンチンを含有ま
たはそれより成る、末梢及び／または脳血液循環障害の
予防及び／または治療剤。 - 【請求項８】末梢血液循環障害が末梢動脈閉塞疾患であ
る請求の範囲第７項に基の治療剤。 - 【請求項９】少くとも１つの式 〔式中、基R1及びR3は式 （式中R4は３個までの炭素原子を有するアルキル基を示
し、ｎは２乃至５の整数である）で示される第三ヒドロ
キシアルキル基；水素原子；または６個までの炭素原子
を有する脂肪族炭化水素基R5（ここでその炭素鎖は２個
までの酸素原子で中断されることがありうるかまたは１
個のオキソ基もしくは２個までのヒドロキシル基によっ
て置換されうることがある）を示し、但しその際基R1及
びR3の少なくとも一方は第三ヒドロキシアルキル基を示
し、そしてR2は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
を示す〕 で示される第三ヒドロキシアルキルキサンチンを含有ま
たはそれより成る、筋エネルギー代謝疾患治療剤。 - 【請求項１０】筋エネルギー代謝疾患がミトコンドリア
の筋疾患である請求の範囲第９項に記載の治療剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853525801 DE3525801A1 (de) | 1985-07-19 | 1985-07-19 | Tertiaere hydroxyalkylxanthine, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung |
| DE3525801.2 | 1985-07-19 | ||
| PCT/EP1986/000401 WO1987000523A2 (en) | 1985-07-19 | 1986-07-08 | Tertiary hydroxyalkylxanthines, their manufacturing process, medicines containing them and use thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63501149A JPS63501149A (ja) | 1988-04-28 |
| JPH0788382B2 true JPH0788382B2 (ja) | 1995-09-27 |
Family
ID=6276182
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61504113A Expired - Lifetime JPH0788382B2 (ja) | 1985-07-19 | 1986-07-08 | 第三ヒドロキシアルキルキサンチン、それらの製造法及びそれを含有する治療剤 |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4833146A (ja) |
| EP (1) | EP0268585B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0788382B2 (ja) |
| KR (1) | KR950001019B1 (ja) |
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| AR (1) | AR244689A1 (ja) |
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| AU (1) | AU588350B2 (ja) |
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| CA (1) | CA1262248A (ja) |
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| DD (1) | DD261156A5 (ja) |
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| DK (1) | DK157867C (ja) |
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