KR20110014974A

KR20110014974A - 모르피난 유사체의 개선된 제조 방법

Info

Publication number: KR20110014974A
Application number: KR1020107022773A
Authority: KR
Inventors: 닐레쉬쿠마르 수어레쉬브하이 파텔; 스리니바수 킬라루; 라자만나르 텐나티
Original assignee: 썬 파마슈티컬 인더스트리스 리미티드
Priority date: 2008-03-31
Filing date: 2009-03-23
Publication date: 2011-02-14
Also published as: US8710226B2; WO2009122436A3; JP2011516464A; US20140031550A1; AU2009233315A1; US20110152527A1; WO2009122436A2; US8546572B2; CN102046631A; CA2720034A1; EP2262813A2; AU2009233315B2; EP2262813A4

Abstract

본 발명은 하기 화학식(1)의 모르피난 유사체의 개선된 제조 방법에 관한 것이다:

(1)
식 중에서, 치환기 R₁, R₂, R_2a, R₃, R₄, R₅ 및 Y는 명세서에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.

Description

모르피난 유사체의 개선된 제조 방법{AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF MORPHINANE ANALOGUES}

본 발명은 특정 모르피난 유사체의 신규한, 개선된 합성 방법에 관한 것이다.

본 발명은 모르피난 유사체 즉 화학식(1)의 화합물의 신규 제조 방법에 관한 것이다. 모르피난은 다음 구조식으로 표시되는 시클릭 삼급 아민의 공통되는 화학 구조를 특징으로 할 수 있다:

이들 유사체는 중앙신경계 및 기타 조직 내의 오피오이드(opioid) 수용체에서 효과를 나타내며, 또 통증 치료, 약물 남용 및 기타 다양한 질환에 대한 의약물질로서 유용하다. 인간뿐만 아니라 수의과용 요법에서 모르피난(morphinane) 유도체의 강력한 효능과 다양한 용도로 인하여, 모르피난 약물에 대한 요구가 증가하고 있다. 당해 분야에 공지된 일부 모르피난 유사체는 다음과 같다:

모르피난 유사체를 제조하기 위한 종래 공지된 방법은 일반적으로 테바인 또는 그의 O-탈메틸화 유도체인 오리파빈에서 시작한다. 테바인은 식물 공급원으로부터 천연적으로 생성되며, 그로부터 고가의 고노동력을 요하는 과정에 의해 추출 정제된다. 테바인-생성 식물은 특정의 농경제적 및 환경 조건을 요하며, 이는 또한 그로부터 추출되는 테바인의 최종 비용을 상승시킬 수 있다. 따라서, 고품질의 생성물을 고수율로 생성하고 또 더욱 안전한 용매와 시약을 이용하는 모르피난 유도체의 제조 방법이 요청되고 있다.

모르피난 유도체의 제조 방법은 테바인 또는 오리파빈으로부터 출발하는 2단계, 즉 N-탈메틸화 및 N-알킬화를 주로 포함한다. 하기 특허 참고문헌은 테바인 또는 오리파빈의 N-탈알킬화를 위한 종래 기술을 일반화하고 있다.

미국특허 번호 3433791호(이후 '791호라 칭함)는 흔히 부프레노르핀으로 알려진 N-시클로프로필메틸-6,14-엔도에타노-7-(2-히드록시-2-메틸-2-t-부틸)-테트라히드로노르오리파빈을 비롯한 엔도에타노 노르테바인 및 노르오리파빈 유도체를 개시한다. '791호 특허는 엔도에타노 테바인 및 오리파빈 유도체의 2단계 공정의 N-탈메틸화를 개시하며, 브롬화 시아노겐을 사용하여 N-시아노 유도체를 형성하는 제1 단계에 이어 N-시아노 유도체를 가수분해하여 N-탈메틸화 생성물을 얻는 단계를 포함한다. 상기 공정은 N-탈메틸화 생성물의 수율이 낮고(~70%) 또 독성인 브롬화 시아노겐의 사용을 필요로 하며 또 다량으로 사용시 상당한 주의를 필요로 한다. 하기 도식 1은 '791호 특허에 개시된 부프레노르핀의 제조방법을 개략적으로 나타낸다:

도식 1

캐나다 특허번호 2597350호는 날트렉손 및 날록손과 같은 노록시모르폰 유도체의 제조를 개시한다. 이 특허는 염기성 조건 존재하에서 에틸 클로로포르메이트를 사용하여 노록시모르폰의 N-탈메틸화를 실시하여 노록시모르폰 카바메이트를 제조한 다음 가수분해하여 N-탈메틸화 유도체를 형성하는 것을 개시하고 있다. 더욱 자세하게는, 상기 특허는 디아세틸옥시모르폰을 N-탈메틸화하여 디아세틸옥시모르폰 카바메이트를 형성한 다음 수소화시켜 노록시모르폰, 즉 N-탈메틸화 유도체를 형성하는 것을 개시하고 있다. N-탈메틸화 생성물의 수율은 사용한 출발물질을 기준으로 하여 ~65%이다. 또한 유럽특허 번호 164290호는 더 낮은 수율로 14-히드록시모르피난을 제조하는 유사한 방법을 개시한다. 본 발명의 화학식(I)의 화합물의 N-탈메틸화를 위하여 에틸클로로포르메이트를 사용하면, 반응이 완전히 진행하지 않아서 그 수율이 더 낮은 것이 본 발명자에 의해 밝혀졌다.

또한 미국특허 번호 4141897호는 N-알킬-14-히드록시모르피난의 N-탈메틸화를 위해 비닐 클로로포르메이트의 사용을 개시하지만, 이 방법은 얻어진 수율이 70-85%이고, 시약의 불안정성으로 다양한 생성물을 초래하고 또 그의 까다로운 제법이 고비용을 필요로 하는 점에서 결점을 지니고 있다.

본 발명의 방법은 N-탈메틸화를 위하여 브롬화 시아노겐과 같은 독성 시약을 사용하지 않으며, 대신 테바인 또는 오리파빈 유도체의 N-탈메틸화를 위하여 C_1-4알킬 클로로포르메이트와 함께 알칼리 요오드화물 및 이질성(heterogenous) 염기를 사용한다. 이 방법은 더 높은 수율을 나타내며, 이는 우수한 순도를 갖는 N-탈메틸화 유도체의 이론적으로 산출된 값과 유사하다. 본 발명에 따라 알칼리 요오드화물과 함께 C_1-4알킬 클로로포르메이트 및 염기를 사용하는 것은 모르피난 유사체의 N-탈메틸화를 위하여 이전에는 개시된 바 없는 것이다.

또한, 모르피난 유사체의 N-알킬화는 몇 가지 참고문헌에 기재되어 있으며, 예를 들면, 미국특허 번호 3332950호(이후 '950호라 칭함)는 14-히드록시디히드로노르모르피논, 특히, 날트렉손 및 그의 제조 방법을 개시한다. 상기 '950호 특허는 개시된 모르피난 유도체의 N-알킬화를 위한 2개 방법을 개시한다. 그 중 1개 방법에서, N-알킬화는 2단계 반응으로 실시한다. 제1 단계는 시클로프로필카보닐 클로라이드를 사용하여 카보닐알킬 치환된 화합물을 얻는 것을 포함하며, 이어 제2 단계로서 수소화 알루미늄 리튬 (LiAlH₄)을 사용하여 환원처리하여 N-알킬화 화합물을 생성한다. 상기 방법은 N-알킬화를 위하여 2 단계 반응을 포함하고, LiAlH₄와 같은 고반응성, 발화성(pyrophoric) 수소화 금속 시약을 사용하며 또 노록시모르폰으로부터 출발하여 약 33%의 수율을 얻는 점에서 결점을 지니고 있다. 다른 하나의 방법(도식 2)에서, 14-히드록시디히드로노르모르피논은 DMF 중에서 시클로프로필메틸 브로마이드에 의해 처리되어 날트렉손을 제조한다. 이 방법은 고온과 연장된 반응시간(7일)을 적용하지만, 이론적 수율의 60%만을 달성한다.

도식 2

영국 특허번호 1119270호는 날부핀과 같은 14-히드록시디히드로노르모르핀 유도체를 개시한다. 개시된 방법 중의 하나에서, N-알킬화를 위하여 시클로부틸메틸 브로마이드가 사용된다. 부프레노르핀, 날록손 및 날로르핀을 제조하기 위한 유사한 방법은 '791호 특허, 영국 특허번호 939287호 및 미국특허 번호 2364833호에 각각 개시되어 있으며, 여기서 모르피난 유도체의 N-알킬화를 위하여 상응하는 알킬 할라이드(halide)가 사용되었다. 본 발명자들은 상응하는 알킬 또는 시클로알킬 브로마이드를 사용한 N-알킬화 반응이 청정 반응이 아니면, 그 반응은 느리고, 완전히 진행하지 않아 불순 생성물을 초래한다는 것을 밝혀내었다. 놀랍게도, 본 발명자들은 N-알킬화를 위하여 상응하는 알칸올, 즉 C₁ _- ₃알킬 설포닐 할라이드 (halide) 및 알칼리 금속 할라이드를 단일 단계에 사용하는 것은 지금까지 모르피난 유사체와 관련한 문헌에 보고되지 않았고, 또 반응을 완료하게 하여 생성물 수율과 품질 증가를 초래한다는 것을 밝혀내었다.

테바인으로부터 출발하는 모르피란 유사체, 즉 부프레노르핀의 제조방법은 N-탈메틸화 및 N-알킬화 반응과 더불어 6- 및 14-위치에서 엔도에타노 브릿지를 도입하는 반응, t-부틸기를 그린냐드 반응을 통하여 7-아세틸기의 카보닐 기에 부가하는 반응 및 0-탈메틸화 반응을 포함한다(상기 도식 1 참조). '791호 특허에서 엔도에타노 화합물에 대해 일반적으로 기재된 방법은 4+2 반응을 통하여 테바인과 메틸 비닐 케톤이 반응하여 7-아세틸엔도에테노 화합물을 형성하는 반응, 높은 수소 압력을 이용하여 엔도에테노 브릿지의 탄소-탄소 이중결합의 수소화반응, 벤젠 또는 디에틸에테르 또는 이들의 조합물을 용매로 이용하는 그리냐드 반응을 통하여 7-아세틸기의 카보닐에 t-부틸기를 부가하는 반응 및 알칼리 존재하 >200℃의 온도에서 실시되는 O-메틸화 반응을 포함한다. 또한 특정 부프레노르핀 유사체를 개시하는 미국특허 번호 5849915호는 테바인과 메틸 비닐 케톤을 약 1: 1746 몰비로 반응시켜 모르피난의 엔도에테노 유도체를 제조한다.

부프레노르핀 또는 그의 전구체를 제조하기 위한 '791호 및 '915호 특허에 기재된 방법은 수율이 낮은 결점이 있으며, 예컨대 '791호 특허의 경우 각 단계에서 얻어지는 생성물의 수율은 25-70% 범위이고 전체 수율이 겨우 4.5%이다. '915호 특허에 개시된 바와 같은 엔도에타노 화합물을 제조하기 위한 종래 기술의 방법은 과량의 메틸비닐 케톤을 사용하며, 이것은 고가일뿐만 아니라 눈물분비성(lachrymatic)이어서 대량 합성시 불편을 유발한다. 상기 기재된 바와 같은 수소화 단계는 높은 수소 압력 ~ 58 psi을 이용하여 ~60%의 수율을 얻을 뿐이다. 상기 그리냐드 반응은 벤젠과 디에틸에테르의 조합물을 용매로 사용하여 ~25%의 낮은 수율을 제공할뿐만 아니라 벤젠의 공지된 발암성으로 인하여 권장되지 않는다. 또한 0-탈메틸화 반응은 알칼리 존재하의 고온과 같은 가혹한 환경을 필요로 하며 이는, 상기 반응에 대해 얻어지는 불량한 수율에서 드러나는 바와 같이, 페놀성 잔기에 비가역적 손상을 초래할 수 있다.

본 발명의 방법은 테바인 몰 양의 겨우 4배량의 메틸비닐케톤을 사용하지만, ~90%의 높은 수율을 달성하는 점에서 유리하다. 또한, 상기 수소화 반응은 10% 수성 아세트산 중의 대기압에서 실시되어 ~83.0% 수율을 얻는다. 본 발명에 따른 7-아세틸화 유도체의 그리냐드 반응은 벤젠과 같은 독성 용매의 사용을 피하며, 대신에 테트라히드로푸란 또는 디에틸에테르 또는 이들의 혼합물과 같은 용매를 사용하므로 생성물 수율에서 3배 정도 개선되어 비교적 더 안전하다. 또한, 상기 방법은 O-탈메틸화 반응에 티올을 사용하며 또 덜 가혹한 온도 조건의 이용을 필요로 하므로, 수율 면에서 더욱 개선을 초래한다.

요컨대, 모르피난 유사체를 합성하기 위한 종래 기술은 친환경적이 아닌 시약과 용매를 사용한다. 상기 유사체의 합성은 몇 개 단계에서 수율이 낮은 몇 개 단계를 포함한다. 또한 유해한 용매, 고압 및 고온 반응, 연장된 반응의 이용은 생산 비용, 불균일한 품질 및 테바인과 같은 값비싸고 제어되는 출발물질을 과량 필요로 하는 것에 관련된다. 따라서, 종래 기술이 비록 모르피란 유도체를 제조하기 위한 몇 가지 방법을 개시하고 있긴 하지만, 이들은 크게 보아 더욱 안전한 시약과 용매를 사용하여 고수율인 방법을 제공하는 측면에서는 성공하지 못했다. 본 발명은 고수율을 제공하는 단계를 포함하며, 화학양론적 양의 시약을 이용하고 또 비교적 독성이 없는 클래스(class)-2 및 클래스-3 용매를 사용한다. 본 발명의 방법은 온화한 반응 조건을 이용하고, 반응 시간을 감소시켰고 또 고 품질의 최종 생성물을 제공하며, 이러한 것은 모두 그 공정을 경제적인 것으로 만드는데 상당히 기여한다. 또한, 본 방법은 안정한 시약을 사용하고 재현가능한 결과를 나타낸다.

본 발명은,

(a) 하기 화학식(2)의 화합물을, 알칼리 요오드화물 및 염기 존재하에서, C₁ _-4알킬클로로포르메이트(이때, 알킬 기는 비치환되거나 또는 1 이상의 클로로 또는 메틸 기에 의해 치환됨)와 반응시켜 하기 화학식(3)의 화합물을 얻는 단계;

(b) 하기 화학식(3)의 화합물을, 산 또는 염기 존재하에서, 가수분해처리하여 하기 화학식(4)의 화합물을 단계;

(c) 하기 화학식(4)의 화합물을, C₁ _-3알킬 설포닐 할라이드, LiBr 및 염기 존재하에서, 하기 화학식(5)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(6)의 화합물을 얻는 단계; 및

(d) 하기 화학식(6)의 화합물을 화학식(1)의 화합물 또는 그의 염으로 전환하는 단계를 포함하는,

하기 화학식(1)의 화합물 또는 그의 염의 신규 제조 방법에 관한 것이다:

(1)

식 중에서,

R₁은 수소이고;

R₂ 및 R_2a는 독립적으로 수소, 히드록시 또는 메톡시로부터 선택되거나; 또는 R₂ 및 R_2a는 합쳐져서 =O 또는 =CH₂를 나타내며;

R₃은 수소 또는 하기 화학식(A)의 기로부터 선택되고,

(A)

이때, R₈은 메틸 또는 t-부틸로부터 선택되며; 또는

R₂ 및 R₃은 이들이 부착된 탄소원자와 합쳐져서 하기 화학식(B)의 기를 형성할 수 있고,

(B)

R₄는, 존재하는 경우, 베타 형태(beta conformation)로 존재하고 또 수소, 히드록시로부터 선택되며;

R₅는 C₃ _-8 알킬, 알켄일, 알킨일, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 알콕시알킬로부터 선택되고;

Y는 에타노 또는 에테노이고;

점선 ------은 임의의 단일 결합을 나타내며;

단 Y가 존재하면 R₄ 및 R_2a는 존재하지 않고 또 R₂ 및 R₃이 이들이 부착된 탄소원자와 합쳐져서 화학식(B)의 기를 형성하면 R_2a는 존재하지 않음;

(2)

식 중에서,

R'₂ 및 R'_2a는 수소, 메톡시 또는 -O-R'(이때 R'는 산소 보호기임)로부터 선택되거나, 또는 R'₂ 및 R'_2a는 합쳐져서 =0 또는 =CH₂를 나타내고;

R₆은 메틸이고;

R₇은 메틸 또는 산소 보호기이며;

R"₄는 존재하면, 베타 형태로 존재하고 또 수소 또는 -O-R'로부터 선택되고, 이때 R'는 산소 보호기이고;

R₃, Y 및 점선-----은 화학식(1)에서 정의된 바와 같은 의미를 가짐;

(3)

식 중에서,

R₉는 C₁ _-4 알킬이고, 이때 알킬 기는 비치환되거나 또는 클로로 또는 메틸 기에 의해 치환됨;

R'₂, R'_2a, R₃, R"₄, R₇, Y 및 점선-----은 상기에서 정의된 바와 같은 의미를 가짐;

(4)

(5)

식 중에서, R₅는 화학식(1)에서 정의된 바와 같은 의미를 가짐;

(6)

식 중에서, R₁₀은 수소 또는 메틸임.

발명의 상세한 설명

상기 기재한 바와 같이, 단계 (a)는 화학식(2)의 화합물의 카바메이트 유도체의 제조 방법이며 또 화학식(2)의 화합물을, 알칼리 요오드화물 및 염기 존재하에서, C₁ _-4알킬클로로포르메이트(이때 알킬기는 선형이거나 또는 분기형이며 또 비치환되거나 또는 1 이상의 할로겐에 의해 치환됨)와 반응시켜 화학식(3)의 화합물을 얻는 반응을 포함한다. 본 발명에 사용될 수 있는 적합한 C₁ _-4알킬클로로포르메이트는 예를 들어, 메틸클로로포르메이트, 에틸클로로포르메이트, α-클로로 에틸클로로포르메이트, 이소부틸클로로포르메이트 등일 수 있다. 바람직하게는 상기 C₁ _-4알킬클로로포르메이트는 에틸클로로포르메이트이다. 상기 반응에 대한 적합한 알칼리 요오드화물은 예를 들어, 요오드화나트륨 또는 요오드화 칼륨일 수 있고, 바람직하게는, 요오드화나트륨이 사용될 수 있다. 본 방법에 사용될 수 있는 염기는 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염으로부터 선택된 이질성 염기일 수 있다. 적합한 알칼리 탄산염은 탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬일 수 있다. 바람직하게는, 사용된 염기는 탄산리튬이다.

바람직한 양태로서, 상기 C₁ _-4알킬클로로포르메이트, 염기 및 알칼리 요오드화물 화합물은 약 1:3:5의 몰비로 사용될 수 있다.

상기 반응은 유기 용매 존재하에서 실시될 수 있다. 반응에 사용될 수 있는 유기 용매는 불활성 용매 또는 극성 비양성자성 용매로부터 선택될 수 있다. 상기 반응에 대한 불활성 용매는 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소 용매이다. 상기 반응에 대한 극성 비양성자성 용매는 클로로벤젠, 이염화에틸렌, 이염화메틸렌 등과 같은 할로겐화된 용매일 수 있다.

화학식(2)의 화합물(식 중, 1 이상의 히드록시 기는 적합한 보호기에 의해 보호됨)은 상응하는 히드록시 전구체로부터 제조될 수 있다. 산소 라디칼을 보호하기 위한 이러한 반응은 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 본 발명의 방법에 대한 적합한 산소 보호기는 예를 들어, 아실, 벤질, 나프틸메틸, t-부틸, 실릴, 바람직하게는 아실, 더욱 바람직하게는 아세틸이다. 화학식(2)의 화합물의 히드록실 전구체는 먼저 적합한 보호기와 반응하여 보호된 히드록실 기를 갖는 화학식(2)의 화합물을 얻으며, 이것은 다시 본 명세서의 단계(a)에서 기재된 바와 같은 후속 반응에 처리될 수 있다. 단계(a)에서 형성된 화학식(3)의 화합물은 더 정제 없이 단계(b)에 처리될 수 있다.

단계(b)는 상기 단계(a)에서 형성된 카바메이트 유도체를 가수분해하여 N-탈메틸화 유도체를 얻는 것을 포함한다. 이 단계는 화학식(3)의 화합물을 가수분해하여 화학식(4)의 화합물을 얻는 것을 포함한다. 가수분해 반응은 염산, 수산화칼륨, 황산 등과 같은 당해 분야에 일반적으로 공지된 산성 또는 염기성 시약을 사용하여 실시할 수 있다. 염기성 가수분해는 바람직하게는 에틸렌 글리콜 또는 디에틸렌 글리콜, 더욱 바람직하게는 디에틸렌 글리콜과 같은 극성 용매 존재하에서 수산화 칼륨을 사용하여 실시한다. 산성 가수분해의 경우, 강산성 조건, 특히 5 내지 10N 황산이 사용된다. 바람직하게는, 황산 및 아세트산의 혼합물을 사용하면, 더 적은 분해 생성물이 형성된다. 카바메이트의 가수분해는 산소 보호기를 제거하는 것에 의해 달성된다.

상술한 바와 같은 단계(c)는 C₁ _-3알킬 또는 아릴 설포닐 클로라이드, 알칼리 금속 할라이드 및 염기 존재하에서 화학식(5)의 화합물을 사용하여 화학식(4)의 화합물을 N-알킬화하는 것을 포함한다. C₁ _-3알킬설포닐 클로라이드는 메탄설포닐 클로라이드, 에탄설포닐 클로라이드 또는 프로판 설포닐 클로라이드로부터 선택될 수 있다. 아릴 설포닐 할라이드는 벤젠 설포닐클로라이드, p-톨루엔설포닐클로라이드로부터 선택될 수 있다. 더욱 바람직하게는 C₁ _-3알킬 또는 아릴 설포닐클로라이드는 메탄설포닐 클로라이드이다. 알칼리 금속 할라이드는 브롬화 나트륨, 브롬화 칼륨, 브롬화 리튬 등으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 알칼리 금속 할라이드는 브롬화 리튬이다. 상기 반응에 적합한 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 트리에틸아민과 같은 유기 염기로부터 선택되는 것이 바람직하다. 상기 반응은 유기 극성 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 실시될 수 있다. 극성 비양성자성 용매는 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 설폭사이드(DMSO), N-메틸 피롤리딘(NMP), 설폴란, 테트라히드로푸란 등으로부터 선택될 수 있다. 더욱 바람직하게는 상기 용매는 디메틸포름아미드이다.

단계(d)는 화학식(6)의 N-알킬화 화합물을 화학식(1)의 화합물 또는 그의 염으로 전환하는 것을 포함한다. 제조하려는 화학식(1)의 최종 화합물 및 얻어진 화학식(6)의 화합물에 따라서, 이 단계는 이후에 인용한 바와 같은 반응을 포함할 수 있다. 본 발명의 방법의 일 양태에 따르면, 화학식(6)의 화합물(식중, R₁₀은 메틸임)의 경우, 단계(d)는 O-탈메틸화하여 화학식(1)의 화합물을 얻는 것을 포함한다. 모르피난 유도체의 O-탈메틸화는 적합한 용매 중의 알칼리 금속 알콕사이드 및 C₁ _-4알킬 또는 아릴티올을 사용하여 실시할 수 있다. 상기 알칼리 금속 알콕사이드는 나트륨 t-부톡사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드와 같은 나트륨 알콕사이드; 또는 칼륨 t-부톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼륨 에톡사이드와 같은 칼륨 알콕사이드로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 상기 알칼리 금속 알콕사이드는 칼륨 t-부톡사이드이다. 상기 반응에 대한 C₁ _-4알킬티올은 예를 들어, 프로판티올, 메티오닌, 부틸티올, t-부틸티올일 수 있다. 상기 아릴티올은 티오페놀, 1-나프탈렌티올, 2-나프탈렌티올 등으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 상기 아릴티올은 티오페놀이다. 상기 반응은 DMF, DMSO, NMP(1-메틸-2-피롤리디논), DMA(N,N-디메틸아세트아미드); DEF(N,N-디에틸포름아미드), DEA(N,N-디에틸아세트아미드), HMPA(헥사메틸 포스포르아미드), DMPU(1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(lH)-피리미디논) 및 DMEU(l,3-디메틸-2-이미다졸리디논)과 같은 극성 유기 용매 중에서 실시될 수 있다. 바람직하게는 상기 반응은 DMSO 또는 NMP 중에서 실시될 수 있다. 더욱 바람직하게는 상기 반응은 DMSO 중에서 실시된다. 상기 반응은 200℃ 미만의 온도, 바람직하게는 100 내지 150℃ 범위의 온도, 더욱 바람직하게는 약 130℃에서 유리하게 실시된다. O-알킬화 모르피난 유도체는 경우에 따라 그의 염으로 전환될 수 있다.

화학식(1)의 화합물(식중, R₂ 및 R₃은 이들이 부착된 탄소원자와 합쳐져서 화학식(B)의 기를 형성할 수 있음)은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 미국특허 번호 4816586호(이후 '586호라 칭함)에 기재된 방법에 의해 화학식(6)의 화합물로부터 제조될 수 있다.

화학식(1)의 화합물(식중, R₂는 히드록시이고 또 R_2a는 수소임)은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 영국 특허번호 1119270호(이후 '270호라 칭함)에 기재된 적합한 수소화 금속 시약을 사용하여 화학식(6)의 화합물을 처리하여 화학식(6)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 마찬가지로, 화학식(1)의 화합물(식중, R₂ 및 R_2a는 메틸리덴임)은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 영국 특허 번호 1411129호(이후 '129호라 칭함)에 기재된 방법에 따라 화학식(6)의 화합물로부터 제조될 수 있다.

화학식(6)의 화합물(식중, R₁₀은 수소임)의 경우, 단계(d)는 화학식(6)의 화합물을 그의 염으로 전환하는 것을 포함할 수 있다.

화학식(1)의 화합물의 염은 염을 제조하는 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식(1)의 화합물은 그 구조에 염기성 질소 기를 보유하기 때문에, 산 부가염을 형성할 수 있다. 산 염은 무기산 염(예컨대 염산염, 브롬산염, 황산염), 유기산 염(예컨대 시트르산염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 말레산염, 타르타르산염, 미리스트산염, 파모산염 등) 및 설포네이트(메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트) 및 질소-함유 화합물과 관련하여 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 기타 염일 수 있다.

바람직한 양태로서, 본 발명은 하기 화학식(1a)의 화합물로 표시되는 화학식(1)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

(1a)

식 중에서,

R₁은 수소이고;

R₂는 히드록시 또는 메톡시로부터 선택되며;

R₃은 수소 또는 화학식(A)의 기로부터 선택되며

(A)

이때 R₈은 메틸 또는 t-부틸로부터 선택되고;

점선 -----은 임의의 단일 결합을 나타냄.

다른 바람직한 양태로서, 화학식(1)의 화합물은 하기 화학식(1b)의 화합물로 표시된다:

(1b)

식중에서,

R₁ 및 R₃은 수소이고;

R₂ 및 R_2a는 독립적으로 수소, 히드록실 또는 메톡시로부터 선택되거나; 또는

R₂ 및 R_2a는 합쳐져서 =O 또는 =CH₂를 나타내거나; 또는

R₂ 및 R₃은 이들이 부착된 탄소원자와 합쳐져서 하기 화학식(B)의 기를 형성하며

(B)

R₄는 수소, 히드록시로부터 선택되고;

점선 -----는 임의의 단일 결합을 나타내며;

단 R₂ 및 R_2a가 합쳐져서 =O를 나타내면, R₂ 및 R₃은 이들이 부착된 탄소원자와 합쳐져서 화학식(B)의 기를 형성할 수 없음.

상기 단계(a)에서 사용된 화학식(2)의 화합물은 당해 분야에 공지되어 있다. 바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식(2a)의 화합물로 표시되는 화학식(2)의 화합물의 개선된 제조 방법에 관한 것이다:

(2a)

식 중에서,

R₃은 하기 화학식

의 기이고, 이때 R₈은 메틸 또는 t-부틸로부터 선택됨. 화학식(2a)의 화합물은 하기 도식 3에 개략적으로 나타낸 방법에 의해 제조할 수 있다.

도식 3

상기 방법은 하기 단계 1 내지 3을 포함한다:

단계 1은 테바인을 메틸비닐케톤과 반응시켜 화학식(8)의 화합물을 얻는 것을 포함한다.

상기 반응은 당해 분야에 일반적으로 잘 알려져 있는 딜스-알더 반응의 일례이다. 바람직한 양태로서 상기 반응은 약 1:4 비율의 테바인과 메틸비닐케톤을 사용하여 실시할 수 있다. 상기 반응은 적합한 용매 중에서 2개 반응물을 환류하는 것에 의해 실시할 수 있다. 상기 반응에 대해 적합한 용매는 이소프로필 알코올, 메탄올, 에탄올, 톨루엔 및 이들의 혼합물로부터 선택할 수 있다. 다르게는, 상기 반응은 용매 부재하에서 유리하게 실시할 수 있다.

상기 방법의 단계 2는 임의적일 수 있고 또 단계(1)에서 얻은 엔도에테노 화합물을 수소화하여 엔도에타노 브릿지된 화학식(9)의 화합물을 얻는 것을 포함한다. 단계 2는 임의적일 수 있고 또 화학식(2a)의 화합물(식 중, 6- 및 14-위치는 엔도에타노 브릿지에 의해 연결됨) 중에서만 실시된다. 수소화는 대기압에서 촉매적 수소화 공정을 이용하여 실시하여 포화된 엔도에타노 브릿지를 보유하는 화학식(9)의 화합물을 얻을 수 있다. 적합한 금속 촉매가 상기 공정에 사용될 수 있다. 금속 촉매는 예를 들어 Pd, Pt 또는 레이니 니켈일 수 있다. 상기 반응은 극성 유기 용매 또는 이들의 혼합물 존재하에서 실시할 수 있다. 용매는 빙초산 또는 포름산 또는 이들의 혼합물과 같은 유기산, 알코올, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, n-부탄올 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 더욱 바람직하게는 상기 반응은 빙초산 중에서 실시한다. 바람직한 양태로서, 수소화는 대기압에서 실시할 수 있다.

단계 3은 단계 1 또는 단계 2의 생성물, 즉 화학식(8) 또는 (9)의 화합물을 그리냐드 시약인 R₈MgX^- (식 중, X^-는 할라이드 라디칼을 의미함)과 반응시켜 상기 화학식(2a)의 화합물을 얻는 것을 포함한다. 그리냐드 시약은 마그네슘을 수분이 없는 조건 하, 불활성 분위기 중의 적합한 유기 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 알킬 할라이드 및 요오드와 조합하는 것에 의해 제조할 수 있다. 이러한 그리냐드 시약의 제조 방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 이하에 기재한 바와 같은 적합한 용매 중의 화학식(8)의 화합물의 용액을 제조된 그리냐드 시약에 부가하여 화학식(2a)의 화합물을 얻을 수 있다.

상기 반응은 적합한 유기 용매 또는 이들의 혼합물 존재하에서 실시할 수 있다. 적합한 유기 용매는 테트라히드로푸란, 디옥산, 디이소프로필 에테르, 디-t-부틸 에테르 또는 디에틸 에테르로부터 선택할 수 있다.

놀랍게도, 디에틸 에테르 중의 테트라히드로푸란의 농도가 생성물의 수율뿐만 아니라 품질을 결정한다는 것이 본 발명자에 의해 밝혀졌다. 에테르 중의 약 1-15%의 테트라히드로푸란(THF)을 사용하면 알킬화 생성물의 수율과 품질을 개선시키는 것이 관찰되었다. 따라서, 바람직한 일 양태에서, 그리냐드 반응은 약 1-15%의 테트라히드로푸란을 함유하는 디에틸에테르의 존재하에서 실시되며, 더욱 바람직하게는 상기 용매는 약 6-10%의 THF를 함유하는 디에틸에테르이다.

이렇게 형성된 화학식(2a)의 화합물은, 상기 단계 (a) 내지 (d)에 기재된 바와 같이, 화학식(4)의 화합물을 얻기 위한 N-탈메틸화, 화학식(6)의 화합물을 얻기 위한 N-알킬화, 및/또는 O-탈메틸화를 비롯한 일련의 반응에 처리될 수 있다. 다르게는, 화학식(2a)의 화합물은 먼저 O-탈메틸화된 다음 화학식(6)의 화합물(식 중, R₁₀은 메틸임)을 얻기 위하여 단계(d)에 기재된 방법과 유사한 방법에 처리될 수 있다.

바람직한 양태로서, 화학식(2a)의 화합물은 하기 화학식(2c)의 화합물로 표시된다:

(2c)

화학식(2c)의 화합물은 상기 화학식(2a)의 화합물에 대하여 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 상기 방법은 테바인을 메틸비닐 케톤과 반응시켜 화학식(8)의 화합물을 형성하는 단계 1; 화학식(8)의 화합물을 촉매적 수소화 방법을 이용하여 수소화하여 화학식(9)의 화합물을 얻는 단계 2; 화학식(9)의 화합물을 테트라히드로푸란과 디에틸에테르의 혼합물 존재하에서 t-부틸 마그네슘과 반응시켜 화학식(2c)의 화합물을 얻는 단계 3을 포함한다.

상기 단계(a)에서 사용된 바와 같이 화학식(2)의 화합물은 하기 화학식(2b)의 화합물

(2b)

로 표시되며 또 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 통상의 방법은 테바인을 산화 조건하에서 과산화물 또는 과산과 반응시켜 6-옥소 치환과 14-위치에서 베타 방향의 히드록실 기를 보유하는 산화된 생성물을 얻은 다음, 산화된 생성물을 수소화하여 충분히 포화된 고리 C를 갖는 화합물을 얻고 이어서 O-탈메틸화하여 하기 화학식(10)의 화합물

(10)

을 얻는 것을 포함한다. 화학식(10)의 화합물에서 출발하여, 다수의 화학식(2b)의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어 화학식(10)의 화합물은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 영국 특허번호 1119270호에 기재된 바와 같이 금속화 수소 시약을 사용하여 환원처리되어 화학식(2b)의 화합물(식 중, R'₂는 히드록실이고 또 R'_2a는 수소임)을 얻을 수 있다. 유사하게 화학식(2b)의 화합물(식 중, R₂ 및 R'_2a 는 함께 =CH₂를 나타냄)은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 영국 특허 번호 1411129호에 기재된 바와 같이 화학식(10)의 화합물로부터 제조할 수 있다.

화학식(2b)의 화합물(식중, R₂ 및 R₃이 이들이 부착된 탄소원자와 합쳐져서 하기 화학식(B)의 기

(B)

를 형성할 수 있음)은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 미국 특허 번호 4816586호에 기재된 방법에 의해 화학식(10)의 화합물로부터 제조할 수 있다.

자유 히드록실 기를 보유하는 화학식(10)의 화합물은 추가의 반응에 처리되며 따라서 적절하게 보호될 필요가 있다. 적합한 히드록시 보호기는 예를 들어, 아실, 벤질, 나프틸메틸, t-부틸, 실릴, 바람직하게는 아실, 더욱 바람직하게는 아세틸일 수 있다. 이 반응은 당해 분야에 잘 공지된 방법에 의해 실시할 수 있으며, 예를 들어, 무수 아세트산에 의해 처리되며, 용매 부재하 또는 용매 존재하, 예를 들어 무수 조건 중의 톨루엔에서 실시될 수 있다.

바람직한 양태로서, 본 발명은 부프레노르핀, 날트렉손, 날부핀, 날록손, 날로르핀, 날메펜, 날트린돌, 시프레노르핀, 디프레노르핀 또는 세모르폰으로 표시되는 화학식(1)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 명명된 모든 화합물은 인간 또는 수의과 동물에서 통증, 약물 중독, 약물 남용, 알코올중독 등으로부터 선택된 1 이상의 증상을 치료하는데 유용한 잘 공지된 아편류 약물이다.

본 발명의 더욱 바람직한 양태로서, 화학식(1)의 화합물은 하기 화학식(1c)의 부프레노르핀으로 표시된다:

(1c)

본 발명에 따르면, 부프레노르핀의 제조 방법은,

(a) 하기 화학식(2c)의 화합물을, 알칼리 요오드화물 및 탄산리튬 존재하에서, 에틸클로로포르메이트와 반응시켜 하기 화학식(3c)의 화합물을 얻는 단계;

(b) 화학식(3c)의 화합물을, 수산화칼륨 존재하에서, 가수분해하여 하기 화학식(4c)의 화합물을 얻는 단계;

(c) 화학식(4c)의 화합물을, 메탄설포닐 클로라이드 및 LiBr 존재하에서, 하기 화학식(5c)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(6c)의 화합물을 얻는 단계;

(d) 화학식(6c)의 화합물을, C₁ _-4 알킬 또는 아릴티올 존재하에서, 칼륨 t-부톡사이드와 반응시키고 또 경우에 따라서 무기산과 반응시키는 것에 의해 화학식(1c)의 화합물 또는 그의 염으로 전환하는 단계를 포함한다:

(2c)

(3c)

(4c)

(5c)

(6c)

다른 일부 모르피난 유도체, 즉 시프레노르핀, 디프레노르핀은 부프레노르핀과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.

본 발명의 다른 바람직한 양태로서, 화학식(1)의 화합물은 하기 화학식(1d)의 날트렉손으로 나타내며; 또 그 제조 방법은

(a) 하기 화학식(2d)의 화합물을, 알칼리 요오드화물 및 탄산리튬 존재하에서, 에틸클로로포르메이트와 반응시켜 하기 화학식(3d)의 화합물을 얻는 단계;

(b) 화학식(3d)의 화합물을, 산 존재하에서, 가수분해시켜 하기 화학식(4d)의 화합물을 얻는 단계;

(c) 화학식(4d)의 화합물을, 메탄설포닐 클로라이드 및 LiBr 존재하에서, 하기 화학식(5c)의 화합물과 반응시켜 화학식(1d)의 화합물을 얻는 단계;

(d) 화학식(1d)의 화합물을 그의 염으로 전환하는 단계를 포함한다:

(1d)

(2d)

(3d)

(4d)

(5c)

기타 모르피난 유도체, 즉 날부핀, 날로르핀, 날메펜, 날트린돌은 날트렉손과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.

본 발명의 다른 바람직한 양태로서, 화학식(1)의 화합물은 하기 화학식(1e)로 표시되는 날록손으로 나타내며, 그 제조 방법은

(c) 화학식(4d)의 화합물을, 메탄설포닐 클로라이드 및 LiBr 존재하에서, 하기 화학식(5e)의 화합물과 반응시켜 화학식(1e)의 화합물을 얻는 단계;

(d) 화학식(1e)의 화합물을 그의 염으로 전환하는 단계를 포함한다:

(1e)

(2d)

(3d)

(4d)

(5e)

하기 실시예는 본 발명을 더욱 자세하게 설명한다. 본 발명은 이하의 특정 실시예에만 한정되는 것이 아님을 이해해야 한다.

실시예 1

부프레노르핀의 제조

단계 1: 7-아세틸-6,14-엔도- 에타노 -6,7,8,14- 테트라히드로테바인의 제조

테바인(20 Kg)을 실온에서 메틸 비닐케톤(22 L)에 부가하고 그 반응 혼합물을 80-90℃에서 3.0시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후에, 과량의 메틸 비닐케톤은 진공하 60℃ 미만의 온도에서 증류제거한 다음, 메탄올(2OL X 2)과 함께 공증류하고 마지막으로 0-5℃에서 메탄올(40L)과 처리하는 것에 의해 증류 플라스크로부터 생성물을 수집하고, 얻어진 잔류물을 여과 및 건조하였다. 수율: 22.0 Kg

단계 2: 7-아세틸-6,14- 엔도에타노 -6,7,8,14- 테트라히드로테바인의 제조

7-아세틸-6,14-엔도에테노-6,7,8,14-테트라히드로테바인(18.5 Kg) (상기 실시예 1, 단계 1에서 제조됨)을 40-45℃에서 10% 아세트산 용액(111 L)에 용해시키고, 목탄처리한 다음 여기에 5% Pd/C(1.387 Kg, 50 % 습윤)을 장입하였다. 25-30℃에서 수소 가스를 퍼징(purged)하고 그 반응을 25-30℃에서 5-6시간 동안 유지시켰다. 반응 완료 후, Pd/C를 여과제거하고 그 잔류물을 10% 아세트산 용액(37 L)으로 세척하고 또 수성 암모니아를 사용하여 알칼리성(pH 9.0-10.0)으로 만들었다. 이 생성물을 MDC(55.5 L X 1, 18.5 L X 1)를 이용하여 추출하고 또 모아진 유기 층을 DM 수 (18.5 L X 1)로 세척하였다. MDC를 증류 제거하고 미량의 MDC는 메탄올(18.5 L)을 사용하여 공증류하였다. 이 생성물은 메탄올(55.5 L) 처리에 의해 침출시킨 다음 여과하였다. 수율: 15.4 Kg

단계 3: 7α-(2-히드록시-3,3-디메틸-2-부틸)-6,14-엔도- 에타노 -6,7,8,14- 테 트라히드로테바인의 제조

(a) t-부틸 마그네슘 클로라이드의 제조

Mg(3.8 Kg)를 90-95℃에서 2.0 시간 동안 가열하고, 여기에 요오드(10.0 gm) 및 THF(14 L)를 부가하였다. 이 반응 혼합물을 40℃ 미만의 온도로 가열하고 또 여기에 다량의 염화 t-부틸(4.0 L)을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고 디에틸 에테르(180L)에 염화 t-부틸이 용해된 용액을 상기 반응 혼합물에 4.0-5.0 시간에 걸쳐 부가하였다. 이 반응 혼합물을 25-30℃에서 12-14시간 동안 교반하에서 유지하였다.

(b) 7-아세틸-6,14-엔도-에타노-6,7,8,14-테트라히드로테바인(6.0 Kg)을 상기 단계(a)에서 제조된 THF 및 에테르 중의 t-부틸 마그네슘 클로라이드에 10-15℃ 사이에서 부가하고 또 2.0 시간 동안 교반하였다. 이 반응 덩어리는 DM 수(120 L) 중의 염화 암모늄(40.2 Kg) 용액으로 급냉시키고 또 에테르층을 분리하였다. 수성 층은 에테르(90 L X 2)를 사용하여 추출하고 또 모아진 유기 층은 DM 수(120 L)로 세척하였다. 유기 용매는 증류 제거하고 또 그 생성물은 메탄올 처리에 의해 증류 플라스크로부터 단리하고, 여과하며 얻어진 잔류물을 건조하였다. 수율: 5.22 Kg

단계 4: 7α-(2-히드록시-3,3-디메틸-2-부틸)-6,14-엔도- 에타노 -6,7,8,14- 테 트라히드로노르테바인의 제조

(a) 7α-(2-히드록시-3,3-디메틸-2-부틸)-6,14-엔도에타노-6,7,8,14-테트라히드로테바인(10Kg), 에틸클로로포르메이트(58.3L), 요오드화나트륨(16.64 Kg) 및 탄산리튬(5.0 Kg)이 클로로벤젠(56 L)에서 혼합된 혼합물을 95-105℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 그 반응 혼합물을 톨루엔(60 L)으로 희석시켰다. 무기 고체를 여과 제거하고 또 톨루엔(60 L)으로 세척하였다. 에틸클로로포르메이트, 클로로벤젠 및 톨루엔을 진공하에서 증류제거하고 그 잔류물은 탈기시켜 조 카바메이트 화합물을 얻었다.

(b) 디에틸렌 글리콜(54 L) 및 수산화칼륨(31.4 Kg)을 상기 단계(a)에서 얻은 탈기된 카바메이트 화합물에 부가하고 또 130-140℃에서 3.0 시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 그 반응 혼합물을 30℃ 아래로 냉각시키고 또 여기에 DM 수(400 L)를 부가하였다. 이 반응 용기를 0-5℃로 더 냉각하고 얻어진 고체 생성물을 여과하고, DM 수로 세척하고 또 건조시켰다. 수율: 9.02 Kg

단계 5: N- 시클로프로필메틸 -7α-(2-히드록시-3,3-디메틸-2-부틸)-6,14-엔도-에 타노 -6,7,8,14- 테트라히드로노르테바인의 제조

메탄설포닐 클로라이드(5.31 L)를 0-5℃ 온도에서 DMF(30.9 Ll) 중의 시클로프로필 메탄올(5.71 L) 및 트리에틸아민(20.13 L) 혼합물에 부가하였다. 이 용액을 0-5℃에서 3.0 시간 동안 유지시켰다. 이 반응 혼합물에 브롬화 리튬(6.22 Kg)을 0-15℃에서 부가하고 상기 온도에서 3.0 시간 동안 유지하였다. 상기 반응 혼합물에 7α-(2-히드록시-3,3-디메틸-2-부틸)-6,14-엔도-에타노-6,7,8,14-테트라히드로노르테바인(6.18 Kg)을 0-5℃에서 부가하고 1.0 시간에 걸쳐서 온도를 65-70℃로 승온시켰다. 이 반응 혼합물을 65-70℃에서 14-15 시간 동안 유지시켰다. 반응 완료 후, DM 수(124 L)를 사용하여 20℃ 미만의 온도에서 반응을 급냉시켰다. 상기 수용액은 pH > 9.0으로 염기성화되며, 그 생성물은 pH 9.0 이상에서 톨루엔(62 L X 1, 31L X 2)으로 추출하였다. 모아진 톨루엔 층은 DM 수(31L)로 세척한 다음 10% 염수 용액(31 L)으로 세척하고 또 농축시켜 고체 생성물을 얻으며, 이것은 메탄올(31 L) 처리에 의해 증류 플라스크로부터 단리되며, 여과하고 또 얻어진 잔류물을 건조시켰다. 수율= 5.84 Kg

단계 6: (2S)-2-[(-)-(5R,6R,7R,14S)-9α- 시클로프로필메틸 -4,5-에폭시-6,14-에타노-3-히드록시-6- 메톡시모르피난 -7-일]-3,3-디메틸부탄-2-올의 제조

칼륨 t-부톡사이드(12 Kg)를 20℃ 미만의 온도에서 1.0 내지 3.0 시간에 걸쳐 DMSO(22.2 L) 중의 티오페놀(9.45 L) 용액에 부가하였다. DMSO 중에 칼륨 t-부톡사이드 및 티오페놀이 용해된 용액에 N-시클로프로필메틸-7α-(2-히드록시-3,3-디메틸-2-부틸)-6,14-엔도-에타노-6,7,8,14-테트라히드로노르테바인(7.4 Kg)을 실온에서 부가하고 그 반응 혼합물을 126-132℃ 온도로 가열하였다. 이 반응을 126-132℃에서 6.0-8.0 시간 동안 유지하였다. 반응 완료 후, 25℃ 미만으로 냉각하고 또 DM 수(222 L)로 희석한 다음 DM 수(37 L)에 시트르산(37 Kg)이 용해된 용액에 의해 희석시켜 3.5 미만의 pH를 얻고, 더 희석하기 위하여 H₂O₂ 용액(~30%, 5 L)을 부가하였다. 이 용액을 톨루엔(74 L X 3)으로 세척하였다. 수성 층을 수성 암모니아를 사용하여 염기성화시키고 또 아세트산 에틸(74 L X 3)을 사용하여 추출하였다. 용매를 증류 제거하고 또 그 생성물은 0-50℃에서 메탄올(22 L)에 의해 단리하고 또 건조하였다. 수율 = 4.42 Kg

단계 7 - 부프레노르핀 염산염의 제조

부프레노르핀 베이스(9.65 Kg)가 아세톤(68 L)에 용해된 여과 용액에 15℃ 미만에서 진한 HCl(2.6 L)을 부가하여 2.0 미만의 pH를 얻고 또 1.0-2.0 시간 동안 교반하였다. 형성된 HCl 염을 여과하고, 아세톤으로 세척하며 마지막으로 여과된 DM 수(28 L)를 사용하여 80℃에서 침출시키고 또 건조시켰다. 수율 = 8.42Kg.

실시예 2

날트렉손의 제조

단계 1: 4,5 α-에폭시-14-히드록시-3- 메톡시 -17- 메틸모르피난 -6-온의 제조

50 kg 테바인을 15℃ 미만의 온도에서 유지되는 포름산 용액(145 kg)에 부가하였다. 그 용액을 25℃로 가열하고 또 이 온도에서 1.0 시간 동안 유지하였다. 이 반응 혼합물을 0-5℃로 냉각하고 또 30% H₂O₂ 수용액(5.5 kg 100% H₂O₂)을 0-5℃에서 부가하였다. 이 반응 혼합물은 20-25℃에서 3.0 시간 동안 유지하였다. 반응 완료 후, 560 리터 DM 수로 급냉시키고 또 목탄으로 처리하였다. 이 여액에 5% Pd/C(1.5 kg)를 부가하고 또 20-25℃에서 수소 가스를 퍼징하였다. 이 반응 혼합물을 20-25℃에서 4-5 시간 동안 유지하였다. 반응 완료 후, 촉매를 여과하고 또 여액의 pH는 수성 암모니아를 사용하여 9-9.5로 조정하였다. 생성물은 염화 메틸렌으로 추출한 다음 농축하여 고체를 얻으며, IPA를 사용하여 단리하였다. 수율 : 41.7 kg

단계 2: 4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-17- 메틸 모르피난 -6-온의 제조

30 kg의 DL-메티오닌을 15-20℃에서 유지되는 메탄설폰산 용액(390 kg)에 부가하고 또 30분간 교반하였다. 이 용액에, 4,5 α-에폭시-14-히드록시-3-메톡시-17-메틸모르피난-6-온(40 kg)을 20℃에서 부가하고 그 반응 덩어리를 50-55℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 50-55℃에서 12 시간 동안 유지하였다. 반응 완료 후, 메탄올(400 L)과 물(800 L)의 혼합물로 급냉시키고 또 생성한 용액의 pH는 20℃ 미만에서 수성 암모니아를 사용하여 9-9.2로 조정하였다. 생성물은 이염화 메틸렌을 사용하여 추출하고 또 농축하여 생성물을 얻으며, 시클로헥산을 사용하여 단리하였다. 수율 : 33.4 kg

단계 3: 4,5α-에폭시-3,14-디히드록시 모르피난 -6-온( 노록시모르폰 )의 제조

4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-17-메틸 모르피난-6-온(32.0 kg), 톨루엔(225 L) 및 무수 아세트산(32 L)의 혼합물을 95-100℃로 가열하고 또 8.0 시간 동안 유지시켰다. 반응 완료 후, 진공하 60-65℃에서 용매를 증류 제거하고 또 무수 아세트산 미량을 톨루엔을 사용하여 스트리핑(stripped out)하여 제거하고 또 잔류물을 탈기시켰다. 클로로벤젠(290 L), 탄산리튬(23.5 kg), 요오드화나트륨(20.8 kg), DM 수(3.2 L) 및 에틸클로로포르메이트(280 L)를 탈기된 덩어리에 부가하고 또 95-105℃로 가열하며, 반응을 95-105℃에서 12.0 시간 동안 유지하였다. 반응 완료 후, 고체를 여과하고 또 그 여액을 진공하 70℃에서 농축하며 또 그 잔류물을 탈기하였다. 탈기된 덩어리에 아세트산(96 L) 및 15% 수성 황산(480 L)을 부가하고 또 그 용액을 100-110℃로 가열하며 또 100-110℃에서 24 시간 동안 유지하였다. 반응 완료 후, 반응 덩어리를 0-5℃로 냉각하고 또 용액의 pH는 수성 암모니아를 사용하여 ~4.0으로 조정하였다. 이 수용액을 MDC로 세척하고 또 수성 층은 분리하였다. 분리된 수성층을 활성탄으로 처리하고 또 여과하였다. 이 여액의 pH는 20℃ 미만에서 수성 암모니아를 사용하여 9-9.5로 조정하였다. 이 용액을 0-5℃로 더 냉각하고 또 형성된 생성물은 여과하고 또 건조하였다. 수율: 20.3 kg.

단계 4: 날트렉손 베이스의 제조

메탄설포닐 클로라이드(76 kg)를 시클로프로필 메탄올(50 kg) 및 트리에틸아민(192 L)이 0-5℃에서 유지되는 DMF(400 L)에서 혼합된 혼합물에 부가하고, 그 반응 혼합물을 0-5℃에서 3.0 시간 동안 유지시켰다. 브롬화리튬(60 Kg)을 0-15℃에서 상기 혼합물에 부가하고 또 10-15분간 유지시켰다. 상기 반응 혼합물에 0-5℃에서 노록시모르폰(40 Kg)을 부가하고 또 온도를 1.0 시간에 걸쳐 65-7O℃로 승온시키고 또 14-15시간 동안 유지시켰다. 반응 완료 후, 20℃ 미만의 빙수에서 반응을 급냉한 다음 그 생성물을 아세트산 에틸을 사용하여 추출하였다. 아세트산 에틸층을 농축하고 또 생성물을 MDC 및 시클로헥산 혼합물을 사용하여 10-15℃에서 단리하였다. 수율 = 35.3 Kg.

단계 5: 날트렉손 염산염의 제조

70 kg 날트렉손 베이스를 210 리터 DM 수에 용해시키고 또 농축 HCl을 사용하여 pH를 ~ 2.0로 조정한 다음 70-75℃로 가열하여 투명 용액을 얻고, 여과하여 입자를 제거하고 또 6-8시간에 걸쳐 2-5℃로 서서히 냉각하고, 여과한 다음 건조하였다. 상기 베이스는 수산화나트륨과의 처리에 의해 여액으로부터 생성하였고 상술한 공정을 반복하는 것에 의해 HCl 염으로 전환되었다. 수율: 59.8 kg

비교예

실시예 3

요오드화 나트륨 사용없이 (2S)-2-[17-( 에톡시카보닐 )-4,5α-에폭시-3, 6- 디 메톡시-6α,14- 에타노 -14α- 모르피난 -7α-일]-3,3-디메틸부탄-2-올의 제조

7α-(2-히드록시-3,3-디메틸-2-부틸)-6,14-엔도-에타노-6,7,8,14-테트라히드로테바인(5.0 g), 에틸클로로포르메이트(29.15 ml) 및 탄산리튬(2.5 g)이 클로로벤젠(28L)에서 혼합된 혼합물을 95-105℃에서 14 시간 동안 가열하였다. 이 반응은 TLC에 의해 모니터링하며, ~50%의 완응 완료만이 관찰되었다.

실시예 4

요오드화나트륨 사용없이 3,14- 디아세톡시 -4,5α-에폭시-17- 에톡시카보닐 - 모 르피난-6-온의 제조

4,5α-에폭시-3,14-디아세톡시-17-메틸 모르피난-6-온(2.0 g), 에틸클로로포르메이트(13.71 ml), 탄산리튬(1.14 g) 및 DM 수(0.16ml)가 클로로벤젠(14.3ml)에서 혼합된 혼합물을 95-105℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 생성물의 약 ~50%가 형성됨이 TLC에 의해 밝혀졌다.

Claims

(a) 하기 화학식(2)의 화합물을, 알칼리 요오드화물 및 염기 존재하에서, C_1-4알킬클로로포르메이트(이때, 알킬 기는 선형 또는 분기형이고 또 비치환되거나 또는 1 이상의 할로겐에 의해 치환됨)와 반응시켜 하기 화학식(3)의 화합물을 얻는 단계;
(b) 하기 화학식(3)의 화합물을, 산 또는 염기 존재하에서, 가수분해처리하여 하기 화학식(4)의 화합물을 단계;
(c) 하기 화학식(4)의 화합물을, C₁ _-3알킬 설포닐 할라이드, LiBr 및 염기 존재하에서, 하기 화학식(5)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(6)의 화합물을 얻는 단계; 및
(d) 하기 화학식(6)의 화합물을 화학식(1)의 화합물 또는 그의 염으로 전환하는 단계를 포함하는,
하기 화학식(1)의 화합물 또는 그의 이성질체 또는 염의 제조 방법:

(1)
식 중에서,
R₁은 수소이고;
R₂ 및 R_2a는 독립적으로 수소, 히드록시 또는 메톡시로부터 선택되거나; 또는 R₂ 및 R_2a는 합쳐져서 =O 또는 =CH₂를 나타내며;
R₃은 수소 또는 하기 화학식(A)의 기로부터 선택되고,

(A)
이때, R₈은 메틸 또는 t-부틸로부터 선택되며; 또는
R₂ 및 R₃은 이들이 부착된 탄소원자와 합쳐져서 하기 화학식(B)의 기를 형성할 수 있고,

(B)
R₄는, 존재하는 경우, 베타 형태로 존재하고 또 수소, 히드록시로부터 선택되며;
R₅는 C₃ _-8 알킬, 알켄일, 알킨일, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 알콕시알킬로부터 선택되고;
Y는 에타노 또는 에테노이고;
점선-----은 임의의 단일 결합을 나타내며;
단, Y가 존재하면 R₄ 및 R_2a는 존재하지 않고 또 R₂ 및 R₃이 이들이 부착된 탄소원자와 합쳐져서 화학식(B)의 기를 형성하면 R_2a는 존재하지 않음;

(2)
식 중에서,
R'₂ 및 R'_2a는 수소, 메톡시 또는 -O-R'(이때 R'는 산소 보호기임)로부터 선택되거나, 또는 R'₂ 및 R'_2a는 합쳐져서 =0 또는 =CH₂를 나타내고;
R₆은 메틸이고;
R₇은 메틸 또는 산소 보호기이며;
R"₄는 존재하면, 베타 형태로 존재하고 또 수소 또는 -O-R'로부터 선택되고, 이때 R'는 산소 보호기이고;
R₃, Y 및 점선-----은 화학식(1)에서 정의된 바와 같은 의미를 가짐;

(3)
식 중에서,
R₉는 C₁ _-4 알킬이고, 이때 알킬 기는 비치환되거나 또는 클로로 또는 메틸 기에 의해 치환됨;
R'₂, R'_2a, R₃, R"₄, R₇, Y 및 점선-----은 상기에서 정의된 바와 같은 의미를 가짐;

(4)

(5)
식 중에서, R₅는 화학식(1)에서 정의된 바와 같은 의미를 가짐;

(6)
식 중에서, R₁₀은 수소 또는 메틸임.
제 1항에 있어서, 화학식(1)의 화합물이 하기 화학식(1a)의 화합물로 표시되는 제조 방법:

(1a)
식 중에서,
R₁은 수소이고;
R₂는 수소, 히드록시 또는 메톡시로부터 선택되며;
R₃은 수소 또는 하기 화학식(A)의 기로부터 선택되며

(A)
이때 R₈은 메틸 또는 t-부틸로부터 선택되고;
R₅는 C₃ _-8 알킬, 알켄일, 알킨일, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 알콕시알킬로부터 선택되고;
점선 -----은 임의의 단일 결합을 나타냄.
제 1항에 있어서, 화학식(1)의 화합물은 하기 화학식(1b)의 화합물로 표시되는 제조 방법:

(1b)
식 중에서,
R₁ 및 R₃은 수소이고;
R₂ 및 R_2a는 독립적으로 수소, 히드록실 또는 메톡시로부터 선택되거나; 또는
R₂ 및 R_2a는 합쳐져서 =O 또는 =CH₂를 나타내거나; 또는
R₂ 및 R₃은 이들이 부착된 탄소원자와 합쳐져서 하기 화학식(B)의 기를 형성할 수 있고,

(B)
R₄는 수소, 히드록시로부터 선택되고;
R₅는 C₃ _-8 알킬, 알켄일, 알킨일, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 알콕시알킬로부터 선택되고;
점선 -----는 임의의 단일 결합을 나타내며;
단, R₂ 및 R_2a가 합쳐져서 =O를 나타내면 R₂ 및 R₃은 N, O 또는 S로부터 선택된 0-1개 헤테로원자를 함유하는 일환식 또는 이환식 고리를 형성할 수 없음.
제 1항에 있어서, C₁ _-4 알킬클로로포르메이트가 에틸클로로포르메이트인 제조 방법.
제 1항에 있어서, 알칼리 요오드화물이 요오드화 나트륨인 제조 방법.
제 1항에 있어서, 염기가 탄산 리튬인 제조 방법.
제 1항에 있어서, C₁ _-4 알킬클로로포르메이트, 염기 및 알칼리 요오드화물이 1:3:5 비율로 사용되는 제조 방법.
제 2항에 있어서, 화학식(1)의 화합물이 하기 화학식(1c)로 표시되는 부프레노르핀이며, 그 제조 방법은
(a) 하기 화학식(2c)의 화합물을, 알칼리 요오드화물 및 탄산리튬 존재하에서, 에틸클로로포르메이트와 반응시켜 하기 화학식(3c)의 화합물을 얻는 단계;
(b) 화학식(3c)의 화합물을, 수산화칼륨 존재하에서, 가수분해하여 하기 화학식(4c)의 화합물을 얻는 단계;
(c) 화학식(4c)의 화합물을, 메탄설포닐 클로라이드 및 LiBr 존재하에서, 하기 화학식(5c)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(6c)의 화합물을 얻는 단계;
(d) 화학식(6c)의 화합물을, C₁ _-4 알킬 또는 아릴티올 존재하에서, 칼륨 t-부톡사이드와 반응시키고 또 경우에 따라서 무기산과 반응시키는 것에 의해 화학식(6c)의 화합물을 화학식(1c)의 화합물 또는 그의 염으로 전환하는 단계를 포함하는 제조 방법:

(1c)

(2c)

(3c)

(4c)

(5c)

(6c)
제 8항에 있어서, 단계(d)는 200℃ 미만의 온도에서 실시되는 제조 방법.
제 9항에 있어서, 상기 반응은 100-150℃ 사이의 온도에서 실시되는 제조 방법.
제 3항에 있어서, 화학식(1)의 화합물이 하기 화학식(1d)로 표시되는 날트렉손이며, 그 제조 방법은
(a) 하기 화학식(2d)의 화합물을, 알칼리 요오드화물 및 탄산리튬 존재하에서, 에틸클로로포르메이트와 반응시켜 하기 화학식(3d)의 화합물을 얻는 단계;
(b) 화학식(3d)의 화합물을, 산 존재하에서, 가수분해시켜 하기 화학식(4d)의 화합물을 얻는 단계;
(c) 화학식(4d)의 화합물을, 메탄설포닐 클로라이드 및 LiBr 존재하에서, 하기 화학식(5c)의 화합물과 반응시켜 화학식(1d)의 화합물을 얻는 단계; 및
(d) 화학식(1d)의 화합물을 그의 염으로 전환하는 단계를 포함하는 제조 방법:

(1d)

(2d)

(3d)

(4d)

(5c)
제 3항에 있어서, 화학식(1)의 화합물이 하기 화학식(1e)로 표시되는 날록손이며, 그 제조 방법은
(a) 하기 화학식(2d)의 화합물을, 알칼리 요오드화물 및 탄산리튬 존재하에서, 에틸클로로포르메이트와 반응시켜 하기 화학식(3d)의 화합물을 얻는 단계;
(b) 화학식(3d)의 화합물을, 산 존재하에서, 가수분해시켜 하기 화학식(4d)의 화합물을 얻는 단계;
(c) 화학식(4d)의 화합물을, 메탄설포닐 클로라이드 및 LiBr 존재하에서, 하기 화학식(5e)의 화합물과 반응시켜 화학식(1e)의 화합물을 얻는 단계; 및
(d) 화학식(1e)의 화합물을 그의 염으로 전환하는 단계를 포함하는 제조 방법:

(1e)

(2d)

(3d)

(4d)

(5e)
제 1항에 있어서, 화학식(2)의 화합물은 하기 화학식(2a)의 화합물로 표시되며,
(a) 테바인을 메틸비닐 케톤과 반응시켜 하기 화학식(8)의 화합물을 얻는 단계;
(b) 경우에 따라 화학식(8)의 화합물을 대기압에서 촉매적 수소화 방법에 의해 수소화하여 하기 화학식(9)의 화합물을 얻는 단계;
(c) 화학식(8) 또는 (9)의 화합물을, 테트라히드로푸란 및 에테르의 혼합물 존재하에서, R₈MgX^-(식 중, X^-는 할라이드 라디칼을 의미함)와 반응시켜 화학식(2a)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 제조 방법:

(2a)
식 중에서,
R₃은 하기 화학식

의 기이고, 이때 R₈은 선형 또는 분기형 알킬, 시클로알킬알킬 또는 아릴알킬로부터 선택됨;

(8)

(9)
제 13항에 있어서, 에테르 중에서 테트라히드로푸란의 농도가 약 1-15%인 제조 방법.
제 14항에 있어서, 에테르 중의 테트라히드로푸란의 농도가 약 6-10%인 제조 방법.
제 15항에 있어서, 테바인 및 메틸비닐 케톤이 약 1:4 몰비로 사용되는 제조 방법.
제 13항에 있어서, 단계(a)는 용매 부재하에서 실시되는 제조 방법.
제 13항에 있어서, 수소화는 대기압에서 실시되는 방법.
제 13항에 있어서, 수소화는 용매로서 아세트산 존재하에서 실시되는 방법.
제 13항에 있어서, 화학식(2a)의 화합물이 하기 화학식(2c)의 화합물로 표시되며,
(a) 테바인을 메틸비닐 케톤과 반응시켜 하기 화학식(8)의 화합물을 형성하는 단계;
(b) 화학식(8)의 화합물을 촉매적 수소화 방법을 이용하여 수소화하여 하기 화학식(9)의 화합물을 얻는 단계;
(c) 화학식(9)의 화합물을, 테트라히드로푸란 및 디에틸에테르로부터 선택되는 용매의 혼합물 존재하에서, t-부틸 마그네슘 클로라이드와 반응시켜 화학식(2c)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 제조 방법:

(2c)

(8)

(9)