NO165803B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tertiaere hydroksyalkylxantiner. - Google Patents

Abstract

Tertiære hydroksyalkylxantiner med den generelle formel (I), hvor minst en av restene R-1- og Rbetyr en tertiær hydroksyalkylgruppe med formel (Ia), hvori R^ betyr en alkylgruppe med inntil 3 C-atomer, og n betyr et helt tall fra 2 til 5; den eventuelt tilstedeværende andre rest Rellerbetyr et hydrogenatom eller en alifatisk hydrokarbonrest R^ med inntil 6 C-atomer, hvis karbonkjede er avbrutt av inntil to oksygenatomer eller kan være substituert med en oksogruppe eller inntil to hydroksygrupper og R^ betyr en alkylgruppe med 1 til 4 C-atomer. Det omtales også fremgangsmåte til fremstilling av slike forbindelser. Disse forbindelser egner seg til fremstilling av legemidler, spesielt til anvendelse i forebygging og/eller behandling av perifere og/eller cerebrale gjennomblødningsforstyrreiser.

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nye xantinderivater med minst en tertiær hydroksyalkylgruppe i 1- eller 7-stilling,

som er virksomme ved behandling av perifere og cerebrale gjennomblødningsforstyrrelser.

Det er allerede kjent gjennomblødningsbefordrende virkende l-oksoalkyl-3,7-dialkyl- og 7-oksoalkyl-l,3-dialkylxantiner respektivt l-hydroksyalkyl-3,7-dialkyl- og 7-hydroksyalkyl-1,3-dialkylxantiner med sekundær alkoholfunksjon. Innen denne stoffgruppe har vasoterapeutikumet pentoksyfyllin 3,7-dimetyl-l-(5-oksoheksyl)-xantin hatt betraktelig terapeutisk betydning for den medikamentelle behandling så vel av perifere som også cerebrale gjennomblødningsforstyrrelser. Som vasoaktivt medikament av den nyere generasjon (Schweiz. med. Wschr. 111 (1981), s. 637-640) har det i dag i mange land eksempelvis en fast plass blant de til terapi av de perifere arterielle tiltetningssykdommer anvendte legemidler, mens det i noen land med godt resultat også anvendes ved cerebral gjennomblødningsmangel.

Den klinisk godt etablerte virkning av dette preparat står imidlertid overfor den ulempe at så vel det virksomme stoff som sådant, som også dets første, likeledes farmakologisk aktive metabolitt, l-(5-hydroksyheksyl)-3,7-dimetylxantin ligger under for en hurtig og fullstendig biotransformasjon hos dyr og mennesker som omtrent utelukkende forløper over den enzymatiske oksydasjon av okso- resp. hydroksyheksyl-sidekjeden og er forbundet med en utpreget "Leber-first-pass"-effekt. Dette betyr at fremfor alt ved oral applikasjon metaboliseres en betraktelig del av den administrerte dose etter absorpsjon fra mage-tarm-kanalen og transport over portåresystemet til leveren, det viktigste fIltreringsorgan for fremmede stoffer, allerede I løpet av første lever-passasje av legemiddelavbyggende enzymer, slik at på tross av fullstendig absorpsjon når bare en bestemt del av lege-middelet det systemiske, store blodkretsløp i uendret form. "First-pass"-effekten, også kalt presystemisk eliminasjon, fører således til nedsettelse av den systemiske disponer-barhet av uendret virksomt stoff. Den egentlige ulempen ved en utpreget "first-pass"-effekt består imidlertid mindre deri at den orale dose reduseres på veien til den systemiske sirkulasjon, men at denne prosess vanligvis har en stor lntra- og Inter-individuell variabilitet (Schweiz. med Wschr. 110 (1980) s. 354-362), som vanskeliggjør oppstilling av et doseringsskjema og dermed kan påvirke terapiresultåtet.

Dette utilfredsstillende saksforhold begrunner det forståe-lige ønske av klinikere og den intense søking av farmasøytisk forskning etter nye xantinforbindelser som ved tilsvarende god og hvis mulig ennå sterkere farmakologisk virkning og samme fremragende tålbarhet har en tydelig større metabolisk stabilitet, dermed har en vesentlig mindre eller sågar minimal "first-pass"-effekt og følgelig avgjørende forbedret terapisikkerheten med hensyn til de tidligere omtalte doserlngsproblemer. Slike forbindelser kan være et ekte fremskritt i den medikamentelle terapi av perifere og cerebrale gjennomblødningsforstyrrelser som i de industrialiserte land hører til de hyppigste sykdoms- og dødsårsaker.

Overraskende ble det nå funnet at den hittil ikke -undersøkte alkylforgrening av den sekundære hydroksyalkylrest på det karbonatom som har hydroksylgruppen, uavhengig av stillingen av denne rest på xantinstrukturen i 1- og/eller 7-stlling fører til forbindelser hvis hydroksyalkyl-sidekjede med nå tertiær alkoholstruktur er stabil overfor den blandingsfunksjonelle mikrosomale oksydase av leveren og som samtidig også oppfyller de andre ovennevnte terapeutiske krav.

Oppfinnelsens gjenstand er således fremstillingen av tertiære hydroksyalkylxantiner med den generelle formel I hvori minst en av restene R<*> og R<3> enten betyr en forgrenet hydroksyalkylgruppe med formel

idet R<*> betyr en alkylgruppe med inntil 3 C-atomer og n betyr et helt tall på 2 til 5, den eventuelt tilstedeværende andre rest

R<1> eller R<3> betyr et hydrogenatom eller en alkylrest R<*>> med inntil 6 C-atomer, hvis karbonkjede kan være avbrutt av Inntil to oksygenatomer eller inneholde en oksogruppe eller Inntil to hydroksygrupper og,

R^ betyr en alkylgruppe med 1-4 C-atomer.

Foretrukket er derved slike forbindelser med formel I, hvor R^ betyr en metyl- eller etylgruppe. I samme grad foretrukket er de forbindelser med formel I, hvori bare en av de to rester R<1> eller R<3> betyr den overfor definerte tertiære hydroksyalkylgruppe. Videre foretrukket er slike forbindelser hvor R<4> betyr en metylgruppe og n betyr et helt tall på 3 til 5, således at den tertiære hydroksyalkylrest la enten betyr [(u-l)-hydroksy-(u-l)-metyl]-pentyl, -heksyl eller -heptyl, spesielt slike hvor R^ betyr metyl eller etyl. Videre er de forbindelser med formel I spesielt å fremheve hvori R<1> betyr den tertiære hydroksyalkylgruppe og R<3> betyr alkyl, hydroksyalkyl eller alkoksyalkyl med respektivt 1-4 C-atomer som f.eks. 7-etoksymetyl-l-(5-hydroksy-5-metylheksyl)-3-metylxantin.

Kepresentative rester for gruppen E^ i stillingen av R<*> eller R<3> er eksempelvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl og heksyl, deres hydroksy- og oksoderlvater, deres hydroksy- resp. oksogrupper er adskilt ved minst 2 C-atomer fra nitrogenet som hydroksyetyl, 2- og 3-hydroksypropyl, 2,3-dihydroksypropyl, 2-, 3- og 4-hydroksybutyl,

2-hydroksy-2-metylpropyl, 3,4-dihydroksybutyl, 4,5- resp. 3,4-dihydroksypentyl, 5,6- resp,. 4 ,5-dihydroksyheksyl, 4-hydroksypentyl, 5-hydroksyheksyl, 2-oksopropyl, 3-okso-butyl, 4-oksopentyl og 5-oksoheksyl, samt alkoksyalkyl- og alkoksyalkoksyalkylgrupper som f.eks. metoksy-metyl, -etyl og -propyl, etoksy-metyl, -etyl og -propyl, propoksy-metyl og -etyl, metoksyetoksy-metyl og -etyl og etoksyetoksy-metyl og

-etyl.

Oppfinnelsens gjenstand er en fremgangsmåte til fremstilling av de nye tertiære hydroksyalkylxantiner, som er kjennetegnet ved at

a) 3-alkylxantiner med formel II

hvori R2 betyr alkyl med inntil 4 C-atomer, eventuelt i nærvær av basiske midler eller i form av deres salter, omsettes med alkyleringsmidler med formel-III, hvori X betyr halogen, eller er en sulfonsyreester- eller fosforsyreestergruppering og R<4> og n har den ovenfor angitte betydning, til forbindelser med formel lb med et tertiær hydroksyalkylgruppe i stillingen av R<3> og hydrogen i stillingen av R<1> og disse igjen fortrinnsvis i nærvær av basiske midler eller i form av deres salter, a^) alkyleres med det samme eller et annet alkyleringsmiddel med formel III til forbindelsene med formel le med to like eller forskjellige tertiære hydroksyalkylgrupper i stillingene av R<*> og R<3> eller & 2) ved omsetning med en forbindelse med formel R^-X (IV), hvori X har den ved formel III og R<5> den ovenfor angitte betydning, til forbindelser med formel Id

eller

b) 1,3-dialkylerte xantlner med formel V

hensiktsmessig I nærvær av basiske midler eller i form av

deres salter ved entrinns omsetning med en forbindelse med formel III substitueres i 7-stilling til forbindelser med formel Id eller

c) 3-alkyIxantinene med formel II likeledes fortrinnsvis i nærvær av basiske midler eller i form av deres salter

omsettes først med en forbindelse med formel R^-X (IVa) under dannelse av 3,7-dlsubstituerte xantlner med formel

VI

hvori R<**> har den for R** nevnte betydning eller betyr benzyl eller difenylmetyl, og X har den ved formel III angitte betydning, og disse substitueres deretter igjen fortrinnsvis i nærvær av basiske midler eller I form av deres salter, med en forbindelse med formel III i 1-stilllng, idet det fåes forbindelser med formel le og hver forbindelse av formel le hvori R<6> betyr en benzyl- eller difenylmetylgruppe eller også en alkoksymetyl- eller alkoksyalkoksymetylrest overføres under reduserende resp. hydrolytiske betingelser til forbindelser med formel If som man, hvis ønsket, deretter igjen omsetter med en forbindelse med formel III eller IV til forbindelser med formel Ic resp. Ie eller d) forbindelser med formel Id resp. Ie, hvori R<5> resp. R^ betyr en oksoalkylrest reduseres med vanlige reduk-sjonsmidler ved ketogruppen til de tilsvarende hydrok-syalkylerte xantlner eller at

e) substituerte xantlner med formel VIII,

som

ej) i stillingene av R<9> og R<10> inneholder to like eller forskjellige grupper med formel

-(e<H>2)n-C0-CH3 (iXa) eller -(CH2)n-c°-R<4> (IXb)

eller også bare en substituent av formlene IXa eller IXb og i den andre stillingen inneholder hydrogen eller resten R<5> resp. R<**>, i tilfellet av IXa omsettes med (C1-C3)alkyl- resp. I tilfellet IXb omsettes med metyl-metall-forbindelser under reduktiv "alkylering" av karbonyl-gruppene til xantinene med formlene Ib til If eller

eg) I stillingene av R<9> eller R1<0> eller R9 og R<10> har gruppen

og eventuelt hydrogen eller resten R^ resp. resten R^ i de andre stillinger overføres ved hjelp av to ekvivalenter av en metyl-metallforbindelse pr. alkoksykarbonyl-funksjon til silke xantlner med formlene Ib til If, hvori R<4> har betydningen av metyl eller e3) 1 posisjonene av R<9> og R<10> har to like eller forskjellige rester med formel

eller bare en slik rest og i de andre stillinger hydrogen eller resten R<5> resp. R^, idet gruppen XIII kan inneholde C=C-dobbeltbindingen også i stillingsisomer anordning ved det forgrende C-atom, ved syrekatalysert hydratisering i overensstemmelse med Markownikoff-regelen omdannes til xantinene med formel Ib til If og

64) hvis ønsket, de etter metodene e^) til 64) dannede tertiære hydroksyalkylxantinene med formlene Ib og If som i 1- resp. 7-stllllng har et hydrogenatom eventuelt i nærvær av basisk middel eller i form av deres salter omsettes med alkyleringsmidlene med formel III eller IV resp. IVa til de trisubstituerte forbindelser med formel

Ic resp. Id eller Ie,

idet I de ovennevnte formler har R<2>, R<4>, R<5> og n den ovenfor angitte betydning.

De herved som utgangsstoffer anvendte 3-alkyl- eller 1,3-dialkylxantiner med formel II resp. V og "alkyleringsmidler" med formlene III, IV og IVa er for en stor del kjent eller lar seg fremstille etter litteraturkjente metoder. Således kan de tertiære alkoholer med formel II eksempelvis fåes ved metallorganisk syntese idet de sterisk ikke-hindrede halogenketoner med formel Hal-(CH2)n-C0-CH3 (Vila) under en såkalt oppbygningsreaksjon under reduktiv alkylering av karbonyl-gruppen omsettes med alkyl-metall-forbindelser R<4->M, hvori M betyr metall, fortrinnsvis magnesium, sink eller litium, f.eks. i form av alkylmagnesiumhalogenider R<4->MgHal (Grignard-forbindelser) eller akyllitiumforbindelsen R<4->Li under vanlige betingelser (se f.eks. Houben-Weyl, bd. VI/la, del 2

(1980), s. 928-940, spesielt s. 1021 og følgende og 1104-1112). En tilsvarende omsetning av halogenketonene ifølge formel Hal-(CH2)n-C0-R<4> (Vllb) med metylmagnesiumhalogenider eller metyllitium fører likeledes til målet. Også de til formlene Vila og VIIb svarende hydroksyketoner lar seg direkte eller under forbigående maskering av hydroksygruppen f.eks. ved acetaliserlng, eksempelvis med 5,6-dihydro-4H-pyran, lett overføre med alkyl-metallforbindelsene på vanlig måte til dioler (se f.eks. Houben-Weyl, bd. VI/la, del 2 (1980), s. 1113-1124), hvorav ved selektiv forestring av den endeplasserte, primære hydroksylfunksjon med sulfonsyre- eller fosforsyrehalogenlder resp. -anhydrider, fordelaktig i nærvær av basiske midler dannes forbindelser med formel III.

Ytterligere muligheter til oppbygning av de tertiære alkohol-derivater ifølge formel III består i monometallering av w-klor-l-brpmalkaner til u-kloralkyl-metallforbindelser (Houben-Weyl, bd. XIII/2a (1973), s. 102 og 319) og deres etterfølgende reaksjon med ketonene R<4->C0-CH3, Idet graden av biproduktdannelse av de intermediært dannede alkanolater på grunn av deres tendens til rlngslutning under metallsalt-eliminering kan holdes tilbake ved tilsiktet temperatur-styring, eller ved anvendelsen av u-halogen-l-alkanoler som utgangsstoffer, som man fortrinnsvis metallerer 1 form av tetrahydropyranyl-(2 )-eter eller også etter med en ønskelig alkyl-metallforbindelse foretatt alkanolatdannelse ved hydroksygruppen (M0-(CH2 )n-Hal) på vanlig måte (se f.eks. Houben-Weyl, bd. XIII/2a (1973, s. 113), deretter omsetter med ketonene R<4->C0-CH3 til de i foregående avsnitt nevnte dioler (Houben-Weyl, bd. VI/la, del 2 (1980), s. 1029) og deretter forestrer primære hydroksygrupper selektivt med egnede sulfonsyre- eller fosforsyrederivater.

En bekvem tilgang til forbindelser med formel III, hvori R<4 >betyr en metylgruppe byr også reaksjonen av u-halogenalkan-syrealkylestrene (Hal-(CH2)n-C00-alkyl) med to ekvivalenter av en mietyl-metallforbindelse, idet esteren reagerer over ketonet til den tertiære alkohol under innføring av to metylrestér (Houben-Weyl, bd. VI/la, del 2 (1980), s. 1171-1174). På samme måte lar u-hydroksy-karboksylsyreester seg uten og med beskyttelse av hydroksygruppen, eksempelvis i form av tetrahydropyranyl-(2)- eller metoksymetyl-eteren eller eventuelt også av laktonene som cykliske estere, overføre med metyl-metallforbindelse til diolene (se f.eks. Houben-Weyl, bd. VI/la, del 2 (1980), s. 1174-1179), hvorav igjen selektiv forestring av den primære hydroksylfunksjon med sulfonsyre- eller fosforsyrehalogenider resp. -anhydrider fås aktive alkyleringsmidler med formel III.

Egnede, etter ovennevnte metoder fremstillbare forbindelser med formel III er således [(u-l)-hydroksy-(u-l)-metyl]-butyl-, -pentyl-, -heksyl- og -heptyl-, [(u-2)-hydroksy-(u-2)-metyl]-pentyl-, -heksyl-, -heptyl- og -oktyl- samt [(u-3)-hydroksy-bromid, -jodid, -sulfonat og -fosfat.

Blant de til Innføring av R<5> i 1- eller 7- og av R<6> i 7-stilllng av xantinskjelettet egnede forbindelser med formel R<5->X (IV) resp. R<6->X (IVa) inntar alkoksymetyl- og alkoksy-alkoksymetylderlvatene for så vidt en særstilling, idet deres halogenider er anvendbare med godt resultat som reduksjons-middel, men I det minste ved storteknisk anvendelse kan det oppstå toksikologiske problemer. Derfor er i dette spesielle tilfellet anvendelsen av de tilsvarende sulfonater å fore-trekke som eksempelvis er lett tilgjengelige ved omsetning av blandede anhydrider av alifatiske karboksylsyrer og alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer (M.H. Karger et al., J. Org. Chem. 36 (1971), s. 528-531) med formaldehyd-dlalkyl-acetaler eller -dialkoksyalkyl-acetaler ved oversiktlig og omtrent fullstendig forløpende reaksjon. (M.H. Karger et al., J. Amer. Chem. Soc, 91 (1969), s. 5663 - 5665):

Herved betyr R 7 en alifatlsk rest, som metyl, etyl eller trlfluormetyl, eller en aromatisk rest, eksempelvis fenyl, 4-tolyl eller 4-bromfenyl, fortrinnsvis imidlertid metyl eller 4-tolyl, og R<®> betyr en under definisjonen av R^ resp. R<**> fallende alkyl- eller alkoksyalkylgruppe.

Reaksjonen kan så vel gjennomføres 1 stoff som også i et vannfritt, overfor reaksjonsdeltagerne inert, aprotisk opp-løsningsmlddel ved temperaturer mellom -20°C og 40°C, fortrinnsvis mellom 0 og 20°C. En mellomisolerlng av de høyreaktive hydrolysefølsomme og varmelabile sulfonater er ikke nødvendig, de anvendes hensiktsmessig umiddelbart som råprodukter til sustitusjon ved nitrogenet av xantinene, idet det overflødiggjøres en ellers vanlig tilsetning av et basisk kondensasjonsmiddel.

Omsetningen av mono- eller disubstituerte xantinderlvater Ib, If, II, V og VI med de angjeldende alkyleringsmidler med formel III eller IV resp. IVa foregår vanligvis i et overfor reaksjonsdeltagerne inert fordelings- eller oppløsnlngs-middel. Som slike kommer det fremfor alt på tale dlpolare, aprotiske oppløsnlngsmldler, eksempelvis formamid, dlmetyl-formamld, dlmetylacetamid, N-metylpyrrolidon, tetrametylurea, heksametylfosforsyretriamid, dlmetylsulfoksyd, aceton eller butan, det kan imidlertid også anvendes alkoholer som metanol, etylenglykol og dets mono- resp. dialkyletere, Idet alkylgruppen har 1-4 C-atomer, tiIsammen maksimalt 5 C-atomer, etanol, propanol, isopropanol og de forskjellige butanoler, hydrokarboner som benzen, toluen eller xylener, halogenerte hydrokarboner som dlklormetan eller kloroform, pyrldin samt blandinger av de nevnte oppløsnlngsmldler eller deres blandinger med vann.

"Alkyleringsreaksjonene" gjennomføres hensiktsmessig 1 nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel. Hertil egner det seg eksempelvis alkali- eller jordalkalihydroksyder, -karbonater,

-hydrider, -alkoholater og organiske baser som trlalkylaminer

(f.eks. trietyl- eller tributylamin), kvartære ammonium-eller fosfonlumhydroksyder og kryssbundne harpikser med fikserte, eventuelt substituerte, ammonium- eller fosfonium-grupper. Xantinderivatene kan imidlertid også anvendes umiddelbart i form av deres adskilt fremstilte salter f.eks. av alkali-, jordalkali- eller eventuelt substituerte ammonium- eller fosfoniumsalter i alkyleringsreaksjonen. Videre lar de mono- og disubstituerte xantinderlvater seg bekvemt alkyleres så vel 1 nærvær av de ovennevnte uorganiske kondensasjonsmidler som også 1 form av deres alkali- eller jordalkallsalter ved hjelp av såkalte fasetransferkatalysatorer, eksempelvis tertiære aminer, kvartære ammonium-eller fosfoniumsalter eller også kroneetere, fortrinnsvis i et tofaset system under betingelsene av en fasetransfer-katalyse. Egnede for det meste kommersielt oppnåelige fasetransferkatalysatorer er bl.a. tetra(C1-C4)alkyl- og metyltrioktylammonium- og -fosfonium-, metyl-, myristyl-, fenyl- og benzyl-trl(C^-C4)alkyl- og cetyltrimetylammonium-samt (C1-C12)alkyl- og benzyl-trlfenylfosfoniumsalter, idet vanligvis forbindelser som har større og mer symmetrisk oppbyggede kation, viser seg mer effektive.

Ved innføring av restene Ia, R<5> og R<6> etter de ovenfor omtalte fremgangsmåter arbeider man vanligvis ved en reak-sjonstemperatur mellom 0<*>c og det respektive anvendte reaksjonsmediums kokepunkt, fortrinnsvis mellom 20°C og 130°C, eventuelt ved forhøyet eller nedsatt trykk, men vanligvis ved atmosfæretrykk, idet reaksjonstiden kan utgjøre fra mindre enn en time til flere timer.

Omsetningen av 3-alkylxantinene II til forbindelsene med formel Ic krever innføring av to tertiære hydroksyalkylgrupper. Herved kan enten etter hverandre like eller forskjellige substituenter eller også to likeartede hydroksyalkylgrupper uten isolering av mellomprodukter 1 en enbeholdersreaksjon sammenknyttes med xantinskjelettet.

Den reduktive avspaltning av benzyl- og difenylmetylgruppene fra forbindelsene med formel Ie under dannelsen av xantinderivatene med formel If, som i 7-posisjon har et hydrogenatom foregår under standardbetingelser som fremfor alt ble utviklet Innen rammen av beskyttelsesgruppeteknikken ved alkaloid- og peptldsynteser og forutsettes således kjent. Ved siden av den kjemiske reduksjon, spesielt av benzylfor-bindelsene med natrium i flytende ammoniakk (Houben-Weyl, bd. XI/1 (1957), s. 974-975) kommer det fortrinnsvis i be-traktning elimineringen av de to ovennevnte aralkylgrupper ved katalytisk hydrogenolyse ved hjelp av en edelmetall-katalysator (Houben-Weyl, bd. XI/1 (1957), s. 968-971 og bd. IV/lc, del 1 (1980), s. 400-404). Som reaksjonsmedlum tjener her vanligvis en lavere alkohol (eventuelt under tilsetning av maursyre eller også ammoniakk), et aprotisk oppløsnings-mlddel som dlmetylformamid eller spesielt lseddlk, men også deres blandinger med vann kan finne anvendelse. Egnede hydrogeneringskatalysatorer er spesielt palladium-sort og palladium på aktivkull eller barlumsulfat, mens andre edelmetaller som platina, rhodium og ruthenium på grunn av konkurrerende kjernehydrogenering ofte gir grunn til bireaksjoner og derfor bare er betinget anvendbare. Hydrogenolysen gjennomføres hensiktsmessig ved temperaturer mellom 20'C og 100° C og under atmosfæretrykk eller fortrinnsvis svakt overtrykk inntil 10 bar, idet vanligvis reaksjonstidene krever fra noen minutter til flere timer.

De 1,3,7-trisubstituerte xantlner med formel Ie, som har en alkoksymetyl- eller alkoksyalkyloksymetylgruppe 1 stillingene r<6> er O.N-acetaler. Følgelig lar deres 7-plasserte substituenter seg avspalte under de vanlige betingelser for sur hydrolyse (sml. Houben-Weyl, bd. VI/lb (1984), s. 741-745), Idet likeledes 7H-forbindelsene med formel If dannes. Foretrukkede hydrolytisk eliminerbare rester er eksempelvis metoksy-, etoksy- og propoksyioaetyl- samt metoksyetoksy- og etoksyetoksy-metylgrupper. Reaksjonen gjennomføres fordelaktig under oppvarming i fortynnede mineralsyrer som salt-eller svovelsyre, eventuelt under tilsetning av iseddik, dioksan, tetrahydrofuran eller en lavere alkohol som oppløs-nlngsformidler. Under tiden kommer det også på tale perklorsyre eller organiske syrer som trifluoreddik-, maur- og eddiksyre i forbindelse med katalytiske mengder av mineralsyrer. Spesielt alkoksyalkoksymetylforbindelsene lar seg også spalte ved hjelp av Lewis-syrer til sinkbromid og titantetra-klorld i vannfritt miljø, fortrinnsvis i diklormetan eller kloroform. Idet de intermediært dannede 7-brommetyl- eller

7-bromslnkderivatene hydrolyserer spontant i løpet av den vandige opparbeidelse. Ved spaltningen i mineralsyreopp-løsnlng er reaksjonstemperaturen å velge således at det ikke Inntrer noen merkbar dehydratisering av den 1-plasserte tertiære hydroksyalkylgruppe, den skal derfor vanligvis ligge under 100<*>C.

Reduksjonen av de i stillingene av R<5> resp. R<6> en oksoalkyl-gruppeholdig xantlner med formlene Id og Ie til de tilsvarende hydroksyalkylforbindelser kan riktignok prinsipielt foregå så vel med uedle metaller som også ved katalytiske hydrogenering, men den valgte metoden består I den under meget milde betingelser og med høye utbytter forløpende omsetning med enkle metallhydrider (MHn), komplekse metallhydrider (M<1> [M<2>Hn]m) eller organometallhydrider (Houben-Weyl- bd. IV/Id (1981), s. 267-282 og bd. VI/lb (1984), s. 141-155). Av de tallrike for reduksjon av ketoner anvendbare komplekse metallhydrider skal det eksempelvis nevnes de hyppigst anvendte reagenser, nemlig litiumalanat, litium-boranat og spesielt natriumboranat, som på grunn av deres lave reaktivitet er enklere å håndtere og fremfor alt muliggjør arbeidet i alkoholiske, alkoholisk-vandlge og rent vandige oppløsninger eller suspensjoner. Også nitrilene, som acetonltrll, kan benyttes ved siden av de ellers vanlige inerte oppløsnlngsmldler som etere (f.eks. dletyleter, tetrahydrofuran, 1,2-dlmetoksyetan), hydrokarboner og pyridin som reaksjonsmedium. Hydrogeneringen som hensiktsmessig gjennomføres ved temperaturer mellom 0°C og det respektive oppløsnlngsmlddels kokepunkt, fortrinnsvis imidlertid ved værelsestemperatur, løper vanligvis hurtig og er avsluttet i løpet av få minutter til få timer.

De for frtjmgangsmåtevariantene e) som utgangsstoffer nød-vendige 3-alkylerte mono- eller di-oksoalkyl-(VIIIa),

-(ci)-alkoksykarbonyalkyl)- (VIIIc) og -alkenylxantinene (VUId) er enten kjent eller lar seg eksempelvis fremstille av 3-alkylxantiner II og sulfonyloksy- eller halogenketoner Vila og Vllb, u-sulfonyloksy- eller halogen-karboksyl-syrealkylestere resp. sulfonyloksy- eller halogen-alkener tilsvarende formel XIII under de for alkylering av mono- og disubstituerte xantlner med forbindelsene med formlene III og IV allerede utførlig omtalte reaksjonsbetingelser. Ved de metallorganiske omsetninger av de 1 restene R<9> og R<10 >funksjonaliserte xantlner Villa og VIIIc gås det prinsipielt frem på sajnme måte som omtalt for fremstillingen av de som alkylerlngsmidler anvendte tertiære alkoholer ifølge formel III. Således kan den reduktive alkylering av ketonene Villa og estrene VIIIc eksempelvis foregår med alkyl-kalium-, -natrium-, -litium-, -magnesium-, -sink-, -kadmium-, -aluminum- og -tinn-forbindelsene. De nylig anbefalte alkyl-titan- og zirkonlum-forbindelsene (D. Seebach et al., Angew. Chem..95, (1983), s. 12-26) er likeledes anvendbare. Da imidlertid alkyl-metallforbindelsene av natrium og kalium på grunn av deres høye reaktivltet tenderer til bireaksjoner, og de av sink og kadmium er forholdsvis reaksjonstrege, fore-trekkes vanligvis alkyl-litium- og -magneslum(Grignard)-forbindelsene.

De sterkt nukleofile metallorganiske forbindelsene er meget hydrolyse- og oksydasjonsfølsomme. Deres sikre håndtering krever derfor et arbeid 1 vannfrltt medium eventuelt under beskyttelsesgassatmosfære. Vanlige oppløsnings- eller fordel ingsmldler er spesielt de som egner seg også for fremstillingen av alkyl-metallforbindelsene. Som slike kommer det fremfor alt på tale etere med ett eller flere eter-oksygenatomer, eksempelvis dietyl-, dipropyl-, dibutyl- eller diisoamyletere, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran, dloksan, tetrahydropyran, furan og anisol og alifatiske eller aromatiske hydrokarboner som petroletere, cykloheksan, benzen, toluen, xylener, dietylbenzener og tetrahydronaftalin. Det kan imidlertid også anvendes tertiære aminer som trietyl-amin, eller dipolare, aprotiske oppløsnlngsmldler , f.eks. heksametylfosforsyretriamid, samt blandinger av de nevnte oppløsnlngsmldler. Ved omsetningen av karbonylforbindelsene Villa og VIIIc med Grignard-forbindelsene med formel R<4->MgHal kan det også fordelaktig gås frem slik at de metallorganiske forbindelsene has i en eter og ketonet eller esteren tll-dryppes som oppløsning i diklormetan eller 1,2-dikloretan. Ofte lønner seg en tilsetning av magnesiumbromid som på grunn av sin deltagelse i den kompleksartede cykliske overgangs-tilstand formår å øke nukleofilien av den metallorganiske forbindelsen.

Foreningen av keton eller ester og metallorganisk forbindelse foregår vanligvis ved temperaturer mellom -20° C og 100°C, fortrinnsvis mellom 0°C og 60°C eller ved værelsestemperatur uten ytre avkjøling, Idet man vanligvis anvender alkyl-metallforbindelsene i svakt overskudd. Deretter avsluttes omsetningen vanligvis ved kort tids oppvarming under tilbake-løp, hvortil det vanligvis er tilstrekkelig med tidsrom på få minutter til få timer. Spaltningen av det dannede alkanolat foregår fortrinnsvis med vandig ammoniumkloridoppløsning eller fortynnet eddiksyre.

Vannaddisjonen til C=C-dobbeltbindlngen av alkenylxantinene VUId med strukturelementet med formel XIII, hvor hydroksygruppen ifølge Markownikoff-regelen trer til hydrogen-fattigere C-atom under dannelse av tertiære alkoholer, lykkes vanligvis i vandig oppløsning eller suspensjon i nærvær av sterke syrer som svovel-, salpeter- eller fosforsyre. Også halogenhydrogen- eller sulfonsyrene, f.eks. trifluormetyl-sulfonsyrene, sure utveksllngsharplkser, bortrifluorid-komplekser eller oksalsyre kan anvendes som katalysatorer. Foretrukket er Imidlertid arbeidet i svovelsyre, idet det vanligvis er tilstrekkelig med en syrekonsentrasjon på 50-65 og temperaturer på 0-10°C. Under tiden kan imidlertid også lavere eller høyere syrekonsentrasjoner og/eller reaksjons-temperaturer være hensiktsmessig. I ethvert tilfelle skal om-setningstemperaturen holdes så lav som mulig, idet ved temperaturer over 60°C kan den tilbakegående dehydratisering til olefin gjøre seg merkbar.

Under tiden byr også tilsetningen av et overfor syrer inert oppløsnlngsmiddel som 1,4-dioksan, benzen eller toluen på fordeler. Ba det ved den syrekatalyserte hydratisering, spesielt ved anvendelse av høyere syrekonsentrasjoner Intermedlært kan oppstå estere, lønner det seg å behandle reaksjonsblandingen etter syreinnvirkningen for ester-hydrolysen med meget vann under korttidlg oppvarming eller også å opparbeide alkali.

De eksperimentelle betingelser for den valgfrie omdannelse av 1- og 7H-forbindelsene Ib resp. If til de trisubstituerte xantlner med formlene Ic eller Id resp. Ie ved N-alkylerlng med forbindelsene III resp. IV eller IVa er allerede be-skrevet 1 detalj ovenfor.

I de forbindelsene hvori en av restene R<*> og R<3> betyr en dlhydroksyalkylgruppe, lar denne dihydroksyalkylgruppe seg oppbygge resp. innføre etter vanlige metoder slik de f.eks. er omtalt i EP-OS 75.850.

De tertiære hydroksyalkylxantlner med formel I kan 1 avhen-gighet av kjedelengden av alkylresten R<*> (minst C2) og/eller strukturen av substituenten R<*>> (f.eks. 2-hydroksypropyl) ha en eller to asymmetriske C-atomer og således foreligge i stereolsomere former.

Xantinforbindelsene med formel I egner seg på grunn av deres verdifulle farmakologiske og gunstige metaboliske egenskaper, f.eks. overfor den blandingsfunksjonelle mikrosomale oksy-dasen av lever på fremragende måte for anvendelse som virksomt stoff 1 legemidler, spesielt i slike som muliggjør en effektivere profylaktisk og kurativ behandling av de sykdommer som er betinget av perifere og cerebrale gjennom-blødningsforstyrrelser, samt den perifere arterielle til-tetnlngssykdom. De kan enten administreres alene eksempelvis i form av mlkrokapsler, i blandinger med hverandre eller i kombinasjon med egnede bærestoffer.

Strukturen av alle nedenfor omtalte forbindelser ble bestemt elementæranalyse og IR- samt H-NMR-spekteret. De ifølge de følgende eksempler 1-14, 55 og 56 og de på analog måte fremstilte forbindelser 15 til 54 med formel I er sammen-fattet i tabell 1. I det følgende forstås med eter resp. dletyleter og under vakuum vannstrålevakuum.

Eksempel 1: 7-(5-hydroksy-5-metylheksyl)-3-metylxantln

a) l- klor- 5- h. vdroksv- 5- metvlheksan

ajj fra l- klor- 5- heksanon; Til 44,9 g (0,6 mol) metylmagneslumklorid i form av en 20 #-ig oppløsning 1 tetrahydrofuran og 200 ml tørr eter settes dråpevis under omrøring ved 0-5°C en oppløsning av 67,3 g (0,5 mol) 1-klor-5-heksanon i 50 ml vannfri eter. Deretter etter-omrøres i første rekke en time ved værelsestemperatur og deretter en ytterligere time under tilbakeløp, det dannende tertiære alkanolat spaltes ved tilsetning av 50 #-ig vandig ammoniumkloridoppløsning, eterfasen fra-

skilles og den vandige fasen utrystes med eter. De forenede eteriske ekstrakter vaskes 1 rekkefølge med vandig natriumhydrogensulfitt- og natriumhydrogen-karbomatoppløsning samt litt vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres, inndampes i vakuum og det flytende residuum underkastes en fraksjonert destillering under nedsatt trykk.

Utbytte: 64,1 g (85,1* av det teoretiske)

Kokepunkt (10 mbar) 95-97<*>C

Brytningsindeks n2,5 = 1,4489

C7H15C10 (molekylvekt = 150,65)

Forbindelsen lar seg fremstille på analog måte også fra 5-klorpentansyremetyl- eller -etylester med den dobbelt molare mengde metylmagneslumklorld (sml. eksempel 13a).

ag) fra l- brom- 4- klorbutan og aceton; 24,3 g (1 gatom)

magnesium blandes etter overhelling med vannfri eter med 10 g l-brom-4-klorbutan. Såsnart reaksjonen har startet,

Inndryppes ytterligere 161,5 g dihalogenalkan (tiIsammen 1 mol), oppløst i 200 ml eter således at reaksjons-blandlngen koker lett.

Etter avsluttet omsetning av metallet foregår den dråpevis tilsetning av 52,3 g (0,9 mol) aceton, blandet med det samme volum tørr eter. Etter 2 timers etter-omrørlng ved vær el ses temperatur blandes med 100 g ls og mettet ammonlumkloridoppløsning, det eteriske sjikt adskllles og den vandige fase ekstraheres flere ganger

med eter. De forenede organiske faser vaskes med litt vann, tørkes over natriumsulfat, eteren avdestllleres 1 vakuum og flytende residue destilleres fraksjonert under nedsatt trykk.

Utbytte: 71,6 g (52,856 av det teoretiske)

Kokepunkt (17 mbar) 95<*>C

b ) 7-( 5- hydroksy- 5- metylh. eks. vl )- 3- metylxantin

83 g (0,5 mol) 3-metylxantin oppløses varmt 1 500 ml IN

natronlut (0,5 mol). Man filtrerer, destillerer av vannet under nedsatt trykk og tørker gjenblivende natriumsalt i høyvakuum. Etter tilsetning av 1,5 1 dimetylformamid og 75,3 g (0,5 mol) l-klor-5-hydroksy-5-metylheksan oppvarmes i 6 timer under omrøring ved 100°C, filtreres varmt, inndampes under nedsatt trykk, det dannede residue opptas ill varm IN natronlut, den varme oppløsning filtreres og blandes etter avkjøling til værelsestemperatur under omrøring dråpevis med 6N saltsyre til oppnåelse av pH 9. Utfellingen suges fra, nøytralvaskes og tørkes i vakuum.

Utbytte: 100,5 g (71,7* av det teoretiske)

Smeltepunkt: 228-230°C

<C>13H20N4°3 (molekylvekt = 280,3)

Analyse: Beregnet: C 55,70* H 7,19* N 19,99*

Funnet: C 55,60* H 7,31* N 19,92*

Denne forbindelsen oppnås også på følgende måte:

Til 22,4 g (0,3 mol) metylmagnesiumklorid i form av kom-mersiell 20 * oppløsning i tetrahydrofuran tilsettes det, under utelukkelse av fuktighet og under omrøring ved romtemperatur, langsomt 29,4 g (0,1 mol) 7-(4-etoksy-karbonylbutyl)-3-metylxantln i 300 ml vannfri diklor metan. Etter avsluttet tilsats oppvarmes det og reak-sjonslblandingen holdes i to timer ved tilbakeløps-temperatur. For dekomponering av det dannede alkanolatet hiandes det med fortynnet eddiksyre, det lnndampes under redusert trykk, den dannede resten opptas 1 200 ml varm IN natronlut, den varme oppløsningen filtreres og hiandes etter avkjøling til romtemperatur, under omrøring, dråpevis med 6N saltsyre inntil det oppnås en pH på 9. Bunnfallet fraf Utreres, vaskes nøytralt og tørkes i vakuum.

Utbytte: 24,3 g (86,7 H> av teoretisk)

Eksempel 2; 1,7-bis-(5-hydroksy-5-metylheksyl)-3-metylxantin

Blandingen av 14 g (0,05 mol) 7-(5-hydroksy-5-metylheksyl)-3-metylxantln (eksempel lb), 8,2 g (0,054 mol) l-klor-5-hydroksy-5-metylheksan (eksempel la) og 7,5 g (0,054 mol) kallumkarbonat i 300 ml dimetylformamid omrøres 18 timer ved 110'C. Deretter filtreres varmt og lnndampes under nedsatt trykk. Man opptar resten 1 kloroform, vasker først med fortynnet natronlut og deretter nøytralt med vann, tørker over natriumsulfat og avdestillerer oppløsningsmidlet i vakuum.

Råproduktet lar seg fordelaktig utvinne analyserent ved filtrering og ved klselgelsøyle i oppløsnlngsmiddelblandingen kloroform/metanol (10:1) og etterfølgende utrøring i diisopropyleter.

Utbytte: 14,9 g (75,5* av det teoretiske)

Smeltepunkt: 93-95°C

<C>20H34N4°4 (molekylvekt = 394,5)

Analyse: Beregnet: C 60,89* H 8,69* N 14.20*

Funnet: C 60,89* H 8,98* N 14,17*

Til samme forbindelse kommer man blant annet også ved entrinns dialkylering av 3-metylxantin med den to ganger molare mengde av l-klor-5-hydroksy-5-metylheksan eller ved omsetning av 1,7-bis(5-oksoheksyl)-3-metylxantin med to ekvivalenter metylmagneslumklorid eller -bromid i vannfri tetrahydrofuran.

Eksempel 3: 7-(5-hydroksy-5-metylheksyl )-3-metyl-l-propylxantin

Man oppvarmer 40 g (0,14 mol) 7-(5-hydroksy-5-metylheksyl)-3-metylxantin (eksempel lb) sammen med 18,5 g (0,15 mol) 1-brompropan og 20,7 g (0,15 mol) kaliumkarbonat i 300 ml dimetylformamid under omrøring i 8 timer ved 130°C. Etter avkjøling og inndampning ved nedsatt trykk blandes med fortynnet natronlut og ekstraheres omhyggelig med kloroform. Den organiske fase gir etter nøytralvasking med vann, tørking over natriumsulfat og Inndampning under nedsatt trykk et oljeaktig råprodukt, som av enkelhetsgrunner renses ved filtrering over en kiselgelsøyle i oppløsningsmiddelblanding kloroform/metanol (25:1) og utrøring i diisopropyleter.

Utbytte: 36,5 g (80,9* av det teoretiske)

Smeltepunkt: 59-60<*>C

C16<H>26N4°3 (molekylvekt = 322,4)

Analyse: Beregnet: C 59,61* H 8,13* N 17,38*

Funnet: C 59,43* H 8,01* N 17,29*

Så vel alkylerlngen av 3-metyl-l-propylxantin med l-klor-5-hydroksy-5-aretylheksan analog nedenstående eksempel 4 som også Grignard-syntesen med 3-metyl-7-(5-oksoheksyl)-l-propylxantln og metylmagnesiumbromid eller -klorid i vannfri tetrahydrofuran førte til samme forbindelse.

Eksempel 4: 7-(5-hydroksy-5-metylheksayl)-l,3-dimetylxantin

21,8 g (0,1 mol) 1,3-dimetylxantin som kaliumsalt (fremstilt analogt eksempel lb av 1,3-dimetylxantin og en ekvimolar mengde kallumhydroksyd i vann) omrøres med 16,6 g (0,11 mol) l-klor-5-hydroksy-5-metylheksan ifølge eksempel la i 500 ml dimetylformamld 18 timer ved 120°C. Man lar det avkjøle, lnndamper i vakuum til 4N natronlut og ekstraherer produktet med kloroform. Det med vann nøytralvasket og tørkede ekstrakt lnndampes under nedsatt trykk og residuet omkrystal11seres fra isopropanol/eter.

Utbytte: 20,7 g (70,3* av det teoretiske)

Smeltepunkt: 106-107"C

C14<H>22N4°3 (molekylvekt = 294,36)

Analyse: Beregnet: C 57,13* H 7,53* N 19,03*

Funnet: C 57,39* H 7,67* N 19,28*

Alternativt lar forbindelsen seg blant annet fremstille av 7-(5-hydroksy-5-metylheksyl)-3-metylxantin (eksempel lb) og Jodmetan analogt eksempel 3, av 1,3-dimetyl-7-(5-oksoheksyl )-xantin og metylmagnesiumklorid eller -bromid I vannfri eter analogt eksempel 9 og av 1,3-dimetyl-7-(5-metyl-4-heksenyl)-xantin ved syrekatalysert hydratisering analogt eksempel 14.

Eksempel 5: 7-etoksymetyl-l-(5-hydroksy-5-metylheksyl )-3-metylxantin

a) 7- etoksymetvl- 3- metylxantin

a^) med etoksvmetvlklorld: 83 g (0,5 mol) 3-metylxantin

oppløses varm i en oppløsning av 20 g (0,5 mol) natrlum-hydroksyd i 400 ml vann. Etter filtrering inndamper man i vakuum, destillerer flere ganger metanol og tørker natriumsaltet i høyvakuum.

Det tørre salt suspenderes i 1,3 1 dimetylformamid, blandes under omrøring med 47,3 g (0,5 mol) etoksymetyl-klorid og omrøres 18 timer ved 110°C. Deretter filtreres varmt, lnndampes i vakuum, residuet oppløses i 500 ml 2N natronlut og for fjerning av som biprodukt dannet 1,7-dialkylert 3-metylxantin utrystes med kloroform. Den alkaliske oppløsning bringer man med 2N saltsyre under omrøring til pH 9, frasuger det dannede krystallisat, vasker først med vann kloridfritt og deretter med metanol og tørker i vakuum.

Utbytte; 77,6 g (69,2* av det teoretiske)

Smeltepunkt: 263-264"C

<C>9B42N4O3 (molekylvekt = 224,2)

ag) med etoksymetyl- 4- toluensulfonat (utgående fra 4-toluen-sulfonsyreklorid og natriumacetat): Man oppløser 104,9 g (0,55 mol) 4-toluensulfoklorid i 100 ml dimetylformamid og innfører under omrøring og lsavkjøling 45,1 g (0,55 mol) vannfritt natriumacetat.

Etter en times etteromrøring ved værelsestemperatur tildryppes 78,1 g (0,75 mol) formaldehyd-dietylacetal. Man omrører Igjen en time ved værelsestemperatur og tilsetter deretter 83 g (0,5 mol) 3-metylxantin. Deretter oppvarmes reaksjonsblandingen uten tilsetning av et basisk kondensasjonsmiddel i to timer ved 90<*>C, avkjøles, det utfelte produkt frasuges kaldt, ettervaskes med litt kald dimetylformamid, vaskes kloridfritt med vann, etterspyles med metanol og omkrystal11seres fra dimetylformamid.

Utbytte: 98,1 g (87,5* av det teoretiske)

Smeltepunkt: 265°C

a3) med etoksymetyl- 4- toluensulfonat (utgående fra 4-toluensulfonsyre og acetanhydrid): Under omrøring og avkjøling oppløses 226 g (1,2 mol) 4-toluensulfonsyre-monohydrat i 450 g (4,4 mol) eddiksyreanhydrid og oppvarmes deretter 30 minutter ved 70°C. Man avdestillerer den dannede

éddlksyre og overskytende acetanhydrid under nedsatt trykk, fortynner med 100 ml toluen og omrører den dannede

oppløsning under avkjøling således inn i 450 ml dimetylformamid, at den indre temperatur ikke overstiger 20°C. Etter dråpevis tilsetning av 230 g (2,2 mol) formaldehyd-dletylacetal og en times etteromrøring ved 20°C tilsettes 166,1 g (1 mol) 3-metylxantin. Man oppvarmer, omrører reaksjonsblandingen en time ved 100°C, avkjøler deretter, frasuger utfelt produkt, vasker i rekkefølge med hver gang 250 ml dimetylformamid, vann og metanol og omkrystalliserer fra dimetylformamid.

Utbytte: 201 g (89,7* av det teoretiske)

Smeltepunkt: 264-265°C

b) 7- etoksymetyl- l-( 5- hydroksy- 5- metvlheksvl)- 3- metvlxantin

11,2 g (0,05 mol) 7-etoksymetyl-3-metylxantin blandes i

300 ml dimetylformamid med 7,5 g (0,054 mol) kaliumkarbonat og 8,2 g (0,054 mol) l-klor-5-hydroksy-5-metylheksan (eksempel la) og oppvarmes under omrøring i 5 timer ved 110°C. Man frasuger varmt, inndamper i

vakuum, opptar residuet i kloroform, vasker først med IN natronlut og deretter nøytralt med vann, tørker over natriumsulfat, avdestillerer oppløsningsmidlet under nedsatt trykk og omkrystalliserer residuet fra diisopropyleter under tilsetning av eddiksyreetylester og petroleter.

Utbytte: 14,1 g (83,3* av det teoretiske)

Smeltepunkt: 102-103°C

C16<H>26N4°4 (molekylvekt = 338,4)

Analyse: Beregnet: C 56,79* H 7,74* N 16,56*

Funnet: C 56,76* H 7,82* N 16,59*

Forbindelsen ble f.eks. også dannet analogt eksempel 9 ved Grlgnard-syntese av 7-etoksymetyl-3-metyl-l-(5-oksoheksyl)-xantin med metylmagneslumklorld 1 vannfrl eter.

Eksempel 6: l-(5-hydroksy-5-metylheksyl)-3-metylxantin

a) ved katalytisk hydrogenolyse av 7-benzyl-l-(5-hydroksy-5-metylheksyl)-3-metylxantln:

7- benzyl- 3- metylxantln:

Til en suspensjon av 83 g (0,5 mol) 3-metylxantin i 500 ml metanol setter man 20 g (0,5 mol) 1 200 ml vann oppløst natriumhydroksyd og omrører en time ved 70<*>C, blander deretter ved samme temperatur dråpevis med 85,5 g

(0,5 rnol) benzylbromid og holder reaksjonsblandingen i 5

timer mellom 70° C og 80°C. Deretter avkjøles, frasuges kaldt,, produktet vaskes på nutschen med vann, oppløses varmt 1 1000 ml IN natronlut, filtreres og bringes med 4N saltsyre under omrøring langsomt til pH 9,5. Man fra-filtrerer krystallisatet fra den ennå varme oppløsning, vasker med vann kloridfritt og tørker i vakuum.

Utbytte: 81,7 g (63,8* av det teoretiske)

Smeltepunkt: 262-264'C

C13<H>12N4°2 (molekylvekt = 256,2)

7- benzyl- l-( 5- hvdroksy- 5- metylheksyl)- 3- metylxantin

Blandingen av 20,5 g (0,08 mol) 7-benzyl-3-metylxantin, 12,4 g (0,09 mol) kallumkarbonat og 13,6 g (0,09 mol) av den tertiære alkohol fra eksempel la i 300 ml dimetylformamid oppvarmes 8 timer under omrøring ved 110-120<*>C, filtreres deretter varmt og lnndampes under nedsatt trykk. Man opptar residuet med kloroform, vasker først med IN natronlut, deretter med vann nøytralt, tørker, avdestillerer oppløsningsmidlet 1 vakuum, og omkrystalliserer det faste residu fra eddiksyreetylester under tilsetning av petroleter.

Utbytte: 23,8 g (80,3* av det teoretiske)

Smeltepunkt: 109-111<*>C

<C>20H26N4°3 (molekylvekt = 370,5)

Analyse: Beregnet: C 64,84* H 7,07* N 15,12*

Funnet: C 65,00* H 7,21* N 15,24*

Forbindelsen var blant annet også tilgjengelig ved at man omsatte 7-benzyl-3-metylxantin først med l-klor-5-heksanon under de ovenfor omtalte reaksjonsbetingelse til 7-benzyl-3-metyl-l-(5-oksoheksyl)-xantin (utbytte 90,4* av det teoretiske, smeltepunkt: 82-84°C) og deretter analogt eksempel 9 reduktivt metylerte oksoheksyl-sldekjeden med metylmagnesiumklorid i vannfri eter (utbytte: 60,2* av det teoretiske; smeltepunkt: 108-110<*>C).

l-( 5- hydroksy- 5- metylheksyl)- 3- metylxantln

14,8 g (0,04 mol) av ovennevnte 7-benzylxantin hydro-generes I 200 ml iseddik over 1,5 g palladium (5*) på aktlvkull ved 60"C og 3,5 bar 1 løpet av 24 timer under rysting. Etter avkjøling overlagret man med nitrogen, f raf Utrerte katalysatoren, Inndampet under nedsatt trykk og omkrystalliserte det faste residue fra eddiksyreetylester..

Utbytte: 9,6 g (85,6* av det teoretiske)

Smeltepunkt: 192-193<*>C

C13<H>20N4°3 (molekylvekt = 280,3)

Analyse: Beregnet: C 55,70* H 7,19* N 19,99*

Funnet: C 55,63* H 7,30* N 20,00*

b) ved hydrolytisk dealkoksymetylering fra 7-etoksymetyl-l-(5-hydroksy-5-metylheksyl)-3-metylxantin fra eksepel 5b: Man oppvarmer 13,5 g (0,04 mol) av xantlnforblndelsen Ifølge eksempel 5b i en blanding av 300 ml IN saltsyre og

30 ml iseddik 2,5 time under omrøring ved 70<*>C, nøytrali-serer etter avkjøling med 4N natronlut og ekstraherer produktet med kloroform. Kloroformekstraktet tørkes, bringes til tørrhet i vakuum og residuet omkrystal11seres etter filtrering over en kiselgelsøyle i elueringsmiddel kloroform/metanol (10:1) fra eddiksyreetylester.

Utbytte: 7,7 g (68,7* av det teoretiske)

Smeltepunkt: 191-192°C

Ved likeartet hydrolytisk avspaltning av propoksyraetyl-resten fra l-(5-hydroksy-5~metylheksyl)-3-metyl-7-propoksymetylxantin (eksempel 34) ble det dannet 7H-forbindelsen 1 75 *-ig utbytte.

Eksempel 7: l-(5-hydroksy-5-metylheksyl)-3-metyl-7-(2-oksopropyl)-xantin

a) 3- raetyl- 7-( 2- oksopropvl)- xantin

166 g (1 mol) 3-metylxantin og 110 g (1,3 mol) natrium-hydrogenkarbonat suspenderes i 500 ml dimetylformamid, oppvarmes under omrøring ved 100°C og blandes dråpevis over et tidsrom på 2 timer med 111 g (1,2 mol) klor-aceton. Deretter etteromrøres ved 100°C i 2 timer, deretter avkjøles og den dannede utfelling frasuges og vaskes fem ganger med hver gang 50 ml dimetylformamid. Etter opptak av produktet i 60°C varm IN natronlut blander man med fortynnet saltsyre til pH 9, frasuger varmt, vasker med vann kloridfritt, spyler etter med metanol og tørker ved 80°C 1 tørkeskap.

Utbytte: 190 g (85,5* av det teoretiske)

Smeltepunkt: 300°C

<C>9<H>10N403 (molekylvekt = 222,2)

Anvendte man natrium- eller kaliumkarbonat som basisk kondensasjonsmiddel eller anvendte man natrium- eller

kallumsalt av 3-metylxantin, så lå utbyttene vesentlig lavere (ved maksimalt 70*).

b > l-( 5- hydroksy- 5- metylheksyl )- 3- metvl - 7-( 2- oksopropyl )-xantin

22,2 g (0,1 mol) av xantlner fra trinn a) omsettes med 16,6 g (0,11 mol) l-klor-5-hydroksy-5-metylheksan (eksempel la) og 15,2 g (0,11 mol) kaliumkarbonat i 500 ml dimetylformamid under de ved eksempel 2 omtalte forsøksbetingelser og opparbeides. Det ved søylekromato-grafi rensede reaksjonsprodukt omkrystalliseres avsluttende fra diisopropyleter under tilsetning av kokevarm eddiksyreetyleter.

Utbytte: 26,7 g (79,4* av det teoretiske)

Smeltepunkt: 78-80°C

C16<H>24N4°4 (molekylvekt » 336,4)

Analyse: Beregnet: C 57,13* H 7,19* N 16,66*

Funnet: C 56,85* H 7,28* N 16,41*

Eksempel 8: 1 -( 5-hydroksy-5-metylheksy 1 )-7-(2-hydroksypropyl)-3-metylxantin

Til en suspensjon av 16,8 g (0,05 mol) l-( 5-hydroksy-5-metylheksyl )-3-metyl-7-(2-oksopropyl)-xantin (eksempel 7b) 1 200 ml metanol settes under omrøring ved værelsestemperatur 0,95 g (0,025 mol) natriumboranat. Etter en times omrøring har det dannet seg en klar oppløsning. Man spalter det overskytende hydrid ved tilsetning av 1 ml Iseddik, inndamper under nedsatt trykk, opptar residuet i kloroform, vasker i rekkefølge med fortynnet natronlut og vann, tørker over natriumsulfat og inndamper i vakuum til tørrhet.

Det faste råprodukt omkrystalliseres fra eddiksyreetylester.

Utbytte: 15,3 g (90,4* av det teoretiske)

Smeltepunkt: 119-120°C)

C16<H>26N4°4 (molekylvekt = 338,4)

Analyse: Beregnet: C 56,79* H 7,74* N 16,56*

Funnet: C 56,52* H 7,86* N 16,47*

Forbindelsen lar seg også oppbygge Idet det gåes ut fra 3-metylxantin i totrinnsreaksjonsrekke idet man først med l-klor-2-propanol i 7-stilling Innførte 2-hydroksypropyl-gruppen (smeltepunkt: 278-280°C, utbytte: 69,6* av det teoretiske) og deretter alkylerte med l-klor-5-hydroksy-5-metylheksan (eksempel la) i 1-stilling (Utbytte: 67,5* av det teoretiske).

Eksempel 9: l-( 5-hydroksy-5-metylheksyl )-3-metyl-7-propyl-xantln:

Til en suspensjon av 61,3 g (0,2 mol) 3-metyl-l-( 5-oksoheksyl )-7-propylxantin 12 1 vannfrl eter setter man under kraftig omrøring ved værelsestemperatur 22,4 g (0,3 mol) metylmagneslumklorid i form av en 20 *-ig oppløsning i tetrahydrofuran dråpevis, idet den indre temperatur øker inntil ca. 30°C. Deretter oppvarmes 2 timer under omrøring og tilbakeløp, blandes for spaltning av dannet alkanolat med mettet vandig ammoniumkloridoppløsnlng, den organiske fase adskilles og vaskes to ganger med hver gang 500 ml vann. De samlede vannfaser ekstraheres igjen grundig med dlklormetan. Man forener diklormetanekstraktene med den eteriske fase, tørker over natriumsulfat, filtrerer og inndamper under nedsatt trykk, idet det fåes 59,0 g råprodukt (91,5* av det teoretiske), som man renser ved omkrystalllsering fra diisopropyleter.

Utbytte: 49,8 g (77,2* av det teoretiske)

Smeltepunkt: 81-82°C

<C>16<H>26N4°3 (molekylvekt = 322,4)

Analyse: Beregnet: C 59,61* B* 8,13* N 17,38*

Funnet: C 59,72* H 8,09* N 17,44*

Gunstigere utformer reaksjonsforløpet seg, når man forelegger Grignard-oppiøsningen fort<y>nnet med 200 ml vannfri eter, tildrypper 3-metyl-l-(5-oksoheksyl)-7-propylxantln, oppløst 1 300 ml tørr diklormetan, under omrøring ved 10-15"C og etteromrører en time ved værelsestemperatur, idet ketonet omsettes fullstendig. Man tilsetter den vandige ammonium-kloridoppløsning, avdestillerer det organiske oppløsnings-middel under nedsatt trykk og ekstraherer den tertiære alkohol med kloroform. Utbytte av det rene produket er 92, 1% av det teoretiske.

Til samme forbindelse kommer man blant annet ved alkylering av forbindelsen fra eksempel 6 med 1-brom- eller 1-klorpropan analogt eksempel 3, ved omsetning av 3-metyl-7-propylxantin med den tertiære alkohol fra eksempel la analogt eksempel 2 eller ved syrekatalyset hydratisering av 3-metyl-l-(5-metyl-4-heksenyl)-7-propylxantin analogt det nedenstående eksempel 14.

Eksempel 10: l-(5-hydroksy-5-metylheptyl)-3,7-dimetylxantin

20,0 g (0,15 mol) etylmagnesiumbromid haes som 40 *-ig oppløsning i eter og tildoseres dråpevis 27,8 g (0,1 mol) 3,7-dimetyl-l-(5-oksoheksyl)-xantln ill tørr eter under omrøring ved værelsestemperatur, idet det oppstår en volu-minøs utfelling. Blandingen oppvarmes og etteromrøres en time under svak tilbakeløpskoklng.

Deretter opparbeider man som angitt i foranstående eksempel 9, og får 25 g oljeaktig råprodukt (81,1* av det teoretiske) som etter hvert gjennomkrystalliser.es og renses ved gjen-oppløsning i varm tilstand fra diisopropyleter under tilsetning av noe eddiksyreetylester.

Utbytte: 22,9 g (74,3 * av det teoretiske)

Smeltepunkt: 83-84"C

<C>15H24N4°3 (molekylvekt = 308,4)

Analyse: Beregnet: C 58,42* H 7,84* N 18,17*

Funnet: C 58,33* H 8,02* N 18,21*

Eksempel 11: l-(5-hydroksy-5-metylheksyl)-7-(2-hydroksy-2-metylpropyl)-3-metylxantin

a) 3- metyl- l-( 5- oksoheksyl )- 7-( 2- oksopropyl)- xantin

22,2 g (0,1 mol) 3-metyl-7-(2-oksopropyl)-xantin fra

eksempel 7a omrøres sammen med 14,8 g (0,11 mol) 1-klor-5-heksanon og 15,2 g (0,11 mol) kaliumkarbonat i 500 ml dimetylformamid i VA time ved 110°C. Deretter lar man det langsomt avkjøle under omrøring, filtrerer, vasker saltet grundig på nutsj med dimetylformamid, inndamper opp-løsningen under nedsatt trykk, opptar med 200 ml metanol, tilsetter 50 ml vann og 2 ml konsentrert svovelsyre og koker en time under tilbakeløp. Etter fjerning av metanolen i vakuum gjøres det alkalisk med 33 *-ig natronlut og utrystes omhyggelig med kloroform.

De forenede kloroformekstrakter vasker man nøytralt med litt vann, tørker over natriumsulfat og destillerer av oppløsningsmidlet i vakuum, idet det fremkommer 25,8 g fast råprodukt (80,5* av det teoretiske), som omkrystal-llseres fra etanol under tilsetning av kokevarm petroleter.

Utbytte: 23,1 g (72,1* av det teoretiske)

Smeltepunkt: 111-113-0

<C>15<H>20N4°4 (molekylvekt = 320,3)

Analyse: Beregnet: C 56,24* H 6,29* N 17,49*

Funnet: C 56,31* H 6,35* N 17,21*

b ) l-( 5- hydroksy- 5- metvlheksyl)- 7-( 2- hyd r ok sy- 2- me tyl-propyl )- 3- metylxantin

I 22,4 g (0,3 mol) metylmagnesiumklorid i form av handelsvanllg 20 *-ig oppløsning i tetrahydrofuran tilsetter man langsomt under fuktighetsutelukkelse og kraftig omrøring ved værelsestemperatur 32,0 g (0,1 mol) av det to ganger oksoalkylerte xantin fra trinn a) i 100 ml vannfritt diklormetan. Etter avsluttet tilsetning oppvarmes og reaksjonsblandingen holdes 2 timer ved tilbakeløpstemperatur, idet man opparbeider ifølge eksempel 9 og omkrystalliserer råproduktet fra eddiksyreetylester.

Utbytte: 25,8 g (73,2* av det teoretiske)

Smeltepunkt: 121-123°C

C17<H>28N4°4 (molekylvekt = 352,4)

Analyse: Beregnet: C 57,93* H 8,01* N 15,90*

Funnet: C 57,70* H 7,93* N 15,83*

Forbindelsen ble blant annet også dannet ved totrinns-syntese fra 3-metylxantin, som man først omsatte med 1-klor-2-hydroksy-2-metylpropan til 7-(2-hydroksy-2-metylpropyl)-3-metylxantin (smeltepunkt 268-269°C; utbytte: 51* av det teoretiske) og deretter alkylerte analogt eksempel 5b med l-klor-5-hydroksy-5-metylheksan fra eksempel la i 1-stilling til sluttproduktet (utbytte:

79,5* av det teoretiske).

Eksempel 12: l-( 4-hydroksy-4-metylpentyl )-3-metyl-7-propylxantin

a) l- klor- 4- hydroksy- 4- metylpentan 44,9 g (0,6 mol) metylmagnesiumklorid, 20 *-ig oppløst i

tetrahydrofuran, omsettes i vannfri eter med 60,3 g (0,5 mol) l-klor-4-pentanon ifølge eksempel la^ og opparbeides .

Utbytte: 42,7 g (62,5* av det teoretiske)

Kokepunkt (17 mbar) 77-78°C

C6<H>13<C>10 (molekylvekt = 136,6)

b) l-( 4- hydroksy- 4- metylpentvl)- 3- metyl- 7- propylxantin

Til en suspensjon av 20,8 g (0,1 mol) 3-metyl-7-propylxantin i 250 ml metanol setter man oppløsningen av 5,6 g (0,1 mol) kaliumhydroksyd i 100 ml metanol. Ved oppvarming oppstår en klar oppløsning som man inndamper under nedsatt trykk til tørrhet. Det gjenblevne kaliumsalt av xantinforbindelsen blir etter skarp tøking i høyvakuum blandet med 500 1 dimetylformamid og 15,0 g (0,11 mol) av den tertiære alkohol fra trinn a) og omrørt 18 timer ved 80°C. Blandingens opparbeidelse foregikk analogt eksempel 5b, idet det ble dannet 25,1 g råprodukt (81,4* av det teoretiske), som lar seg, rense ved omkrystallisering fra diisopropyleter under tilsetning av noe eddiksyreetylester i kokevanne.

Utbytte: 19,2 g (62,3* av det teoretiske)

Smeltepunkt: 96-98°C

<C>15<H>24N4°3 (molekylvekt - 308,4)

Analyse: Beregnet: C 58,42* H 7,84* U 18,17*

Funnet: C 58,49* H 7,82* N 18,19*

Ytterligere likeberettiget fremstillingsmåte for denne forbindelse var metylforgrening av oksoalkylsidekjedene av 3-metyl-l-(4-oksopentyl)-7-propylxantin med metyllitium eller et metylmagnesiumhalogenid analogt eksempel 9, alkyleringen av l-(4-hydroksy-4-metylpentyl)-3-metylxantin med 1-brom- eller 1-klorpropan i 7-stilling analogt eksempel 3 og den syrekatalyserte vannaddisjon til den oleflniske dobbeltbinding av 3-metyl-l-(4-metyl-3-pentenyl)—propylxantin ifølge nedenstående eksempel 14.

Eksempel 13: 3-ety1-1-(6-hydroksy-6-metylheptyl)-7-metylxantln

a) l- brom- 6- hydroksy- 6- metvlheptan 89,8 g (1,2 mol) metylmagneslumklorid i form av en 20

*-lg oppløsning i tetrahydrofuran ble tatt sammen med 500 ml vannfri eter og blandet under omrøring ved 0-5 'C dråpevis med en oppløsning av 102,3 g (0,46 mol) 6-bromheksansyreetylester i 100 ml tørr eter. Deretter ble det etteromrørt 30 minutter ved værelsestemperatur og 2 timer under tilbakeløpskoking, blandingen hatt på is og tilsatt 50 *-ig vandig ammoniumklorld-oppløsning til fullstendig gjenoppløsning av den dannede utfelling. Man ekstraherte flere ganger med eter, vasket det eteriske uttrekk i rekkefølge med varm natrlumhydrogensulfitt- og natriumhydrogenkarbonatoppløsning samt vann, tørket over natriumsulfat, filtrerte og fjernet oppløsningsmidlet i vakuum.

Utbytte: 80,2 g (83,4 g av det teoretiske)

Kokepunkt (2 mbar) 77-79°C

C8H170Br (molekylvekt = 209,1)

b) 3- etvl- l-( 6- hvdroksy- 6- metylheptyl)- 7- metvlxantin

23,2 g (0,1 mol) 3-etyl-7-metylxantin-kaliumsalt (fremstilt analogt eksempel 12b) oppvarmes etter blanding med 500 ml dimetylformamid og 23,0 g (0,11 mol) av den tertiære bromalkohol fra trinn a) i 8 timer under

omrøring ved 120°C. Deretter opparbeider man tilsvarende eksempel 5b, idet det fremkommer et oljeaktig produkt som er gjennomkrystallisert etter lengre henstand og ble gjenoppløst fra diisopropyleter.

Utbytte: 23,7 g (73,5* av det teoretiske)

Smeltepunkt: 86-87°C

<C>16H26N4°3 (molekylvekt - 322,4)

Analyse: Beregnet: C 59,61* H 8,13* N 17,38*

Funnet: C 59,68* H 8,16* N 17,54*

Til samme forbindelse kommer man også ved omsetning av 3-etyl-7-metyl-l-(6-oksoheptyl)-xantin med metylmagnesiumklorid eller -bromid analogt eksempel 9, metylering av 3-etyl-l-(6-hydroksy-6-metylhéptyl)-xantin med metylbromid, metyljodid, et metylsulfonat eller dimetyl-sulfat ifølge eksempel 3 og vamrtilleiring til den olefiniske dobbeltbinding av 3-etyl-7-metyl-l(6-metyl-5-heptenyl)xantin tilsvarende følgende eksempel 14.

Eksempel 14: l-(5-hydroksy-5-metylheksyl)-3,7-dImetylxantin

a) 3. 7- dlmetyl- l-( 5- metyl- 4- heksenvl)- xantln

9,0 g (0,05 mol) 3,7-dimetylxantin, 8,0 g (0,06 mol) l-klor-5-metyl-4-heksen og 8,3 g (0,06 mol) kaliumkarbonat omrøres 22 timer ved 110°C i 200 ml dimetylformamid.

Etter fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum blandet man med 100 ml IN natronlut og ekstraherte grundig med diklormetan. Ekstraktet utrystes igjen med fortynnet natronlut, nøytralvaskes med vann, tørkes, lnndampes under nedsatt trykk og residuet omkrystalliseres fra dilsopropyleter.

Utbytte; 10,1 g (73,1* av det teoretiske)

Smeltepunkt: 73-75"C

<C>14H20N4°2 (molekylvekt = 276,3)

Analyse; Beregnet: C 60,85* H 7,30* N 20,27*

Funnet: C 60,60* H 7,24* N 20,32*

b) 1-( 5- hydroksy- 5- metylheksyl1-3, 7- dlmetylxantin

En oppløsning av 9,5 g (0,034 mol) xantlner fra trinn a)

i 50 ml dioksan og 50 ml 50 *-ig svovelsyre omrøres i 24 timer ved 10°C. Deretter innstilte man reaksjonsblandingen alkalisk under isavkjøling med 2N natronlut og ekstraherte produktet omhyggelig med diklormetan. Uttrekket vaskes i rekkefølge med IN natronlut og vann, tørkes og lnndampes under nedsatt trykk. Residuet lar seg rense ved omkrystallisering fra en blanding av dilsopropyleter og isopropanol.

Utbytte: 7,8 g (77,9* av det teoretiske)

Smeltepunkt: 120-121°C

<C>14<H>22N4°3 (molekylvekt = 294,4)

Analyse: Beregnet: C 57,13* H 7,53* N 19,03*

Funnet: C 57,21* H 7,74* N 18,78*

Alternativt var forbindelsen blant annet fremstillbar fra 3,7-dimetylxantin og l-klor-5-hydroksy-5-metylheksan analogt eksempel 2 eller 4, av 3,7-dimetyl-l-(5-oksoheksyl)xantin og metylmagnesiumklorid eller -bromid analogt eksempel 9 og av forbindelsen fra eksempel 6 og et metyleringsmiddel analogt eksempel 3.

Eksempel 55: 7-( 3 ,4-dihydroksybutyl )-l-(5-hydroksy-5-metylheksyl)-3-metylxantin

a) 7-( 3- butenyl)- 3- metylxantln

47 g (0,25 mol) 3-metylxantin-mononatriumsalt (fremstilt

som omtalt i eksempel lb) og 34,8 g (0,25 mol) 97 *-ig l-brom-3-buten omrøres i 750 ml dimetylformamid I 8 timer ved 110°C. Deretter fjerner man det utfelte natriumbromid ved filtrering av den ennu varme reaksjonsblanding, inndamper filtratet i vakuum, oppløser det faste residuum i 250 ml 2N natronlut, oppvarmer til ca. 65<*>C og blander under omrøring med 2N saltsyre til pH 9. Etter avkjøling frasuges det dannede faste stoff, vaskes saltfritt med vann og tørkes etter spyling med metanol i vakuum.

Utbytte: 32 g (58,1* av det teoretiske

Smeltepunkt: 242-245°C

C10<H>12<N>4°2 (molekylvekt «■ 220,2)

■x 1

b) 7-( 3- butenyl)-!-( 5- hydroksy- 5- metylheksyl)- 3- metylxantin

22 g (0,1 mol) av xantinene fra trinn a) omsettes med

16,6 g (0,11 mol) l-klor-5-hydroksy-5-metylheksan (eksempel la) og 15,2 g (0,11 mol) kaliumkarbonat i 500 ml dimetylformamid under de fra eksempel 2 omtalte forsøksbetingelser og opparbeidet. Reaksjonsproduktet fåes rent uten foregående søylekromatografi ved en gangs omkrystallisering fra eddiksyreetylester under tilsetning av petroleter kokevarm.

Utbytte; 25,7 g (76,9* av det teoretiske)

Smeltepunkt: 105-107°C

<C>17<H>26N4°3 (molekylvekt = 334,4)

c ) 7-( 3. 4- epoksybutvl )- l-( 5- hvdroksv- 5- metvlheksvl )- 3-metvlxantin

Man innfører i oppløsningen av 22 g (0,066 mol) av xantlner fra trinn b) i 150 ml kloroform under nitrogen-atmosfære og omrøring ved værelsestemperatur i løpet av ca. 15 minutter 15,8 g (0,078 mol) 85 *-ig 3-klorpen-benzosyre. Etter 48 timers omrøring ved værelsestemperatur vaskes i rekkefølge og med 10 *-Ig natriumditio-nittoppløsning, 10 *-ig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann, tørkes og lnndampes i vakuum, idet oksydet fremkommer i omtrent kvantitativt utbytte som oljeaktlg produkt (C17<H>26<N>4O4; molekylvekt - 350,4), som umiddelbart kan anvendes i følgende reaksjonstrinn d).

d) 7-( 3 . 4- dihvdroksvbutvl )- l-( 5- hvdroksv- 5- metylheksvl )- 3-metylxantin

Oppløsningen av 23 g (0,065 mol) av forbindelsen fra trinn c) i en blanding av 120 ml tetrahydrofuran og 80 ml vann blandes under omrøring ved værelsestemperatur med 0,4 ml perklorsyre (70 *-ig). Etter 5 dagers omrøring ved værelsestemperatur nøytraliserer man med mettet natrium-hydrogenkarbonatoppløsning, inndamper reaksjonsblandingen i vakuum, opptar residuet i kloroform og renser ved søylekromatografi på kiselgel med en blanding av kloroform/metanol (volumforhold 10:1) som elueringsmiddel.

Utbytte: 19,4 g (81* av det teoretiske)

Smeltepunkt: 116-118°C

C17<H>28N4°5 (molekylvekt ° 368,4)

Analyse: Beregnet: C 55,42* H 7,66* N 15,21*

Funnet: C 55,13* H 7,84* N 14,98*

Eksempel 56: 7 - ( 2,3-dihydroksypropyl)-l-(5-hydroksy-5-metylheksyl)-3-metylxantin

a) 7-( 2. 3- dihvdroksvpropvl)- 3- metylxantin

83 g (0,5 mol) 3-metylxantin oppløses i 1250 ml dimetylformamid og blandes under omrøring ved værelsestemperatur porsjonsvis med 12 g (0,5 mol) natriumhydrid. Man etteromrører 30 minutter, tildrypper deretter 55,3 g (0,5 mol) l-klor-2,3-propandiol i 100 ml dimetylformamid og oppvarmer blandingen 18 timer under omrøring ved 110°C. Opparbeidelsen foregår som omtalt ved eksempel 55a).

Utbytte: 66,6 g (55,5* av det teoretiske)

Smeltepunkt: 302-304"C

C9H12N4°4 (molekylvekt = 240,2)

b ) 7- ( 2 . 3- dlhydroksvpropyl')-!-( 5- hydroksy- 5- metylheksyl )- 3-metylxantin

En blanding av 18 g (0,075 mol) av xantinforbindelsen fra trinn a), 12,5 g (0,083 mol) l-klor-5-hydroksy-5-metyl-heksan (eksempel la) og 11,5 g (0,083 mol) kaliumkarbonat 1 500 ml dimetylformamid omrøres 18 timer ved 110<*>C, filtreres deretter varm og lnndampes i vakuum. Det oljeaktige råprodukt som etter hvert gjennomkrystalli-serer, lar seg fordelaktig rense ved filtrering over en kiselgel-søyle i oppløsningsmiddelblandingen kloroform/- metanol (10:1) og avsluttende omkrystallisering fra eddiksyreetylester under tilsetning av kokevarm petroleter.

Utbytte: 15,2 g (57,2* av det teoretiske)

Smeltepunkt: 105-107°C

C16<H>26N4°5 (molekylvekt = 354,4)

Analyse: Beregnet: C 54,22* H 7,39* N 15,81*

Funnet: C 53,87* H 7,47* N 15,71*

Farmakologiske undersøkelser og resultater

1. Virkning på den perifere arterielle gjennomblødnings-forstvrrelse

I det siste tiåret har det i forestillingene om patofysio-logien og dermed også i den medikamentelle terapi av kroniske perifere arterielle fortetningssykdommer for så vidt foregått en betraktelig endring, da en vitenskapelig og terapeutisk interesse i økende grad har vendt seg fra makrosirkulasjonen mot mikrosirkulasjonen og her spesielt til kapillær strømbane, hvorover den ernæringen av tilgrensende vev ved diffusjons-formidlende substratutveksling foregår. Forstyrrelser i mikrosirkulasjonen manifesterte seg følgelig i en cellulær underforsørgning derav resulterende vevs-ischemi, således at det må rettes en målrettet terapi på å fjerne den patologiske inhomogenitet av den kapillære nutritive gjennomblødning og således normalisere det lokale oksygenpartialtrykk (pOg) i ischemiske vev.

Undersøkelsen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med hensyn til deres vevforsørgning-forbedrende virkning foregikk derfor ved hjelp av pOg-målinger i den ischemiske skjelettmuskel med den av D.W. Lubbers [Prog. Resp. Res., 3 (Karger, Basel 1969), s. 136-146] og M. Kessler [Prog. Resp. Res., 3 (Karger, Basel 1969), s. 147-152 og Anestheslology, 45 (1976), s. 184] omtalte forsøksanordning, idet standard-terapeutikumet pentoksyfyllin ble medanvendt som sammen-ligningspreparat i undersøkelsene.

Som forsøksdyr tjente hann-Beagle-hunder i natrium-pentobarbital-narkose (35 mg/kg i.p.). og hvis høyre bakekstremitet arteria femoralis og et bestemt areal av leggben-muskulaturen ble fripreparert og hvis venstre bakekstremitet vena femoralis ble frilagt og kanylert for preparatinfusjon og arteria femoralis for blodtrykkmålinger. Dyrene ble relaksert etter inngivning av alkuroniumklorid (0,1 mg/kg i.v. og deretter hvert 30. minutt 0,05 mg/kg i.p.) og gitt kunstig åndedrett, for på den ene side å unngå spontan-kontraksjoner av muskelen med negativ virkning på pOg-målingene og for det annet å sikre en jevn tilførsel av åndedrettsoksygen.

Et ytterligere, i vena femoralis av høyre bakekstremitet innbundet kateter tjente til overvåkning av laktatkonsentra-sjonen i den venøse utstrømning. På det frilagte muskelareal ble nå påsatt en f leretråds-overflate-elektrode (firma Eschweiler, Kiel) til kontinuerlig registrering av pOg* Så snart pOg-kurven hadde stabilisert seg, ble arteria femoralis okkludert ved hjelp av en klemme, hvorpå pOg i den av dette i kar forsørgede muskel hurtig falt, deretter på grunn av den spontane åpning av kollaterakarene igjen litt øket, og endelig innpendlet seg på et i forhold til den sunne muskel sterkt senket nivå. På dette tidspunkt ble prøvestoffet 1 vandig oppløsning infusert intravenøst (i.v.) (0,6 mg/kg/min) eller administrert intraduodenalt (i.d.) i en dose på 25 mg/kg og pOg-økningen i den ischemiske muskel fulgt ved måling. Resp. før og etter okklusjon samt etter substans-inngivning ble det uttatt venøst blod for å bestemme det utvaskede laktat og dermed å kontrollere dyrenes fysiologiske status. I tillegg ble i begynnelsen og slutten av ethvert forsøk gasskonsentrasjonen (pOg og pC02) og pH-verdien I det arterielle blod av den Ischemiske ekstremitet overprøvet.

Som måleparameter for preparatvirkningen tjente i enkelt-forsøk den maksimale prosentuelle p02-økning etter substans-inngivning under karokklusjon (n = 2-11). Av disse måle-verdier ble det for hver forbindelse beregnet en dimensjons-løs virkomhetsindeks W ved produktdannelse av den prosentuelle hyppighet av positive forsøk og den av de positive enkeltverdler fremgående midlere prosentuelle pOg-økning, som så vel tar hensyn til interindividuelle forskjeller i topologlen av muskelvaskulariseringen som også medomfatter responder og ikke-responder overfor prøveforbindelsene og følgelig muliggjør en tilforlatelig aktivitetssammenligning mellom de enkelte preparater.

2. Virkning på den regionale hjerneglennomblødnlng Virkningen av forbindelsene med formel I på den regionale hjernegjennomblødning ble undersøkt ved hjelp av varmeleder-teknikk ifølge F.A. Gibbs (Proe. Soc. exp. Biol. (N.Y.) 31

(1933), s. 141 ff.), H. Hensel (Natuwissenschaften, 43,

(1956), s. 477 ff.) og E. Bets (Acta Neurol. Scand. Suppl. 14

(1965), s. 29-37) på katter av begge kjønn i natrium-pento-barbital-narkose (35 mg/kg i.p.), idet igjen standard-terapeutika pentoksyfylling ble anvendt for sammenlignings-forsøk. Ved denne metode bestemte man med en på hjerne-overflaten i området av gyrus marginalis frontalis påsatt varmeledersonde varmetransporten fra et varmepunkt til et naboplassert temperaturmålested i sonden, som omfanget av hjernegjennomblødningen er direkte proporsjonal med. Den prosentuelle økning av varmetransporttallet X etter preparat-inngivning betyr således et mål på gjennomblødningsfor-bedringen.

Forbindelsene ble applisert intravenøst i vandig oppløsning. Dosen utgjorde 3 mg prøvestoff pr. kg legemsvekt. For hvert prøvepreparat ble det gjennomført 3-5 enkeltforsøk og av de fremkomne måledata ble den midlere prosentuelle hjerne-gjennomblødningsøkning fastslått.

3. Akutt toksisitet

Bestemmelse av LDsø-området foregikk standardmessig over den

i løpet av 7 dager ved NMRI-mus etter en gangs intravenøs

(i.v.) eller intraperitoneal (I.p.) inngivnlng opptredende mortalitet. (NMRI = Naval Medical Research Institute).

Resultatene av disse undersøkelsene som entydig viser overlegenheten av forbindelsene tilsvarende formel I overfor standardpreparatet pentoksyfyllin er oppstilt i følgende tabeller 2 og 3. En entydig overlegenhet av forbindelsene med formel I spesielt overfor det hyppigst til terapi av perifere og cerebrale gjennomblødningsforstyrrelser anvendte xantin-derivat, pentoksyfyllin, lar seg også inntrykksfullt bekrefte ved ytterligere spesielle forsøk.

Det er 1 dag generelt anerkjent at utelukkende karutvidende virksomme farmaka eller midler med meget sterk vasodi-laterende virkekomponent er uegnet for behandling av mikro-sirkulasjonsforstyrrelser, da på den ene side fysiologisk vasodilatorisk reserve vanligvis allerede er fullstendig uttømt og for det andre består fare for et Steal-fenomen som betyr en skadelig omfordeling av nutritiv blodstrøm i mikrosirkulasjonen til belastning av allerede uforsørget sykt vev. Det ble derfor undersøkt hemmevirkningen på den på isolert gjennomstrømmet kaninøre med norfenefrin utløste kårkontrak-sjon. Herved viste eksempelvis forbindelsen fra eksempel 5 inntil en konsentrasjon på 100 jjg/ml ingen hemming av norfenefrin-virkningen, mens pentoksyfyllin i konsentrasjons-området fra 10-100 pg/ml doseavhengig dllaterte det med norfenefrin kontraherte kar.

I et kronisk forsøk på rotte med ensidig arteria-illaka-tilstopning lot det seg vise at forbindelsene med formel I gunstig formår å påvirke stoffskifte i den ischemiske skjelettmuskel. Behandlet man nemlig dyrene 5 uker f.eks. med forbindelsen fra eksempel 5, idet den daglig tre ganger resp. 3 mg/kg ble administrert intraperitonealt, så kunne det ved hjelp av hlstokjemiske fargemetoder påvises at i de to undersøkte muskler av den ischemiske ekstremitet (tlblalls anteriør og ektensor digitorum longus) hadde mengden av de oksydative fibre tydelig øket. I motsetning hertil øvet pentoksyfyllin ved likeartet forsøksgjennomføring ingen direkte innvirkning på muskelstoffskiftet.

Overlegenheten av xantlner ifølge formel I viste seg også av et ytterligere kronisk forsøk hvor det ble undersøkt på-virkningen på kontraktiliteten av den ischemiske skjelettmuskel på rotter med ligert høyere femoralarterie. Dyrene fikk 20 dager respektive prøvepreparat i en daglig oral dose på 25 mg/kg pr. sluksonde. Deretter ble trettheten av den ischemiske muskel spent ved elektrisk irritering med ca. 80 kontraksjoner pr. minutt over fallet av kontraksjonskraften etter 1-, 15- og 45-minutters stimulering sammenlignet med ubehandlede kontrolldyr. Herved bevirket f.eks. forbindelsen fra eksempel 5 tydeligvis på grunn av en stoffsklfteopti-mering, en tydelig forbedring av muskelytelsen i den ischemiske ekstremitet, idet det sågar ble oppnådd normale kontraktilitetsverdier som i den venstre friske (ikke-lschemiske) muskel av ubehandlede dyr. Denne forbedring gikk sammen med en økning av den mitochondriale åndingskontroll

(RCR - Respiratory Control Rate). Pentoksyfyllin viser seg i dette forsøk som virkningsløs. Forbindelsen med formel I er følgelig også egnet for behandling av forstyrrelser i det muskulære energistoffskiftet av forskjellig genese, spesielt mitochondrial myopatlen.

Claims (1)

1.

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tertiære hydroksyalkylxantiner med den generelle formel I

hvor minst en av restene R-^ og R<3> enten hetyr en tertiær hydroksyalkylgruppe med formel

hvori R<4> hetyr en alkylgruppe med inntil 3 C-atomer og n betyr et helt tall fra 2 til 5, den eventuelt tilstedeværende andre rest

R<1> eller R<3> betyr et hydrogenatom eller en alkylrest R<5> med inntil 6 C-atomer, hvis karbonkjede kan være avbrutt av inntil to oksygenatomer eller Inneholder en oksogruppe eller inntil to hydroksygrupper og,

R<2> betyr en alkylgruppe med 1-4 C-atomer, karakterisert ved at a) 3-alkylxantiner med formel (II)

hvori R<2> betyr alkyl med inntil 4 C-atomer, eventuelt i nærvær av basiske midler eller i form av deres salter omsettes med alkyleringsmidler med formel (III),

hvori X betyr halogen, eller er en sulfonsyreester- eller fosforsyreestergrupperlng og R<4> og n har den ovenfor angitte betydning, til forbindelser med formel (Ib)

med et tertiær hydroksyalkylgruppe 1 stillingen av R<3> og hydrogen i stillingen av R<1> og disse igjen fortrinnsvis i nærvær av basiske midler eller i form av deres salter,l) alkyleres med det samme eller et annet alkyleringsmlddel

med formel (III) til forbindelsene med formel (Ic)

med to like eller forskjellige tertiære hydroksyalkylgrupper i stillingene av R<*> og R<3> eller ag) ved omsetning med en forbindelse med formel R<5->X (IV),

hvori X har den ved formel (III) og R<5> den ovenfor angitte betydning, til forbindelser med formel (Id)

eller b) 1,3-dialkylerte xantlner med formel (V)

hensiktsmessig i nærvær av basiske midler eller 1 form av deres salter ved entrlnns omsetning med en forbindelse med formel (III) substitueres i 7-stilling til forbindelser med formel (Id) eller c) 3-alkylxantlnene med formel (II) likeledes fortrinnsvis i nærvær av basiske midler eller i form av deres salter omsettes først med en forbindelse med formel R^-X (IVa) under dannelse av 3,7-dlsubstituerte xantlner med formel •ir; V* hvori R^ har den for R<5> nevnte betydning eller betyr benzyl eller difenylmetyl, og X har den ved formel (III) angitte betydning, og disse substitueres deretter igjen fortrinnsvis i nærvær av basiske midler eller 1 form av deres salter, med en forbindelse med formel (III) i 1-stilllng, idet det fåes forbindelser med formel (le)

og hver forbindelse av formel (Ie) hvori R^ betyr en benzyl- eller difenylmetylgruppe eller også en alkoksymetyl- eller alkoksyalkoksymetylrest overføres under

reduserende resp. hydrolytiske betingelser til forbindelser med formel (If)

som man, hvis ønsket, deretter igjen omsetter med en forbindelse med formel (III) eller (IV) til forbindelser med formel (Ic) resp. (Ie) eller d) forbindelser med formel (Id) resp. (Ie), hvori R*> resp.

r<6> betyr en oksoalkylrest reduseres med vanlige reduk-sjonsmidler ved ketogruppen til de tilsvarende hydrok-syalkylerte xantlner eller åt e) substituerte xantlner med formel (VIII),

som e^) i stillingene av R<9> og R^<O> inneholder to like eller forskjellige grupper med formel

eller også bare en substltuent av formlene (IXa) eller (IXb) og i den andre stillingen inneholder hydrogen eller resten R^ resp. R^, i tilfellet av (IXa) omsettes med (C1-C3)alkyl- resp. i tilfellet (IXb) omsettes med metyl-metall-forbindelser under reduktiv "alkylering" av karbonyl-gruppene til xantinene med formlene (Ib) til (If) eller

eg) i stillingene av R<9> eller R10 eller R<9> og R10 har gruppen

og eventuelt hydrogen eller resten R<5> resp. resten R^ 1 de andre stillinger overføres ved hjelp av to ekvivalenter av en metyl-metallforblndelse pr. alkoksykarbonyl-funksjon til slike xantlner med formlene (Ib) til (If), hvori R<4> har betydningen av metyl eller

e3) i posisjonene av R<9> og R<10> har to like eller forskjellige

rester med formel

eller bare en slik rest og 1 de andre stillinger hydrogen eller resten R<5> resp. R<6>, idet gruppen (XIII) kan inneholde C=C-dobbeltbindlngen også i stlllingsisomer anordning ved det forgrende C-atom, ved syrekatalysert hydratlsering 1 overensstemmelse med Markownikoff-regelen omdannes til xantinene med formel (Ib) til (If) og64) hvis ønsket, de etter metodene e^) til 64) dannede tertiære hydroksyalkylxantinene med formlene (Ib) og (If) som i 1- resp. 7-stilling har et hydrogenatom eventuelt i nærvær av basisk middel eller 1 form av deres salter omsettes med alkyleringsmidlene med formel (III) eller (IV) resp. (IVa) til de trisubstituerte forbindelser med

formel (Ic) resp. (Id) eller (Ie),

idet i de ovennevnte formler har R<2>, R<4>, R<5> og n den ovenfor angitte betydning.