CN1026112C - 叔羟烷基黄嘌呤的制备方法 - Google Patents

叔羟烷基黄嘌呤的制备方法 Download PDF

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Abstract

具有通式I的叔羟基烷基黄嘌呤的生产方法，式I中R1和R3至少有一个是式Ia所代表的叔羟基烷基，叔羟基烷基中的R4可为多达3个碳原子的烷基，n为2至5的整数。另外，R1或R3可为一氢原子或可多达6个碳原子的脂肪烃基R5，其碳链可插入至多2个氧原子，或者为一氧基或多至2个羟基所取代；R2为1至4个碳原子的烷基。产品适于制备药物复合物，特别适用于外周血液和大脑血液流通障碍的预防和治疗。

Description

本发明所涉及至少在1-或7-位上有一个叔羟烷基的新黄嘌呤衍生物、其制备方法及其作为有效药物特别适用于对外周血液流通和大脑血液流通障碍的治疗。
起促进血液流通作用的1-氧代烷基-3，7-二烷基和7-氧代烷基-1，3-二烷基黄嘌呤或者具有仲醇官能的1-羟烷基-3，7-二烷基黄嘌呤及7-羟代烷基-1，3-二烷基黄嘌呤已为人们所知。在这类物质中，血管治疗药己酮可可豆碱、3，7-二甲基-1-（5-氧代己基）-黄嘌呤，无论对药物治疗外周血液流通障碍，还是对药物治疗大脑血液流通障碍，都具有值得注意的治疗学意义。作为新一代的血管活化药（瑞士医学周刊（Schweiz.med.Wschr.）111（1981），第637-640页）现今在许多国家，譬如在用作治疗外周动脉闭塞性疾病的药物方面占据一定的地位，而在某些国家里，也在治疗大脑血液流通方面取得重大成效。
这种制剂在临床上开创的良好疗效却面临着这样的不足之处，即不论有效物质本身还是具药理学活性的代谢产物1-（5-羟己基）-3，7-二甲基黄嘌呤，在用于动物和人的时候，都迅速而完全地发生生物转化，这种生物转化几乎仅由于氧代或羟己基侧链的酶氧化而进行的，并与一种明显的“肝直接排除”效应相关联。这就是说， 首先在口服的时候，相当大部分已服的剂量由胃-肠道吸收并经门静脉系统输送到肝藏这一最重要的异物过滤器官之后，已在肝藏直接排除的过程中被药物分解酶所代谢，以致即使完全吸收，也只有一部分药物以未变化的形式达到血液大循环系统。由于这种“直接排除”效应也称为循环前消除，而降低了未变化有效物质的药效。显然，“直接排除”效应的真正不利之处，并非完全归咎于口服剂量在进入系统循环的途中被减少，而要归咎于该过程通常具有一种很大的个体间变异性和个体内变异性（瑞士医学周刊110（1980）第354-362页），这种变异性给确定药物有效剂量方案带来困难，并因此而妨碍疗效。
这种令人不满意的的实际情况奠定了临床医生们的可令人理解的愿望，并促使人们在医药方面进行研究，努力寻找新的黄嘌呤化合物，它们在具有类似的药理作用或尽可能更强的药理作用的情况下，以及同样卓越的有效性情况下，具有一种明显的较大代谢稳定性，从而具有极小的或者完全可以忽略不计的“直接排除”效应，从而显著改善与上述剂量问题相关的治疗可靠性。这种产品将在外周血液和大脑血液流通障碍的药物治疗上代表一真正的进步，这类血液流通障碍在工业化国家里是引起疾病和死亡的最常见的原因之一。
现已意外地发现，迄今为止未曾研究过的带羟基的碳原子上的仲羟烷基的烷基支化，不论仲羟烷基是位于黄嘌呤的1-位和/或7位，都导致羟烷基侧链（叔醇结构）对肝脏的多功能微粒体氧化酶稳定的化合物，而且同时也满足上述的其它治疗需要。
因此，本发明涉及一般通式Ⅰ
Figure 861058356_IMG14
所代表的叔羟烷基黄嘌呤，其中R1和R3基团中至少有一个是由式
所代表的、具有叔醇基的支链羟烷基，式中R4是一个具有1至3个碳原子的烷基，n为2至5的整数;可代表的其他基团是
R1或R3代表一个氢原子或者一个具有多至6个碳原子的脂肪烃基团R，其碳链可间以多至2个的氧原子，或者可为一个氧代基或多至2个羟基所取代，
R2为一个具有1至4个碳原子的烷基。
在此情况下，比较好的是由式Ⅰ所代表的化合物，其中R2代表甲基或乙基。同样比较好的是由式Ⅰ所代表的那些化合物，其中 R1或R3基只有一个为上面已定义过的叔羟烷基。更好的是这样的化合物，其中R4代表一个甲基，n为3至5的整数，以使叔羟烷基Ⅰa代表[（ω-1）-羟基-（ω-1）-甲基]-戊基，-己基或者是-庚基，特别是其中R2为甲基或乙基的化合物。此外，必须特别着重提出的，是式Ⅰ所代表的那些化合物，其中R4为叔羟烷基、R3为烷基、羟烷基或者烷氧基烷基（各含1至4个碳原子），如7-乙氧甲基-1-（5-羟基-5-甲基己基）-3-甲基黄嘌呤。
在R1或R2位置上，R5的代表性基团，举例来说有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基以及己基、它们的羟基衍生物及氧代基衍生物，其中的羟基或氧代基同氮之间至少相隔二个碳原子，例如羟乙基、2-及3-羟丙基、2，3-二羟基丙基、2-，3-及4-羟丁基、2-羟基-2-甲基丙基、3，4-二羟基丁基、4，5-或3，4-二羟基戊基、5，6-或4，5-二羟基己基、4-羟戊基、5-羟己基、2-氧代丙基、3-氧代丁基、4-氧代戊基及5-氧代己基，以及烷氧烷基及烷氧基烷氧烷基，如甲氧基-甲基、-乙基及-丙基、乙氧基-甲基、-乙基及-丙基、丙氧基-甲基及-乙基、甲氧基乙氧基-甲基及-乙基以及乙氧基乙氧基-甲基及-乙基。
本发明也涉及制备新的叔羟烷基黄嘌呤的方法。
具体实施方案包括，例如：
a）将式Ⅱ
所代表的3-烷基黄嘌呤（其中R4为最多有4个碳原子的烷基）与式Ⅲ
Figure 861058356_IMG17
所代表的烷化剂（其中X为卤素，以氯、溴或碘为佳，或者一种磺酸酯基或磷酸酯类，而R4和n的含义同上所述）进行反应，生成由式Ⅰb
所代表的、在R3位置上有一个叔羟烷基并在R1位置上有氢的本发明化合物，然后该化合物，
a1）与同样的或者另一种由式Ⅲ所代表的烷化剂发生烷基化反应，生成式Ⅰc
Figure 861058356_IMG19
所代表的、在R1和R3位置上有二个相同或不相同的叔羟烷基的本发明化合物，或者，
a2）与一种由式R5-X（Ⅳ）所代表的化合物（其中X的含义同式Ⅲ中所述、R5的含义同上所述）反应转变成由式Ⅰd
Figure 861058356_IMG20
所代表的本发明化合物，在任一情况中，反应均须在碱性介质存在 下或者以黄嘌呤的盐进行反应。
另一种实施方案b）包括由式Ⅴ
Figure 861058356_IMG21
所代表的1，3-二烷基化的黄嘌呤在相应的碱性介质存在下或者以其盐的形式与一种由式Ⅲ所代表的化合物在7-位上经一步法反应取代，生成由式Ⅰd所代表的化合物。
又一实施方案c）包括由式Ⅱ所代表的3-烷基黄嘌呤，同样最好在碱性介质存在下或者以其盐的形式，先与由式R6-X（Ⅳa）所代表的一种化合物进行反应，生成由式Ⅵ
Figure 861058356_IMG22
所代表的3，7-二取代黄嘌呤（其中R6的含义同R5，或者为苯甲基或二苯基甲基），并接着使所生成的化合物最好在碱性介质存在下或以其盐的形式，与由式Ⅲ所代表的化合物在1-位上进行取代，制得 由式Ⅰe所代表的化合物
Figure 861058356_IMG23
该化合物（R6为一个苯基或二苯基甲基，或者是一个烷氧基甲基或烷氧基烷氧基甲基）在还原条件或水解条件下被转变成由式Ⅰf
Figure 861058356_IMG24
所代表的本发明化合物，必要时再与由式Ⅲ或式Ⅳ所代表的化合物进行反应，生成由式Ⅰc或Ⅰe所代表的本发明化合物。
另外，实施方案d）包括用通常的还原剂还原由式Ⅰd或Ⅰe所代表的本发明化合物（其中的R5或R6是一个氧代烷基），生成相应的本发明的羟烷基化黄嘌呤。
在本发明中用作原料、由式Ⅱ或式Ⅴ所代表的3-烷基-或1，3-二烷基-黄嘌呤和由式Ⅲ、Ⅳ及Ⅳa所代表的“烷化剂”，大多数是已知的或者能容易地按照文献上已知的方法来制备的。这样，由 式Ⅲ所代表的叔醇，举例来说，可以通过金属有机合成法来制取，此时需要使由Hal-（CH2）n-CO-CH3（Ⅶa）所代表的无位阻的卤代酮以所谓的“增长”反应与烷基金属化合物R4-M（其中M为金属元素，特别是镁、锌或锂进行羰基的还原性烷基化，例如以烷基卤化镁R4-Mg卤素（格氏化合物）或烷基锂化合物R4-Li的形式在常规条件下进行反应（参见例如Houben-Weyl，第Ⅵ/1a卷，第2册（1980年），第928-40页，特别参见第1021页及第1104-1112页）。一种有由卤素-（CH2）n-CO-R4（Ⅶb）所代表的卤代酮与甲基镁卤化物或甲基锂所参加的同类反应也同样能达到目的。
与式Ⅶa和Ⅶb相应的羟基酮也可以直接地或者在暂时掩蔽羟基的情况下，顺利地与烷基金属化合物按常规的方法转化成二醇，例如，同5，6-二氢-4H-吡喃的缩醛化（例如参见Houben-Weyl，第Ⅵ/1a卷，第二册（1980年），第1113-1124页）。以这类二醇为原料藉助端部伯羟基与磺酸卤化物或者磷酸卤化物或磷酸酐在碱性介质存在的有利条件下进行的选择性酯化反应，生成由式Ⅲ所代表的化合物。
另一种合成由式Ⅲ所代表的叔醇衍生物的可能性是，ω-氯-1-溴代烷烃经单金属取代生成ω-氯代烷基金属化合物（Houben-Weyl，第ⅩⅢ/2a卷（1973年），第102页及第319页），它们接着与酮R4-CO-CH3反应，由消除金属盐而关环的趋势使中间产物链烷醇盐生成的副产物的程度可以用适当控制温度或以ω-卤素-1-链烷醇作原料的方法来抑制，后者是以常法在羟基上进行金属化 （MO-（CH2）n-Hal）的，最好是以四氢吡喃-2-基醚的形式或在以所需的烷基金属化合物形成链烷醇盐后。（参见例如Houben-Weyl，第Ⅷ/2a卷（1973年），第113页），然后与酮R4-CO-CH3反应，生成上段中提到过的二醇（Houben-Weyl，第Ⅵ/1a卷，第2册（1980），1029页），随后使伯羟基与合适的磺酸衍生物或磷酸衍生物进行选择性酯化。
一种制备由式Ⅲ所代表的化合物（其中R4为一个甲基）的方便途径是使ω-卤代链烷酸烷基酯（卤素-（CH）n-COO-烷基）与二个当量的一种甲基金属化合物发生反应，在此过程中酯经由酮发生反应，生成引入二个甲基的叔醇（Houben-Weyl，第Ⅵ/1a卷，第2部（1980），第1171-1174页）。以同样的方法，ω-羟基-羧酸酯也可以在羟基被保护或不被保护的情况下与甲基金属化合物进行反应，转化成二醇，例如以四氢吡喃-2-基醚或甲氧基甲基醚的形式，或适合时以内酯（如环酯）的形式（例如，参见Houben-Weyl，第Ⅳ/Ⅰa卷，第二册（1980），第1174-1179页）。由二醇再用磺酰卤或磺酸酐，或磷酸卤或磷酸酐进行伯羟基的选择酯化，得到由式Ⅲ代表的活性烷化剂。
合适的并可按上述方法制备的由式Ⅲ所代表的化合物有[（ω-1）-羟基-（ω-1）-甲基]-丁基、-戊基、-己基和-庚基，[（ω-2）-羟基-（ω-2）-甲基]-戊基、-己基、-庚基和-辛基以及[（ω-3）-羟基-（ω-3）-甲基]-己基、-庚基、辛基和-壬基的氯化物、-溴化物，-碘化物、-磺酸盐和-磷酸盐。
在适合用来向黄嘌呤骨架的1-位或7-位上引入R5和向黄嘌呤 骨架的7-位上引入R6的、由式R5-X（Ⅳ）或由式R6-X（Ⅳa）所代表的化合物中，烷氧基甲基衍生物和烷氧基烷氧基甲基衍生物占据特殊地位，虽然其卤化物还可以成功地作为反应试剂来使用，但是起码会在大规模工业使用时有毒理学问题。因此，在这一特殊情况下须优先使用相应的磺酸盐，这是易于接受的，例如用脂族羧酸酐和脂族或芳族磺酸酐混合物（M.H.Karger等，有机化学杂志（J.Org.Chem）36（1971年），第528-531页）与甲醛-二烷基缩醛或-二烷氧基烷基缩醛的反应，这一反应实际上是完全反应（M.H.Karger等，美国化学学会会志（J.Amer.Chem.Soc.），91（1969年），第5663-5665页）：
R7-SO2-O-CO-（C1-C4）烷基+R8-O-CH2-O-R8
↓-（C1-C4）烷基-CO2R8
R7-SO2-O-CH2-O-R8
其中，R7是一个脂肪族基，如甲基、乙基或三氟甲基，或者是一个芳基，如苯基、4-甲苯基或4-溴代苯基，但以甲基或4-甲苯基为佳，同时R3是属于R7和R8定义中的烷基或烷氧烷基。
该反应既可以本体中也可以在一种无水并对反应物惰性的非质子传递溶剂中，在-20.℃和+40℃之间，最好在0℃和20℃之间的温度下进行。不需要对高反应性、易水解和受热易变的磺酸盐进行中间分离;它们直接以粗产物在黄嘌呤的氮上进行取代，不需加入通常需要添加的碱缩合剂。
一取代和二取代的黄嘌呤衍生物Ⅰb、Ⅰf、Ⅱ、Ⅴ及Ⅵ与式Ⅲ或者式Ⅳ所代表的相关烷化剂之间的反应，一般是在一种对反应 物惰性的分散剂或溶剂中进行的。这类分散剂或溶剂，首先考虑采用的是偶极性的非质子传递溶剂，例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四甲基脲、六甲基磷酸三酰胺、二甲基亚砜、丙酮或丁酮;但也可以使用醇，如甲醇、乙二醇及其一烷基醚或二烷基醚，其中的烷基具有1至4个碳原子，但两者加起来至多有5个碳原子、乙醇、丙醇、异丙醇及各种丁醇;烃类，如苯、甲苯或各种二甲苯;卤代烃类，如二氯甲烷或氯仿;吡啶以及上述溶剂的混合物或其与水的混合物。
“烷基化反应”是在碱性缩合剂的存在下进行的。举例来说，适用于该反应的有碱金属或碱土金属的氢氧化物及其碳酸盐、氢化物、醇化物和有机碱，如三烷基胺（例如三乙基胺或三丁基胺）、氢氧化季铵或氢氧化鏻以及具有固定的、任意取代的铵基或鏻基的交联树脂。黄嘌呤衍生物也还可以直接以其分别制备的盐的形式，如碱金属盐、碱土金属盐或任意取代的铵盐或鏻盐。此外，一代的和二代的黄嘌呤化合物既可以在上述有机缩合剂的存在下，也可以以其碱金属盐或碱土金属盐的形式，藉助所谓的相转移催化剂，例如叔胺、季铵盐或鏻盐或冠醚，最好在二相体系中以相转移催化条件方便地进行烷基化反应。适合的常见市售相转移催化剂，是四（C1-C4）烷基-及甲基三辛基铵-和-鏻盐、甲基-、十四烷基-、苯基-苯甲基-三（C1-C4）烷基和十六烷基三甲基铵盐以及（C1-C12）烷基-和苯甲基-三苯基鏻盐，而且一般来说，那些具有阳离子的、较大的有对称结构的化合物被证明更为有效。
在引入Ⅰa、R5及R6等基团的时候，根据上述方法，一般 在0℃与所用各反应介质的沸点之间，最好在20℃与130℃之间的反应温度下，适合时可加压或减压，但一般在大气压力下进行，而且反应时间可少于1小时至数小时。
3-烷基黄嘌呤Ⅱ要转化成由式Ⅰc所代表的本发明化合物，需要引入二个叔羟烷基。此时，或者可以使二个相同的或不同的取代基先后与黄嘌呤骨架相连，或者也可以使两个同样的羟烷基不经分离中间产物在同一容器的反应中与黄嘌呤骨架相连。
苯甲基和二苯基甲基从由式Ⅰe所代表化合物中还原性分裂出来生成本发明的、在7-位上连有一个氢原子的黄嘌呤衍生物Ⅰf，是在标准条件下进行的，这些标准条件首先是在生物碱和肽合成中的保护基技术领域内发展起来并因此可以假定是普遍已知的。其与液态氨中的钠的还原作用，特别是苯甲基化合物，（Houben-Weyl，第Ⅺ/1卷（1957年），第974-975页）用贵金属催化剂经催化氢解来除去上述二个芳烷基是适合的和优先选择的（Houben-Weyl，第Ⅺ/1卷（1957年），第968-971页以及第Ⅳ/1c卷，第1部（1980年），第400-404页）。此时，作为反应介质一般使用一种低级醇（必要时添加甲酸或氨）、一种非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺或者特别是冰醋酸;但也可以用它们与水的混合物。合适的氢化催化剂首先是钯黑和载于活性碳或硫酸钡上的钯，而其它的贵金属如铂、锗和钌则由于核氢化的竞争，往往伴有副反应，因此只能有条件地使用。氢解作用适宜在20℃和100℃之间的温度下并在大气压力或者最好稍微增压至10巴左右的压力下进行，其中反应时间一般有数分钟至数小时即可。
由式Ⅰe所代表的、在R6位置上带有一个烷氧甲基或烷氧基烷氧基甲基的1，3，7-三取代黄嘌呤是O，N-缩醛。所以，其7-位上的取代基可以在通常的酸性水解条件下分裂（参见Houben-Weyl，第Ⅵ/1b卷（1984年），第741-745页），同样生成由式Ⅰf所代表的7H-化合物。较好的、可水解消除的基团，举例来说有甲氧基、乙氧基和丙氧基甲基以及甲氧基乙氧基甲基和乙氧基乙氧基甲基。反应在加热条件下于稀无机酸（如盐酸或硫酸）中进行是有益的，适合时加入冰醋酸、二噁烷、四氢呋喃或低级醇作加溶剂。有时也可以考虑将过氯酸或有机酸（如三氟乙酸、甲酸及乙酸）与催化量的无机酸结合起来使用。特别是，烷氧基烷氧基甲基化合物也可以藉助路易斯酸（如溴化锌和四氯化钛）在无水介质中分裂，以在二氯甲烷或氯仿中分裂为佳，此时中间生成的7-溴代甲基衍生物或7-溴代锌化合物在含水的处理过程中自动水解。如果在无机酸溶液中分裂，则反应温度必须选择得不使1-位上的叔羟烷基发生任何可觉察到的脱水作用，因此，温度一般应当在100℃以下。
在R5或R6位置上有一个氧代烷基、由式Ⅰd及Ⅰe所代表的黄嘌呤，其生成相应羟烷基化合物的反应虽然在原则上既可以用贵金属也可以通过催化氢化来进行，然而所选择的方法要在很温和的条件下以高产率与金属氢化物（MHn）、金属氢化物配合物（M1[M2Hn]m）或者有机金属氢化物进行的反应（Houben-Weyl，第Ⅳ/1d卷（1981年），第267-282页，以及第Ⅵ/1b卷（1984年），第141-155页）。在为数众多、可用于酮还原反应的金 属氢化物配合物中，其中那些最常用的试剂，即氢化锂铝、氢化硼锂以及要特别提及的氢化硼钠，由于反应性小而容易处理，特别是反应可在醇、含醇水及纯水的溶液或悬浮液中进行。除了其它常用的惰性溶剂如醚（例如乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷）、烃和吡啶之外，腈（如乙腈）也可以用作反应介质。氢化作用适于在0℃和所用溶剂的沸点之间的温度下进行，但以在室温下进行为佳，反应一般进行得很快，并在数分数至数小时的时间内结束。
由式Ⅰ所代表的叔羟烷基黄嘌呤也可以这样的步骤来制备，即由式Ⅷ
Figure 861058356_IMG25
所代表的e）取代黄嘌呤，该黄嘌呤
e1）在R9及R10的位置上有两个相同的或不同的、由式-（CH2）n-CO-CH3（Ⅸa）或-（CH2）n-CO-R4（Ⅸb）所代表的基团，或者只连有一个由式Ⅸa或Ⅸb所代表的取代基，在另一个位置上，在羰基还原“烷基化”条件下或者R5或R6基与（C1-C3）烷基化合物（情况Ⅸa）或者与甲基金属化合物（情况Ⅸb）反 应时，生成由式Ⅰb至Ⅰf所代表的本发明黄嘌呤，或者
e2）在R9和R10的位置上连有两个相同的或者不同的、由式-（CH2）n-Hal（Ⅹ）所代表的基团（其卤素以氯或溴为佳）或者只连有一个这样的基团和氢，或者在另一位置上有取代基R5或R6，在端部引入金属并接着与由式R4-CO-CH3（Ⅺ）所代表的酮进行反应，在羰基的还原性烷基条件下，生成由式Ⅰb至Ⅰf所代表的本发明黄嘌呤或者
e3）在R9及/或R10的位置上连有-（CH2）n-COO-（C1-C4）烷基（Ⅻ）基团，适合时连有氢或在另一个位置上连有R5或R6基，用每个烷氧基羰基两个当量的甲基-金属化合物转化成由式Ⅰb至Ⅰf所代表的那些本发明的黄嘌呤（其中R4为甲基），或者
e4）在R9和R10的位置上连有两个相同的或者不相同的、由式
Figure 861058356_IMG26
所代表的基团，或者只有一个这种基团，在另一个位置上连有氢或者R5或R6基，基团ⅩⅢ也可能在支链碳原子上含位置异构C＝C双键，例如以 通过酸催化的、遵循马科夫尼科夫规则的水化作用转化成由式Ⅰb至Ⅰf所代表的本发明的黄嘌呤并在需要时，接着使按e）至e）方法所制得的、由式Ⅰb及Ⅰf所代 表并在1-位或7-位上连有一个氢原子的本发明叔羟烷基黄嘌呤，在碱性介质存在下或者以其盐的形式与由式Ⅲ或者Ⅳ或Ⅳa所代表的烷基化剂反应，生成由式Ⅰc或Ⅰd或Ⅰe所代表的三取代化合物（其中所述的R2、R4、R5、R6及n的含义同上所述）。
为此而用作原料所必要的3-烷基化-或二氧代烷基-（Ⅷa）、-（ω-卤代烷基）-（Ⅷb）、-（ω-烷氧基羰基烷基）-（Ⅷc）以及链烯基黄嘌呤（Ⅷd）或者是已知的，或者可以容易制备，如用3-烷基黄嘌呤Ⅱ和磺酰氧基-或者卤代酮Ⅶa及Ⅷb、ω-卤代烷基磺酸酯或者1，ω-二卤代烷烃（例如参见V.B.Kalcheva等，实用化学杂志（Journal    fur    prakt.Chemie）327（1985年），第165-168页）、ω-磺酰氧基-或者ω卤代-羧酸烷基酯或式ⅩⅢ的磺酰氧基-或者卤代-链烯烃在一取代或二取代黄嘌呤烷基化条件下（已有详细叙述）与式Ⅲ和式Ⅳ化合物反应制备。
在R9及R10基中有官能基的黄嘌呤Ⅷa至Ⅷc的有机金属反应之后的步骤在原则上以与制备由式Ⅲ所代表、用作烷基化剂的叔醇的制备方法相同。因此酮Ⅷa及酯Ⅷc的还原性烷基化作用，举例来说可以与烷基-钾、-钠、-锂、-镁、-锌、-镉、-铝及-锡化合物来进行。新近推荐的烷基-钛及-锆化合物（D.Seebach等，应用化学（Angew.Chem.）95（1983年），第12-26页）同样可以使用。但是，由于钠和钾的烷基-金属化合物反应性高而易于引起副反应，而含锌和镉的这类化合物则反应速度相当缓慢，所以一般都优先选用烷基-锂及-镁（格氏）化合物。
强烈亲核的金属有机化合物极易水解并氧化。因此，需要在无 水介质中操作，适合时在保护性气体中操作。常用的溶剂或分散剂主要是那些也适用于制备烷基-金属化合物的溶剂或分散剂。可作为这些溶剂或分散来使用的，主要是带有一个或多个醚氧原子的醚，例如乙醚、丙醚、丁醚或者异戊醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二噁烷、四氢吡喃、呋喃和苯甲醚，以及脂族烃或芳族烃，如石油醚、环己烷、苯、甲苯、二甲苯、二乙基苯及四氢化萘;然而，也可使用叔胺如三乙基胺，或者偶极性非质子传递溶剂如六甲基磷酸三胺，以及上列溶剂的混合物。羰基化合物Ⅷa及Ⅷc与由式R4-Mg-卤素所代表的格氏化合物的反应也可以这样有利地进行，即先将金属有机化合物溶于一种醚内，然后将酮或酯溶于二氯甲烷或1，2-二氯乙烷的溶液滴加进去。通常以添加溴化镁为好，它由于参与配位环化过渡态而使金属化物的亲核性得以提高。
酮或酯以及金属有机化合物的结合一般在-20℃和100℃之间的温度进行，以在0℃和60℃之间或在室温不经外部冷却时进行为佳，其中烷基-金属化合物一般用得略微过量。反应经短时间回流加热而结束，正常情况下经数分钟至数小时即可。所生成醇化物的分解最好是用含水的氯化铵溶液或稀醋酸。
为使ω-卤代烷基黄嘌呤Ⅷb引入金属，优先考虑使用金属镁和锂。对比之下，藉助于有机锂试剂（通常是丁烯-1-基、丁烯-2-基、叔丁基或苯基锂）以锂置换卤素也是可能的，但起的作用很小。但是，在醚、烃、叔胺或列于特别适合于黄嘌呤Ⅷa和Ⅷc与烷基金属化合物的溶剂在25°-125℃，最好是低于100℃下所制得的格氏试剂是特别适用的。如金属化反应是在烃中进行 的，则加入化学计算量的醚，如四氢呋喃，或者一种叔胺，如三乙基胺证明是合适的。使用催化剂，如丁醇、氯化铝、四氯化硅、四氯甲烷以及铝或镁的醇化物也是有裨益的。在卤素-金属的置换中，虽然氯化物一般要比相应的溴化物和碘化物反应得缓慢，但一般说来其有机金属化合物的产率却比较高。为了促使反应开始进行，常常推荐在微微加热下添加一些溴化镁、几小粒碘或者几滴溴、四氯甲烷或甲基碘。所制得的格利雅化合物在一般情况下不予以分离，而是直接与式Ⅺ的酮在黄嘌呤Ⅷa和Ⅷc还原性烷基化的反应条件下进行反应。
将水加到有式ⅩⅢ的结构单元的链烯基黄嘌呤Ⅷd的C＝C双键上，其中羟基按马尔科夫尼科夫规律进入含较少氢的碳原子上，以形成叔醇的反应常在水溶液或悬乳液中在强酸（如硫酸、硝酸或磷酸）存在下进行。卤氢酸和磺酸，如三氟甲基磺酸、酸性交换树脂、三氟化硼配合物或草酸也可以被用作催化剂。但是以在硫酸中进行反应为佳，此时一般说来酸浓度为50～65%、温度为0℃～10℃就可以了。偶然也可以使用较低的或较高的酸浓度及/或反应温度。反应温度无论如何要保持得尽可能的低，因为温度如果超过60℃左右，烯烃会发生反向的脱水作用，明显干扰反应。
添加一种对酸惰性的溶剂，如1，4-二噁烷、苯或甲苯也提供了优点。因为在酸催化的水合中可形中间酯，特别是使用高的酸浓度时，所以建议在酸作用后，将反应混合物以大量水处理，短时加热，或在碱性条件下处理，使酯水解。
由化合物Ⅲ或Ⅳ或Ⅳa的N-烷基化选择地将Ⅰ-和7H化合 物Ⅰb和Ⅰf转化成式Ⅰc或Ⅰd或Ⅰe的三取代黄嘌呤的实验条件已于上文详细说明。
在那些其中的R1和R3基之一为二羟基烷基的化合物中，该二羟基烷基可以按一般的方法，如欧洲专利局公开说明书75850等中所述的方法来合成或引入。
由式Ⅰ所代表的叔羟烷基黄嘌呤可能依赖于烷基R4（至少C2）的链长及/或取代基R5（例如2-羟基丙基）的结构而具有一个或两个不对称的碳原子，从而以立体异构体的形式存在。因此，本发明不仅涉及纯的立体异构体化合物而且也涉及它们的混合物。
本发明中由式Ⅰ所代表的黄嘌呤化合物，基于其有价值的药理性能和良好的代谢性能，例如涉及肝藏中具有混合功能的微粒氧化酶，本发明的式Ⅰ黄嘌呤化合物用作药剂中的活性化合物是很突出的，特别是在那些比较有效地预防和治疗由外周及大大血液流通障碍的疾病，如外围动脉闭塞性疾病的药物中，从而从根本上丰富了药物宝库。它们不仅可以单独地服用（例如以微胶囊的形式）、也可以混合物形式或与合适的载体结合使用。
因此，本发明也涉及有至少一种由式Ⅰ所代表的化合物作为活性化合物的药剂。
本发明的药物一般是口服的或者胃肠外给药的，但原则上也可以在直肠中使用。合适的固态或液态制剂形式有颗粒、粉末、片剂、糖衣片、（微型）胶囊、栓剂、糖浆、乳剂、悬浮剂、气溶胶、滴剂或者安瓿形式的注射液以及延迟释放有效物质的制剂，制造时可使用常规的辅助料，例如载体、崩解剂、粘合剂、表面涂层 料、溶胀剂、润滑剂或润滑剂、调味剂、增甜剂或者增溶剂、常用的辅助料例如为碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露糖醇及其它糖类、滑石、乳蛋白、明胶、淀粉、维生素、纤维素及其衍生物、动植物油，聚乙二醇以及诸如无菌水、醇、甘油及多羟醇之类的溶剂。
这些药物制剂以按剂量单位配制为佳，而且每个单位含有一定剂量的、由式Ⅰ所代表的化合物作为有效组分。在固体剂量单位的情况下，如片剂、胶囊及栓剂，这种剂量可多至1000mg，但以100-600mg为佳，而在安瓿形式的注射液情况下，可多至为300mg，但以20-200mg为佳。
对于一个成年病人的处置-根据式Ⅰ所代表的化合物对人的有效活性，一日剂量取100-2000mg活性化合物，以取300-900mg为佳，这是口服时的剂量，而在用于静脉内的情况下可取10-500mg，以取20-200mg为佳。但是，在某些情况下，可以取更高或者更低的日剂量。日剂量可以一次单剂量或分成数个小剂量服用，也可按一定时间间隔分成若干剂量服用。
最后，由式Ⅰ所代表的黄嘌呤衍生物，也可在制备上述药物制剂时加入其它适合的活性化合物，例如抗血栓形成药、抗高血脂药、止痛药、镇静药、抗抑郁药、抗心绞痛药、强心剂、抗心律失常药、利尿药、抗高血压药包括β-授体阻断剂及钙道阻断剂、血浆膨胀药以及其它血管治疗药物。
所有下述化合物的结构均由元素分析以及红外光谱和1H-核磁共振谱确证。按实例1至14，55和56和类似方法制得的式Ⅰ化合物总结于表1。其中所说的醚应理解为乙醚、真空系是使用射水 泵。
实例1：7-（5-羟基-5-甲基己基）-3-甲基黄嘌呤
a）1-氯-5-羟基-5-甲基己烷
Figure 861058356_IMG28
a1）以1-氯-5-己酮为原料：在0℃～5℃和搅拌条件下向有44.9g（0.6mol）氯化甲基镁溶于四氢呋喃和200ml干燥醚所成的20%溶液中滴加有67.3g（0.5mol）1-氯-5-己酮溶于50ml无水醚所成的溶液。接着，先在室温下继续搅拌1小时，然后再在回流沸腾的条件下继续搅拌1小时，所生成的叔烷醇盐经添加50%的氯化铵水溶液而分解，分离出醚相并将水相用醚进行振摇萃取。依次用亚硫酸氢钠水溶液、碳酸氢钠水溶液及少量水来洗涤合在一起的醚提取液，用硫酸钠进行干燥，过滤，在真空中蒸发浓缩并将残液在减压条件下进行分馏。
收获率：64.1g（理论值的85.1%）
沸点（20毫巴）95-97℃
折射率n25 D＝1.4489
C7H15ClO（分子量＝150.65）
该化合物可以用相似方法以5-氯代戊酸甲酯或者5-氯代戊酸乙酯与二倍摩尔量的氯化甲基镁作原料来制备（参见实施例13a）。
a2）以1-溴-4-氯代丁烷及丙酮为原料：24.3g（1克原子）镁浸泡于一层无水醚中，加入10g1-溴-4-氯代丁烷。一俟反应开始，即另外滴加161.5g溶于200ml干燥醚中的二卤代烷烃（总量1mol），反应混合物微微沸腾。
当金属反应完之后，滴加52.3g（0.9mol）混有等体积干燥醚的丙酮。在室温下继续搅拌2小时之后，与100g冰及饱和氯化铵溶液相混，分离出醚层并将水相多次用醚萃取。用少量水洗涤合并的有机相，用硫酸钠进行干燥，在真空中蒸馏出醚并将残留液在减压下分馏。
收获率：71.6g（理论值的52.8%）
沸点（17毫巴）95℃
b）7-（5-羟基-5-甲基己基）-3-甲基黄嘌呤
Figure 861058356_IMG29
83g（0.5ml）3-甲基黄嘌呤加热溶于500ml    1N氢氧化钠溶液（0.5mol）。过滤，减压蒸掉水并在高真空中将残留的钠盐进行干燥。在添加1.5升二甲基甲酰胺及75.3g（0.5mol）1-氯-5-羟基 -5-甲基己烷之后，在搅拌下于110℃加热6小时，热过滤，在减压下浓缩，将所产生的残留物置入1升热的1N氢氧化钠溶液中，将热溶液进行过滤并在冷却到室温之后，在搅拌下滴加6N盐酸，直到pH值达到9为止。将沉淀物抽滤干，洗至呈中性并在真空中干燥之。
收获率：100.5g（理论值的71.7%）
熔点：228～230℃
C13H20N4O3（分子量＝280.3）
分析：计算值：C    55.70%    H    7.19%    N    19.99%
实测值：C    55.60%    H    7.31%    N    19.92%
实例2：1，7-双-（5-羟基-5-甲基己基）-3-甲基黄嘌呤
Figure 861058356_IMG30
将由14g（0.05摩尔）7-（5-羟基-5-甲基己基）-3-甲基黄嘌呤（实例1b）、8.2g（0.054mol）1-氯-5-羟基-5-甲基己烷（实例1a）及7.5g（0.054mol）碳酸钾置于300ml二甲基甲酰胺的混合物在110℃时搅拌8小时，接着趁热过滤并减压浓缩。将残留物溶于氯 仿中，先用稀氢氧化钠溶液洗涤并随后用水洗至中性，用硫酸钠干燥并在真空中蒸发掉溶剂。
粗产物可在硅胶柱上过滤，使用混合溶剂氯仿/甲醇（10∶1）。随后在异丙醚中搅拌萃取而得到分析纯产物。
收获率：14.9g（理论值的75.5%）
熔点：93～95℃
C20H34N4O4（分子量＝394.5）
分析：计算值：C    60.89%    H    8.69%    N    14.20%
实测值：C    60.89%    H    8.98%    N    14.17%
另外，也可以借3-甲基黄嘌呤与两倍摩尔量1-氯-5-羟基-5-甲基己烷的一步法二羟基化作用或者借1，7-双-（5-氧代己基）-3-甲基黄嘌呤与2当量的氯化甲基镁或溴化甲基镁在无水四氢呋喃中的反应制得同样的化合物。
实例3：7-（5-羟基-5-甲基己基）-3-甲基-1-丙基黄嘌呤
Figure 861058356_IMG31
将40g（0.14mol）7-（5-羟基-5-甲基己基）-3-甲基黄嘌呤（实 施例1b）与18.5g（0.15mol）1-溴丙烷及20.7g（0.15mol）碳酸钾一起在300ml二甲基甲酰胺中加热到130℃，搅拌8小时。经冷却及减压浓缩后加入稀氢氧化钠溶液并用氯仿彻底萃取。经用水洗至呈中性、用硫酸钠干燥及在减压下蒸发后，得到一种油状物粗产物，为简便起见，用硅胶柱以混合溶剂氯仿/甲醇（25∶1）滤过，在异丙醚中搅拌萃取纯化。
收获率：36.5g（理论值的80.9%）
熔点：59～60℃
C16H26N4O3（分子量＝322.4）
分析：计算值：C    59.61%    H    8.13%    N    17.38%
实测值：C    59.43%    H    8.01%    N    17.29%
3-甲基-1-丙基黄嘌呤与1-氯-5-羟基-5-甲基己基的烷基化相似于下列实例4的烷基化作用，并且使用3-甲基-7-（5-氧代己基）-1-丙基黄嘌呤及溴化甲基镁或氯化甲基镁在无水四氢呋喃中进行的格氏合成都可以生成同样的化合物。
实例4：7-（5-羟基-5-甲基己基）-1，3-二甲基黄嘌呤
在120℃时，将21.9g（0.1mol）1，3-二甲基黄嘌呤的钾盐（相似于实例1b，用1，3-二甲基黄嘌呤和等摩尔量溶于水的氢氧化钾作原料制备）与16.6g（0.11mol）溶于500ml二甲基甲酰胺中的、实例1a中所述的1-氯-5-羟基-5-甲基己烷搅拌18小时。令其冷却，真空浓缩，添加4N氢氧化钠溶液并用氯仿萃取产物。提取液经用水洗至呈中性并干燥后，在减压下浓缩并将残留物在异丙醇/醚中重结晶。
收获率：20.7g（理论值的70.3%）
熔点：106～107℃
C14H22N4O3（分子量＝294.36）
分析：计算值：C    57.13%    H    7.53%    N    19.03%
实测值：C    57.39%    H    7.67%    N    19.28%
作为选择，该化合物另外也可以用7-（5-羟基-5-甲基己基）-3-甲基黄嘌呤（实施例1b）和碘代甲烷作原料（相似于实例3）、用1，3-二甲基-7-（5-氧代己基）-黄嘌呤和氯化甲基镁或溴化甲基镁作原料在无水醚中（相似于实例9）以及用1，3-二甲基-7-（5-甲基-4-己烯基）-黄嘌呤借助酸催化剂的水加成作用（相似于实施例14）来制备。
实例5：7-乙氧基甲基-1-（5-羟基-5-甲基己基）-3-甲基黄嘌呤
a）7-乙氧基甲基-3-甲基黄嘌呤
Figure 861058356_IMG33
a1）与乙氧基甲基化氯：将83g（0.5mol）3-甲基黄嘌呤在0g（0.5mol）氢氧化钠溶于400ml的溶液中加热。经过滤之后，于真空中浓缩，多次馏除甲醇并在高真空中干燥其钠盐。
将干燥过的盐悬浮于1.3升二甲基甲酰胺中，在搅拌下加入47.3g（0.5mol）乙氧基甲基氯，并在110℃搅拌18小时。接着，趁热过滤、于真空中浓缩、将残留物溶于500ml    2N氢氧化钠溶液中并同氯仿进行振摇以除去所生成的副产物1，7-二烷基化3-甲基黄嘌呤。将碱性水溶液在搅拌下用2N盐酸调节到pH9，抽滤出所形成的结晶，先用水洗涤到无氯化物存在，然后用甲醇洗涤，于真空中干燥之。
收获率：77.6g（理论值的69.2%）
熔点：263～264℃
C9H12N4O3（分子量＝224.2）
a2）与乙氧基甲基-4-甲苯磺酸盐（以4-甲苯磺酰氯和乙酸钠为原料）：在100ml二甲基甲酰胺中溶入104.9g（0.55mol）4-甲苯磺酰氯并在搅拌及用冰冷却的条件下加入45.1g（0.55mol）无水乙酸钠。经室温下继续搅拌1小时之后，滴加78.1g（0.75mol）甲醛-二乙醇缩醛。再在室温下搅拌1小时，然后添加83g（0.5mol）3-甲基 黄嘌呤。尔后将反应混合物加热到90℃、保持2小时，不加碱性缩合剂，然后进行冷却，将沉淀出来的产物吸干，用小量的二甲基甲酰胺冲洗，用水洗涤到无氯化物存在，用甲醇冲洗，在二甲基甲酰胺中重结晶。
收获率：98.1g（理论值的87.5%）
熔点：265℃
a3）与乙氧基甲基-4-甲苯磺酸盐（以4-甲苯磺酸及乙酐为原料）：在搅拌和冷却下将226g（1.2mol）4-甲苯磺酸-水合物溶于450g（4.4mol）乙酸酐中，接着加热至70℃30分钟。减压蒸出所生成的乙酸和过量的乙酐，用100ml甲苯稀释并将所得到的溶液在冷却下混入450ml二甲基甲酰胺中，内部温度不应超过20℃。经滴加230g（2.2ml）甲醛二乙醇缩醛并在20℃下继续搅拌一小时之后，加入166.1g（1mol）3-甲基黄嘌呤。将该反应混合物加热、在100℃下搅拌1小时，依次各用250mol的二甲基甲酰胺、水及甲醇洗涤并在二甲基甲酰胺中重结晶。
收获率：201g（理论值的89.7%）
熔点：264～265℃
b）7-乙氧基甲基-1-（5-羟基-5-甲基己基）-3-甲基黄嘌呤
Figure 861058356_IMG34
将11.2g（0.05mol）7-乙氧基甲基-3-甲基黄嘌呤加到含有7.5g（0.054mol）碳酸钾和8.2g（0.054mol）1-氯-5-羟基-5-甲基己烷（实例1a）的300ml二甲基甲酰胺中并在搅拌下加热到110℃、保持5小时。趁热抽滤，在真空中浓缩，将残留物溶于氯仿中，先用1N氢氧化钠溶液洗涤，后用水洗至呈中性，用硫酸钠进行干燥，减压蒸发掉溶剂并使残留物在添加醋酸乙酯和石油醚的条件下从异丙醚中重结晶出来。
收获率：14.1g（理论值的83.3%）
熔点：102～103℃
C16H26N4O4（分子量＝338.4）
分析：计算值：C    56.79%    H    7.74%    N    16.56%
实测值：C    56.76%    H    7.82%    N    16.59%
该化合物也可借格氏合成法以7-乙氧基甲基-3-甲基-1-（5-氧代己基）-黄嘌呤和氯化甲基镁作原料在无水醚中以相似于实例9的方法制得。
实例6：1-（5-羟基-5-甲基己基）-3-甲基黄嘌呤
a）以7-苯甲基-1-（5-羟基-5-甲基己基）-3-甲基黄嘌呤为原料借催化水合法;
7-苯甲基-3-甲基黄嘌呤
Figure 861058356_IMG35
向有83g（0.5mol）3-甲基黄嘌呤分散在500ml甲醇中的悬浮液加入20g（0.5mol）氢氧化钠于200ml水的溶液并在70℃下搅拌1小时，然后在同样的温度下滴加85.5g（0.5mol）苄基溴并在70℃和80℃之间的温度下将反应混合物保持5小时。接着予以冷却、冷吸滤，用水洗涤产物，加热溶于1000ml    1N氢氧化钠溶液、过滤并在搅拌下用4N盐酸慢慢调节到pH9.5。从温热的溶液中将结晶过滤出来，用水洗涤到不存在氯化物并在真空中干燥之。
收获率：81.7g（理论值的63.8%）
熔点：262～264℃
C13H12N4O2（分子量＝256.2）
7-苄基-1-（5-羟基-5-甲基己基）-3-甲基黄嘌呤
将由20.5g（0.08mol）7-苄基-3-甲基黄嘌呤、12.4g（0.09mol）碳酸钾及13.6g（0.09mol）叔醇（实例1a）于300ml二甲基甲酰胺中的混合物在搅拌下加热到110℃～120℃并保持8小时，接着进行热过滤并减压浓缩。将残留物溶于氯仿，先用1N氢氧化钠溶液洗涤，后用水洗涤至呈中性，干燥，在真空中蒸除溶剂并在添加石油醚的条件下使固体残留物从乙酸乙酯中结晶出来。
收获率：23.8g（80.3%的理论值）
熔点;109～111℃
C20H26N4O3（分子量＝370.5）
分析：计算值：C    64.84%    H    7.07%    N    15.12%
实测值：C    65.00%    H    7.21%    N    15.24%
此外，该化合物也曾这样制取过，即先使7-苄基-3-甲基黄嘌呤与1-氯-5-己酮在前述的反应条件下转化成7-苄基-3-甲基-1-（5-氯代己基）-黄嘌呤（收获率为理论值的90.4%，熔点：82～84℃），并接着使氧代己基侧链以氯化甲基镁在无水醚中（相似于实例9）进行还原性甲基化（收获率：理论值的60.2%;熔点：108～110℃）。
1-（5-羟基-5-甲基己基）-3-甲基黄嘌呤
Figure 861058356_IMG37
使14.8g（0.04mol）上述的7-苄基黄嘌呤在200ml冰醋酸中经由载于活性碳上的1.5g钯（5%）在60℃及3.5巴的条件下于进行振摇氢化24小时。经冷却之后用氮气复盖，滤除催化剂，减压浓缩滤液并将固态残留物从乙酸乙酯中重结晶出来。
收获率：9.6g（理论值的85.6%）
熔点：192-193℃
C13H20N4O3（分子量＝280.3）
分析：计算值：C55.70%    H7.19%    N19.99%
实测值：C55.63%    H7.30%    N20.00%
b）以实例5b中的7-乙氧基甲基-1-（5-羟基-5-甲基己基）-3-甲基黄嘌呤为原料进行水解脱烷氧基甲基反应
将由300ml    1N盐酸和30ml冰醋酸和13.5g（0.04mol）实例5b中所述的黄嘌呤的混合物在搅拌下加热到70℃并保持2.5小时，在冷却以后用4N氢氧化钠溶液中和并用氯仿萃取产物。干燥氯仿提出液，在真空中蒸干，并在过滤后将残留物经由流动相为氯仿/甲醇（10∶1）的硅胶柱过滤，再从乙酸乙酯中重结晶出来。
收获率：7.7g（68.7%理论值的）
熔点：191-192℃
以1-（5-羟基-5-甲基己基）-3-甲基-7-丙氧基甲基黄嘌呤为原料（实例34）以同样的水解法断裂丙氧基甲基时可以制得7H-化合物，收获率75%。
实例7：1-（5-羟基-5-甲基己基）-3-甲基-7-（2-氧代丙基）-黄嘌呤
a）3-甲基-7-（2-氧代丙基）-黄嘌呤
Figure 861058356_IMG38
将166g（1mol）3-甲基黄嘌呤和110g（1.3mol）碳酸氢钠悬浮于500ml二甲基甲酰胺中，在搅拌下加热到100℃并在2小时的时间范围内滴加111g（1.2mol）氯丙酮。接着，在100℃下继续搅拌2小时，然后予以冷却并将所生成的沉淀物吸滤出来，用每次为50ml的二甲基甲酰胺洗涤5次。在将产物溶于60℃的温热氢氧化钠溶液之后，加入稀盐酸直至pH9，趁热抽滤，用水洗涤至无氯化物存在，再用甲醇淋洗并在干燥箱中在80℃下进行干燥。
收获率：190g（理论值的85.5%）
熔点：300℃
C9H10N4O3（分子量＝222.2）
如果使用碳酸钠或碳酸钾作为碱性缩合剂或者使用3-甲基黄嘌呤的钠盐或钾盐，则会使收获率明显变低（不超过70%）。
b）1-（5-羟基-5-甲基己基）-3-甲基-7-（2-氧代丙基）-黄嘌呤
Figure 861058356_IMG39
使22.2g（0.1mol）由步骤a）制得的黄嘌呤与16.6g（0.11mol）1-氯-5-羟基-5-甲基己烷（实例1a）和15.2g（0.11mol）碳酸钾在500ml二甲基甲酰胺中，按实例2所述的实验条件下进行反应及处理。接着用柱色谱法纯化反应产物，最后，加醋酸乙酯于沸点温度的二异丙醚将产物重结晶。
收获率：26.7g（理论值的79.4%）
熔点：78-80℃
C16H24N4O4（分子量＝336.4）
分析：计算值：C57.13%    H7.19%    N16.66%
实测值：C56.85%    H7.28%    N16.41%
实例8：1-（5-羟基-5-甲基己基）-7-（2-羟基丙基）-3- 甲基黄嘌呤
Figure 861058356_IMG40
向由16.8g（0.05mol）1-（5-羟基-5-甲基己基）-3-甲基-7-（2-氧代丙基）-黄嘌呤（实例7b）分散于200ml甲醇所形成的悬浮液中，在室温、搅拌条件下，加入0.95g（0.025mol）硼酸钠。经一小时搅拌之后，形成一种透明溶液。藉添加1ml冰醋酸将过量的氢化物分解掉，将混合物在减压下进行浓缩，将残留物溶于氯仿中，依次用氢氧化钠稀溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中蒸发至干。固态粗产物用乙酸乙酯重结晶。
收获率：15.3g（理论值的90.4%）
熔点：119-120℃
C16H26N4O4（分子量＝338.4）
分析：计算值：C56.79%    H7.74%    N16.56%
实测值：C56.52%    H7.86%    N16.47%
该化合物也可用3-甲基黄嘌呤作原料经二步反应流程合成，此时先用1-氯-2-丙醇在7-位上引入2-羟基丙基（熔点：278-280℃;收获率：为理论值的69.6%），随之用1-氯-5-羟基-5-甲基己烷（实例1a）在1-位上烷基化（收获率：为理论值的67.5%）。
实例9：1-（5-羟基-5-甲基己基）-3-甲基-7-丙基黄嘌呤
Figure 861058356_IMG41
在室温强烈搅拌下于61.3g（0.2mol）3-甲基-1-（5-氧化己基）-7-丙基黄嘌呤分散于2升无水醚形成的悬浮液中，滴加含有22.4g（0.3mol）氯化甲基镁的20%四氢呋喃溶液，内部温度一直升到30℃左右。接着在搅拌和回流条件下加热2小时，加入饱和氯化铵水溶液使所生成的烷醇化合物离析，分离出有机相，以每次500ml水洗涤2次。再次用二氯甲烷彻底萃取收集在一起的水相。将二氯甲烷提出液同醚相合在一起，用硫酸钠进行干燥、过滤并在减压下浓缩，得到59.0g粗产物（理论值的91.5%），在二异丙基醚中进行重结晶得纯化产物。
收获率：49.8g（理论值的77.2%）
熔点：81-82℃
C16H26N4O3（分子量＝322.4）
分析：计算值：C59.61%    H8.13%    N17.38%
实测值：C59.72%    H8.09%    N17.44%
如果使用格氏溶液，用200ml无水醚稀释，将3-甲基-1-（5-氧代己基）-7-丙基黄嘌呤溶于300ml干燥二氯甲烷，在搅拌下于 10-15℃滴加进去并在室温下继续搅拌1小时以使酮完全反应，反应过程更顺利。加入氯化铵水溶液，在减压条件下蒸馏除去有机溶剂并用氯仿萃取叔醇。纯净产物的收获率为理论值的92.1%。
另外，用1-溴丙烷或1-氯丙烷使实例6之化合物烷基化（类似实例3）、用3-甲基-7-丙基黄嘌呤与实例1a的叔醇反应（类似实例2）、或用酸催化水合3-甲基-1-（5-甲基-4-己基）-7-丙基黄嘌呤（类似实例14）的方法也可得到相同的化合物。
实例10：1-（5-羟基-5-甲基庚基）-3，7-二甲基黄嘌呤
将20.0g（0.15mol）溴化乙基镁制成40%的醚溶液，将溶于1升干燥醚的27.8g（0.1mol）3，7-二甲基-1-（5-氧代己基）-黄嘌呤在搅拌下于室温时以滴加形式加入，此时生成大量沉淀，将混合物加热、然后搅拌，同时微沸回流1小时。接着，按上述实例9的方法，得到25g油状粗产物（理论值的81.1%），粗产物逐渐完全析出结晶，并于沸点温度之异丙醚中加入少量醋酸乙酯进行重结晶，使其纯化。
收获率：22.9g（理论值的74.3%）
熔点：83-84℃
C15H24N4O3（分子量＝308.4）
分析：计算值：C58.42%    H7.84%    N18.17%
实测值：C58.33%    H8.02%    N18.21%
实例11：1-（5-羟基-5-甲基己基）-7-（2-羟基-2-甲基丙基）-3-甲基黄嘌呤
a）3-甲基-1-（5-氧代己基）-7-（2-氧代丙基）-黄嘌呤
Figure 861058356_IMG43
将22.2克（0.1mol）实例7a的3-甲基-7-（2-氧代丙基）-黄嘌呤连同14.8g（0.11mol）1-氯-5-己酮和15.2g（0.11mol）碳酸钾在500ml二甲基甲酰胺中于110℃时搅拌1.5小时。接着，在进行搅拌的条件下令其慢慢冷却，过滤，用二甲基甲酰胺彻底冲洗吸滤器上的盐，在减压下浓缩溶液，残渣用200ml甲醇溶解，添加50ml水和2ml浓硫酸并在回流条件下煮沸1小时。经在真空中除去甲醇之后用33%的氢氧化钠溶液使之碱化并用氯仿彻底进行振摇萃取。将合并在一起的氯仿提出液用少量洗涤至呈中性，用硫酸钠干 燥并在真空中蒸馏除去溶剂，此时产生25.8g固态粗产物（为理论值的80.5%），将该粗产物在沸点温度的乙醇中加入石油醚重结晶。
收获率：23.1g（理论值的72.1%）
熔点：111-113℃
C15H20N4O4（分子量＝320.3）
分析：计算值：C56.24%    H6.29%    N17.49%
实测值：C56.31%    H6.35%    N17.21%
b）1-（5-羟基-5-甲基己基）-7-（2-羟基-2-甲基丙基）-3-甲基黄嘌呤
Figure 861058356_IMG44
在防湿及强烈搅拌条件下，于室温向含有22.4g（0.3mol）氯化甲基镁的四氢呋喃溶液（市售20%产品）中慢慢添加32.0g（0.1mol）由步骤a）制得的、溶于100ml无水二氯甲烷的二氧代烷基化黄嘌呤。添加完毕之后进行加热，将此反应混合物在回流温度下保 持2小时，然后按实例9进行处理，并在乙酸乙酯中重结晶。
收获率：25.8g（理论值的73.2%）
熔点：121-123℃
C17H28N4O4（分子量＝352.4）
分析：计算值：C57.93%    H8.01%    N15.90%
实测值：C57.70%    H7.93%    N15.83%
该化合物也曾以3-甲基黄嘌呤作原料藉二步合成法制取：先使3-甲基黄嘌呤与1-氯-2-羟基-2-甲基丙烷反应，转化成7-（2-羟基-2-甲基丙基）-3-甲基黄嘌呤（熔点：268-269℃;收获率：理论值的51%），接着与实例1a的1-氯-5-羟基-5-甲基己烷在1-位上进行烷基化反应（类似实例5b），生成最终产物（收获率：理论值的79.5%）。
实例12：1-（4-羟基-4-甲基戊基）-3-甲基-7-丙基黄嘌呤
a）1-氯-4-羟基-4-甲基戊烷
44.9g（0.6mol）氯化甲基镁溶于四氢呋喃成为20%的溶液，按实例1a使它在无水醚中与60.3g（0.5mol）1-氯-4-戊酮反应（按实例1a）
收获率：42.7g（理论值的62.5%）
沸点（17mbar）77-78℃
C6H13ClO（分子量＝136.6）
b）1-（4-羟基-4-甲基戊基）-3-甲基-7-丙基黄嘌呤
Figure 861058356_IMG45
向20.8g（0.1mol）3-甲基-7-丙基黄嘌呤分散于250ml甲醇中形成的悬浮液添加由5.6g（0.1mol）氢氧化钾溶于100ml甲醇形成的溶液。经加热形成一种透明溶液，在减压下将该溶液蒸发干。残留下来的黄嘌呤钾盐在高真空中强烈干燥后;加入500ml二甲基甲酰胺和步骤a）的叔醇15.0g（0.11ml），并在80℃下搅拌18小时。按实例5b的方法处理沉淀物，得到25.1g粗产物（理论值的81.4%），可在沸点温度的二异丙醚中（加少量醋酸乙酯）重结晶，使其纯化。
收获率：19.2g（理论值的62.3%）
熔点：96-98℃
C15H24N4O3（分子量＝308.4）
分析：计算值：C58.42%    H7.84%    N18.17%
实测值：C58.49%    H7.82%    N18.19%
该化合物的其它相当步骤制备方法为，3-甲基-1-（4-氧代戊基）-7-丙基黄嘌呤与甲基锂或卤化甲基镁所进行的氧代烷基侧链的甲基支化（类似实例9）、1-（4-羟基-4-甲基戊基）-3-甲基黄嘌呤与1-溴丙烷或1-氯丙烷在7-位上所进行的烷基化（类似实例 3）以及在3-甲基-1-（4-甲基-3-戊烯基）-7-丙基黄嘌呤的烯烃双键上进行的酸催化加水法（类似以下实例14）。
实例13：3-乙基-1-（6-羟基-6-甲基庚基）-7-甲基黄嘌呤
a）1-溴-6-羟基-6-甲基庚烷
将89.8g（1.2mol）溶于四氢呋喃成为20%溶液的氯代甲基镁与500ml无水醚加在一起并在搅拌下于0℃-5℃滴加入102.3g（0.46ml）6-溴己酸乙酯溶于100ml无水醚中所成的溶液中。尔后在室温下继续30分钟并在回流煮沸条件下继续搅拌2小时，将反应混合物倾入冰中，加50%的氯化铵水溶液直到所所产生的沉淀物又完全溶解为止。用醚多次萃取、依次用亚硫酸氢钠水溶液、碳酸氢钠水溶液以及水来洗涤醚提取物，用硫酸钠进行干燥，过滤，在真空中除去溶剂，分馏残留物。
收获率：80.2g（理论值的83.4%）
沸点（2mbar）77-79℃
C8H17OBr（分子量＝209.1）
b）3-乙基-1-（6-羟基-6-甲基庚基）-7-甲基黄嘌呤
Figure 861058356_IMG46
向23.2g（0.1mol）3-乙基-7-甲基黄嘌呤-钾盐（按实例 12b的方法制备）加入500ml二甲基甲酰胺及23.0g（0.11mol）步骤（a）的叔溴代醇之后，在搅拌下加热到120℃，为时8小时。接着按实例5b进行处理，此时产生一种油状产物，经较长时间静置后，该产物完全结晶，再于异丙醚中重结晶。
收获率：23.7g（理论值的73.5%）
熔点：86-87℃
C16H26N4O3（分子量＝322.4）
分析：计算值：C59.61%    H8.13%    N17.38%
实测值：C59.68%    H8.16%    N17.54%
用3-乙基-7-甲基-1-（6-氧代庚基）-黄嘌呤与氯化甲基镁或溴化甲基镁反应（类似实例9）、将3-乙基-1-（6-羟基-6-甲基庚基）-黄嘌呤与甲基溴、甲基碘、磺酸甲酯或硫酸二甲酯进行甲基化（类似实例3）以及藉3-乙基-7-甲基-1-（6-甲基-5-庚烯基）-黄嘌呤链烯烃双键上的加水（类似实例14）也曾制得同样的化合物。
实例14：1-（5-羟基-5-甲基己基）-3，7-二甲基-黄嘌呤
a）3，7-二甲基-1-（5-甲基-4-己烯基）-黄嘌呤
Figure 861058356_IMG47
将9.0g（0.05mol）3.7-二甲基黄嘌呤、8.0g（0.06mol）]-氯-5-甲基-4-己烯以及8.3g（0.06mol）碳酸钾置于200ml二甲基甲酰胺中，在110℃时搅拌22小时。经在真空中除掉溶剂之后，加入100ml    1N的氢氧化钠溶液并用二氯甲烷彻底萃取。提取物再用氢氧化钠稀溶液进行振摇萃取，用水洗至呈中性，干燥，减压浓缩，并将残留物从二异丙基醚中重结晶出来。
收获率：10.1g（理论值的73.1%）
熔点：73-75℃
C14H20N4O2（分子量＝276.3）
分析：计算值：C60.85%    H7.30%    N20.27%
实测值：C60.60%    H7.24%    N20.32%
b）1-（5-羟基-5-甲基己基）-3，7-二甲基黄嘌呤
Figure 861058356_IMG48
在10℃下将50ml二烷中溶有9.5g（0.034mol）步骤a）的黄嘌呤的溶液和50ml50%硫酸搅拌24小时。尔后，在冰冷却下将反应混合物用2N氢氧化钠溶液调节成碱性，用二氯甲烷彻底萃取产物。依次用1N氢氧化钠溶液和水洗涤提取物，干燥，在减压下进行浓缩。残留物可在异丙醚和异丙醇所组成的混合液中重结晶纯化。
收获率：7.8g（理论值的77.9%）
熔点：120-121℃
C14H22N4O3（分子量＝294.4）
分析：计算值：C57.13%    H7.53%    N19.03%
实测值：C57.21%    H7.74%    N18.78%
作为选择，该化合物也可以用3.7-二甲基黄嘌呤和1-氯-5-羟基-5-甲基己烷（类似实例2或4）、用3.7-二甲基-1-（5-氧代己基）-黄嘌质和氯化甲基镁或溴化甲基镁（类似实例9）以及用实例6的化合物和一种甲基化剂（类似实例3）来制备。
实例55：7-（3，4-二羟基丁基）-1-（5-羟基-5-甲基己基）-3-甲基黄嘌呤
a）7-（3-丁烯基）-3-甲基黄嘌呤
Figure 861058356_IMG49
在100℃下将47克（0.25mol）3-甲基黄嘌呤单钙盐（按实例1b方法制备）和34.8克（0.25mol）97%的1-溴-3-丁烯置于750ml二甲基甲酰胺中搅拌8小时，然后趁热将沉淀出的溴化钠滤出，滤液真空浓缩，固体残渣溶于250ml2NNaOH溶液，将溶液加热至65℃左右，在搅拌下加入2N盐酸，至pH到9为止。冷却后，吸滤出形成的固体，水洗至无盐，用甲醇冲洗，真空干燥。
收获率：32克（理论值的58.1%）
熔点：242-245℃
C10H12N4O2（分子量＝220.2）
b）7-（3-丁烯基）-1-（5-羟基-5-甲基己烯基）-3-甲基黄嘌呤
按实例2所述条件将22克（0.1mol）步骤a）的黄嘌呤与16.6克（0.11mol）1-氯-5-羟基-5-甲基己烷（实例1a）和15.2克（0.11mol）碳酸钾在500ml二甲基甲酰胺中反应。将混合物处理后，在沸点温度的醋酸乙酯中加入石油醚进行重结晶，可得到纯反应产品，不需先用柱色谱法纯化。
收获率：25.7克（理论值的76.9%）
熔点：105-107℃
C17H26N4O3（分子量＝334.4）
c）7-（3，4-环氧丁基）-1-（5-羟基-5-甲基己基）-3-甲基黄嘌呤
Figure 861058356_IMG51
在室温搅拌下将15.8克（0.078mol）85%的3-氯过苯甲酸在15分钟内导入22克（0.066mol）步骤b）的黄嘌呤于250ml氯仿之溶液，反应以氮气保护。在室温下搅拌48小时后，相继以10%的连二亚硫酸钠溶液和10%碳酸氢钠溶液洗涤，干燥后真空浓缩。所得的环氧化合物实际上是有定量收获率的油状产物（C17H26N4O4;分子量＝350.4），可直接用于下一步骤d）的反应中。
d）7-（3，4-二羟基丁基）-1-（5-羟基-5-甲基己基）-3-甲基黄嘌呤
将0.4ml过氯酸（70%）加入2.3克（0.065mol）的步骤c）化合物于120ml四氢呋喃和80ml水的溶液中，室温搅拌。搅拌5天后，将反应混合物以饱和碳酸氢钠溶液中和，在真空中浓缩。残渣 以氯仿溶解，溶液以硅胶柱层法纯化，流动相为氯仿/甲醇（体积比10∶1）。
收获率：19.4g（理论值的81%）
熔点：116-118℃
C17H28N4O5（分子量＝368.4）
分析：计算值：C55.42%    H7.66%    N15.21%
实测值：C55.13%    H7.84%    N14.98%
实例56：7-（2，3-二羟基丙基）-1-（5-羟基-5-甲基己基）-3-甲基黄嘌呤
a）7-（2，3-二羟基丙基）-3-甲基黄嘌呤
Figure 861058356_IMG53
将83克（0.5mol）3-甲基黄嘌呤溶于1250ml二甲基甲酰胺中，在室温下将12克（0.5mol）氢化钠分成几部分加入，同时搅拌。在连续搅拌30分钟后，滴加55.3克（0.5mol）1-氯-2，3-丙二醇于100ml二甲基甲酰胺中的溶液，将此混合物在110℃加热18小时，同时搅拌。按实例55a所述方法处理。
收获率：66.6克（理论值的66.6%）
熔点：302-304℃
C9H12N4O4（分子量＝240.2）
b）7-（2，3-二羟基丙基）-1-（5-羟基-5-甲基己基）-3-甲基黄嘌呤
Figure 861058356_IMG54
在110℃下将18克（0.075mol）步骤a）的黄嘌呤化合物、12.5克（0.083mol）1-氯-5-羟基-5-甲基己烷（实例1a）和11.5克（0.083mol）碳酸钾于500ml二甲基甲酰胺中的混合物搅拌18小时，随之将热混合物过滤，滤液在真空中浓缩。油状粗产物逐渐结晶出来，可用氯仿/甲醇混合溶剂在硅胶柱上过滤纯化，最后再于沸点温度的醋酸乙酯中加入石油醚进行重结晶。
收获率：15.2克（理论值的57.2%）
熔点：105-107℃
C16H26N4O5（分子量＝354.4）
分析：计算值：C54.22%    H7.39%    N15.81%
实测值：C53.87%    H7.49%    N15.71%
表1：一般式Ⅰ所代表的化合物
Figure 861058356_IMG56
Figure 861058356_IMG58
Figure 861058356_IMG61
药理学检验及结果
1.对外周动脉血液流通障碍的作用
在过去十年中，由于在病理生理学的概念方面并因此也在药物治疗慢性外周动脉闭塞性疾病方面发生了使人注意的变化，因而科学上和治疗学上的兴趣逐渐从大循环转向微循环，而这里又特别转向藉扩散促成的物质交换使边缘组织的营养供给得以实现的毛细流动通道。微循环障碍表现于细胞供应中断，由此而造成的组织局部缺血，所以对症治疗必须达到这样的目标，即排除毛细营养血液流通的病理学上的异质性并因此而使局部缺血组织中的局部氧分压（PO2）正常化。
借助于对局部血骨骼肌的PO2的测定来检验本发明化合物对改善组织供应作用，为此而采用D.W.吕倍斯（Loebbers）（Prog.Resp.Res.3（卡伽，巴塞尔1969年）第136-146页）和M.凯斯勒（Kessler（Prog.Resp.Res.3（Kasel 1969年第147-152页以及麻醉学45（1976年），第184页）所述的试验程序，其中将标准治疗药物己酮可可碱作为试验研究中的对照药物。
试验用的动物是处于戊巴比妥钠麻醉状态（35mg/kg i.p）的雄性Beagle狗，在其右后肢上剖出股动脉和一定区域的小腿肌群并在其左后肢上使股静脉露出并放上注射插管以使产品扩散，并使股动脉露出并放上插管以便测量血压。给这些动物注射氯化二丙烯基正毒碱（alcuroniumchlorid），使其放松（0.1mg/kg iv，之后每隔30分钟0.05mg/kg i.p）并施以人工呼吸，以便一方面避免肌肉自发收缩对PO2的测量造成不利影响，另一方面保证均匀地供给呼吸氧。另一根插入右后肢股静脉中的导管用来监测静脉流出量中的乳酸盐浓度。在露出的肌肉区再装置一个多路表面电极（基尔市schweiler公司出品），以便连续记录PO2。一经PO2曲线处于稳定，即用手术钳使股动脉闭塞，接着在由该血管供血的肌肉中PO2急剧下降，尔后由于旁系血管的自发开放又微微上升并最后达到比健康肌肉低得多的水平。此时，将试验药物以水溶液形式或者静脉内（i. v.）注射（0.6mg/kg/min）或者以25mg/kg的剂量腹膜内（i.d.）给药并测量缺血肌肉PO2的上升。在每次闭塞之前和之后以及在给药以后抽取静脉血，以测定被分离出来的乳酸盐，并以此来检查动物的生理学状态。另外，每次试验开始和结束时，增加检查缺血肢动脉血中的气体浓度（PO2及PCO2）和pH值。
各次试验中，在血管闭塞时，给药以后PO2上升的最大百分值用来作为药效的测量参数（n＝2-11）。从每一化合物的测定值计算无量纲的活性指数W，即以阳性实验的次数百分乘以正数值得到的PO2平均百分增值的积。据既考虑到肌肉血管化局部解剖学方面的个体间差异，而且也把测试化合物的反应灵敏和不灵敏也一起包括进去，从而可以在各别药剂之间进行比较可靠的活性对照。
2.对局部大脑血液流通的作用
本发明各化合物对局部大脑血液流通作用的研究是借助F.A.Gibbs（Proc.Soc.exp.Biol.（N.Y.）31（1933年），第141页及以下几页）、H.Hensel（自然科学43（1956年），第447页及以下几页）以及E.Betz（Acta    Neurol    Scand.Suppl.14（1965年），第29-37页）对戊巴比妥钠麻醉（35mg/kg    i.p.）的二种性别猫体上进行的试验，其中仍使用标准治疗药己酮可可豆碱来进行比较。该方法是用一个设在脑区域前额边缘脑表面上的热传感器来测量从一个热点到另一个装有传感器探头的相邻测温点的热传导，与脑血液流通量的大小直接成正比。所以，给药后热传导值入增加的百分数是血液流通改善的量度。
各化合物均以水溶液的形式经静脉注射使用。剂量为每公斤体重3mg试验药物。每种试验药剂进行3-5次单独试验，由所得到的测量值算出脑血液流通量增加的平均百分数。
3.急性毒性
LD50的范围是按照标准用NMRI小鼠一次静脉内（i.v.）或腹内（i.p.）给药，7天内的死亡率来确定的。（NMRT＝Naval    Medical    Research    Institute，即海军医药研究所）。
试验结果概括于下列表2和表3中，清楚地表明了本发明的式Ⅰ化合物比标准产品己酮可可碱的优越性。
表2：对狗体闭合模型外周动脉血液流通障碍的作用及小鼠急性毒性
实例x中    闭合模型    毒性
的化合物
给药方式    疗效指数W    LD（鼠）
i.v.：0.6mg/min    （见正文）    mg/kg
i.d.：25mg/kg
3    i.v.    1650    i.v.：100-200
i.d.    1250
4    i.v.    1300    i.v.：100-200
5    i.v.（0.3mg/kg/min）    2080    i.v.：150-300
i.d.    2909    i.p.：300-600
6    i.d.    700    i.v.：＞200
8    i.v.    1400    i.v.：＞200
10    i.d.    1965    i.v.：＞200
12    i.v.    866    i.v.：＞200
i.d.    2337
14    i.v.    960    i.v.：＞200
16    i.v.    999    i.p.：150-300
17    i.v.    1525    i.v.：＞200
18    i.v.    1578    i.v.：100-200
28    i.d.    2100    i.v.：＞200
32    i.v.    2650    i.v.：＞200
i.d.    566
37    i.v.    1400    i.v.：＞200
i.d.    950
39    i.v.    1567    i.v.：＞200
i.d.    1996
44    i.v.    1199    i.v.：＞200
50    i.v.    2631    i.v.：＞200
i.d.    733
己酮可    i.v.    891    i.v.：187-209
可豆碱    i.d.    643    i.p.：219-259
表3：对静脉内给药3mg/kg后麻醉猫的区域脑血液流通的作用及小鼠急性毒性
实例X中    脑血液流通量    毒性
的化合物    的平均增量%    LD50（小鼠）
（Δλ）    mg/kg
3    15.5    i.v.：100-200
9    9.4    i.v.：100-200
16    25.8    i.p.：150-300
17    9.4    i.v.：1＞200
18    9.4    i.v.：100-200
22    12.0    i.v.：＞200
27    10.3    i.v.：＞200
43    19.8    i.v.：＞200
48    14.6    i.v.：＞200
己酮可可豆碱    8.6    i.v.：187-209
i.p.：219-259
本发明化合物特别是与最常用于治疗外周及大脑血液流通障碍的黄嘌呤化合物-己酮可可豆碱相比具有明确的优越性，也可在其它特定实验中加以确定。
现在普遍公认的是，有极强血管舒张作用组分的血管扩张作用的药物或药剂不适于治疗微循环障碍，因为一方面正常情况下血管舒张的生理学储备已经完全耗尽，另一方面存在着动脉血流改道现象的危险，这种现象意味着微循环中营养性血液流的有害重分配使本已供血不足的不健康组织加重负担。因此，人们在隔离情况下用间羟基苯乙醇胺快速刺激家兔耳朵引起血管收缩来研究抑制作用。在此情况下，举例来说，由实例5制得的化合物在浓度高达100μg/ml时根本不抑制间羟苯乙醇胺的作用，而己酮可可豆碱在10-100μg/ml的浓度范围内随剂量不同而不同程度地使由间羟苯乙醇胺所收缩的血管扩开来。
一种在患有单侧骼骨动脉闭塞的小鼠上进行的慢性试验可以表明，由式Ⅰ所代表的化合物可对局部缺血的骨骼肌中物质交换产生有利影响。也就是说，对动物进行5周治疗，例如使用实例5所制取的化合物，在此过程中每天三次每次3mg/kg膜内给药，所以可藉组织化学着色法证明，在两 块同时被试验的局部缺血肌肉（前胫骨肌和extensor    digitorumlongus）中氧化纤维部分显著提高了。与此相反，己酮可可豆碱在同样的试验进行中对肌肉中的物质交换根本产生任何直接影响。
式Ⅰ所代表黄嘌呤的优越性还在另一慢性试验中表现出来。在该试验中研究了对结扎过右股动脉的大鼠体局部缺血骨骼肌收缩性的影响。试验用动物在20天里得到各自所用的试验药剂，日口服剂量为25mg/kg咽喉导管给药。尔后，以每分钟约80次收缩的电刺激法通过与未经处置的对比动物比较以刺激后1、15及45分钟的收缩力下降来测定局部缺血肌肉的疲劳度。在此情况下，比如实例5的化合物-显然由于物质交换最优化-显著改善了局部缺血肢中肌肉的能力，而且甚至达到象左边未处置过的健康（未局部缺血）肌肉那样的正常收缩值。这种改进伴随着线粒体呼吸控制率的增加。己酮可可豆在这些实验中没有作用。因此本发明的化合物也适用于治疗不同起源的骨骼肌肉能量代谢失调，特别是线粒体肌病。
本发明的药物复合物可用作人类药物和兽药。

Claims (22)

1、制备由通式Ⅰ
Figure 861058356_IMG2
所代表叔羟烷基黄嘌呤的方法，其中的R1和R3基之中至少有一个是由式
所代表的叔羟烷基，其中R4为一个多至3个碳原子的烷基，同时n为2至5的整数，其它的基团是
R1或R3代表一个氢原子或者一个多至6个碳原子的脂肪族烃基R5，其碳链可插入多至二个氧原子或者可由一个氧代基或多至二个的羟基所取代，
R2为一个具有1至4个碳原子的烷基，其特征在于：
a)使式Ⅱ
Figure 861058356_IMG4
所代表的3-烷基黄嘌呤(其中R2为多至4个碳原子的烷基)在碱性介质存在下或者以其盐的形式与式Ⅲ
Figure 861058356_IMG5
所代表的烷基化剂(其中X为卤素或者一个磺酸酯基或磷酸酯基，同时R4和n具有上面所定义的含义)进行反应，生成由Ⅰb式
Figure 861058356_IMG6
所代表的、R3位置上有一个叔羟烷基和R1位置上有氢的本发明化合物并且这些化合物在碱性介质存在下或以其盐的形式
a1)与相同的或者由式Ⅲ所代表的另一种烷基化剂进行烷基化反应，生成由式Ⅰc
所代表的、在R1和R3位置上有两个相同叔羟烷基或不同叔羟烷基的本发明化合物；或者
a2)与由式R5-X(Ⅳ)所代表的(其中X含义同式Ⅲ中所述，且R5含义如上所述)的化合物进行反应，生成由式Ⅰd
Figure 861058356_IMG8
所代表的本发明化合物；或者
b)由式Ⅴ
Figure 861058356_IMG9
所代表的1，3-二烷基化黄嘌呤在相应的碱性介质存在下或以其盐的形式与由式Ⅲ代表的化合物通过一步法反应在7-位上取代，生成由式Ⅰd所代表的化合物；或者
c)由式Ⅱ所代表的3-烷基黄嘌呤同样最好在碱性介质存在下或以其盐的形式先与一种式R6-X(Ⅳa)所代表的化合物反应，生成由式Ⅵ
所代表的3，7-二取代黄嘌呤(其中R6的含义同R5或是苯甲基或二苯基甲基，而X的含义为式Ⅲ中所述)，随后在碱性介质存在下或以其盐的形式与式Ⅲ的化合物在1-位上进行取代，制得式Ⅰe
Figure 861058356_IMG11
的化合物，并且那些式Ⅰe化合物中，将其中R6是一个苯甲基或二苯基甲基或者是一个烷氧基甲基或烷氧基烷氧基甲基的，在还原条件下或在水解条件下转化成式Ⅰf
Figure 861058356_IMG12
的本发明化合物，需要时，继续再与式Ⅲ或Ⅳ化合物进行反应，得到本发明的Ⅰc或Ⅰe化合物；或者
d)由式Ⅰd或Ⅰe所代表的、其中R5或R6为一个氧代烷基的本发明化合物与常用的还原剂在酮基上还原，生成相应的本发明羟烷基化黄嘌呤；或者
e)将式Ⅷ
Figure 861058356_IMG13
所代表的取代黄嘌呤，该黄嘌呤
e1)在R9和R10位置上，含有由式
-(CH2)n-CO-CH3(Ⅸa)或-(CH2)n-CO-R4(Ⅸb)所代表的两个相同或不同的基团，或者只含有一个由式Ⅸa或Ⅸb所代表的取代基，而在另一个位置上含有氢或R5或R6，与(C1-C3)烷基-金属发生反应(情况Ⅸa)或者与甲基-金属化合物发生反应(情况Ⅸb)，二者在羰基发生还原性“烷基化”条件下，生成由式Ⅰb至Ⅰf所代表的本发明黄嘌呤或者
e2)在R9和R10的位置上有两个由式-(CH2)n-卤素(X)所代表的相同基团或不同基团，或者只有一个这种基团，而在另一个位置上有一个氢或取代基R5或R6，将其转化成在端部引入金属的化合物，接着与由式R4-CO-CH3(Ⅺ)所代表的酮进行反应，羰基发生还原性烷基化作用，生成由式Ⅰb至Ⅰf所代表的本发明黄嘌呤；或者
e3)在R9或R10的位置上有相同或不同的两个-(CH2)n-COO-(C1-C4)烷基(Ⅻ)或只有一个这种基团；在另一个位置上有氢或者R5基或R6基，每个烷氧基羰基官能团用两个当量的一种甲基-金属化合物转化成由式Ⅰb至Ⅰf所代表的、其中R4为甲基的那些本发明黄嘌呤；或者
e4)在R9和R10的位置上有两个相同的或不同的、由式-(CH2)n-1-CH=CR4-CH3(ⅩⅢ)所代表的基团，或者只有一个这种基团，而在另一个位置有氢或者R5或R6基，其中基团ⅩⅢ也可以在支链碳原子的异构位置上有-C=C-双键，通过酸催化的、遵循马尔柯夫尼可夫(Markovnikoff)规则的水化作用转化成由式Ⅰb至Ⅰf所代表的本发明黄嘌呤，以及
e5)需要时，将e1至e4方法中所得到的并在1-位或7-位上含一氢原子的式Ⅰb和Ⅰf的叔羟烷基黄嘌呤用式Ⅲ或Ⅴ或Ⅳa的烷基化试剂转变成式Ⅰc或Ⅰd或Ⅰe的三取代化合物(需要时，在碱性介
质存在下或以其盐的形式)；
以上反应当引入取代基Ⅰa、R5和R6时，所采用的温度介于0℃和反应介质的沸点温度之间。
2、权利要求1所述的方法，其特征在于当引入取代基Ⅰa、R5和R6时，其反应温度范围为20至130℃。
3、权利要求1所述的方法，其特征在于原料化合物中的R2是甲基或乙基。
4、权利要求1所述的方法，其特征在于原料化合物式Ⅲ中所定义的叔羟基烷基只能在式Ⅰ的R1位或R3位中一个位置上。
5、权利要求1或3所述的方法，其特征在于原料化合物R5X中的羟基或氧基由至少二个碳原子将其与氮原子分离。
6、权利要求4所述的方法，其特征在于原料化合物R5-X中的羟基或氧基由至少二个碳原子将其与氮原子分离。
7、权利要求1或3所述的方法，其特征在于式Ⅲ的原料化合物是[（ω-1）-羟基-（ω-1）-甲基]-戊基、己基或-庚基卤化物。
8、权利要求4所述的方法，其特征在于式Ⅲ的原料化合物是[（ω-1）-羟基-（ω-1）-甲基]-戊基、-己基或-庚基卤化物。
9、权利要求1或3所述的方法，其特征在于式Ⅲ的原料化合物是叔羟基烷基卤化物。
10、权利要求4所述的方法，其特征在于式Ⅲ的原料化合物是叔羟基烷基卤化物。
11、权利要求5所述的方法，其特征在于式Ⅲ的原料化合是叔羟基烷基卤化物。
12、权利要求6所述的方法，其特征在于式Ⅲ的原料化合物是叔羟基烷基卤化物。
13、权利要求1所述的方法，其特征在于原料化合物R5-X是烷基，羟烷基或烷氧基烷基（均含有1至4碳原子）和式Ⅲ是[（ω-1）-羟基-（ω-1）甲基]-戊基、-己基或-庚基卤化物，式Ⅱ的R2是甲基或乙基。
14、权利要求8所述的方法，其特征在于原料化合物R5-X是乙氧基甲基和式Ⅲ是5-羟基-5-甲基己基卤化物，式Ⅱ的R2是甲基。
15、权利要求1或3所述的方法，其特征在于a、a1、a2、b和c反应是在碱性试剂存在下进行的，或者在所述的反应中所采用的黄嘌呤衍生物是其盐的形式。
16、权利要求4所述的方法，其特征在于a、a1、a2、b和c反应是在碱性试剂存在下进行的，或者在所述的反应中所采用的黄嘌呤衍生物是其盐的形式。
17、权利要求5所述的方法，其特征在于a、a1、a2、b和c反应是在碱性试剂存在下进行的，或者在所述的反应中所采用的黄嘌呤衍生物是其盐的形式。
18、权利要求7所述的方法，其特征在于a、a1、a2、b和c反应是在碱性试剂存在下进行的，或者在所述的反应中所采用的黄嘌呤衍生物是其盐的形式。
19、权利要求9所述的方法，其特征在于a、a1、a2、b和c反应是在碱性试剂存在下进行的，或者在所述的反应中所采用的黄嘌呤衍生物是其盐的形式。
20、权利要求6、8、10、12-14任一项所述的方法，其特征在于a、a1、a2、b和c反应是在碱性试剂存在下进行的，或者在所述的反应中所采用的黄嘌呤衍生物是其盐的形式。
21、权利要求11所述的方法，其特征在于a、a1、a2、b和c反应是在碱性试剂存在下进行的，或者在所述的反应中所采用的黄嘌呤衍生物是其盐的形式。
22、权利要求1或3所述的方法，其特征在于其中的取代或二取代黄嘌呤衍生物Ⅰb、Ⅰf、Ⅱ、Ⅴ或Ⅵ与式Ⅲ或Ⅳ或Ⅳa的烷基化剂的反应是在对反应物呈惰性的分散剂或溶剂中进行的。
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