ES2969895T3 - Métodos para obtener y usar inhibidores de PDE9 - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a inhibidores de PDE9, su síntesis y su uso para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata, la beta talasemia y la anemia de células falciformes. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos para obtener y usar inhibidores de PDE9

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un método para sintetizar un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 9 específico de guanilato monofosfato cíclico (GMPc) (en lo sucesivo denominado inhibidor de PDE9).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las fosfodiesterasas (PDE) son una familia de enzimas que degradan nucleótidos cíclicos y que regulan así los niveles celulares de segundos mensajeros en todo el cuerpo. Las PDE representan dianas farmacológicas atractivas, como los demuestran varios compuestos que se han introducido en pruebas clínicas y en el mercado, respectivamente. Las PDE están codificadas por 21 genes que se separan funcionalmente en 11 familias que difieren con respecto a las propiedades cinéticas, selectividad del sustrato, expresión, patrón de ubicación, activación, factores de regulación, y sensibilidad a los inhibidores. La función de las PDE es la degradación de los nucleótidos monofosfatos cíclicos adenosín monofosfato (AMPc) y/o guanosín monofosfato (GMPc) cíclicos, que son mediadores intracelulares importantes implicados en numerosos procesos vitales que incluyen el control de la neurotransmisión, y la contracción y relajación del músculo liso.

PDE9 es específica de GMPc (Km para AMPc es >1000 veces mayor que Km para GMPc), y se plantea la hipótesis de que es un actor clave en la regulación de los niveles de GMPc, ya que tiene la Km más baja entre las PDE para este nucleótido. PDE9 se expresa en todo el cerebro a niveles bajos, con el potencial para regular GMPc basal.

El documento WO 2012/040230 describe inhibidores de PDE9 con una cadena principal de imidazotriazinona para uso como medicamento en el tratamiento de enfermedades asociadas con PDE9, incluyendo trastornos del SNC y neurodegenerativos.

Los documentos WO 2008/139293 y WO 2010/084438 describen compuestos amino-heterocíclicos que son inhibidores de PDE9 y su uso en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y cognitivos.

En la periferia, la expresión de PDE9 es máxima en próstata, intestino, riñón y células hematopoyéticas, permitiendo el potencial terapéutico en diversas indicaciones no del SNC.

El documento WO2017/005786 describe 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-3-tetrahidropiran-4-il-7H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ona para uso en el tratamiento de la anemia drepanocítica.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se define en las reivindicaciones.

La presente invención proporciona un método para obtener el inhibidor de PDE9 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-3-tetrahidropiran-4-il-7H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ona (Compuesto P3.1), que se ha demostrado que tienen baja penetración en la barrera hematoencefálica, y por tanto puede ser particularmente útil para el tratamiento de enfermedades periféricas tales como hiperplasia benigna de próstata (HBP), enfermedad del epitelio disfuncional de las vías urinarias, disfunción eréctil, diabetes tipo 2 y anemia drepanocítica (ADC). Además, el inhibidor de PDE9 sintetizado mediante el método de la presente invención es un inhibidor de PDE9 significativamente más potente que el inhibidor de PDE1. Esta selectividad de la inhibición de PDE es importante ya que PDE1 se expresa en el corazón y los testículos y se cree que la inhibición de estas isoformas de PDE1 es una causa potencial de efectos secundarios cardiovasculares y reproductivos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

I. Compuesto

Un aspecto de la presente invención proporciona un método para sintetizar un compuesto inhibidor de PDE9 o un inhibidor de PDE9 que puede usarse para tratar la anemia drepanocítica (SCD). Se ha demostrado que el nuevo inhibidor de PDE9 sintetizado por el método de la presente invención tienen baja penetración en la barrera hematoencefálica, y por tanto puede ser particularmente útil para el tratamiento de enfermedades periféricas tales como hiperplasia benigna de próstata (HBP), enfermedad del epitelio disfuncional de las vías urinarias, disfunción eréctil, diabetes tipo 2 y anemia drepanocítica (ADC). Además, el inhibidor de PDE9 sintetizado mediante el método de la presente invención es un inhibidor de PDE9 significativamente más potente que el inhibidor de PDE1. Esta selectividad de la inhibición de PDE es importante ya que PDE1 se expresa en el corazón y los testículos y se cree que la inhibición de estas isoformas de PDE1 es una causa potencial de efectos secundarios cardiovasculares y reproductivos.

Inhibidores de PDE9

En el contexto de la presente invención, se considera que un compuesto es un inhibidor de PDE9 si la cantidad requerida para alcanzar el nivel de IC<50>de cualquiera de las tres isoformas de PDE9 es 10 micromolar o menos, preferiblemente menos de 9 micromolar, tal como 8 micromolar o menos, tal como 7 micromolar o menos, tal como 6 micromolar o menos, tal como 5 micromolar o menos, tal como 4 micromolar o menos, tal como 3 micromolar o menos, más preferiblemente 2 micromolar o menos, tal como 1 micromolar o menos, en particular 500 nM o menos. En realizaciones preferidas, la cantidad requerida de inhibidor de PDE9 requerida para alcanzar el nivel de IC<50>de PDE9 es 400 nM o menos, tal como 300 nM o menos, 200 nM o menos, 100 nM o menos, o incluso 80 nM o menos, tal como 50 nM o menos, por ejemplo 25 nM o menos.

En toda esta solicitud, las notaciones IC<50>e IC50 se usan de manera intercambiable.

En algunas realizaciones, el inhibidor de PDE9 sintetizado mediante el método de la presente invención tiene una penetración baja o nula en la barrera hematoencefálica. Por ejemplo, la relación entre la concentración del inhibidor de PDE9 sintetizado mediante el método de la presente invención en el cerebro y su concentración en el plasma (relación cerebro/plasma) puede ser menor que alrededor de 0,50, alrededor de 0,40, alrededor de 0,30, alrededor de 0,20, alrededor de 0,10, alrededor de 0,05, alrededor de 0,04, alrededor de 0,03, alrededor de 0,02, o alrededor de 0,01. La relación cerebro/plasma se puede medir 30 min o 120 min después de la administración del inhibidor de PDE9.

Formas isoméricas

Cuando los compuestos contienen uno o más centros quirales, la referencia a cualquiera de los compuestos cubrirá, a menos que se especifique lo contrario, el compuesto enantiomérica o diastereoméricamente puro así como las mezclas de enantiómeros o diastereómeros en cualquier relación.

Realizaciones no limitativas de la invención

La Tabla 1 enumera los compuestos de referencia y el compuesto sintetizado mediante el método de la invención, y los correspondientes valores de IC50 (nM) determinados. Además, se enumeran la concentración de compuestos en plasma y cerebro, determinados como se describe en la sección “Penetración de la barrera hematoencefálica”.

T l 1: m v l r I n nr i n n l m r r

II. Composición farmacéutica

Una composición farmacéutica puede comprender una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto sintetizado mediante el método de la presente invención y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Sales farmacéuticamente aceptables

El compuesto puede formar una sal farmacéuticamente aceptable. Tales sales incluyen sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácidos incluyen sales de ácidos inorgánicos así como ácidos orgánicos.

Los ejemplos representativos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, sulfámico, nítrico y similares. Los ejemplos representativos de ácidos orgánicos adecuados incluyen ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, itacónico, láctico, metanosulfónico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanosulfónico, etanosulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetilenosalicílico, etanodisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, estearico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ácidos teofilinacéticos, así como las 8-haloteofilinas, por ejemplo 8-bromoteofilina y similares. Ejemplos adicionales de sales de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables incluyen las sales farmacéuticamente aceptable enumeradas en Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2.

Además, el compuesto sintetizado mediante el método de esta invención puede existir tanto en forma no solvatada como solvatada con un disolvente farmacéuticamente aceptable, tal como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de esta invención.

El compuesto sintetizado por el método de la invención puede administrarse solo o en combinación con vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables, en una dosis únicas o múltiples. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, así como cualesquiera otros adyuvantes y excipientes, según técnicas convencionales, tales como las descritas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22a edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2013.

Las composiciones farmacéuticas se pueden formular específicamente para la administración por cualquier vía adecuada, tal como las vías oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, intracisternal, intraperitoneal, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica). Se apreciará que la vía dependerá de la salud general y la edad del sujeto a tratar, la naturaleza de la afección a tratar, y el ingrediente activo.

Las composiciones farmacéuticas para administración oral incluyen formas de dosificación sólidas tales como cápsulas, comprimidos, grageas, píldoras, pastillas para chupar, polvos y gránulos. Cuando sea apropiado, las composiciones pueden prepararse con revestimientos, tales como revestimientos entéricos, o pueden formularse de manera que proporcionen liberación controlada del principio activo, tal como liberación sostenida o prolongada, según métodos bien conocidos en la técnica. Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen disoluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires.

Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones inyectables acuosas y no acuosas estériles, así como polvos estériles que van a reconstituirse en disoluciones o dispersiones inyectables estériles antes de su uso. Otras formas de administración adecuadas incluyen, pero no se limitan a, supositorios, pulverizaciones, pomadas, cremas, geles, inhalantes, parches dérmicos, e implantes.

Las dosificaciones orales típicas oscilan de alrededor de 0,001 a alrededor de 100 mg/kg de peso corporal por día. Las dosificaciones orales típicas también oscilan de alrededor de 0,01 a alrededor de 50 mg/kg de peso corporal por día. Las dosificaciones orales típicas oscilan adicionalmente de alrededor de 0,05 a alrededor de 10 mg/kg de peso corporal por día. Las dosificaciones orales se administran habitualmente en una o más dosificaciones, normalmente de una a tres dosificaciones por día. La dosificación exacta dependerá de la frecuencia y modo de administración, el género, edad, peso y salud general del sujeto tratado, la naturaleza y gravedad de la afección tratada y cualesquiera enfermedades concomitantes a tratar, y otros factores evidentes para los expertos en la técnica.

Las formulaciones también pueden presentarse en una forma de dosificación unitaria mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Con fines ilustrativos, una forma de dosificación unitaria típica para administración oral puede contener de alrededor de 0,01 a alrededor de 1000 mg, de alrededor de 0,05 a alrededor de 500 mg, o de alrededor de 0,5 mg a alrededor de 200 mg.

Para vías parenterales tales como la administración intravenosa, intratecal, intramuscular y similar, las dosis típicas son del orden de la mitad de la dosis empleada para administración oral.

Una composición farmacéutica se puede preparar mezclando una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto sintetizado mediante el método de la presente invención y al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

El compuesto se utiliza generalmente como la sustancia libre o como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Tales sales se preparan de una manera convencional tratando una disolución o suspensión del compuesto con un equivalente molar de un ácido farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos representativos de ácidos orgánicos e inorgánicos adecuados se describieron anteriormente.

Para administración parenteral, pueden emplearse disoluciones del compuesto en disolución acuosa estéril, propilenglicol acuoso, vitamina E acuosa o aceite de sésamo o cacahuete. Tales disoluciones acuosas deben amortiguarse de manera adecuada si es necesario, y el diluyente líquido debe en primer lugar volverse isotónico con suficiente disolución salina o glucosa. Las disoluciones acuosas son particularmente adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. El compuesto sintetizado por el método de la presente invención se puede incorporar fácilmente en medios acuosos estériles conocidos usando técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica.

Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes sólidos inertes o cargas, disoluciones acuosas estériles y diversos disolventes orgánicos. Los ejemplos de vehículos sólidos incluyen lactosa, terra alba, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico, y éteres de alquilo inferior de celulosa. Los ejemplos de vehículos líquidos incluyen, pero no se limitan a, jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, polioxietileno y agua. De manera similar, el vehículo o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera. Las composiciones farmacéuticas formadas combinando el compuesto sintetizado por el método de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable se administran entonces fácilmente en una variedad de formas de dosificación adecuadas para las vías de administración descritas. Las formulaciones pueden presentarse de manera conveniente en una forma de dosificación unitaria mediante métodos conocidos en la técnica de la farmacia.

Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas, tales como cápsulas o comprimidos, conteniendo cada una una cantidad predeterminada del principio activo, y opcionalmente un excipiente adecuado. Además, las formulaciones disponibles por vía oral pueden estar en forma de un polvo o gránulos, una disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o una emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite.

Si un vehículo sólido se usa para administración oral, la preparación puede prepararse en forma de comprimidos, colocarse en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o pelete, o puede estar en forma de trocisco o pastilla para chupar. La cantidad de vehículo sólido variará ampliamente, pero oscilará de alrededor de 25 mg a alrededor de 1 g por unidad de dosificación. Si se usa un vehículo líquido, la preparación puede estar en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido inyectable estéril, tal como una suspensión o disolución líquida acuosa o no acuosa.

Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar mediante métodos convencionales en la técnica. Por ejemplo, los comprimidos se pueden preparar mezclando el principio activo con adyuvantes y/o diluyentes habituales, y comprimiendo posteriormente la mezcla en una prensa de comprimidos convencional para preparar los comprimidos. Los ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden almidón de maíz, almidón de patata, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas, y similares. Cualesquiera otros adyuvantes o aditivos habitualmente usados para tales fines, tales como colorantes, aromatizantes, conservantes etc., pueden usarse siempre que sean compatibles con los principios activos.

Las composiciones farmacéuticas pueden comprender al menos 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, o 90 % en peso del inhibidor de PDE9 sintetizado mediante el método de la presente invención.

En una realización, la composición farmacéutica que comprende el compuesto sintetizado mediante el método de la presente invención se usa en combinación con un agente activo adicional, tal como HU.

III. Métodos de uso

La PDE9 se expresa específicamente en el sistema hematopoyético humano, que incluye neutrófilos, reticulocitos, células eritroides y eritroleucémicas. Además, los pacientes con anemia drepanocítica (ADC) presentan un aumento marcado y significativo en la expresión de PDE9 en reticulocitos y neutrófilos en comparación conindividuos sanos (Almeida et al., Br J Haematol. 2008 Sep; 142(5):836-44). Además, la evidencia demuestra un vínculo entre PDE9 y la adhesión celular, puesto que la inhibición farmacológica de PDE9 mejora el aumento de las propiedades adhesivas de los neutrófilos de la ADC (Miguel et al., Inflamm Res. 2011 Jul;60(7):633-42). Se ha demostrado que el mecanismo por el cual la inhibición de PDE9 disminuye la adhesión celular está mediado por el aumento de GMPc y la disminución de la expresión de moléculas de adhesión endotelial. Es importante destacar que, en un modelo animal de ADC, la disminución de la adhesión celular mediada por el inhibidor de PDE9 tuvo el efecto funcional de una supervivencia celular aumentada. Además de demostrar una menor adhesión celular comparable a la hidroxiurea (HU), la inhibición de PDE9 dio como resultado un aumento de la producción de hemoglobina no falciforme fetal (HbF), lo que redujo la concentración celular de hemoglobina anormal (HbS) dentro de los glóbulos rojos (RBC), lo que dio como resultado menos polimerización de la hemoglobina anormal y sus secuelas asociadas. La importancia de aumentar la HbF en el tratamiento de la ADC se evidencia por los resultados de grandes estudios como el Estudio Cooperativo de la Anemia Drepanocítica, así como estudios en una variedad de cohortes de pacientes fuera de los EE. UU., que muestran que la HbF se encuentra entre los modificadores más importantes de esta enfermedad (Alsultan et al., Am J Hematol., 88(6):531-2 (2013)) así como datos que muestran que los modificadores de HbF mejoran otros parámetros hematológicos (Akinsheye, Blood, 118(1): 19-27 (2011)). Finalmente, Almeida y colegas demostraron que el tratamiento con HU, combinado con la inhibición de PDE9, en un modelo de ratón de ADC, conduce a una amplificación beneficiosa adicional de los efectos de elevación de GMPc de la HU (Almeida et al., Blood. 2012 Oct 4;120(14):2879-88). En conclusión, la inhibición de PDE9 puede modular tanto la expresión de la producción de hemoglobina fetal como la disminución de la adhesión celular, siendo ambos mecanismos clave para el tratamiento de la ADC.

El inhibidor de PDE9 sintetizado mediante el método de la presente invención se puede usar para tratar la anemia drepanocítica o cualquier enfermedad y/o síntoma relacionado con la anemia drepanocítica, tal como anemia, enfermedad de hemoglobina C falciforme (SC), beta talasemia (talasemia beta-plus y talasemia beta-cero), crisis vasooclusiva, ataques de dolor (crisis falciforme), crisis de secuestro esplénico, síndrome torácico agudo, crisis aplásica, crisis hemolítica, dolor prolongado, infecciones bacterianas, y accidente cerebrovascular.

En un ejemplo, el inhibidor de PDE9 se usa para tratar la beta talasemia de un sujeto y/o para aumentar los niveles de hemoglobina en el sujeto.

En otro ejemplo, el inhibidor de PDE9 se usa para aumentar los niveles de GMPc en una célula o en el plasma de un sujeto, en el que el sujeto tiene anemia drepanocítica. La célula puede ser, pero no se limita a, glóbulos rojos y/o glóbulos blancos. El nivel de GMPc se puede aumentar en al menos 50 %, 100 %, 150 %, 2 veces, 3 veces, 4 veces, 5 veces, 10 veces, 15 veces, 20 veces, o 25 veces.

En otro ejemplo, el inhibidor de PDE9 se usa para aumentar el número de glóbulos rojos positivos para hemoglobina fetal (HbF) en un sujeto, en el que el sujeto tiene anemia drepanocítica. El número de glóbulos rojos positivos para HbF aumenta en al menos 50 %, 100 %, 150 %, 2 veces, 3 veces, 4 veces, 5 veces, 10 veces, 15 veces, 20 veces, o 25 veces.

En otro ejemplo, el inhibidor de PDE9 se usa para reducir el porcentaje de glóbulos rojos falciformes (% de glóbulos rojos falciformes), el porcentaje de estasis (% de estasis), la bilirrubina total, o el recuento total de leucocitos en un sujeto, en el que el sujeto tiene anemia drepanocítica. El % de glóbulos rojos falciformes, el % de estasis, la bilirrubina total, el recuento total de leucocitos, o el peso del bazo disminuyen en al menos 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 % o 70 %.

El nivel de GMPc se puede medir con cualquier método adecuado en la técnica, tal como un inmunoensayo enzimático.

Células positivas para HbF, como se usa aquí, significa glóbulos rojos con HbF. Las células positivas para HbF se pueden medir a partir de una muestra de sangre con cualquier método adecuado en la técnica, tal como electroforesis y/o métodos colorimétricos.

Glóbulos rojos falciformes, glóbulos rojos falciformes, como se usan aquí, significan glóbulos rojos con forma de media luna o de hoz. El % de glóbulos rojos falciformes se puede medir a partir de una muestra de sangre con cualquier método adecuado en la técnica.

La estasis o estasis microvascular, como se usa aquí, es una ralentización grave, o el cese total, del flujo sanguíneo o linfático a través de los vasos. El % de estasis es el número de vénulas estáticas (sin flujo) dividido entre el número de vénulas que fluyen, multiplicado por 100. El % de estasis se puede medir con cualquier método adecuado en la técnica.

Bilirrubina total, como se usa aquí, significa bilirrubina tanto conjugada como no conjugada. Los niveles de bilirrubina total se pueden medir a partir de una muestra de sangre con cualquier método adecuado en la técnica.

El recuento total de leucocitos o recuento total de glóbulos blancos, como se usa aquí, es un análisis de sangre que mide la cantidad de glóbulos blancos en el cuerpo. Puede medirse a partir de una muestra de sangre con cualquier método adecuado en la técnica.

El inhibidor de PDE9 sintetizado mediante el método de la presente invención se puede usar en combinación con al menos otro agente activo. Puede administrarse simultánea o secuencialmente. Puede estar presente como una mezcla para administración simultánea, o cada uno puede estar presente en recipientes separados para administración secuencial.

La expresión "administración simultánea", como se usa aquí, no está específicamente restringida, y significa que el inhibidor de PDE9 y el al menos otro agente activo se administran sustancialmente al mismo tiempo, por ejemplo como una mezcla, o en una secuencia inmediatamente posterior.

La expresión "administración secuencial", como se usa aquí, no está específicamente restringida, y significa que el inhibidor de PDE9 y el al menos otro agente activo no se administran al mismo tiempo, sino uno tras otro, o en grupos, con un intervalo de tiempo específico entre administraciones. El intervalo de tiempo puede ser igual o diferente entre las respectivas administraciones de inhibidor de PDE9 y el al menos otro agente activo, y puede seleccionarse, por ejemplo, del intervalo de 2 minutos a 96 horas, 1 a 7 días, o una, dos o tres semanas. Generalmente, el intervalo de tiempo entre las administraciones puede estar en el intervalo de unos pocos minutos a horas, tal como en el intervalo de 2 minutos a 72 horas, 30 minutos a 24 horas, o 1 a 12 horas. Otros ejemplos incluyen intervalos de tiempo en el intervalo de 24 a 96 horas, 12 a 36 horas, 8 a 24 horas, y 6 a 12 horas.

La relación molar del inhibidor de PDE9 sintetizado mediante el método de la presente invención y el al menos otro agente activo no está particularmente restringida. Por ejemplo, cuando el inhibidor de PDE9 y otro agente activo se combinan en una composición, la relación molar de ellos puede estar en el intervalo de 1:500 a 500:1, o de 1:100 a 100:1, o de 1:50 a 50:1, o de 1:20 a 20:1, o de 1:5 a 5:1, o 1:1. Se aplican relaciones molares similares cuando el inhibidor de PDE9 y dos o más agentes activos adicionales se combinan en una composición. El inhibidor de PDE9 puede comprender un porcentaje en peso molar predeterminado de alrededor de 1 % a 10 %, o alrededor de 10 % a alrededor de 20 %, o alrededor de 20 % a alrededor de 30 %, o alrededor de 30 % a 40 %, o alrededor de 40 % a 50 %, o alrededor de 50 % a 60 %, o alrededor de 60 % a 70 %, o alrededor de 70 % a 80 %, o alrededor de 80 % a 90 %, o alrededor de 90 % a 99 % de la composición.

El otro agente activo puede ser un inhibidor de PDE9 diferente o HU. El otro agente activo también puede ser un agente antibiótico tal como la penicilina, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) tal como el diclofenaco o el naproxeno, un analgésico tal como opioide, o ácido fólico.

El inhibidor de PDE9 sintetizado mediante el método de la presente invención se puede usar en combinación con al menos otra terapia, tal como, pero sin limitarse a, transfusión de sangre, trasplante de médula ósea, o terapia génica.

IV. Kits y dispositivos

Normalmente, los kits comprenderán cantidades y/o números suficientes de componentes para permitir a un usuario realizar múltiples tratamientos de uno o varios sujetos, y/o realizar múltiples experimentos.

En un ejemplo, un kit para tratar la anemia drepanocítica comprende el compuesto inhibidor de PDE9 sintetizado mediante el método de la presente invención, opcionalmente en combinación con cualquier otro agente activo, tal como HU, un agente antibiótico tal como penicilina, un medicamento anti-inflamatorio no esteroideo (AINE) tal como diclofenaco o naproxeno, un analgésico tal como un opioide, o ácido fólico.

El kit puede comprender además un embalaje e instrucciones y/o un agente de administración para formar una composición de formulación. El agente de administración puede comprender una disolución salina, una disolución amortiguada, o cualquier agente de administración descrito aquí. La cantidad de cada componente se puede variar para permitir formulaciones consistentes y reproducibles de disolución salina de mayor concentración o amortiguadoras simples. Los componentes también se pueden variar para aumentar la estabilidad de los compuestos inhibidores de PDE9 en la disolución amortiguadora durante un período de tiempo y/o bajo una variedad de condiciones.

El inhibidor de PDE9 sintetizado mediante el método de la presente invención puede incorporarse a un dispositivo. El dispositivo puede contener una formulación estable disponible para ser administrada inmediatamente a un sujeto que la necesite, tal como un paciente humano con anemia drepanocítica o beta talasemia.

Los ejemplos no limitativos del dispositivo incluyen una bomba, un catéter, una aguja, un parche transdérmico, un dispositivo de administración olfativa presurizada, dispositivos de iontoforesis, y dispositivos microfluídicos multicapa. El dispositivo puede emplearse para administrar el inhibidor de PDE9 según regímenes de dosificación única, múltiple o dividida. El dispositivo puede emplearse para administrar el inhibidor de PDE9 a través del tejido biológico, por vía intradérmica, subcutánea, o intramuscular. Más ejemplos de dispositivos incluyen, pero no se limitan a, un dispositivo médico para la administración intravesical de fármacos descrito en la publicación internacional WO 2014036555, una botella de vidrio hecha de vidrio tipo I descrita en la publicación de EE. UU. núm. 20080108697, un dispositivo liberador de fármacos que comprende una película hecha de un polímero degradable y un agente activo, como se describe en la publicación de EE. UU. núm. 20140308336, un dispositivo de infusión que tiene una microbomba de inyección, o un recipiente que contiene una preparación farmacéuticamente estable de un agente activo, como se describe en la patente de EE. UU. núm. 5716988, un dispositivo implantable que comprende un depósito y un miembro canalizado en comunicación fluida con el depósito, como se describe en la publicación internacional WO 2015023557, un dispositivo de administración de fármacos biocompatible a base de fibra hueca con una o más capas, como se describe en la publicación de EE. UU: núm. 20090220612, un dispositivo implantable para la administración de fármacos que incluye un dispositivo alargado y flexible que tiene una carcasa que define un depósito que contiene un fármaco en forma sólida o semisólida, como se describe en la publicación internacional WO 2013170069, y un dispositivo de implante bioabsorbible descrito en la patente de EE. UU. núm. 7326421.

V. Definiciones

Los artículos "un" y "una", como se usan aquí, deben entenderse como "al menos uno", a menos que se indique claramente lo contrario.

La frase "y/o", como se usa aquí, debe entenderse en el sentido de "cualquiera o ambos" de los elementos así unidos, es decir, elementos que están presentes de forma conjuntiva en algunos casos y presentes de forma disyuntiva en otros casos. Opcionalmente, pueden estar presentes otros elementos además de los elementos específicamente identificados por la cláusula "y/o", ya sea que estén relacionados o no con esos elementos específicamente identificados, a menos que se indique claramente lo contrario. Por lo tanto, como ejemplo no limitativo, una referencia a "A y/o B", cuando se usa junto con un lenguaje abierto tal como "que comprende", puede referirse, en una realización, a A sin B (incluyendo opcionalmente elementos distintos de B); en otra realización, a B sin A (incluyendo opcionalmente elementos distintos de A); en aún otra realización, tanto a A como a B (incluyendo opcionalmente otros elementos).

Como se usa aquí, debe entenderse que "o" tiene el mismo significado que "y/o" como se define anteriormente. Por ejemplo, al separar elementos en una lista, "o" o "y/o" se interpretará como inclusivo, es decir, la inclusión de al menos uno, pero también de más de uno, de un número o lista de elementos, y, opcionalmente, artículos adicionales no listados. Sólo los términos claramente indicados en contrario, tales como "sólo uno de" o "exactamente uno de", o, cuando se usa en las reivindicaciones, "que consiste en", se referirán a la inclusión de exactamente un elemento de un número o lista de elementos.

En general, el término "o" como se usa aquí sólo se interpretará como una indicación de alternativas exclusivas (es decir, "uno o el otro, pero no ambos") cuando esté precedido por términos de exclusividad, tal como "cualquiera", "uno de", "sólo uno de", o "exactamente uno de". "Que consiste esencialmente en", cuando se usa en las reivindicaciones, tendrá su significado habitual como se usa en el campo del derecho de patentes.

Como se usa aquí, la frase "al menos uno", en referencia a una lista de uno o más elementos, debe entenderse que significa al menos un elemento seleccionado de uno cualquiera o más de los elementos en la lista de elementos, pero sin incluir necesariamente al menos uno de todos y cada uno de los elementos enumerados específicamente dentro de la lista de elementos y sin excluir ninguna combinación de elementos en la lista de elementos. Esta definición también permite que opcionalmente puedan estar presentes elementos distintos de los elementos específicamente identificados dentro de la lista de elementos a la que se refiere la frase "al menos uno", ya sea que estén relacionados o no con esos elementos específicamente identificados.

Así, como ejemplo no limitativo, "al menos uno de A y B" (o, de manera equivalente, "al menos uno de A o B", o, de manera equivalente, "al menos uno de A y/o B") puede referirse, en una realización, a al menos un, incluyendo opcionalmente más de un, A, sin B presente (y opcionalmente incluyendo elementos distintos de B); en otra realización, a al menos un, incluyendo opcionalmente más de un, B, sin A presente (y opcionalmente incluyendo elementos distintos de A); en aún otra realización, a al menos un, incluyendo opcionalmente más de un, A, y al menos un, incluyendo opcionalmente más de un, B (y opcionalmente incluyendo otros elementos); etc.

Como se usan aquí, todas las frases de transición tales como "que comprende", "que incluye", "que porta", "que tiene", "que contiene", "que implica", "que sostiene", y similares, deben entenderse como abiertas, es decir, significa incluir pero sin limitarse a.

Sólo las frases de transición "que consisten en" y "que consisten esencialmente en" serán frases de transición cerradas o semicerradas, respectivamente, como se expone en el Manual de Procedimientos de Examen de Patentes de la Oficina de Patentes de los Estados Unidos de América.

Como se usa aquí, un "sujeto" o un "paciente" se refiere a cualquier mamífero (por ejemplo, un ser humano), tal como un mamífero que puede ser susceptible a una enfermedad o trastorno, por ejemplo tumorigénesis o cáncer. Los ejemplos incluyen un ser humano, un primate no humano, una vaca, un caballo, un cerdo, una oveja, una cabra, un perro, un gato, o un roedor tal como un ratón, una rata, un hámster, o un conejillo de indias. En diversas realizaciones, un sujeto se refiere a aquel que ha sido o será objeto de tratamiento, observación, o experimento. Por ejemplo, un sujeto puede ser un sujeto diagnosticado con cáncer o de otro modo que se sabe que tiene cáncer, o uno seleccionado para tratamiento, observación, o experimento sobre la base de un cáncer conocido en el sujeto.

Como se usa aquí, "tratamiento" o "tratar" se refiere a la mejora de una enfermedad o trastorno, o al menos un signo o síntoma del mismo. "Tratamiento" o "tratar" puede referirse a reducir la progresión de una enfermedad o trastorno, según lo determinado, por ejemplo, por la estabilización de al menos un signo o síntoma, o una reducción en la tasa de progresión según lo determinado por una reducción en la tasa de progresión de al menos un signo o síntoma. En otra realización, "tratamiento" o "tratar" se refiere a retrasar el comienzo de una enfermedad o trastorno.

Como se usa aquí, "prevención" o "prevenir" se refiere a una reducción del riesgo de adquirir o tener un signo o síntoma de una enfermedad o trastorno determinado, es decir, tratamiento profiláctico.

La frase "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa aquí, significa la cantidad de un compuesto, material, o composición que comprende un compuesto de las presentes enseñanzas, que es eficaz para producir un efecto terapéutico deseado. Por consiguiente, una cantidad terapéuticamente eficaz trata o previene una enfermedad o un trastorno, por ejemplo mejora al menos un signo o síntoma del trastorno. En diversas realizaciones, la enfermedad o trastorno es un cáncer.

Un guión ("-") que no está entre dos letras o símbolos se usa para indicar un punto de unión de un sustituyente. Por ejemplo, -CONH<2>está unido a través del átomo de carbono (C).

Por "opcional" u "opcionalmente" se quiere decir que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en los que ocurre el evento o circunstancia y casos en los que no. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" abarca tanto "arilo" como "arilo sustituido" como se define aquí. Los expertos habituales en la técnica entenderán, con respecto a cualquier grupo que contenga uno o más sustituyentes, que tales grupos no están destinados a introducir ninguna sustitución o patrones de sustitución que sean estéricamente impracticables, sintéticamente no factibles, y/o inherentemente inestables.

El término "alquilo", como se usa aquí, se refiere a un hidrocarburo saturado lineal o ramificado, tal como un grupo lineal o ramificado de 1-22, 1-8, 1-6 o 1-4 átomos de carbono, denominado aquí alquilo(C<1>-C<22>), alquilo(C<1>-Cs), (C<1>-C6), y alquilo(C1-C4), respectivamente. Los grupos alquilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-1 -propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1 -butilo, 3-metil-1 -butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-dimetil-1-propilo, 2-metil-1 -pentilo, 3-metil-1 -pentilo, 4-metil-1 -pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1-butilo, 3,3-dimetil-1 -butilo, 2-etil-1 -butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, y octilo.

El término "alquenilo", como se usa aquí, se refiere a un hidrocarburo insaturado lineal o ramificado que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono (mostrado, por ejemplo, como "="), tal como un grupo lineal o ramificado de 2-22, 2-8, 2-6 o 2-4 átomos de carbono, denominados aquí alquenilo(C<2>-C<22>), alquenilo(C<2>-Cs), alquenilo(C<2>-C<6>), y alquenilo(C2-C4), respectivamente. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, 2-etilhexenilo, 2-propil-2-butenilo, y 4-(2-metil-3-buten)-pentenilo.

El término "alquinilo", como se usa aquí, se refiere a un hidrocarburo insaturado lineal o ramificado que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono (mostrado, por ejemplo, como "="), tal como un grupo lineal o ramificado de 2-22, 2 8, 2-6, 2-4 átomos de carbono, denominados aquí alquinilo(C<2>-C<22>), alquinilo(C<2>-Cs), alquinilo(C<2>-C<6>), y alquinilo(C<2>-C<4>), respectivamente. Los grupos alquinilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilpropinilo, 4-metil-1 -butinilo, 4-propil-2-pentinilo, y 4-butil-2-hexinilo.

El término "cicloalquilo", como se usa aquí, se refiere a un grupo hidrocarbonado monocíclico, bicíclico, otro multicíclico, o cíclico con puente, saturado o insaturado. Un grupo cicloalquilo puede tener 3-22, 3-12, o 3-8 carbonos en el anillo, denominados aquí cicloalquilo(C3-C22), cicloalquilo(C3-C12), o cicloalquilo(C3-Cs), respectivamente. Un grupo cicloalquilo también puede tener uno o más dobles enlaces carbono-carbono o triples enlaces carbono-carbono.

Los grupos cicloalquilo monocíclicos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ciclopentanos (ciclopentilos), ciclopentenos (ciclopentenilos), ciclohexanos (ciclohexilos), ciclohexenos (ciclohexenilos), cicloheptanos (cicloheptilos), cicloheptenos (cicloheptenilos), ciclooctanos (ciclooctilos), ciclooctenos (ciclooctenilos), ciclononanos (ciclononilos), ciclononenos (ciclononenilos), ciclodecanos (ciclodecilos), ciclodecenos (ciclodecenilos), cicloundecanos (cicloundecilos), cicloundecenos (cicloundecenilos), ciclododecanos (ciclododecilos), y ciclododecenos (ciclododecenilos). Otros grupos cicloalquilo ejemplares, que incluyen grupos bicíclicos, multicíclicos, y cíclicos con puente, incluyen, pero no se limitan a, biciclobutanos (biciclobutilos), biciclopentanos (biciclopentilos), biciclohexanos (biciclohexilos), bicicloheptanos (bicicloheptilos, incluyendo biciclo[2,2,1]heptanos (biciclo[2,2,1]heptilos) y biciclo[3,2,0]heptanos (biciclo[3,2,0]heptilos)), biciclooctanos (biciclooctilos, incluyendo octahidropentaleno (octahidropentalenilo), biciclo[3,2,1]octano (biciclo[3,2,1]octilo), y bicilo[2,2,2]octano (biciclo[2,2,2]octilo)), y adamantanos (adamantilos). Los grupos cicloalquilo pueden estar condensados con otros grupos cicloalquilo saturados o insaturados, arilo, o heterociclilo.

El término "arilo", como se usa aquí, se refiere a un sistema anular aromático mono-, bi- u otro multicarbocíclico. El arilo puede tener 6-22, 6-18, 6-14, o 6-10 carbonos, denominados aquí arilo(C<6>-C<22>), arilo(C<6>-C<18>), arilo(C6-Cu), o arilo(C<6>-C<10>), respectivamente. El grupo arilo puede estar opcionalmente condensado con uno o más anillos seleccionados de arilos, cicloalquilos y heterociclilos. La expresión "arilo bicíclico", como se usa aquí, se refiere a un grupo arilo condensado con otro anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o no aromático. Los grupos arilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, fenilo, tolilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, y naftilo, así como restos carbocíclicos benzocondensados tales como 5,6,7,8-tetrahidronaftilo. Los grupos arilo ejemplares también incluyen, pero no se limitan a, un sistema anular aromático monocíclico, en el que el anillo comprende 6 átomos de carbono, denominado aquí "arilo(C6)" o fenilo. El grupo fenilo también se puede condensar con un anillo de ciclohexano o ciclopentano para formar otro arilo.

El término "arilalquilo", como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo que tiene al menos un sustituyente arílico (por ejemplo, -aril-alquilo-). Los grupos arilalquilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, arilalquilos que tienen un sistema anular aromático monocíclico, en el que el anillo comprende 6 átomos de carbono, denominados aquí "arilalquilo(C6)". El término "bencilo", como se usa aquí, se refiere al grupo -CH<2>-fenilo.

El término "heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se describe aquí en el que uno o más átomos de carbono están reemplazados por un heteroátomo. Los heteroátomos adecuados incluyen oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo, y similares. Los ejemplos de grupos heteroalquilo incluyen, pero no se limitan a, alcoxi, amino, tioéster, y similares.

Los términos "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" se refieren a grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y posible sustitución a los heteroalquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un doble o triple enlace, respectivamente.

El término "heterociclo" se refiere a grupos cíclicos que contienen al menos un heteroátomo como átomo anular; en algunos casos, 1 a 3 heteroátomos como átomos anulares, siendo el resto de los átomos anulares átomos de carbono. Los heteroátomos adecuados incluyen oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo, y similares. En algunos casos, el heterociclo puede ser estructuras anulares de 3 a 10 miembros, o anillos de 3 a 7 miembros, estructuras anulares las cuales incluyen uno a cuatro heteroátomos. El término "heterociclo" puede incluir grupos heteroarilo, grupos heterociclos saturados (por ejemplo, cicloheteroalquilo), o combinaciones de los mismos. El heterociclo puede ser una molécula saturada, o puede comprender uno o más dobles enlaces. En algún caso, el heterociclo es un heterociclo de nitrógeno, en el que al menos un anillo comprende al menos un átomo anular de nitrógeno. Los heterociclos pueden condensarse con otros anillos para formar un heterociclo policíclico. Por tanto, los heterociclos también incluyen grupos bicíclicos, tricíclicos, y tetracíclicos en los que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está condensado con uno o dos anillos seleccionados independientemente de arilos, cicloalquilos, y heterociclos. El heterociclo también puede estar condensado con un grupo espirocíclico.

Los heterociclos incluyen, por ejemplo, tiofeno, benzotiofeno, tiantreno, furano, tetrahidrofurano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno, fenoxatiína, pirrol, dihidropirrol, pirrolidina, imidazol, pirazol, pirazina, isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantrolina, fenazina, fenarsazina, fenotiazina, furazano, fenoxazina, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxazol, oxazina, piperidina, homopiperidina (hexametileneimina), piperazina (por ejemplo, N-metil piperazina), morfolina, lactonas, lactamas tales como azetidinonas y pirrolidinonas, sultamas, sultonas, otros derivados saturados y/o insaturados de los mismos, y similares.

En algunos casos, el heterociclo puede estar enlazado a un compuesto a través de un átomo anular heteroatómico (por ejemplo, nitrógeno). En algunos casos, el heterociclo puede estar enlazado a un compuesto mediante un átomo anular de carbono. En algunos casos, el heterociclo es piridina, imidazol, pirazina, pirimidina, piridazina, acridina, acridin-9-amina, bipiridina, naftiridina, quinolina, isoquinolina, benzoquinolina, benzoisoquinolina, fenantridina-1,9-diamina, o similares.

El término "heteroaromático" o "heteroarilo", como se usa aquí, se refiere a un sistema anular aromático mono-, bi- o multicíclico que contiene uno o más heteroátomos, por ejemplo 1-3 heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno, y azufre. Los heteroarilos también pueden condensarse con anillos no aromáticos. En diversas realizaciones, el término "heteroaromático" o "heteroarilo", como se usa aquí, excepto cuando se indique, representa un sistema anular heterocíclico monocíclico estable de 5 a 7 miembros, bicíclico condensado estable de 9 a 10 miembros, o tricíclico condensado estable de 12 a 14 miembros, que contiene un anillo aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S. En algunas realizaciones, al menos un nitrógeno está en el anillo aromático.

Los heteroaromáticos o heteroarilos pueden incluir, pero no se limitan a, un anillo aromático monocíclico, en el que el anillo comprende 2-5 átomos de carbono y 1-3 heteroátomos, denominado aquí "heteroarilo(C<2>-Cs)". Ejemplos ilustrativos de heteroaromático monocíclico (o heteroarilo) incluyen, pero no se limitan a, piridina (piridinilo), piridazina (piridazinilo), pirimidina (pirimidilo), pirazina (pirazilo), triazina (triazinilo), pirrol (pirrolilo), pirazol (pirazolilo), imidazol (imidazolilo), (1,2,3)- y (1,2,4)-triazol ((1,2,3)- y (1,2,4)-triazolilo), pirazina (pirazinilo), pirimidina (pirimidinilo), tetrazol (tetrazolilo), furano (furilo), tiofeno (tienilo), isoxazol (isoxazolilo), tiazol (tiazolilo), isoxazol (isoxazolilo), y oxazol (oxazolilo).

La expresión "heteroaromático bicíclico" o "heteroarilo bicíclico", como se usa aquí, se refiere a un grupo heteroarilo condensado con otro anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o no aromático. Los heteroaromáticos o heteroarilos bicíclicos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, sistemas condensados 5,6 o 6,6, en los que uno o ambos anillos contienen heteroátomos. La expresión "heteroaromático bicíclico" o "heteroarilo bicíclico" también abarca formas reducidas o parcialmente reducidas de sistema aromático condensado, en el que uno o ambos anillos contienen heteroátomos anulares. El sistema anular puede contener hasta tres heteroátomos, seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre.

Los heteroaromáticos (o heteroarilos) bicíclicos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, quinazolina (quinazolinilo), benzoxazol (benzoxazolilo), benzotiofeno (benzotiofenilo), benzoxazol (benzoxazolilo), bencisoxazol (bencisoxazolilo), bencimidazol (bencimidazolilo), benzotiazol (benzotiazolilo), benzofurano (benzofuranilo), bencisotiazol (bencisotiazolilo), indol (indolilo), indazol (indazolilo), indolizina (indolizinilo), quinolina (quinolinilo), isoquinolina (isoquinolinilo), naftiridina (naftiridilo), ftalazin (ftalazinilo), ftalazina (ftalazinilo), pteridina (pteridinilo), purina (purinilo), benzotriazol (benzotriazolilo), y benzofurano (benzofuranilo). En algunas realizaciones, el heteroaromático bicíclico (o heteroarilo bicíclico) se selecciona de quinazolina (quinazolinilo), bencimidazol (bencimidazolilo), benzotiazol (benzotiazolilo), indol (indolilo), quinolina (quinolinilo), isoquinolina (isoquinolinilo), y ftalazina (ftalazinilo). En ciertas realizaciones, el heteroaromático bicíclico (o heteroarilo bicíclico) es quinolina (quinolinilo) o isoquinolina (isoquinolinilo).

La expresión "heteroaromático tricíclico" o "heteroarilo tricíclico", como se usa aquí, se refiere a un grupo heteroarilo bicíclico condensado con otro anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o no aromático. La expresión "heteroaromático tricíclico" o "heteroarilo tricíclico" también abarca formas reducidas o parcialmente reducidas de sistema aromático condensado, en el que uno o ambos anillos contienen heteroátomos anulares. Cada uno de los anillos en el heteroaromático tricíclico (heteroarilo tricíclico) puede contener hasta tres heteroátomos, seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno, y azufre.

Los heteroaromáticos (o heteroarilos) tricíclicos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, acridina (acridinilo), 9H-pirido[3,4-b]indol (9H-pirido[3,4-b]indolilo), fenantridina (fenantridinilo), pirido[1,2-a]bencimidazol (pirido[1,2-a]bencimidazolilo), y pirido[1,2-b]indazol (pirido[1,2-b]indazolilo).

El término "alcoxi", como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo unido a un oxígeno (-O-alquil-). Los grupos "alcoxi" también incluyen un grupo alquenilo unido a un oxígeno ("alqueniloxi") o un grupo alquinilo unido a un oxígeno ("alquiniloxi"). Los grupos alcoxi ejemplares incluyen, pero no se limitan a, grupos con un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo de 1-22, 1-8 o 1-6 átomos de carbono, denominados aquí alcoxi(C<1>-C<22>), alcoxi(C<1>-Cs), o alcoxi(C<1>-C<6>), respectivamente. Los grupos alcoxi ejemplares incluyen, pero no se limitan a, metoxi y etoxi.

El término "cicloalcoxi", como se usa aquí, se refiere a un grupo cicloalquilo unido a un oxígeno.

El término "ariloxi" o "aroxi", como se usa aquí, se refiere a un grupo arilo unido a un átomo de oxígeno. Los grupos ariloxi ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ariloxis que tienen un sistema anular aromático monocíclico, en el que el anillo comprende 6 átomos de carbono, denominado aquí "ariloxi(C6)". El término "arilalcoxi", como se usa aquí, se refiere a un grupo arilalquilo unido a un átomo de oxígeno. Un grupo arilalquilo ejemplar es el grupo benciloxi.

El término "amina" o "amino", como se usa aquí, se refiere a aminas tanto sustituidas como no sustituidas, por ejemplo NRaRbRb', en la que Ra, Rb, y Rb' se seleccionan independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, carbamato, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, e hidrógeno, y al menos uno de Ra, Rb, y Rb' no es hidrógeno. La amina o amino puede unirse al grupo molecular parental a través del nitrógeno. La amina o amino también puede ser cíclico, por ejemplo dos cualesquiera de Ra, Rb, y Rb' pueden unirse entre sí y/o con el N para formar un anillo de 3 a 12 miembros (por ejemplo, morfolino o piperidinilo). El término amino también incluye la correspondiente sal de amonio cuaternario de cualquier grupo amino. Las aminas ejemplares incluyen alquilamina, en la que al menos uno de Ra, Rb, o Rb' es un grupo alquilo, o cicloalquilamina, en la que al menos uno de Ra, Rb, o Rb' es un grupo cicloalquilo.

El término "amoníaco", como se usa aquí, se refiere a NH<3>.

El término "aldehído" o "formilo", como se usa aquí, se refiere a -CHO.

El término "acilo", como se usa aquí, se refiere a un radical carbonilo unido a un alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicilo, arilo, o heteroarilo. Los grupos acilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, acetilo, formilo, propionilo, benzoílo, y similares.

El término "amida", como se usa aquí, se refiere a la forma -NRcC(O)(Rd)- o - C(O)NRcRe, en la que Rc, Rd, y Re se seleccionan cada uno independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, e hidrógeno. La amida puede estar unida a otro grupo a través del carbono, el nitrógeno, Rc, Rd, o Re. La amida también puede ser cíclica, por ejemplo Re y Re, pueden unirse para formar un anillo de 3 a 12 miembros, tal como un anillo de 3 a 10 miembros o un anillo de 5 o 6 miembros. El término "amida" abarca grupos tales como sulfonamida, urea, ureido, carbamato, ácido carbámico, y versiones cíclicas de los mismos. El término "amida" también abarca un grupo amida unido a un grupo carboxi, por ejemplo -amida-COOH, o sales tales como -amida-COONa.

El término "ariltio", como se usa aquí, se refiere a un grupo arilo unido a un átomo de azufre. Los grupos ariltio ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ariltios que tienen un sistema anular aromático monocíclico, en el que el anillo comprende 6 átomos de carbono, denominado aquí "ariltio(C6)".

El término "arilsulfonilo", como se usa aquí, se refiere a un grupo arilo unido a un grupo sulfonilo, por ejemplo -S(O)<2>-arilo-. Los grupos arilsulfonilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, arilsulfonilos que tienen un sistema anular aromático monocíclico, en el que el anillo comprende 6 átomos de carbono, denominado aquí "arilsulfonilo(C6)".

El término "carbamato", como se usa aquí, se refiere a la forma -RfOC(O)N(Rg)-, -RfOC(O)N(Rg)Rh-, o -OC(O)NRgRh, en la que Rf, Rg, y Rh se seleccionan cada uno independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, e hidrógeno. Los carbamatos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, arilcarbamatos o heteroarilcarbamatos (por ejemplo, en los que al menos uno de Rf, Rg y Rh se selecciona independientemente de arilo o heteroarilo, tal como piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, y pirazinilo).

El término "carbonilo", como se usa aquí, se refiere a -C(O)-.

El término "carboxi" o "carboxilato", como se usa aquí, se refiere a Rj-COOH o sus correspondientes sales de carboxilato (por ejemplo, Rj-COONa), en el que Rj se puede seleccionar independientemente de alcoxi, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, éter, haloalquilo, heteroarilo, y heterociclilo. Los carboxis ejemplares incluyen, pero no se limitan a, alquilcarboxi, en el que Rj es alquilo, tal como -OC(O)-alquilo. Los ejemplos de carboxi también incluyen aril- o heteroarilcarboxi, por ejemplo en los que Rj es un arilo, tal como fenilo y tolilo, o un grupo heteroarilo, tal como piridina, piridazina, pirmidina y pirazina. El término carboxi también incluye "carboxicarbonilo", por ejemplo un grupo carboxi unido a un grupo carbonilo, por ejemplo -C(O)-COOH, o sales, tales como -C(O)-COONa.

La expresión "ácido dicarboxílico", como se usa aquí, se refiere a un grupo que contiene al menos dos grupos ácido carboxílico, tales como ácidos dicarboxílicos hidrocarbonados saturados e insaturados y sus sales. Los ácidos dicarboxílicos ejemplares incluyen ácidos alquildicarboxílicos. Los ácidos dicarboxílicos incluyen, pero no se limitan a, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido subérico, ácido sebácico, ácido azelaico, ácido maleico, ácido ftálico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido (+)/(-)-málico, ácido (+)/(-)-tartárico, ácido isoftálico, y ácido tereftálico. Los ácidos dicarboxílicos incluyen además derivados de ácidos carboxílicos de los mismos, tales como anhídridos, imidas, hidrazidas (por ejemplo, anhídrido succínico y succinimida).

El término "ciano", como se usa aquí, se refiere a -CN.

El término "éster" se refiere a la estructura -C(O)O-, -C(O)O-Ri-, -RjC(O)O-Ri-, o -RjC(O)O-, en la que O no está unido a hidrógeno, y Ri y Rj se pueden seleccionar independientemente de alcoxi, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, éter, haloalquilo, heteroarilo, y heterociclilo. Ri puede ser hidrógeno, pero Rj no puede ser hidrógeno. El éster puede ser cíclico; por ejemplo, el átomo de carbono y Rj, el átomo de oxígeno y Ri, o Ri y Rj pueden unirse para formar un anillo de 3 a 12 miembros. Los ésteres ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ésteres alquílicos en los que al menos uno de Ri o Rj es alquilo, tales como -OC(O)-alquilo, -C(O)-O-alquilo- y -alquilo-C(O)-O-alquilo-. Los ésteres ejemplares también incluyen ésteres de arilo o heteroarilo, por ejemplo en los que al menos uno de Ri o Rj es un grupo arilo, tal como fenilo o tolilo, o un grupo heteroarilo, tal como piridina, piridazina, pirimidina o pirazina, tal como un éster de nicotinato. Los ésteres ejemplares también incluyen ésteres inversos que tienen la estructura -RjC(O)O-, en la que el oxígeno está unido a la molécula parental. Los ésteres inversos ejemplares incluyen succinato, D-argininato, L-argininato, L-lisinato y D-lisinato. Los ésteres también incluyen anhídridos de ácido carboxílico, y haluros de ácido.

El término "éter" se refiere a la estructura -RkO-R<1>-, en la que Rk y R<1>pueden ser independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, y éter. El éter puede unirse al grupo molecular parental a través de Rk o R<1>. Los éteres ejemplares incluyen, pero no se limitan a, grupos alcoxialquilo y alcoxiarilo. Los éteres también incluyen poliéteres, por ejemplo en los que uno o ambos Rk y R<1>son éteres.

Los términos "halo" o "halógeno" o "hal" o "haluro", como se usan aquí, se refieren a F, Cl, Br, o I.

El término "haloalquilo", como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno. "Haloalquilos" también abarcan grupos alquenilo o alquinilo sustituidos con uno o más átomos de halógeno.

Los términos "hidroxi" e "hidroxilo", como se usan aquí, se refieren a -OH.

El término "hidroxialquilo", como se usa aquí, se refiere a un hidroxi unido a un grupo alquilo.

El término "hidroxiarilo", como se usa aquí, se refiere a un hidroxi unido a un grupo arilo.

El término "cetona", como se usa aquí, se refiere a la estructura -C(O)-Rm, (tal como acetilo, -C(O)CH3) o -Rm-C(O)-Rn-. La cetona se puede unir a otro grupo mediante Rm o Rn. Rm o Rn pueden ser alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo o arilo, o Rm o Rn pueden unirse para formar, por ejemplo, un anillo de 3 a 12 miembros.

El término "monoéster", como se usa aquí, se refiere a un análogo de un ácido dicarboxílico en el que uno de los ácidos carboxílicos está funcionalizado como un éster y el otro ácido carboxílico es un ácido carboxílico libre o una sal de un ácido carboxílico. Los ejemplos de monoésteres incluyen, pero no se limitan a, monoésteres de ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido subérico, ácido sebácico, ácido azelaico, ácido oxálico y maleico.

El término "nitro", como se usa aquí, se refiere a -NO<2>.

El término "nitrato", como se usa aquí, se refiere a NO<3>-.

El término "perfluoroalquilo", como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo en el que todos los átomos de hidrógeno se han reemplazado por átomos de flúor. Los grupos perfluoroalquilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, perfluoroalquilo de C<1>-C<5>, tal como trifluorometilo.

El término "perfluorocicloalquilo", como se usa aquí, se refiere a un grupo cicloalquilo en el que todos los átomos de hidrógeno se han reemplazado por átomos de flúor.

El término "perfluoroalcoxi", como se usa aquí, se refiere a un grupo alcoxi en el que todos los átomos de hidrógeno se han reemplazado por átomos de flúor.

El término "fosfato", como se usa aquí, se refiere a la estructura -OP(O)O<2>2-, -RoOP(O)O<2>2-, -OP(O)(ORq)O-, o -RoOP(O)(ORp)O-, en la que Ro, Rp y Rq pueden ser, cada uno independientemente, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, o hidrógeno.

El término "sulfuro", como se usa aquí, se refiere a la estructura -RqS-, en la que Rq puede ser alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo. El sulfuro puede ser cíclico, por ejemplo formando un anillo de 3 a 12 miembros. El término "alquilsulfuro", como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo unido a un átomo de azufre.

El término "sulfinilo", como se usa aquí, se refiere a la estructura -S(O)O-, -RrS(O)O-, -RrS(O)ORs-, o -S(O)ORs-, en la que Rr y Rs pueden ser alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo. Los grupos sulfinilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, alquilsulfinilos en los que al menos uno de Rr o Rs es alquilo, alquenilo, o alquinilo.

El término "sulfonamida", como se usa aquí, se refiere a la estructura -(Rt)-N-S(O)<2>-Rv- o -Rt(Ru)N-S(O)<2>-Rv, en la que Rt, Ru, y Rv pueden ser, por ejemplo, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, y heterociclilo. Las sulfonamidas ejemplares incluyen alquilsulfonamidas (por ejemplo, en las que Rv es alquilo), arilsulfonamidas (por ejemplo, en las que Rv es arilo), cicloalquilsulfonamidas (por ejemplo, en las que Rv es cicloalquilo), y heterociclilsulfonamidas (por ejemplo, en las que Rv es heterociclilo).

El término "sulfonato", como se usa aquí, se refiere a una sal o éster de un ácido sulfónico. La expresión "ácido sulfónico" se refiere a RwSO3H, en el que Rw es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, o heterociclilo (por ejemplo, alquilsulfonilo). El término "sulfonilo", como se usa aquí, se refiere a la estructura RxSO<2>-, en la que Rx puede ser alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, y heterociclilo (por ejemplo, alquilsulfonilo). El término "alquilsulfonilo", como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo unido a un grupo sulfonilo. Los grupos "alquilsulfonilo" pueden contener opcionalmente grupos alquenilo o alquinilo.

El término "sulfonato", como se usa aquí, se refiere a RwSO3-, en el que Rw es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, hidroxilo, alcoxi, aroxi, o aralcoxi, en el que cada uno de los alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, aroxi, o aralcoxi está opcionalmente sustituido. Los ejemplos no limitativos incluyen triflato (también conocido como trifluorometanosulfonato, CF<3>SO<3>-), bencenosulfonato, tosilato (también conocido como toluenosulfonato), y similares.

El término "tiocetona" se refiere a la estructura -Ry-C(S)-Rz-. La cetona se puede unir a otro grupo a través de Ry o Rz. Ry o Rz pueden ser alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo o arilo, o Ry or Rz pueden unirse para formar un anillo, por ejemplo un anillo de 3 a 12 miembros.

Cada uno de los grupos anteriores puede estar opcionalmente sustituido. Como se usa aquí, se contempla que el término "sustituido" incluya todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos, estando "permisible" en el contexto de las reglas químicas de valencia conocidas por los expertos en la técnica. Se entenderá que "sustituido" también incluye que la sustitución da como resultado un compuesto estable, por ejemplo que no sufre transformación espontánea tal como por reordenamiento, ciclación, eliminación, etc. En algunos casos, "sustituido" puede referirse generalmente a reemplazo de un hidrógeno por un sustituyente como se describe aquí. Sin embargo, "sustituido", como se usa aquí, no abarca el reemplazo y/o alteración de un grupo funcional mediante el cual se identifica una molécula, por ejemplo de manera que el grupo funcional "sustituido" se convierta, mediante sustitución, en un grupo funcional diferente. Por ejemplo, un "grupo fenilo sustituido" aún debe comprender el resto fenilo, y no puede modificarse mediante sustitución, en esta definición, para convertirse, por ejemplo, en un anillo de piridina.

En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes ilustrativos incluyen, por ejemplo, los descritos aquí. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más, y los mismos o diferentes para los compuestos orgánicos apropiados. Para los fines de las presentes enseñanzas, los heteroátomos tales como el nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente permisible de los compuestos orgánicos descritos aquí que satisfagan las valencias de los heteroátomos.

En diversas realizaciones, el sustituyente se selecciona de alcoxi, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxi, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, y tiocetona, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes adecuados. En algunas realizaciones, el sustituyente se selecciona de alcoxi, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxi, cicloalquilo, éster, éter, formilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, cetona, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, y tiocetona, en los que cada uno de los grupos alcoxi, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxi, cicloalquilo, éster, éter, formilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, cetona, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, y tiocetona se pueden sustituir adicionalmente con uno o más sustituyentes adecuados.

Los ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehído, tiocetona, éster, heterociclilo, -CN, arilo, ariloxi, perhaloalcoxi, aralcoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroaralcoxi, azido, alquiltio, oxo, acilalquilo, caboxi ésteres, carboxamido, aciloxi, aminoalquilo, alquilaminoarilo, alquilarilo, alquilaminoalquilo, alcoxiarilo, arilamino, aralquilamino, alquilsulfonilo, carboxamidoalquilarilo, carboxamidoarilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquilaminoalquilcarboxi, aminocarboxamidoalquilo, ciano, alcoxialquilo, perhaloalquilo, arilalquiloxialquilo, y similares. En algunas realizaciones, el sustituyente se selecciona de ciano, halógeno, hidroxilo, y nitro.

Como ejemplo no limitativo, en diversas realizaciones, cuando uno de Ra, Rb, y Rb, en NRaRbRb', denominado aquí amina o amino, se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y heterociclilo, cada uno del alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y heterociclilo, independientemente, pueden estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de alcoxi, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxi, cicloalquilo, éster, éter, formilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, cetona, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, y tiocetona, en los que cada uno de los alcoxi, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxi, cicloalquilo, éster, éter, formilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, cetona, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, y tiocetona puede sustituirse además con uno o más sustituyentes adecuados. En algunas realizaciones, cuando la amina es una alquilamina o una cicloalquilamina, el alquilo o el cicloalquilo se pueden sustituir con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de alcoxi, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxi, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, y tiocetona. En ciertas realizaciones, cuando la amina es una alquilamina o una cicloalquilamina, el alquilo o el cicloalquilo se pueden sustituir con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de amino, carboxi, ciano, e hidroxilo. Por ejemplo, el alquilo o el cicloalquilo en la alquilamina o la cicloalquilamina se sustituye con un grupo amino, formando una diamina.

Como se usa aquí, un "sustituyente adecuado" se refiere a un grupo que no anula la utilidad sintética o farmacéutica de los compuestos o los intermedios útiles para prepararlos. Ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a: alquilo, alquenilo o alquinilo (C<1>-C<22>), (C<1>-C<8>), (C<1>-C<6>), o (C<1>-C<4>); arilo (C<6>-C<22>), (C<6>-C<18>), (C<6>-C<14>), o (C6-C<10>); heteroarilo (C<2>-C<21>), (C<2>-C<17>), (C<2>-C<13>), o (C<2>-C<9>); cicloalquilo (C<3>-C<22>), (C<3>-C<12>), o (C<3>-C<8>); alcoxi (C<1>-C<22>), (C<1>-C8), (C<1>-C<6>), o (C<1>-C<4>); ariloxi (C<6>-C<22>), (C<6>-C<18>), (C<6>-C<14>), o (C<6>-C<10>); -CN; -OH; oxo; halo; carboxi; amino, tal como -NH(alquilo (C<1>-C<22>), (C<1>-C<8>), (C<1>-C<6>), o (C<1>-C<4>)), -N(alquilo (C<1>-C<22>), (C<1>-C<8>), (C<1>-C<6>), o (C1-C4))2, -NH(arilo (C6)), o -N(arilo (C<6>-C<10>M<2>; formilo; cetonas, tales como -CO(alquilo (C<1>-C<22>), (C<1>-C<8>), (C<1>-C<6>), o (C<1>-C<4>)), -CO(arilo (C<6>-C<10>)), ésteres tales como -CO<2>(alquilo (C<1>-C<22>), (C<1>-C<8>), (C<1>-C<6>), o (C<1>-C<4>)) y -CO<2>(arilo (C<6>-C<10>)). Un experto en la técnica puede escoger fácilmente un sustituyente adecuado basándose en la estabilidad y la actividad farmacológica y sintética del compuesto.

A menos que se especifique lo contrario, los grupos químicos incluyen sus correspondientes grupos monovalentes, divalentes, trivalentes, y tetravalentes. Por ejemplo, metilo incluye metilo monovalente (-CH<3>), metilo divalente (-CH<2>-, metililo), metilo trivalente

y metilo tetravalente

A menos que se especifique lo contrario, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, y otras propiedades o parámetros usados en la memoria descriptiva y reivindicaciones, deben entenderse modificados en todos los casos por la expresión "alrededor de". Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, debe entenderse que los parámetros numéricos expuestos en la siguiente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones. Como mínimo, y no como un intento de limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, los parámetros numéricos deben leerse a la luz del número de dígitos significativos reportados y la aplicación de técnicas ordinarias de redondeo. Por ejemplo, la expresión "alrededor de" puede abarcar variaciones de ±10 %, ±5 %, ±2 %, ±1 %, ±0,5 %, o ±0,1 % del valor numérico del número, que la expresión "alrededor de" modifica. En diversas realizaciones, la expresión "alrededor de" abarca variaciones de ±5 %, ±2 %, ±1 %, o ±0,5 % del valor numérico del número. En algunas realizaciones, la expresión "alrededor de" abarca variaciones de ±5 %, ±2 %, o ±1 % del valor numérico del número. En ciertas realizaciones, la expresión "alrededor de" abarca variaciones de ±5 % del valor numérico del número. En ciertas realizaciones, la expresión "alrededor de" abarca variaciones de ±2 % del valor numérico del número. En ciertas realizaciones, la expresión "alrededor de" abarca variaciones de ±1 % del valor numérico del número.

Todos los intervalos numéricos aquí incluyen todos los valores numéricos e intervalos de todos los valores numéricos dentro del intervalo de valores numéricos citado. Como ejemplo no limitativo, los alquilos (C<1>-C<6>) también incluyen uno cualquiera de alquilos de C<1>, C<2>, C<3>, C<4>, C<5>, C6, (C<1>-C<2>), (C<1>-C<3>), (C<1>-C<4>), (C<1>-C<5>), (C<2>-C<3>), (C<2>-C<4>), (C<2>-C<5>), (C<2>-C<6>), (C<3>-C<4>), (C<3>-C<5>), (C<3>-C<6>), (C<4>-C<5>), (C<4>-C<6>), y (C<5>-C<6>).

Además, si bien los intervalos numéricos y los parámetros que establecen el amplio alcance de la descripción son aproximaciones como se explicó anteriormente, los valores numéricos expuestos en la sección de Ejemplos se informan con la mayor precisión posible. Debe entenderse, sin embargo, que tales valores numéricos contienen inherentemente ciertos errores resultantes del equipo de medida y/o de la técnica de medida.

LISTA DE ABREVIATURAS Y TÉRMINOS RMN 1H: Espectroscopía de resonancia magnética nuclear de protones

ADME: Absorción, distribución, metabolismo y excreción

EA: Evento adverso

AUC<0-24>: área bajo la curva de concentración-tiempo desde el momento 0 hasta las 24 horas posteriores a la dosis BBB: barrera hematoencefálica

Cmax: concentración plasmática máxima

GMPc: guanosina monofosfato cíclico

DMSO: dimetilsulfóxido

DSFC: cámaras de pliegues cutáneos dorsales

Células F: células sanguíneas con hemoglobina fetal

FIH: primero en seres humanos

FTIR: Espectroscopía infrarroja con transformada de Fourier

GC: cromatografía de gases

HBB: subunidad beta de la hemoglobina

HbF: hemoglobina fetal

HBG: gen de la gamma-globina

HbS: hemoglobina falciforme

hERG: gen humano relacionado con el éter-a-go-go

HPLC: cromatografía de líquidos de alta resolución

HU: hidroxiurea

IC: concentración inhibidora

IC50: concentración inhibitoria semi mínima

ICAM-1: molécula de adhesión intercelular 1

ICH: International Conference on Harmonisation

ICP-MS: espectroscopia de masas de plasma acoplado inductivamente

IV: intravenoso

MAD: dosis múltiple ascendente

MTD: dosis máxima tolerada

NO: óxido nítrico

NOAEL: nivel sin efectos adversos observados

PD: farmacodinámica

PDE9: fosfodiéster-9

PEG polietilenglicol

PIC: Polvo en cápsula

PK: farmacocinética(s)

PKG: proteína cinasa G

RBC: glóbulo rojo

RH: humedad relativa

ECF: anemia drepanocítica

SD: desviación estándar

SEM: error estándar de la media

sGC: guanilil ciclasa soluble

t1/<2>: vida media

TK: Toxicocinético

Tmax: tiempo de máxima concentración

VOC: crisis vasooclusiva

WBC: glóbulo blanco

% p/p: porcentaje en peso/peso

EJEMPLOS

Se apreciará que los siguientes ejemplos pretenden ilustrar pero no limitar la presente invención. Diversos otros ejemplos y modificaciones de la descripción y ejemplos anteriores serán evidentes para una persona experta en la técnica después de leer la descripción sin apartarse del alcance de la invención, y se pretende que todos esos ejemplos o modificaciones se incluyan dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplo 1. Síntesis del Compuesto P3.1

Lista de abreviaturas

ac. acuoso

NBS N-bromosuccinimida

Boc terc-Butoxicarbonilo

°C grados Celsius

CDI W,W-carbonildiimidazol

5<h>desplazamiento químico, en partes por millón, campo abajo de tetrametilsilano DCM diclorometano

DEAD azodicarboxilato de dietilo

Dppf bis(difenilfosfino)ferroceno

DIPEA W,W-diisopropiletilamina

DMF N,N-dimetilformamida

eq. equivalente

ESI ionización por electropulverización

Et etilo

EtOAc acetato de etilo

g gramo(s)

HPLC cromatografía de líquidos de alta resolución

h horas

Hz hercio

Jconstante de acoplamiento (en espectrometría de RMN)

LCMS cromatografía de líquidos-espectrometría de masas

LiHMDS bis(trimetilsilil)amiduro de litio

Ijmicra

m multiplete (espectral); metro(s); mili

M+ ion molecular parental

Me metilo

MeCN acetonitrilo

MeOH metanol

MHz megahercio

min minuto(s)

ml mililitro

MS espectrometría de masas

MTBE metil-ferc-butil éter

N normal (equivalentes por litro)

NaOH hidróxido de sodio

NBS N-Bromosuccinimida

nm nanometro(s)

RMN resonancia magnética nuclear

PE éter de petróleo p.e.: 60 ~ 90°C

RT temperatura ambiente

s singlete (espectral)

t triplete (espectral)

T temperatura

TEA trietilamina

TFA ácido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

TLC cromatografía de capa fina

TMS tetrametilsilano

TMS-Cl cloruro de trimetilsililo

Tol tolueno

El compuesto P3.1, un enantiómero S,S de P3, se sintetiza con el método proporcionado aquí.

Compuesto P3.1

(Nombre químico: 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-3-tetrahidropiran-4-il-7H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ona o (3S,4S)-6-(4-metil-1 -pirimidin-2-ilmetil-pirrolidin-3-il)-3-(tetrahidro-piran-4-il)-7H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ona) El método de síntesis proporcionado en esta solicitud no implica una separación cromatográfica quiral de ningún intermedio o producto final, y el método tampoco implica una separación de la forma racémica del producto final. Sseparación cromatográfica quiral, como se usa aquí, significa un procedimiento o técnica para la separación de compuestos racémicos en sus enantiómeros. Ejemplos de separación cromatográfica quiral incluyen cromatografía quiral, tal como HPLC quiral, cromatografía de lecho móvil simulado (SMB), o cromatografía de fluidos supercríticos quiral (SFC). La cromatografía quiral, tal como la HPLC quiral, cuando se usa para determinar la pureza quiral, no se considera una separación cromatográfica quiral a este respecto.

En algunas realizaciones, el método de síntesis proporcionado en esta solicitud implica la resolución de una mezcla racémica de un intermedio en base a la formación de sales diastereoméricas. Las sales diastereoméricas del intermedio se pueden separar en función de su diferente solubilidad. En algunas realizaciones, se usan técnicas de lavado y/o filtración. No se usa separación cromatográfica quiral para separar las sales diastereoméricas.

En algunas realizaciones, el método de síntesis proporcionado en esta solicitud usa un ácido quiral. El ácido quiral reacciona con una mezcla racémica de un intermedio para producir sales diastereoméricas que pueden separarse, por ejemplo, en base a su solubilidad, sin usar ninguna separación por cromatografía quiral. Por ejemplo, la mezcla racémica del Intermedio 2 (Rac-2) puede reaccionar con un ácido quiral para producir un intermedio sólido que comprende sólo la forma trans de 2 (S,S-2). Los ejemplos no limitativos de ácidos quirales incluyen ácido (+)-2,3-dibenzoil-D-tartárico >99,0% (T), ácido dibenzoil-L-tartárico 98%, ácido (-)-O,O'-di-p-toluoil-L-tartárico 97%, ácido (+)-O,O'-di-p-toluoil-D-tartárico, ácido (+)-O,O'-di-pivaloil-D-tartárico, ácido (-)-O,O'-di-pivaloil-D-tartárico, ácido D-(-)-tartárico, ácido L-(+)-tartárico, 2-óxido de (4R)-2-hidroxi-5,5-dimetil-4-fenil-1,3,2-dioxafosforinano 98%, ácido L-(-)-málico 97%, ácido D-(+)-málico, ácido (R)-(-)-mandélico, ácido (S)-(+)-mandélico, ácido (R)-(-)-a-metoxifenilacético, ácido (S)-(+)-a-metoxifenilacético, ácido (R)-(+)-a-metoxi-a-trifluorometilfenilacético, ácido (S)-(-)-a-metoxi-a-(trifluorometil)fenilacético, ácido (R)-(-)-2-fenilpropiónico, ácido (S)-(+)-2-fenilpropiónico, ácido (R)-1,4-benzodioxano2-carboxílico >97,0% (suma de enantiómeros, GC), ácido (S)-1,4-benzodioxano-2-carboxílico >97,0% (suma de enantiómeros, GC), hidrogenofosfato de (R)-(-)-1,1'-binaftil-2,2'-diílo >98%, hidrogenofosfato de (S)-(+)-1,1 '-binaftil-2,2'-diílo 97%, ácido (1S)-(+)-3-bromocanfo-10-sulfónico hidratado 98%, ácido (1 R)-(+)-canfánico 98%, ácido (1S)-(-)-canfánico 98%, ácido (1R,3S)-(+)-canfórico 99%, ácido (1S,3R)-(-)-canfórico 99%, ácido (1R)-(-)-10-canfosulfónico 98%, ácido (1S)-(+)-10-canfosulfónico 99%, ácido (R)-(-)-5-oxo-2-tetrahidrofurancarboxílico, ácido (S)-(+)-5-Oxo-2-tetrahidrofurancarboxílico, y ácido D-(-)-quínico. Una persona de pericia normal puede llevar a cabo cualquier método adecuado conocido en la técnica para seleccionar y escoger un ácido quiral que dé como resultado un buen rendimiento químico y una alta pureza estereoquímica. En una realización, el método de síntesis proporcionado en esta solicitud usa ácido (+)-O,O-dibenzoil-D-tartárico.

El rendimiento del Compuesto P3.1 puede ser al menos alrededor de 50 %, alrededor de 60 %, alrededor de 70 %, alrededor de 80 %, o alrededor de 90 %. Rendimiento, como se usa aquí, significa la relación entre el peso real del producto y el peso teórico del producto calculado a partir de la cantidad de materiales de partida de una reacción. Por ejemplo, el rendimiento del Compuesto P3.1 sintetizado a partir del Intermedio 12 es el peso real del Compuesto P3.1 dividido entre el peso teórico del Compuesto P3.1 calculado a partir de la cantidad del Intermedio 12.

La pureza quiral del compuesto P3.1 puede ser superior a alrededor de 95,0 %, alrededor de 96,0 %, alrededor de 97,0 %, alrededor de 98,0 %, alrededor de 99,0 %, alrededor de 99,5 %, alrededor de 99,8 %, o alrededor de 99,9 %. La pureza quiral del Compuesto P3.1 se calcula como la cantidad de enantiómero (S,S) puro dividida entre la cantidad total de todos los enantiómeros. La pureza quiral se puede medir usando cualquier técnica adecuada, por ejemplo HPLC quiral, un polarímetro, o reactivos de desplazamiento de RMN quirales.

La pureza del Compuesto P3.1 puede ser superior a alrededor de 95,0 %, alrededor de 96,0 %, alrededor de 97,0 %, alrededor de 98,0 %, alrededor de 99,0 %, alrededor de 99,5 %, alrededor de 99,8 %, o alrededor de 99,9 %. La pureza del Compuesto P3.1 se calcula como la cantidad de Compuesto P3.1 dividida entre la cantidad total del producto, incluidas todas las impurezas. La pureza del Compuesto P3.1 se puede determinar mediante cualquier método adecuado, tal como HPLC, GC (cromatografía de gases), especificación de masas, o RMN.

El compuesto P3.1 preparado a partir del método de síntesis descrito en esta solicitud está sustancialmente libre de impurezas. Las impurezas pueden incluir impurezas químicas y/o impurezas físicas. Las impurezas químicas pueden incluir materiales de partida, intermedios, disolventes, reactivos y/o cualquier subproducto. El nivel de impurezas puede ser menor que alrededor de 5 %, alrededor de 2 %, alrededor de 1 %, alrededor de 0,5 %, alrededor de 0,2 %, o alrededor de 0,1 %.

La síntesis del Compuesto P3.1 (también denominado (S,S)-P3) sigue preferiblemente las siguientes etapas. Las etapas no implican una separación por cromatografía quiral de los intermedios Rac-2, (S,S)-2, (S,S)-3, (S,S)-4, (S,S)-10, (S,S)-11, (S,S)-12, o el producto final P3.1.

Síntesis del Intermedio (S,S)-4:

Síntesis del Intermedio 9:

Síntesis del Compuesto P3.1 final:

Éster etílico del ácido trans-1-bencil-4-metil-pirrolidin-3-carboxílico racémico (1)

Se preparó una disolución de éster etílico del ácido but-2-enoico (125 g, 1,10 mol) en tolueno (1700 g) a 20°C en atmósfera de nitrógeno, y se añadió TFA (7,68 g, 0,068 mol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 25°C. Se añadió gota a gota el Compuesto 1 (200 g, 0,84 mol) mientras se mantenía la mezcla de reacción por debajo de 35°C (se observó una reacción exotérmica), y la reacción se agitó posteriormente durante 2-5 horas mientras se mantenía la temperatura entre 25-35°C. El consumo casi completo de 1 se confirmó mediante HPLC (criterio: la relación de 1:2 debe ser menor que 3 %), después de lo cual se añadió AcOH (5,60 g, 0,093 mol) mientras se mantenía la temperatura de reacción entre 10-35°C, y la reacción se agitó posteriormente durante 30-60 minutos a temperatura ambiente. Se añadió disolución de carbonato de sodio al 10%(200 g) mientras se mantenía la temperatura de reacción entre 10-35°C, y la mezcla resultante se agitó durante 1 -3 horas a temperatura ambiente. Se dejó que las fases se separaran, se aisló la capa orgánica, y se evaporó hasta alrededor de 400-600 g mientras se mantenía la temperatura por debajo de 70°C, produciendo una disolución de 2 en tolueno, que se analizó por HPLC. Los rendimientos estaban generalmente en el intervalo de 55-85%.

Éster etílico del ácido (3S,4S)-trans-1-bencil-4-metil-pirrolidin-3-carboxílico (S,S)-(2)

Se cargó 4-metilpentan-2-ona (640 g) en un reactor a temperatura ambiente, y se agitó mientras se añadía en atmósfera de nitrógeno la disolución toluénica de 2 (100 g, 0,404 mol) de la etapa anterior. La reacción se evaporó hasta una masa total de 200-300 g mientras se mantenía la temperatura por debajo de 65°C, y posteriormente se añadió 4-metilpentan-2-ona (160 g) seguido de ácido (-)-dibenzoil-L-tartárico (94,1 g, 0,263 mol), y la mezcla de reacción resultante se calentó hasta 65-75°C y se agitó a esta temperatura durante 1 -2 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió hasta 25-30°C durante un período de 5 horas, y después se agitó a 25-30°C durante 3-5 horas. El sólido se separó por filtración, y la torta del filtro se lavó con 4-metilpentan-2-ona (80 g). El filtrado se cargó en el reactor y se añadió carbonato sódico acuoso al 10 % (150 g). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 1-2 horas, las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con 4-metilpentan-2-ona (40,5 g). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 g); en este punto, una muestra se analizó mediante HPLC para confirmar que el nivel de ácido (-)-dibenzoil-L-tartárico no excedía el 0,5 %. La fase orgánica se trató entonces con ácido (+)-dibenzoil-D-tartárico (86,7 g, 0,242 mol) en atmósfera de nitrógeno, y la mezcla de reacción resultante se calentó hasta 65-75°C y se mantuvo a esta temperatura con agitación durante 1-2 horas La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta 25-30°C durante 3 horas, y se agitó a 25-30°C durante 3-5 horas. El sólido se separó por filtración, y la torta se lavó con 4-metilpentan-2-ona (80 g). En este punto, el sólido aislado se analizó mediante HPLC quiral para confirmar si la pureza quiral de (S,S)-2 era mayor que 99,5% antes de continuar.

Si la pureza quiral era menor que 99,5%, se llevaba a cabo el siguiente procedimiento: Se cargó etanol (400 g) en el reactor, se añadió el sólido aislado, y la mezcla de reacción resultante se calentó hasta 70-78°C y se agitó a esta temperatura durante 1-4 horas. La disolución resultante se enfrió hasta 20-25°C durante un período de 5-10 horas, y se agitó a 20-25°C durante 1 -5 horas. El sólido se separó por filtración, y la torta se separó por filtración, se lavó con EtOH y se secó. En este punto, el sólido aislado se analizó mediante HPLC quiral para confirmar si la pureza quiral de (S,S)-2 era superior al 99,5% antes de continuar. Si la pureza quiral estaba por debajo del 99,5%, se repitió la recristalización en EtOH.

Se cargó en el reactor una disolución de carbonato de sodio al 10 % (400 g), y se añadió la torta sólida, seguido de MTBE (488 g). La mezcla se agitó durante 30 minutos, después de lo cual las fases se separaron. La fase acuosa se cargó en el reactor y se añadió MTBE (244 g). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos, después de lo cual las fases se separaron. Las fases orgánicas combinadas se evaporaron hasta una masa total de alrededor de 30-50 g a una temperatura por debajo de 40°C. Se aisló (S,S)-2 en forma de aceite. El análisis por HPLC mostró que el rendimiento estaba en el intervalo de 20-50 % y la pureza quiral era mayor que 99,5 %.

Éster1-terc-butílicodel ácido (3S,4S)-trans-4-metil-pirrolidin-1,3-dicarboxílico (S,S)-(3)

Se cargó THF (700 g) en el reactor primario R1, que se había purgado previamente con nitrógeno. Se añadió (S,S)-2 (100 g, 0,40 mol) a 20-25°C, y el reactor se evaporó y se purgó con nitrógeno tres veces. Se añadió Pd/C húmedo (10 %, 10 g) al reactor a 20-25°C, y el reactor se evaporó y se purgó con hidrógeno tres veces. La mezcla de reacción se sometió a hidrogenación con agitación a una presión de 0,3-0,4 MPa y una temperatura de 45-50°C durante 10-18°C. En este punto, se llevó a cabo un análisis mediante HPLC para verificar que no quedaba más de 0,2 % del material de partida. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite (50-100 g), y el filtro se lavó con THF (230 g). Los filtrados combinados se transfirieron al reactor secundario R2 y se enfriaron hasta 0-10°C. Se cargó Boc<2>Ü (90 g, 0,41 mol) al reactor a 0-10°C, y la mezcla de reacción se calentó hasta 20-30°C y se agitó a esta temperatura durante 1-4 horas. En este punto, un análisis mediante HPLC confirmó que no quedaba más de 1% del intermedio desbencilado. La mezcla de reacción se concentró a vacío a menos de 45°C, y se añadió THF (500 g) al reactor. La mezcla de reacción resultante se evaporó a vacío a una temperatura por debajo de 45°C para dar el producto (S,S)-3. El análisis mediante HPLC confirmó que el contenido de agua era menor que 1 %. El rendimiento estaba generalmente en el intervalo de 80-95 %.

Éster terc-butílico del ácido (3S,4S)-traas-3-(2-cloroacetil)-4-metil-pirrolidin-1-carboxílico

Se cargó cloroacetato de sodio (68 g, 0,58 mol) en un reactor R1 de 5000 ml en atmósfera de nitrógeno, y se añadió THF seco (890 g), seguido de (S,S)-3 (100 g, 0,39 mol). Se añadió trietilamina (58 g, 0,58 mol), después de lo cual la temperatura se ajustó a -5°C hasta 5°C. Se añadió gota a gota cloruro de terc-butilmagnesio en THF (914 ml, 868,3 g, 4,0 eq.) durante 1 hora mientras se mantenía la reacción en el intervalo de temperatura -5°C a 5°C. La mezcla de reacción se calentó hasta 5-10°C, y se agitó a esta temperatura durante 2-5 horas. En este punto, se llevó a cabo un análisis mediante HPLC para verificar el consumo casi completo del material de partida. La temperatura se reajustó a -5°C hasta 5°C, y la reacción se detuvo mediante adición gota a gota de una disolución acuosa de cloruro de amonio al 15 % (p/p) (2200 g - 2775 g) a -5°C hasta 5°C. La temperatura se ajustó hasta 0-5°C, y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 -2 horas, después de lo cual se dejó reposar durante 2-3 horas para permitir que las fases se separaran. La capa acuosa se transfirió a un segundo reactor, R2, se añadió n-heptano (1000 ml), y el reactor se agitó a 0-5°C durante 0,5-1 h, después de lo cual se dejó reposar durante 0,5-1 h. La capa acuosa se separó. El primer reactor R1 que contenía la disolución de THF se cargó con una disolución acuosa saturada de sulfato de sodio (10 % (p/p), 100 g) a 0-5°C, el reactor se agitó durante 0,5-1 h a 0-5°C, después de lo cual se dejó reposar durante 0,5-1 h a 0-5°C. La capa acuosa se transfirió al segundo reactor R2, y la fase orgánica en R1 se concentró a vacío hasta alrededor de 100-200 g a una temperatura por debajo de 30°C. Al mismo tiempo, el segundo reactor R2 se agitó a 0-5°C durante 0,5-1 h, después de lo cual se dejó reposar durante 0,5-1 h a 0-5°C. La fase acuosa se separó, y la fase orgánica se transfirió a R1. Se añadió sulfato de sodio ac. saturado (10 % (p/p), 50-100 g), y el reactor se agitó durante 0,5-1 h a 0-5°C, después de lo cual se dejó reposar durante 0,5-1 h a 0-5°C. La fase acuosa se separó, y la fase orgánica se filtró a través de un tapón de sulfato sódico (50-100 g). El filtrado orgánico se evaporó a vacío a una temperatura por debajo de 30°C para dar el producto con un rendimiento que oscilaba de 60-100%.

Tetrahidropiran-4-carbaldehído (6)

Se cargó tolueno seco (500 g) en un reactor seco en atmósfera de nitrógeno, y se añadió tetrahidropiran-4-carbonitrilo 5 (100 g, 0,90 mol). La disolución resultante se enfrió a -5°C hasta 5°C, y se añadió gota a gota una disolución de DIBAL-H en tolueno (1,0 M, 800 g, 1,0 mol) a -5°C hasta 5°C, y la mezcla de reacción resultante se agitó a esta temperatura durante 1-2 horas. La mezcla de reacción se calentó entonces hasta 20-25°C, y se agitó a esta temperatura durante 1-2 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió hasta -5°C - 5°C, y se paralizó mediante adición gota a gota de una disolución de AcOH (195 g) en tolueno (180 g) a -5° - 5°C (precaución: exotérmica, liberación de gas). Se añadió lentamente una disolución al 25 % de tartrato de sodio tetrahidratado (1000 g) a -5°C -5°C (precaución: exotérmica, liberación de gas). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 20-25°C, y se agitó a esta temperatura durante 8-16 horas. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc (900 ml cada una) a 20-25°C. Los dos extractos de EtOAc se combinaron con la fase orgánica original, y las fases orgánicas combinadas se evaporaron a vacío hasta alrededor de 100-200 g para producir el producto 6. El producto se aisló generalmente con un rendimiento del 50-80 %.

2-Tetrahidropiran-4-il-5-(trifluorometil)-1 H-imidazol (7)

Se cargó agua (730 g) en el reactor principal R1 en atmósfera de nitrógeno, seguido de acetato de sodio (159 g, 1,94 mol), y se añadió gota a gota 1,1-dibromo-3,3,3-trifluoroacetona (260 g, 0,96 mol) manteniendo la temperatura de reacción entre 20-30°C. La mezcla de reacción se calentó entonces hasta 80-85°C, y se agitó a esta temperatura durante 1 -2 horas, después de lo cual se enfrió hasta 20-25°C. El Compuesto 6 (100 g, 0,88 mol) se cargó en el reactor secundario R2, seguido de MeOH (1150 g), y se añadió lentamente una disolución acuosa al 25 % de amoniaco (614 g, 4,38 mol) mientras se mantenía la temperatura en el intervalo de 15-30°C. La mezcla de R1 se añadió entonces gota a gota a R2 durante 2 horas a 15-30°C. Después, la reacción se agitó a 25-30°C durante 18-24 h. La reacción se evaporó entonces a vacío a una temperatura por debajo de 45°C hasta aproximadamente 500-800 g, después de lo cual se enfrió hasta 25-30°C, y se cargó MTBE (100 g) con agitación, seguido de heptanos (180 g); la mezcla de reacción se agitó a 20-30°C durante 2-3 horas, después de lo cual se filtró. El filtro se lavó con agua (320 g) y heptanos (120 g). En este punto, se llevó a cabo un análisis mediante HPLC para verificar que la pureza de 7 fue mayor que 96 %. La torta del filtro se secó a vacío a 40-45°C durante 8-24 horas. En este punto, una valoración de Karl-Fischer mostró que el contenido de agua era menor que 0,5 %. El compuesto 7 se aisló generalmente en un 50-80%. La pureza fue mayor que 96%.

2-Tetrahidropiran-4-il-1H-imidazol-5-carboxilato de metilo (8)

Se cargó metóxido de sodio al 30 % en metanol (245 g, 1,36 mol) en el reactor principal R1 en atmósfera de nitrógeno, y se añadió el compuesto 7 (100 g, 0,45 mol), seguido de MeOH (590 g), y la mezcla de reacción resultante se calentó hasta 60-65°C y se agitó durante 5-10 horas, después de lo cual se enfrió hasta 20-30°C; en este punto, un análisis mediante HPLC confirmó que el nivel de 7 estaba por debajo del 1 %. La mezcla de reacción se filtró, y el filtro se lavó con MeOH (170 g). Los filtrados se cargaron en el reactor secundario R2 bajo nitrógeno, y el pH se ajustó hasta 5-6 mediante adición gota a gota de AcOH (30 g) a una temperatura de 0-10°C. Se añadió agua 150 g) mientras se mantenía la temperatura en el intervalo de 0-10°C, después de lo cual la reacción se calentó hasta 30-35°C, y se agitó a esta temperatura durante 6-18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío a una temperatura por debajo de 40°C hasta alrededor de 200-300 g. Se añadió agua (200 g), y la reacción se agitó durante 1-2 horas a 15-25°C. Se añadió hidrogenocarbonato de sodio sólido (45 g) con agitación hasta que el pH alcanzó 7-8, y la reacción se agitó a 15-25°C durante 1-2 horas. El sólido resultante se separó por filtración, se lavó con agua (100 g), y se secó a vacío a 40-45°C durante 18-24 horas. La valoración de Karl-Fischer confirmó que el contenido de agua era menor que 1 %. El producto 8 se aisló generalmente en un 70-90 %.

4-Bromo-2-tetrahidropiran-4-il-1 H-imidazol-5-carboxilato de metilo (9)

Se cargó diclorometano (1330 g) en el reactor primario R1, y el compuesto 8 (100 g, 0,475 mol) se cargó en el reactor, seguido de N-bromosuccinimida (84,7 g, 0,475 mol), mientras se mantenía la temperatura en el intervalo de 20-25°C; la mezcla de reacción se agitó posteriormente a 20-25°C durante 1 -5 horas; en este punto, un análisis mediante HPLC mostró que quedaba menos del 1 % del compuesto 8. Se añadió una disolución acuosa de carbonato de sodio (10 %) y sulfito de sodio (0,3 %) (1100 g) a una temperatura de 20-25°C, y la reacción se agitó a esta temperatura durante 1 -3 horas. La fase orgánica (inferior) se transfirió al reactor secundario R2, y R1 se cargó con diclorometano (266 g) y se agitó a 20-25°C durante 0,5-2 horas. La capa inferior (orgánica) se cargó en R2, seguido de una disolución de carbonato sódico al 10 % (220 g) a 20-25°C, y la mezcla resultante se agitó durante 20-25°C durante 1-3 horas. La capa inferior (orgánica) se transfirió a R1, y se cargó diclorometano (266 g) en R2, que se agitó a 20-25°C durante 1 3 horas. La capa inferior (orgánica) se transfirió a R1, seguido de una disolución acuosa de carbonato de sodio al 10 % (220 g). La mezcla resultante se agitó durante 20-25°C durante 1-3 horas, después de lo cual la capa inferior (orgánica) se transfirió al R2, ahora vacío. R1 se cargó con diclorometano (266 g), la mezcla de reacción se agitó a 20-25°C durante 1 -3 horas, y la capa inferior (orgánica) se transfirió a R2. R2 se concentró a vacío hasta 100-200 g a una temperatura por debajo de 40°C. El residuo se enfrió hasta 20-25°C, y se añadieron heptanos (200 g). La mezcla resultante se agitó a 20-25°C durante 3-12 horas, y el sólido se separó por filtración y se secó a vacío a 40-45°C durante 20-24 horas. Una valoración de Karl-Fischer confirmó que el contenido de agua era menor que 0,5 %. El rendimiento de 9 estuvo generalmente en el intervalo de 70-100 %.

Éster terc-butílico del ácido (3S,4S)-3-(1-bromo-8-oxo-3-tetrahidropiran-4-il)-7H-imidazo[1,5-a]pirazin-6-il)-4-metilpirrolidin-1-carboxílico (S,S)-(10)

Se cargó NMP (516 g) en el reactor primario R1 en atmósfera de nitrógeno, seguido del compuesto 9 (100 g, 0,346 mol). Se añadieron carbonato potásico (72 g, 0,519 mol) y yoduro potásico (5,74 g, 0,035 mol), y la mezcla de reacción resultante se enfrió hasta -5 - 5°C con agitación. El compuesto (S,S)-4 (109 g, 0,415 mol) se disolvió en MTBE (152 g), y se añadió gota a gota a -5°C - 5°C y se agitó a esta temperatura durante 12-16 horas. Un análisis mediante HPLC en este punto confirmó que los niveles del compuesto 9 estaban por debajo del 1 %. Se cargó diatomita (50-100 g) en el reactor, y la mezcla resultante se agitó a -5°C - 5°C durante 1 -2 horas y se filtró. El filtro se lavó con MTBE (152 g). Los filtrados combinados se transfirieron al reactor secundario R2 y se evaporaron a vacío por debajo de 40°C hasta 500-600 g, y el residuo se enfrió hasta 20-30°C. Se añadió acetato de amonio (107 g, 0,345 mol) a 10-30°C en una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla de reacción resultante se calentó hasta 100-110°C y se agitó a esta temperatura durante 12-16 horas. En este punto, la mezcla de reacción se enfrió hasta 20-30°C, y un análisis mediante HPLC confirmó que había tenido lugar la conversión del producto no ciclado en producto ciclado (es decir, quedaba menos del 1 % del intermedio no ciclado). Se cargó DCM (800 g) en la mezcla de reacción a 20-30°C, seguido de agua (1000 g) a 20-30°C. La mezcla resultante se agitó durante 0,5-1 h y se dejó reposar durante 0,5-1 h. La capa inferior se transfirió al reactor primario R1. Se cargó DCM (400 g) en R2 a 20-30°C, la mezcla resultante se agitó durante 0,5-1 h y se dejó reposar durante 0,5-1 h. La capa inferior se transfirió a R1. Las fases orgánicas combinadas en R1 se trataron con disolución ac. de sulfato de sodio al 10 % (300 g) a 20-30°C, y la mezcla resultante se agitó durante 0,5 1 h y se dejó reposar durante 0,5-1 h. Se descartó la capa superior (acuosa). Se cargó una disolución ac. de sulfato de sodio al 10 % (300 g) en R1 a 20-30°C, y la mezcla resultante se agitó durante 0,5-1 h y se dejó reposar durante 0,5-1 h. La capa inferior (orgánica) se transfirió al reactor secundario R2, ahora vacío, y se concentró hasta alrededor de 200-300 g a vacío a una temperatura por debajo de 40°C. Se cargó agua (1500-2000 g) en R1, y la mezcla de reacción en R2 se añadió gota a gota con agitación a 20-30°C durante 1 hora, y la mezcla resultante se agitó durante 1-2 horas. El sólido se separó por filtración y se lavó con agua (100 g). Se cargó acetato de isopropilo (440 g) en el reactor primario R1 a 20-30°C, y la torta húmeda también se cargó en R1. La mezcla resultante se calentó hasta 50-60°C y se agitó a esta temperatura durante 2-4 horas. La mezcla de reacción resultante se enfrió hasta 20-30°C, la mezcla se filtró, y el filtro se lavó con acetato de isopropilo (100 g). El sólido se secó a 40-45°C durante 18-24 h. El rendimiento del compuesto (S,S)-10 estuvo generalmente en el intervalo de 45-75 %. La pureza fue mejor que 96 %.

Hidrocloruro de (3S,4S-trans-6-(4-metil-pirrolidin-3-il)-3-(tetrahidro-piran-4-il)-7H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ona (3S,4S)-(12)

Se cargó (3S, 4S)-10 (100 g, 0,21 mol) en el reactor primario R1 en atmósfera de nitrógeno, y se añadió MeOH (2400 g). Se cargó catalizador de Pd/C (10 %, 10 g) en el reactor en atmósfera de nitrógeno, y la mezcla de reacción resultante se sometió a hidrogenación (0,3-0,4 MPa) durante 12-24 horas a 20-30°C. En este punto, se llevó a cabo un análisis mediante HPLC para verificar que quedaba menos del 1 % del material de partida. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite (50-100 g), y la Celite se lavó con MeOH (200 g). Los filtrados combinados se cargaron en el reactor secundario R2, y se evaporaron a vacío por debajo de 40°C hasta alrededor de 400 ml. Una solución de HCl (30-35 g) en MeOH (200 g) se cargó gota a gota en la mezcla de reacción a una temperatura de 0-10°C. Después, la mezcla de reacción se calentó hasta 20-25°C y se agitó durante 8-12 horas a esta temperatura. Un análisis mediante HPLC en esta etapa sirvió para verificar que menos del 1 % del intermedio (3S,4S)-11 permanecía en la disolución. La mezcla de reacción se concentró a vacío a una temperatura por debajo de 40°C hasta un volumen de aproximadamente 200-250 ml. La mezcla de reacción se enfrió hasta 20-25°C, y la mezcla de reacción resultante se añadió gota a gota con agitación a 20-25°C a EtOAc (1800 g), y la mezcla resultante se agitó a 20-25°C durante 12-18 horas. El sólido se separó por filtración en atmósfera de nitrógeno, y se lavó con EtOAc (100 g). El sólido se secó bajo un caudal de nitrógeno a 20-30°C durante 18-24 horas. El rendimiento de (3S,4S)-12 estuvo generalmente en el intervalo de 70-100 %.

(3S,4S)-frans-6-(4-metil-1-pirimidin-2-ilmetil-pirrolidin-3-il)-3-(tetrahidro-piran-4-il)-7H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ona (P3.1)

Se cargó diclorometano (1330 g) en el reactor primario R1 a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, y se añadió el compuesto (S,S)-12 (100 g, 0,238 mol), seguido de hidrocloruro de 2-clorometilpirimidina (47,2 g, 0,286 mol), y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0-10°C con agitación. Se añadió gota a gota N,N-diisopropiletilamina (153 g, 1,19 mol) a una temperatura de 0-10°C, y la mezcla de reacción se calentó hasta 20-30°C y se agitó a esta temperatura durante 44-48 h. En este punto, se llevó a cabo un análisis mediante HPLC para confirmar que no quedaba más del 5 % de (S,S)-12 (en caso de que esta prueba fallara, se añadió una porción de 3,9 g de hidrocloruro de 2-clorometilpirimidina y la reacción se agitó durante otras 44-48 h a 20-30°C). Se añadió agua (500 g) a la mezcla de reacción a 20-30°C, y la reacción se agitó a esta temperatura durante 1 -2 horas. La capa inferior se transfirió al reactor secundario R2. Se cargó diclorometano (266 g) en R1, y la mezcla se agitó durante 1-2 horas a 20-30°C. La capa inferior se transfirió a R2, seguido de agua (200 g), y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0-10°C. El reactor se agitó mientras se añadía HCl concentrado (alrededor de 80 g) gota a gota con agitación a una temperatura de 0-10°C hasta que el pH de la mezcla de reacción alcanzó 2-4, después de lo cual la mezcla de reacción se agitó a 0-10°C durante 1-2 h. Se detuvo la agitación, y se dejó que las fases se separaran. La capa inferior se cargó en el R1 ahora vacío, seguido de agua (100 g). R1 se agitó durante 1-2 horas a 0-10°C, después de lo cual la capa superior se transfirió a R2. La mezcla de reacción en R2 se calentó hasta 10-20°C, y se cargó lentamente carbonato de sodio (50 g) (precaución: desprendimiento de gas) a 10-20°C hasta que se alcanzó un pH de 8-9. Se cargó DCM (266 g) en R2, y el reactor se agitó a 10-30°C durante 1-2 horas. La capa inferior (orgánica) se transfirió a R1. Se cargó DCM (266 g) en R2, y el reactor se agitó a 10-30°C durante 1-2 horas. La capa inferior (orgánica) se transfirió a R1. Se cargó DCM (266 g) en R2, y el reactor se agitó a 10-30°C durante 1-2 horas. La capa inferior (orgánica) se transfirió a R1. La mezcla en R1 se filtró a través de un tapón de sulfato de sodio (50 g) en R2, y el filtro se lavó con DCM (133 g). Los filtrados orgánicos combinados se concentraron a vacío hasta aproximadamente 266-400 g a una temperatura por debajo de 45°C. Se cargó isopropanol (600 g) en R2, y la mezcla resultante se concentró a vacío a una temperatura por debajo de 45°C. La mezcla resultante se enfrió hasta 20-30°C, y se añadieron cristales de siembra (100 mg). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 1-4 horas a 20-30°C. Se cargaron heptanos (100 g) en la mezcla de reacción a 20-30°C, seguido de cristales de siembra (100 mg). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 1-4 horas a 20-30°C. Se cargaron heptanos (300 g) en la mezcla de reacción a 20-30°C, y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 6-12 horas a 20-302C. El sólido se separó por filtración, y se lavó con una mezcla de isopropanol:heptanos (1:3, 100 g). El sólido se secó a vacío a 40-45°C durante 18-24 h. Un análisis por HPLC del sólido resultante confirmó una pureza mejor de 97,5 %. El rendimiento de (S,S)-P3.1 estuvo generalmente en el intervalo de 50-80%.

Ejemplo 2. Formulación del Compuesto P3.1

Se ha completado un estudio de estabilidad del Compuesto P3.1. Las muestras del Compuesto P3.1 se dividieron en alícuotas en bolsas de polietileno de doble pared, que se ataron y después se sellaron térmicamente en una bolsa de aluminio. Las muestras se almacenaron a temperatura ambiente y a 402C-452C (sin control de humedad), llevándose a cabo las pruebas durante un período de 3 meses.

No hubo cambios en el aspecto o pureza del material ni a temperatura ambiente ni en condiciones aceleradas durante todo el estudio, lo que indica que la sustancia farmacéutica no se ve afectada fácilmente por las condiciones de temperatura aceleradas.

En otro estudio de estabilidad, el Compuesto P3.1 se disolvió en aproximadamente 40 mg/ml de agua purificada, y se evaluó su pureza durante un período de 8 días. Las muestras se almacenaron en condiciones tanto ambientales como refrigeradas, y se analizaron en el T = 0, día 2 y día 8. No se observaron cambios significativos en la pureza del compuesto ni en el aspecto de la disolución durante todo el estudio.

En aún otro estudio de estabilidad, el diseño del estudio incluye el almacenamiento de muestras tanto a 25°C ± 2°C / 60 % de humedad relativa (RH) ± 5 % RH, así como a 40°C ± 2°C / 75 % RH ± 5 % RH. Las muestras se almacenan en bolsas comparables a las usadas para envasar el Compuesto P3.1. El estudio está diseñado para evaluar la estabilidad del Compuesto P3.1 durante hasta 6 meses a temperatura acelerada, y durante 36 meses a la temperatura de almacenamiento definida de 25°C.

El envasado del Compuesto P3.1 se prepara llenando directamente el compuesto en cápsulas de gelatina blancas opacas (Polvo en Cápsula, PIC). No se añaden aglutinantes, agentes de volumen, ni otros excipientes. Las cápsulas contienen entre 10 y 100 mg de Compuesto P3.1.

El envasado se controla en un estudio de estabilidad de 6 meses a 36 meses. Las condiciones incluyen 25°C/60 % RH y 40°C/75 % RH (sólo 6 meses). Las pruebas incluyen aspecto, ensayo y sustancias relacionadas, y análisis de disolución y humedad. También se incluirá un brazo de 5°C, pero no se probará a menos que haya indicios de inestabilidad del producto en el brazo de 25°C del estudio.

Alternativamente, la forma de dosificación se prepara mezclando el Compuesto P3.1 con excipientes seleccionados. Los excipientes que se pueden usar se resumen a continuación en la Tabla 2:

T l 2: Ex i i n r r l f ri i n f r r f rm i

Claims (7)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para sintetizar 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-3-tetrahidropiran-4-il-7H-imidazo[1,5-a ]pirazin-8-ona (Compuesto P3.1), en el que el método no comprende una separación cromatográfica quiral de las formas enantioméricas de cualquier intermedio y del producto final, y en el que el método comprende las etapas de: A. sintetizar el Intermedio 4; B. sintetizar el Intermedio 9; C. sintetizar el Compuesto P3.1 con el siguiente esquema:
2. 2. El método de la reivindicación 1, en el que el Intermedio 4 se sintetiza con el siguiente esquema:
3. Intermedio (S,S)-4 (S,S)-3 3. El método de la reivindicación 1, en el que el Intermedio 9 se sintetiza con el siguiente esquema:
4. 4. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en el que el rendimiento del Compuesto P3.1 es al menos 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, o 90 %.
5. 5. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que la pureza quiral del Compuesto P3.1 está por encima de 95,0 %, 96,0 %, 97,0 %, 98,0 %, 99,0 %, 99,5 %, 99,8 %, o 99,9 %.
6. 6. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que la pureza del Compuesto P3.1 está por encima de 95,0 %, 96,0 %, 97,0 %, 98,0 %, 99,0 %, 99,5 %, 99,8 %, o 99,9 %.
7. 7. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en el que el nivel de impurezas es menor que 5 %, 2 %, 1 %, 0,5 %, 0,2 %, o 0,1 %.