CN109734653B - 一种阿加曲班起始原料异构体杂质的拆分方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种阿加曲班起始原料异构体杂质的拆分方法，该方法包括以4‑甲基‑2‑哌啶甲酸乙酯消旋体为原料，用L‑(‑)‑二苯甲酰酒石酸作拆分剂，成盐得到化合物Ⅰ所示的(2R,4S)‑4‑甲基‑2‑哌啶甲酸乙酯‑L‑(‑)‑二苯甲酰酒石酸盐，化合物Ⅰ在碱性条件下游离得到化合物Ⅱ所示的(2R,4S)‑4‑甲基‑2‑哌啶甲酸乙酯，本发明提供的拆分方法，操作简便，拆分总收率达到45.2％，拆分后的手性纯度可以达到99.2％。

Description

一种阿加曲班起始原料异构体杂质的拆分方法
技术领域
本发明属于消旋体拆分领域，特别涉及一种阿加曲班起始原料异构体杂质的拆分方法。
背景技术
阿加曲班(Argatroban)，化学名称为：(2R,4R)-4-甲基-1-[N-[(3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉基)磺酰]-L-精氨酰]-2-哌啶甲酸，结构式如下：
Figure BDA0001974359420000011
阿加曲班是一种凝血酶抑制剂，能够选择地、可逆地与凝血酶活性位点结合。阿加曲班最早是由日本三菱化学研究所研制合成的。2000年美国FDA批准上市，2005年获得国家食品药品监督管理局批准在国内上市。
(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯是制备阿加曲班的重要起始原料，其结构式如下：
Figure BDA0001974359420000012
(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯有两个手性中心，存在3个异构体。
其异构体也会相应的生成阿加曲班异构体，阿加曲班异构体杂质是阿加曲班质量控制中的重点研究内容。因此(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯与其异构体的分离对阿加曲班的质量控制具有非常重要的意义。
现有技术有较多制备(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯化合物及拆分的方法，具体如下：
方法一：中国专利CN101712645A中以草酸二乙酯为起始物料，经格氏反应、加成、环合、苄酯保护、脱保护五步反应得到4-取代-2-哌啶甲酸乙酯，再用L-酒石酸拆分得到目标手性产物。在该方法中通过苄酯保护与脱保护去除顺式异构体，其中脱保护通过钯碳加氢实现。
方法二：在中国专利CN108047125A中以4-甲基-2-氰基哌啶为起始原料，经水解、酯化得到4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，然后将其加入甲基叔丁基醚与乙醇的混合溶剂中，反应混合液打浆，过滤收集母液，得到反式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，最后用L-酒石酸对反式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯进行拆分，得到目标手性产物。
现有技术中，都是利用L-酒石酸对4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯消旋体进行拆分，拆分收率低，拆分后的手性纯度也相对较低。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种利用L-(-)-二苯甲酰酒石酸作拆分剂的阿加曲班起始原料异构体杂质的拆分方法。
本发明具体技术方案如下：
本发明提供一种阿加曲班起始原料异构体杂质的拆分方法，所述异构体杂质的结构为：
Figure BDA0001974359420000031
该拆分方法包括如下步骤：
S1：以4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯消旋体为原料，用L-(-)-二苯甲酰酒石酸作拆分剂，成盐得到化合物Ⅰ所示的(2R,4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯-L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐，反应方程式如下：
Figure BDA0001974359420000032
S2:化合物Ⅰ在碱性条件下游离得到化合物Ⅱ所示的(2R,4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，即异构体杂质，反应方程式如下所示：
Figure BDA0001974359420000033
进一步的改进，步骤S1中4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯消旋体与L-(-)-二苯甲酰酒石酸的摩尔比为1：1，反应溶剂为异丙醇和乙腈的混合物，加热反应，析晶。
进一步的改进，所述异丙醇和乙腈的体积比为2.5-2.6：1。
进一步的改进，步骤S1中反应过程中还加入1-丁基溴化吡啶，所述1-丁基溴化吡啶和4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯消旋体的摩尔比为0.2-0.22：1。
进一步的改进，所述加热反应的温度为65-68℃。
进一步的改进，所述析晶的温度为室温。
进一步的改进，析晶过程中还加入L-(-)-二苯甲酰酒石酸吡啶盐，所述L-(-)-二苯甲酰酒石酸吡啶盐与L-(-)-二苯甲酰酒石酸的摩尔比0.01-0.02：1。
进一步的改进，步骤S2中所述碱是浓度为10％的碳酸钾溶液，反应溶剂为甲醇。
本发明提供的阿加曲班起始原料异构体杂质的拆分方法，操作简便，拆分总收率达到45.2％，拆分后的手性纯度可以达到99.2％。
具体实施方式
实施例1
一种阿加曲班起始原料异构体杂质的拆分方法，该拆分方法包括如下步骤：
S1:(2R,4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯-L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐(化合物Ⅰ)的制备
投料比：
Figure BDA0001974359420000041
工艺过程：
将8.55g 4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯消旋体和17.9g L-(-)-二苯甲酰酒石酸加入到125mL异丙醇和50mL乙腈中，搅拌，再加入2.16g1-丁基溴化吡啶，于65℃加热反应，反应完毕后，冷却至室温，加入0.437gL-(-)-二苯甲酰酒石酸吡啶盐，静置析晶12h，过滤，得到12.25g白色晶体，收率为46.3％。
S2:(2R,4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(化合物Ⅱ)的制备
投料比：
Figure BDA0001974359420000051
工艺过程：
将5.29g化合物Ⅰ加入到25mL甲醇中，于50℃加热溶解，搅拌滴加10％的碳酸钾溶液，调pH至8.0，继续搅拌1h，减压蒸除甲醇，向浓缩物中加入100mL水，二氯甲烷萃取3次，每次50mL，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除二氯甲烷，得到1.67g淡黄色油状物，收率为97.6％，光学纯度99.2％，化学纯度99.5％。
实施例2
一种阿加曲班起始原料异构体杂质的拆分方法，该拆分方法包括如下步骤：
S1:(2R,4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯-L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐(化合物Ⅰ)的制备
投料比：
Figure BDA0001974359420000061
工艺过程：
将8.55g 4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯消旋体和17.9g L-(-)-二苯甲酰酒石酸加入到130mL异丙醇和50mL乙腈中，搅拌，再加入2.376g1-丁基溴化吡啶，于68℃加热反应，反应完毕后，冷却至室温，加入0.2185g L-(-)-二苯甲酰酒石酸吡啶盐，静置析晶12h，过滤，得到12.06g白色晶体，收率为45.6％。
S2:(2R,4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(化合物Ⅱ)的制备
投料比：
Figure BDA0001974359420000062
工艺过程：
将5.29g化合物Ⅰ加入到30mL甲醇中，于48℃加热溶解，搅拌滴加10％的碳酸钾溶液，调pH至7.8，继续搅拌1h，减压蒸除甲醇，向浓缩物中加入100mL水，二氯甲烷萃取3次，每次50mL，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除二氯甲烷，得到1.65g淡黄色油状物，收率为96.5％，光学纯度99.1％，化学纯度99.6％。
本发明对照例1-8所提供的阿加曲班起始原料异构体杂质的拆分方法与实施例1的区别为参数的变化，具体参数见表1和表2。
表1对照例1-4提供的阿加曲班起始原料异构体杂质的拆分方法的参数
Figure BDA0001974359420000071
表2对照例5-8提供的阿加曲班起始原料异构体杂质的拆分方法的参数
Figure BDA0001974359420000072
Figure BDA0001974359420000081
试验例1总收率和光学纯度的考察
本发明提供的各实施例和对照例的制备化合物Ⅱ所示的(2R,4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯总收率和光学纯度考察结果见表3。
表3各实施例和对照例制备的化合物Ⅱ的总收率和光学纯度结果
Figure BDA0001974359420000082
从表中可以看出，本发明提供的拆分方法可以显著提高化合物Ⅱ所示的(2R,4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯总收率和光学纯度。

Claims (7)

1.一种阿加曲班起始原料异构体杂质的拆分方法，所述异构体杂质的结构为：
Figure FDA0002486200000000011
其特征在于，所述拆分方法包括如下步骤：
S1：以4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯消旋体为原料，用L-(-)-二苯甲酰酒石酸作拆分剂，成盐得到化合物Ⅰ所示的(2R,4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯-L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐，反应过程中还加入1-丁基溴化吡啶，所述1-丁基溴化吡啶和4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯消旋体的摩尔比为0.2-0.22：1，反应方程式如下：
Figure FDA0002486200000000012
S2:化合物Ⅰ在碱性条件下游离得到化合物Ⅱ所示的(2R,4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，即异构体杂质，反应方程式如下所示：
Figure FDA0002486200000000013
2.如权利要求1所述的拆分方法，其特征在于，步骤S1中4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯消旋体与L-(-)-二苯甲酰酒石酸的摩尔比为1：1，反应溶剂为异丙醇和乙腈的混合物，加热反应，析晶。
3.如权利要求2所述的拆分方法，其特征在于，所述异丙醇和乙腈的体积比为2.5-2.6：1。
4.如权利要求2所述的拆分方法，其特征在于，所述加热反应的温度为65-68℃。
5.如权利要求2所述的拆分方法，其特征在于，所述析晶的温度为室温。
6.如权利要求2所述的拆分方法，其特征在于，析晶过程中还加入L-(-)-二苯甲酰酒石酸吡啶盐，所述L-(-)-二苯甲酰酒石酸吡啶盐与L-(-)-二苯甲酰酒石酸的摩尔比0.01-0.02：1。
7.如权利要求1所述的拆分方法，其特征在于，步骤S2中所述碱是浓度为10％的碳酸钾溶液，反应溶剂为甲醇。
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