CN105439942B - 一种(s)-马尼地平的制备方法 - Google Patents

一种(s)-马尼地平的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种(S)‑马尼地平的制备方法。具体而言，本发明以消旋的马尼地平游离碱为原料，利用拆分剂，采用化学成盐析晶法，得到光学活性的(S)‑马尼地平游离碱。本发明的制备方法收率高，工艺操作简单，成本较低，适合工业化生产。

Description

一种(S)-马尼地平的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物的拆分领域。具体涉及通过拆分消旋马尼地平游离碱制备S型马尼地平的方法。
背景技术
盐酸马尼地平是一种治疗高血压的有效药物，于1990年在日本上市。其化学名称为3,5-吡啶二甲酸1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基甲基酯二盐酸盐。分子式C35H38N4O6，结构式如式(I)所示：
马尼地平含有一个手性中心，具有两个对映异构体。据报道马尼地平的S型异构体活性是R型的30倍，是消旋体的2倍。目前尚无报道通过拆分得到(S)-马尼地平的方法。
具有单一手性中心的外消旋化合物含两个对映异构体，其中任何单一异构体均占总量的二分之一，选择特定的拆分剂，按一定摩尔数的用量，并在特定的溶剂中，与其中一个异构体定量结合成盐析出，另一构型的异构体因在该溶剂中与拆分剂无法形成牢固的化学键即无法成盐而仍以游离状态存在该溶剂中，从而达到分离目的。另外，两个对映异构体与拆分剂成盐后形成非对映异构体，非对映异构体在溶剂中有溶解度差异，可通过析晶、重结晶的方法进行拆分。
根据被拆分的底物不同，拆分试剂和拆分溶剂的选择也不同。选择合适的拆分试剂和拆分溶剂以得到高的对映异构体纯度和收率是化合物拆分的关键。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通过拆分马尼地平游离碱来制备(S)-马尼地平的方法。
具体而言，本发明提供一种(S)-马尼地平的制备方法，其包括使用拆分剂与消旋的马尼地平游离碱成盐析晶，拆分得到(S)-马尼地平与拆分剂所成的盐，任选经过一次或多次重结晶，然后碱化所成的盐得到(S)-马尼地平游离碱的步骤。其中，所述析晶或重结晶温度为0℃～50℃，优选室温。所述析晶方式为搅拌析晶或者静置析晶。
本发明所述的拆分剂可以选自手性酒石酸、或苯甲酰基或取代苯甲酰基双酰化的手性酒石酸，以及L-(+)-谷氨酸、D-苹果酸、(+)-扁桃酸、L-乳酸、D-(+)-樟脑酸、D-(-)-奎尼酸；其中优选D-(+)-酒石酸、D-(+)-二苯甲酰酒石酸、D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸、D-(+)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸、L-(+)-谷氨酸、(+)-扁桃酸；更优选D-(+)-二苯甲酰酒石酸、D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸、D-(+)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸。其中所述拆分剂与消旋的马尼地平游离碱的摩尔比为0.5:1-～2:1，优选1:1～2:1，更优选1:1。
本发明所述的成盐析晶步骤在醇类、酮类、或酯类溶剂的第一类溶剂与烷烃类或醚类溶剂的第二类溶剂的混合溶剂中进行。其中所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇，优选甲醇或乙醇；所述酮类溶剂选自丙酮、甲基丁酮、甲基异丁酮，优选丙酮；所述酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯，优选乙酸乙酯；所述烷烃类溶剂选自正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷，优选正己烷或正庚烷；所述醚类溶剂选自乙醚、甲基乙基醚、甲基丙基醚、甲基叔丁基醚、异丙醚，优选甲基叔丁基醚或异丙醚。所述第一类溶剂与第二类溶剂的体积比为1:1～2:1。所述混合溶剂与消旋的马尼地平游离碱重量比为5mL/g～50mL/g。
在本发明的(S)-马尼地平的制备方法中，碱化(S)-马尼地平与拆分剂所成的盐中所使用的碱可以选自氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、和碳酸钾。
本发明进一步提供一种(S)-马尼地平可药用盐的制备方法，其包括将如上制得的(S)-马尼地平游离碱与药学上可接受的无机酸或有机酸成盐的步骤，其中所述无机酸优选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸，所述有机酸优选自乙酸、甲酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、水杨酸、苯基乙酸和杏仁酸。
本发明另外提供根据本发明的制备方法制得的(S)-马尼地平在制备预防和/或治疗高血压的药物中的用途。
本发明的拆分方法采用化学成盐方法，被拆分的消旋混合物与手性拆分剂成盐结合，其中一种光学异构体析出，而另一构型的异构体保留在溶剂中，从而达到拆分的目的。
具体的制备工艺如下方案1所示：
方案1
以盐酸马尼地平为原料在水中经碱化得到马尼地平游离碱，再经本发明采用化学成盐拆分的方法，得到光学活性的(S)-马尼地平游离碱。
本发明(S)-马尼地平的制备方法具有以下优点：
1、采用化学成盐方法拆分消旋马尼地平游离碱，制备光学活性的(S)-马尼地平，拆分剂市售易得，产品纯度高，经济环保。
2、单元操作简单，设备要求低，适合工业化大生产。
附图说明
图1为消旋马尼地平游离碱标准样品的HPLC图谱。
图2为(S)-马尼地平游离碱标准样品手性HPLC图谱。
图3为实施例2中拆分制得的(S)-马尼地平游离碱样品手性HPLC图谱。
图4为实施例3中拆分制得的(S)-马尼地平游离碱样品手性HPLC图谱。
具体实施方式
以下将结合实施例更加详细地说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限制本发明的范围。
1、仪器与试剂
高效液相色谱仪：Agilent，型号：1260。
(S)-马尼地平游离碱标准样品：购自SANTACRUZ。
消旋马尼地平游离碱标准样品和盐酸马尼地平：根据文献K.Meguro etal.Chem.Pharm.Bul.33,3787(1985)及盐酸马尼地平生产工艺规程BG2014078制得。
D-(+)-酒石酸：购自国药集团化学试剂有限公司。
D-(+)-二苯甲酰酒石酸、D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸、D-(+)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸、(+)-扁桃酸：购自TCI。
L-(+)-谷氨酸：购自Alfa Aesar
2、检测方法
色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H 4.6×250mm，5μm
流动相：正己烷，异丙醇，二乙胺
3、实验方法
测定法：精密量取系统适用性溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。理论板数按S-盐酸马尼地平色谱峰计不低于2000，S-盐酸马尼地平与R-盐酸马尼地平的分离度应大于2.0。
精密量取空白溶剂、供试品溶液及对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按自身对照法计算异构体的含量。
实施例1：制备马尼地平游离碱
称取12g氢氧化钠，加入18mL水，制得40％的氢氧化钠水溶液，冰浴冷却。
称取盐酸马尼地平(20.5g)加入装配好机械搅拌并冰浴冷却的三口瓶(500mL)中，然后加入水(100mL)。开启搅拌，将预先配制的冰冷的40％氢氧化钠溶液滴加入上述冰浴冷却的三口瓶中。滴加过程中加入乙酸乙酯(90mL)。碱液全部加入后，停止搅拌，静置分层。取水相测pH达到11～12，分液。水相再用乙酸乙酯萃取二次(30mL×2)，合并有机相，用水(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)各洗涤一次。然后，有机相用无水硫酸钠(15g)干燥2小时。过滤，35℃减压蒸发除去溶剂。得黄色固体状的马尼地平游离碱，收率98％。
实施例2：D-(+)-酒石酸拆分制备(S)-马尼地平
取实施例1制得的马尼地平游离碱(610mg)，加入丙酮和正庚烷的混合溶剂(10.0mL，丙酮：正庚烷＝2:1)溶解。然后，搅拌下向反应瓶中加入D-(+)-酒石酸(150mg)，溶液澄清，之后有白色固体析出。继续搅拌2小时后，过滤，滤饼用少量溶剂(丙酮：正庚烷＝1:1)洗涤。然后，将所得滤饼在真空干燥箱内于45℃烘干2小时，得到白色固体。
将得到的白色固体加入冰水15mL中，再加入乙酸乙酯15mL，然后滴加40％氢氧化钠溶液，调节水相pH至11～12，分液。水相用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相，用水15mL、饱和氯化钠溶液15mL洗涤，无水硫酸钠2克干燥2小时，过滤。将滤液减压蒸发得到白色固体状的(S)-马尼地平，收率61％，ee：95.0％。所得到的(S)-马尼地平游离碱手性HPLC图谱见图3。
实施例3：D-(+)-二苯甲酰酒石酸拆分制备(S)-马尼地平
取实施例1制得的马尼地平游离碱(610mg)，加入甲醇和正庚烷的混合溶剂(10.0mL，甲醇：正庚烷＝2:1)溶解。然后，搅拌下向反应瓶中加入D-(+)-二苯甲酰酒石酸(358mg)，溶液澄清，之后有白色固体析出。继续搅拌2小时后，过滤，滤饼用少量溶剂(甲醇：正庚烷＝1:1)洗涤。然后，将所得滤饼在真空干燥箱内于45℃烘干2小时，得到白色固体。
将得到的白色固体加入冰水15mL中，再加入乙酸乙酯15mL，然后滴加40％氢氧化钠溶液，调节水相pH至11～12，分液。水相用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相，用水15mL、饱和氯化钠溶液15mL洗涤，无水硫酸钠2克干燥2小时，过滤。将滤液减压蒸发得到白色固体状的(S)-马尼地平，收率73％，ee:99.7％。所得到的(S)-马尼地平游离碱手性HPLC图谱见图4。
实施例4：D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸拆分制备(S)-马尼地平
取实施例1制得的马尼地平游离碱(610mg)，加入乙醇和正庚烷的混合溶剂(10.0mL，乙醇：正庚烷＝2:1)溶解。然后，搅拌下向反应瓶中加入D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸(386mg)，溶液澄清，之后有白色固体析出。继续搅拌2小时后，过滤，滤饼用少量溶剂(乙醇：正庚烷＝1:1)洗涤。然后，将所得滤饼在真空干燥箱内于45℃烘干2小时，得到白色固体。
将得到的白色固体加入冰水15mL中，再加入乙酸乙酯15mL，然后滴加40％氢氧化钠溶液，调节水相pH至11～12，分液。水相用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相，用水15mL、饱和氯化钠溶液15mL洗涤，无水硫酸钠2克干燥2小时，过滤。将滤液减压蒸发得到白色固体状的(S)-马尼地平，收率78％，ee：98.4％。
实施例5：D-(+)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸拆分制备(S)-马尼地平
取实施例1制得的马尼地平游离碱(610mg)，加入乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂(10.0mL，乙酸乙酯：正庚烷＝1:1)溶解。然后，搅拌下向反应瓶中加入D-(+)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸(418mg)，溶液澄清，之后有白色固体析出。继续搅拌2小时后，过滤，滤饼用少量溶剂(乙酸乙酯：正庚烷＝1:1)洗涤。然后，将所得滤饼在真空干燥箱内于45℃烘干2小时，得到白色固体。
将得到的白色固体加入冰水15mL中，再加入乙酸乙酯15mL，然后滴加40％氢氧化钠溶液，调节水相pH至11～12，分液。水相用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相，用水15mL、饱和氯化钠溶液15mL洗涤，无水硫酸钠2克干燥2小时，过滤。将滤液减压蒸发得到白色固体状的(S)-马尼地平，收率81％，ee：98.3％。
实施例6：D-(+)-二苯甲酰酒石酸拆分制备(S)-马尼地平
取实施例1制得的马尼地平游离碱(610mg)，加入乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂(10.0mL，乙酸乙酯：正己烷＝1:1)溶解。然后，搅拌下向反应瓶中加入D-(+)-二苯甲酰酒石酸(358mg)，溶液澄清，之后有白色固体析出。继续搅拌2小时后，过滤，滤饼用少量溶剂(乙酸乙酯：正己烷＝1:1)洗涤。然后，将所得滤饼在真空干燥箱内于45℃烘干2小时，得到白色固体。
将得到的白色固体加入冰水15mL中，再加入乙酸乙酯15mL，然后滴加40％氢氧化钠溶液，调节水相pH至11～12，分液。水相用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相，用水15mL、饱和氯化钠溶液15mL洗涤，无水硫酸钠2克干燥2小时，过滤。将滤液减压蒸发得到白色固体状的(S)-马尼地平，收率79％，ee：97.1％。
实施例7：D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸拆分制备(S)-马尼地平
取实施例1制得的马尼地平游离碱(610mg)，加入乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的混合溶剂(10.0mL，乙酸乙酯：甲基叔丁基醚＝1:1)溶解。然后，搅拌下向反应瓶中加入D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸(386mg)搅拌，溶液澄清，之后有白色固体析出。继续搅拌2小时后，过滤，滤饼用少量溶剂(乙酸乙酯：甲基叔丁基醚＝1:1)洗涤。然后，将所得滤饼在真空干燥箱内于45℃烘干2小时得到白色固体。
将得到的白色固体加入冰水15mL中，再加入乙酸乙酯15mL，然后滴加40％氢氧化钠溶液，调节水相pH至11～12，分液。水相用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相，用水15mL、饱和氯化钠溶液15mL洗涤，无水硫酸钠2克干燥2小时，过滤。将滤液减压蒸发得到白色固体状的(S)-马尼地平，收率77％，ee：97.3％。
实施例8：L-(+)-谷氨酸拆分制备(S)-马尼地平
取实施例1制得的马尼地平游离碱(610mg)，加入乙酸乙酯和异丙醚的混合溶剂(10.0mL，乙酸乙酯：异丙醚＝1:1)溶解。然后，搅拌下向反应瓶中加入L-(+)-谷氨酸(160mg)(购自alfa aesar)搅拌，溶液澄清，之后有白色固体析出。继续搅拌2小时后，过滤，滤饼用少量溶剂(乙酸乙酯：异丙醚＝1:1)洗涤。然后，将所得滤饼在真空干燥箱内于45℃烘干2小时得到白色固体。
将得到的白色固体加入冰水15mL中，再加入乙酸乙酯15mL，然后滴加40％氢氧化钠溶液，调节水相pH至11～12，分液。水相用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相，用水15mL、饱和氯化钠溶液15mL洗涤，无水硫酸钠2克干燥2小时，过滤。将滤液减压蒸发得到白色固体状的(S)-马尼地平，收率67％，ee：83.3％。
实施例9：(+)-扁桃酸拆分制备(S)-马尼地平
取实施例1制得的马尼地平游离碱(610mg)，加入乙酸乙酯和异丙醚的混合溶剂(10.0mL，乙酸乙酯：异丙醚＝1:1)溶解。然后，搅拌下向反应瓶中加入(+)-扁桃酸(304mg)搅拌，溶液澄清，之后有白色固体析出。继续搅拌2小时后，过滤，滤饼用少量溶剂(乙酸乙酯：异丙醚＝1:1)洗涤。然后，将所得滤饼在真空干燥箱内于45℃烘干2小时得到白色固体。
将得到的白色固体加入冰水15mL中，再加入乙酸乙酯15mL，然后滴加40％氢氧化钠溶液，调节水相pH至11～12，分液。水相用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相，用水15mL、饱和氯化钠溶液15mL洗涤，无水硫酸钠2克干燥2小时，过滤。将滤液减压蒸发得到白色固体状的(S)-马尼地平，收率71％，ee：87.1％。
实施例10：D-(+)-酒石酸拆分制备(S)-马尼地平
取实施例1制得的马尼地平游离碱(610mg)，加入丙酮和正庚烷的混合溶剂(10.0mL，丙酮：正庚烷＝2:1)溶解。然后，搅拌下向反应瓶中加入D-(+)-酒石酸(300mg)，溶液澄清，之后有白色固体析出。继续搅拌2小时后，过滤，滤饼用少量溶剂(丙酮：正庚烷＝1:1)洗涤。然后，将所得滤饼在真空干燥箱内于45℃烘干2小时，得到白色固体。
将得到的白色固体加入冰水15mL中，再加入乙酸乙酯15mL，然后滴加40％氢氧化钠溶液，调节水相pH至11～12，分液。水相用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相，用水15mL、饱和氯化钠溶液15mL洗涤，无水硫酸钠2克干燥2小时，过滤。将滤液减压蒸发得到白色固体状的(S)-马尼地平，收率63％，ee：96.1％。所得到的(S)-马尼地平游离碱手性HPLC图谱见图3。
实施例11：D-(+)-二苯甲酰酒石酸拆分制备(S)-马尼地平
取实施例1制得的马尼地平游离碱(610mg)，加入甲醇和正庚烷的混合溶剂(10.0mL，丙酮：正庚烷＝2:1)溶解。然后，搅拌下向反应瓶中加入D-(+)-二苯甲酰酒石酸(716mg)，溶液澄清，之后有白色固体析出。继续搅拌2小时后，过滤，滤饼用少量溶剂(甲醇：正庚烷＝1:1)洗涤。然后，将所得滤饼在真空干燥箱内于45℃烘干2小时，得到白色固体。
将得到的白色固体加入冰水15mL中，再加入乙酸乙酯15mL，然后滴加40％氢氧化钠溶液，调节水相pH至11～12，分液。水相用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相，用水15mL、饱和氯化钠溶液15mL洗涤，无水硫酸钠2克干燥2小时，过滤。将滤液减压蒸发得到白色固体状的(S)-马尼地平，收率71％，ee:99.1％。所得到的(S)-马尼地平游离碱手性HPLC图谱见图4。
实施例12：D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸拆分制备(S)-马尼地平
取实施例1制得的马尼地平游离碱(610mg)，加入乙醇和正庚烷的混合溶剂(10.0mL，乙醇：正庚烷＝2:1)溶解。然后，搅拌下向反应瓶中加入D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸(772mg)，溶液澄清，之后有白色固体析出。继续搅拌2小时后，过滤，滤饼用少量溶剂(乙醇：正庚烷＝1:1)洗涤。然后，将所得滤饼在真空干燥箱内于45℃烘干2小时，得到白色固体。
将得到的白色固体加入冰水15mL中，再加入乙酸乙酯15mL，然后滴加40％氢氧化钠溶液，调节水相pH至11～12，分液。水相用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相，用水15mL、饱和氯化钠溶液15mL洗涤，无水硫酸钠2克干燥2小时，过滤。将滤液减压蒸发得到白色固体状的(S)-马尼地平，收率79％，ee：99.2％。
实施例13：D-(+)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸拆分制备(S)-马尼地平
取实施例1制得的马尼地平游离碱(610mg)，加入乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂(10.0mL，丙酮：正庚烷＝2:1)溶解。然后，搅拌下向反应瓶中加入D-(+)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸(836mg)，溶液澄清，之后有白色固体析出。继续搅拌2小时后，过滤，滤饼用少量溶剂(乙酸乙酯：正庚烷＝1:1)洗涤。然后，将所得滤饼在真空干燥箱内于45℃烘干2小时，得到白色固体。
将得到的白色固体加入冰水15mL中，再加入乙酸乙酯15mL，然后滴加40％氢氧化钠溶液，调节水相pH至11～12，分液。水相用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相，用水15mL、饱和氯化钠溶液15mL洗涤，无水硫酸钠2克干燥2小时，过滤。将滤液减压蒸发得到白色固体状的(S)-马尼地平，收率79％，ee：98.7％。
通过本发明能够以简单的方法得到高对映异构体纯度的S型马尼地平，所选用的拆分试剂为常用拆分剂，价格低易购买，拆分工艺简单可操作性强，产品ee值高，适合该项目的原料药放大生产。该发明为其工业化生产提供了指导。

Claims (25)

1.一种(S)-马尼地平的制备方法，所述方法包括使用拆分剂与消旋的马尼地平游离碱成盐析晶，拆分得到(S)-马尼地平与拆分剂所成的盐，然后碱化所成的盐得到(S)-马尼地平游离碱的步骤，其中所述拆分剂为D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸。
2.根据权利要求1所述的(S)-马尼地平的制备方法，所述方法还包括使所述(S)-马尼地平与拆分剂所成的盐经历一次或多次重结晶的步骤。
3.根据权利要求1或2所述的(S)-马尼地平的制备方法，其中所述拆分剂与消旋的马尼地平游离碱的摩尔比为0.5:1～2:1。
4.根据权利要求3所述的(S)-马尼地平的制备方法，其中所述拆分剂与消旋的马尼地平游离碱的摩尔比为1:1～2:1。
5.根据权利要求4所述的(S)-马尼地平的制备方法，其中所述拆分剂与消旋的马尼地平游离碱的摩尔比为1:1。
6.根据权利要求1所述的(S)-马尼地平的制备方法，其中所述成盐析晶步骤在醇类、酮类、或酯类溶剂的第一类溶剂与烷烃类或醚类溶剂的第二类溶剂的混合溶剂中进行。
7.根据权利要求6所述的(S)-马尼地平的制备方法，其中所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇。
8.根据权利要求7所述的(S)-马尼地平的制备方法，其中所述醇类溶剂选自甲醇或乙醇。
9.根据权利要求6所述的(S)-马尼地平的制备方法，其中所述酮类溶剂选自丙酮、甲基丁酮、甲基异丁酮。
10.根据权利要求9所述的(S)-马尼地平的制备方法，其中所述酮类溶剂选自丙酮。
11.根据权利要求6所述的(S)-马尼地平的制备方法，其中所述酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯。
12.根据权利要求11所述的(S)-马尼地平的制备方法，其中所述酯类溶剂选自乙酸乙酯。
13.根据权利要求6所述的(S)-马尼地平的制备方法，其中所述烷烃类溶剂选自正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷。
14.根据权利要求13所述的(S)-马尼地平的制备方法，其中所述烷烃类溶剂选自正己烷或正庚烷。
15.根据权利要求6所述的(S)-马尼地平的制备方法，其中所述醚类溶剂选自乙醚、甲基乙基醚、甲基丙基醚、甲基叔丁基醚、异丙醚。
16.根据权利要求15所述的(S)-马尼地平的制备方法，其中所述醚类溶剂选自甲基叔丁基醚或异丙醚。
17.根据权利要求6至16中任一项所述的(S)-马尼地平的制备方法，其中所述第一类溶剂与第二类溶剂的体积比为1:1～2:1。
18.根据权利要求6至16中任一项所述的(S)-马尼地平的制备方法，其中所述混合溶剂与消旋的马尼地平游离碱重量比为5mL/g～50mL/g。
19.根据权利要求1或2所述的(S)-马尼地平的制备方法，其中所述析晶或重结晶温度为0℃～50℃。
20.根据权利要求19所述的(S)-马尼地平的制备方法，其中所述析晶或重结晶温度为室温。
21.根据权利要求1所述的(S)-马尼地平的制备方法，其中所述析晶方式为搅拌析晶或者静置析晶。
22.根据权利要求1所述的(S)-马尼地平的制备方法，其中碱化(S)-马尼地平与拆分剂所成的盐中所使用的碱选自氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、和碳酸钾。
23.一种(S)-马尼地平可药用盐的制备方法，其特征在于，包括将根据权利要求1制得的(S)-马尼地平游离碱与药学上可接受的无机酸或有机酸成盐的步骤。
24.根据权利要求23所述的(S)-马尼地平可药用盐的制备方法，其中所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸。
25.根据权利要求23所述的(S)-马尼地平可药用盐的制备方法，其中所述有机酸选自乙酸、甲酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、水杨酸、苯基乙酸和杏仁酸。
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