CN103012281B - 一种手性2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的消旋化方法 - Google Patents

一种手性2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的消旋化方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种手性2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋化方法，将旋光值高的2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸加入到特定的溶剂中，于特定温度下搅拌一段时间进行消旋化，经后处理得到旋光值较低或旋光值为零的消旋化产物。本发明方法操作简单，收率高，三废少，适合工业化生产。

Description

一种手性2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的消旋化方法
技术领域
本发明涉及化学领域，特别涉及具有旋光性的手性化合物2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋化方法。 
背景技术
安立生坦(Ambrisentan)是一种选择性的内皮素受体拮抗剂，由美国Myogen(Gilead公司后来收购Myogen公司)公司开发，于2007年6月19日获得美国FDA批准上市，商品名Letairis，临床适用于治疗肺动脉高压(PAH)，化学名称为(+)-(2S)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸，其结构如式I所示： 
式I 
对于安立生坦的合成，可以通过手性胺拆分安立生坦的外消旋体，利用非对映体在溶剂中的溶解度差别，通过重结晶进行分离。我们所需要的(S)构型与手性胺形成的盐具有较小的溶解度从溶液中析出，而母液为含有大量(R)构型和少量(S)构型的2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的混合物。本发明提供一种消旋化方法，将手性2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸进行消旋化处理，所得的消旋化产物可进一步拆分得到所需的(S)构型从而提高安立生坦的拆分效率，具有十分重要的意义。 
发明内容
本发明提供了一种手性2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋化方法。 
手性2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸有R、S两种构型，其中(S)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的结构式如式I所示，(R)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的结构式如式II所示。 
式I 
式II 
根据本发明，将手性2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸加入到溶剂中，在不高于溶剂沸点温度发生消旋化，经后处理得到2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋化产物。 
发明人经过大量试验发现，步骤1所述溶剂选自腈类溶剂、芳香烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂。其中腈类溶剂优选为乙腈、苯甲腈，芳香类溶剂优选为甲苯，卤代烷烃类溶剂优选为二氯甲烷；酰胺类溶剂如DMF在90℃部分消旋。 
酯类溶剂如乙酸乙酯、醚类溶剂如叔丁基甲醚、四氢呋喃、二氧六环(环醚)，酮类溶剂如丙酮，烷烃类溶剂如正己烷，水及醇类溶剂如甲醇、 异丙醇均不能用于本发明所述方法消旋。 
另外，所述溶剂可以为乙腈、苯甲腈、甲苯、二氯甲烷中两种以上的混合物或含有乙腈、苯甲腈、甲苯、二氯甲烷的混合溶剂。 
发明人发现，安立生坦消旋化产物能够从溶剂中析出来的原因是安立生坦外消旋体的溶解度大大低于单一构型的安立生坦。 
作为优选，消旋化过程可以在0℃～200℃下进行，更优选为20℃～110℃。 
在本发明的具体实施方式中，所述手性2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸为(S)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸、(R)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸或(S)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸与(R)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸不同比例的组合。 
本发明提供的一种手性2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋化方法，将旋光值高的2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸加入到特定的溶剂中，于特定温度下搅拌一段时间进行消旋化，经后处理得到旋光值较低或旋光值为零的消旋化产物。本发明方法收率高，三废少，适合工业化生产。且操作方便，能够进一步提高拆分效率，有效的提高原子经济性，符合绿色化学的要求。 
具体实施方式
本发明公开了手性2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋化方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。 
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。 
1HNMR用AM 400型核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示。质谱 用Shimadzu LCMS-2010质谱仪测定，旋光度用Perkin-Elmer 341旋光仪测定。 
实施例1： 
3.78g(10.0mmol)(R)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸、60ml乙腈加入100ml单口瓶中，回流4小时后自然冷却至室温，过滤得白色固体，干燥，得3.42g白色固体，收率90％。 
1HNMR(CDCl3)δ：2.35(s，6H)，3.40(s，3H)，6.21(s，1H)，6.92(s，1H)7.22-7.38(m，10H) 
MS(ESI)m/z：379.2([M+1]+)
[a]D 20＝0°(C＝0.5，MeOH) 
实施例2： 
3.78g(10.0mmol)(S)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸、100ml苯甲腈加入250ml单口瓶中，回流6小时后自然冷却至室温，过滤得白色固体，干燥，得2.82g白色固体，收率75％。 
[a]D 20＝+15°(C＝0.5，MeOH) 
实施例3： 
3.78g(10.0mmol)2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸(R构型∶S构型＝5∶2)、80ml二氯甲烷加入250ml单口瓶中，回流12小时后自然冷却至室温，过滤得白色固体，干燥，得3.02g白色固体，收率80％。 
[a]D 20＝0°(C＝0.5，MeOH) 
实施例4： 
3.78g(10.0mmol)2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸(R构型∶S构型＝2∶5)、120ml甲苯加入250ml单口瓶中，回流24小时后蒸除溶剂得白色固体，干燥，得3.60g白色固体，收率95％。 
[a]D 20＝+10°(C＝0.5，MeOH) 
实施例5： 
3.78g(10.0mmol)(R)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸、50ml乙腈、10ml水加入100ml单口瓶中，回流0.5小时后自然冷却至室温，过滤得白色固体，干燥，得3.42g白色固体，收率90％。 
[a]D 20＝0°(C＝0.5，MeOH) 
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本行业的技术人员应该了解，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的前提下还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。 

Claims (3)

1.一种手性2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的消旋化方法，其特征在于，将旋光值高的2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸加入到乙腈或苯甲腈、甲苯、二氯甲烷或其混合溶剂中，在不高于溶剂沸点条件下回流进行消旋化，经后处理得到旋光值较低或旋光值为零的消旋化产物。
2.如权利要求1任一项所述的消旋化方法，其特征在于，所述手性2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-甲氧基-3,3-二苯基丙酸为(S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸、(R)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸或(S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸与(R)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸不同比例的组合。
3.如权利要求1所述的消旋化方法，其特征在于，冷却后析出固体，过滤得到2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的消旋化产物，或者直接蒸除溶剂得到2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的消旋化。
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