CN103012281A - 一种手性2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的消旋化方法 - Google Patents

一种手性2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的消旋化方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103012281A
CN103012281A CN2011103102287A CN201110310228A CN103012281A CN 103012281 A CN103012281 A CN 103012281A CN 2011103102287 A CN2011103102287 A CN 2011103102287A CN 201110310228 A CN201110310228 A CN 201110310228A CN 103012281 A CN103012281 A CN 103012281A
Authority
CN
China
Prior art keywords
propionic acid
diphenyl
racemization
methoxyl group
oxygen base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2011103102287A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103012281B (zh
Inventor
张福利
金林勇
萧伟
吴泰志
王振中
郭庆明
张军
章晨峰
李丹凤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority to CN201110310228.7A priority Critical patent/CN103012281B/zh
Publication of CN103012281A publication Critical patent/CN103012281A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103012281B publication Critical patent/CN103012281B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供了一种手性2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋化方法，将旋光值高的2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸加入到特定的溶剂中，于特定温度下搅拌一段时间进行消旋化，经后处理得到旋光值较低或旋光值为零的消旋化产物。本发明方法操作简单，收率高，三废少，适合工业化生产。

Description

一种手性2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的消旋化方法
技术领域
本发明涉及化学领域，特别涉及具有旋光性的手性化合物2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋化方法。
背景技术
安立生坦(Ambrisentan)是一种选择性的内皮素受体拮抗剂，由美国Myogen(Gilead公司后来收购Myogen公司)公司开发，于2007年6月19日获得美国FDA批准上市，商品名Letairis，临床适用于治疗肺动脉高压(PAH)，化学名称为(+)-(2S)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸，其结构如式I所示：
Figure BDA0000098504460000011
式I
对于安立生坦的合成，可以通过手性胺拆分安立生坦的外消旋体，利用非对映体在溶剂中的溶解度差别，通过重结晶进行分离。我们所需要的(S)构型与手性胺形成的盐具有较小的溶解度从溶液中析出，而母液为含有大量(R)构型和少量(S)构型的2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的混合物。本发明提供一种消旋化方法，将手性2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸进行消旋化处理，所得的消旋化产物可进一步拆分得到所需的(S)构型从而提高安立生坦的拆分效率，具有十分重要的意义。
发明内容
本发明提供了一种手性2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋化方法。
手性2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸有R、S两种构型，其中(S)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的结构式如式I所示，(R)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的结构式如式II所示。
式I
Figure BDA0000098504460000022
式II
根据本发明，将手性2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸加入到溶剂中，在不高于溶剂沸点温度发生消旋化，经后处理得到2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋化产物。
发明人经过大量试验发现，步骤1所述溶剂选自腈类溶剂、芳香烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂。其中腈类溶剂优选为乙腈、苯甲腈，芳香类溶剂优选为甲苯，卤代烷烃类溶剂优选为二氯甲烷；酰胺类溶剂如DMF在90℃部分消旋。
酯类溶剂如乙酸乙酯、醚类溶剂如叔丁基甲醚、四氢呋喃、二氧六环(环醚)，酮类溶剂如丙酮，烷烃类溶剂如正己烷，水及醇类溶剂如甲醇、异丙醇均不能用于本发明所述方法消旋。
另外，所述溶剂可以为乙腈、苯甲腈、甲苯、二氯甲烷中两种以上的混合物或含有乙腈、苯甲腈、甲苯、二氯甲烷的混合溶剂。
发明人发现，安立生坦消旋化产物能够从溶剂中析出来的原因是安立生坦外消旋体的溶解度大大低于单一构型的安立生坦。
作为优选，消旋化过程可以在0℃～200℃下进行，更优选为20℃～110℃。
在本发明的具体实施方式中，所述手性2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸为(S)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸、(R)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸或(S)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸与(R)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸不同比例的组合。
本发明提供的一种手性2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋化方法，将旋光值高的2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸加入到特定的溶剂中，于特定温度下搅拌一段时间进行消旋化，经后处理得到旋光值较低或旋光值为零的消旋化产物。本发明方法收率高，三废少，适合工业化生产。且操作方便，能够进一步提高拆分效率，有效的提高原子经济性，符合绿色化学的要求。
具体实施方式
本发明公开了手性2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋化方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
1HNMR用AM 400型核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示。质谱用Shimadzu LCMS-2010质谱仪测定，旋光度用Perkin-Elmer 341旋光仪测定。
实施例1：
3.78g(10.0mmol)(R)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸、60ml乙腈加入100ml单口瓶中，回流4小时后自然冷却至室温，过滤得白色固体，干燥，得3.42g白色固体，收率90％。
1HNMR(CDCl3)δ：2.35(s，6H)，3.40(s，3H)，6.21(s，1H)，6.92(s，1H)7.22-7.38(m，10H)
MS(ESI)m/z：379.2([M+1]+)
[a]D 20＝0°(C＝0.5，MeOH)
实施例2：
3.78g(10.0mmol)(S)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸、100ml苯甲腈加入250ml单口瓶中，回流6小时后自然冷却至室温，过滤得白色固体，干燥，得2.82g白色固体，收率75％。
[a]D 20＝+15°(C＝0.5，MeOH)
实施例3：
3.78g(10.0mmol)2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸(R构型∶S构型＝5∶2)、80ml二氯甲烷加入250ml单口瓶中，回流12小时后自然冷却至室温，过滤得白色固体，干燥，得3.02g白色固体，收率80％。
[a]D 20＝0°(C＝0.5，MeOH)
实施例4：
3.78g(10.0mmol)2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸(R构型∶S构型＝2∶5)、120ml甲苯加入250ml单口瓶中，回流24小时后蒸除溶剂得白色固体，干燥，得3.60g白色固体，收率95％。
[a]D 20＝+10°(C＝0.5，MeOH)
实施例5：
3.78g(10.0mmol)(R)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸、50ml乙腈、10ml水加入100ml单口瓶中，回流0.5小时后自然冷却至室温，过滤得白色固体，干燥，得3.42g白色固体，收率90％。
[a]D 20＝0°(C＝0.5，MeOH)
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本行业的技术人员应该了解，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的前提下还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种手性2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋化方法，其特征在于，将旋光值高的2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸加入到特定溶剂中，于特定温度下搅拌一段时间进行消旋化，经后处理得到旋光值较低或旋光值为零的消旋化产物。
2.如权利要求1所述的消旋化方法，其特征在于，所述溶剂选自腈类溶剂、芳香烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂或其混合溶剂。
3.如权利要求2所述的消旋化方法，其特征在于，所述腈类溶剂为乙腈或苯甲腈。
4.如权利要求2所述的消旋化方法，其特征在于，所述芳香烃类溶剂为甲苯。
5.如权利要求2所述的消旋化方法，其特征在于，所述卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷。
6.如权利要求2所述的消旋化方法，其特征在于，所述混合溶剂为乙腈、苯甲腈、甲苯、二氯甲烷中两种以上的混合物或含有乙腈、苯甲腈、甲苯、二氯甲烷的混合溶剂。
7.如权利要求1所述的消旋化方法，其特征在于，特定的温度是指0℃到溶剂的沸点温度。
8.如权利要求7所述的消旋化方法，其特征在于，温度为20℃～200℃。
9.如权利要求1-8任一项所述的消旋化方法，其特征在于，所述手性2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-甲氧基-3，3-二苯基丙酸为(S)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸、(R)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸或(S)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸与(R)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸不同比例的组合。
10.如权利要求1所述的消旋化方法，其特征在于，冷却后析出固体，过滤得到2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋化产物，或者直接蒸除溶剂得到2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋化产物。
CN201110310228.7A 2011-09-22 2011-10-13 一种手性2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的消旋化方法 Active CN103012281B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110310228.7A CN103012281B (zh) 2011-09-22 2011-10-13 一种手性2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的消旋化方法

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110283984 2011-09-22
CN2011102839845 2011-09-22
CN201110283984.5 2011-09-22
CN201110310228.7A CN103012281B (zh) 2011-09-22 2011-10-13 一种手性2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的消旋化方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103012281A true CN103012281A (zh) 2013-04-03
CN103012281B CN103012281B (zh) 2015-04-08

Family

ID=47961442

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201110310228.7A Active CN103012281B (zh) 2011-09-22 2011-10-13 一种手性2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的消旋化方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103012281B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014139087A1 (zh) * 2013-03-12 2014-09-18 江苏康缘药业股份有限公司 一种手性2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的消旋化方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101801936A (zh) * 2007-07-31 2010-08-11 吉利德科罗拉多公司 安立生坦的代谢物和衍生物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101801936A (zh) * 2007-07-31 2010-08-11 吉利德科罗拉多公司 安立生坦的代谢物和衍生物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
《化学化工大辞典》编委会: "《化学化工大辞典》", 31 January 2003, 化学工业出版社, article "外消旋化", pages: 2342 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014139087A1 (zh) * 2013-03-12 2014-09-18 江苏康缘药业股份有限公司 一种手性2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的消旋化方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN103012281B (zh) 2015-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Yoshioka et al. Insertion of arynes into the carbon–oxygen double bond of amides and its application into the sequential reactions
CN102985416A (zh) 制备凝血酶特异性抑制剂的方法
EA018227B1 (ru) Способ получения дабигатрана и его промежуточные соединения
CN107674044B (zh) 一种利用二氧化碳、胺和芳基重氮乙酸酯合成氨基甲酸酯的方法
CN100590115C (zh) (z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷盐酸盐的制造方法
CN103864708A (zh) 一种依折麦布中间体的制备方法
CN100453542C (zh) 2-杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物的拆分方法
JP2011500735A (ja) ３−イソチアゾリノン誘導体およびその中間体生成物を連続的に生産する方法
KR20200108258A (ko) 비스 트리플루오로 설포닐이미드염의 신규 공정
CN103012281B (zh) 一种手性2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的消旋化方法
CN110396063A (zh) 一种恩杂鲁胺的制备方法
CN113264843B (zh) 一种3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-羧酸酯类衍生物的合成方法
CN104487436A (zh) 使用新型中间产物制备利伐沙班的改良方法
CN105001159B (zh) 一种手性磷酸催化喹啉‑3‑胺不对称转移氢化合成手性环外胺的方法
AU2016232270A1 (en) Method for producing (4S)-4-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-3,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro pyrimidine-5-carbonitrile
CN108285436A (zh) 一种ae-活性酯的制备工艺
CN101580472B (zh) 1,1'-联-2-萘酚的拆分剂以及拆分方法
CN103480418B (zh) 在联萘酚合成工艺中的手性催化剂
CN100548979C (zh) 一种合成3-甲氨基吲哚化合物的方法
CN100448866C (zh) 具有光学活性的2-羟甲基-3-取代苯基丙酸化合物及其拆分方法
CN110467580A (zh) 雷西纳德轴手性对映体的拆分方法
CN104496886A (zh) 一种高纯度阿普斯特b晶型的制备方法
US20200392091A1 (en) Method for the synthesis of 3-r-1,4,2-dioxazol-5-ones technical field
CN105330645A (zh) 达比加群酯中间体的制备方法
CN103923058A (zh) 一种合成维兰特罗中间体及其盐的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant