CN110467580A

CN110467580A - 雷西纳德轴手性对映体的拆分方法

Info

Publication number: CN110467580A
Application number: CN201810444393.3A
Authority: CN
Inventors: 卞德乾; 刘沫毅; 杨琰; 池芳泽
Original assignee: China Resources Saike Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: China Resources Saike Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-05-10
Filing date: 2018-05-10
Publication date: 2019-11-19
Anticipated expiration: 2038-05-10
Also published as: CN110467580B; US11365180B2; WO2019214467A1; US20210053928A1

Abstract

本发明属于药学领域，涉及一种雷西纳德(2‑(5‑溴‑4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基硫基)乙酸)轴手性对映体的拆分方法。本发明采用价廉易得的喹啉类天然产物及其衍生物奎宁、辛可宁、奎尼丁或辛可尼丁作为拆分剂在有机溶剂中与雷西纳德消旋体反应成盐，酸化将盐解离，得到旋光纯的(R)‑或者(S)‑2‑(5‑溴‑4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基硫基)乙酸。本发明的方法操作方便，可得到R构型的雷西纳德轴手性对映体的手性纯度ee达到100％，总收率达90％以上。可得到S构型的雷西纳德轴手性对映体的手性纯度ee达到99.9％，总收率达80％以上。并且所用的手性拆分试剂价廉易得，可方便回收再利用，降低了分离成本，利于工业化生产。

Description

雷西纳德轴手性对映体的拆分方法

技术领域

本发明属于药学领域，涉及雷西纳德(即2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸)轴手性对映体的拆分方法。

背景技术

雷西纳德(Lesinurad，即2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸，CAS:878672-00-5)，其结构如式2所示，是一种有效的口服URAT1抑制剂，用于治疗有高尿酸血症的痛风患者。

由于其不含手性原子，在前期的研究文献中，均将其作为一个非手性分子进行研究。随着研究的深入，人们发现由于雷西纳德三唑环两侧连接了较大位阻的基团，无法自由旋转，从而形成了一个类似于联萘酚的含手性轴的手性化合物。

对于化合物中四个基团分两对围绕一个轴排列在平面之外所构成的体系，当每对基团不同时，该体系有可能是不对称的，这样的体系称为轴手性体系。联萘酚类化合物就存在轴手性，如式2-1所示，手性轴两侧的取代基团按原子序数依次排列(A>B,A’>B’)。沿对称轴一侧观察，按纽曼投影式投影分析，比较靠近观察者的一对基团在优先顺序中排在头两位，另一对基团则排在第3和第4位(从哪一端观察并不重要其结果是相同的)，按照与中心手性体系相似的规则进行命名，将最小基团B’放在距离观察者最远的方向，如果观察者观察到A→B→A’是顺时针方向，则定义该轴手性化合物构型为R；反之该轴手性化合物构型为S。这种轴手性化合物还可以用其他方式加以表述，如M或P来表示，其中M对应R，P对应S。R构型对映体与S构型对映体互为异构体，外消旋体化合物是R构型对映体与S构型对映体的等摩尔混合物。

关于雷西纳德存在轴手性异构体的研究最先在申请人华润赛科药业提交的中国专利申请201510086911.5中报道。该申请中公开了通过仪器设备拆分获得了旋光纯的对映体，经过实验确定前峰为左旋对映体(旋光为-)，后峰为右旋对映体(旋光为+)。相关药效学评估表明，两个单一对映体的药学活性均强于消旋体。随后中国专利申请201510241034.4及201510918016.5也对雷西纳德存在轴手性异构体的现象进行了报道。文献ACS Med,Chem.Lett.2017,8,299-303报道雷西纳德左旋异构体即(-)-雷西纳德为R构型即R-雷西纳德，右旋异构体即(+)-雷西纳德为S构型即S-雷西纳德。

中国专利申请201510086911.5公开了通过仪器设备拆分获得旋光纯的对映体。对现阶段工业生产水平而言，仪器拆分方法成本高昂，无法实现工业化。中国专利申请201610218702.6公开了一种光学活性的氨基醇衍生物作为拆分剂拆分雷西纳德对映体的方法，但该法获得的异构体光学纯度不高，总收率偏低，手性拆分试剂价格昂贵，经济成本偏高。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供一种拆分雷西纳德外消旋体(即2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸)获得旋光纯的R构型及S构型2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸)异构体的方法。

本发明提供如下技术方案：

一种雷西纳德轴手性对映体的拆分方法，包括：

(1)将雷西纳德轴外消旋体与拆分剂1在溶剂中反应，过滤后，将得到的固体经酸化水解，浓缩后得到化合物1；

(2)将步骤(1)过滤得到的母液浓缩，将得到的固体经酸化水解，浓缩后得到化合物2；

其中，所述拆分剂1选自奎宁(CAS:130-95-0)、奎尼丁(CAS:56-54-2)、辛可尼丁(CAS:485-71-2)或辛可宁(CAS:118-10-5)。

根据本发明的雷西纳德轴手性对映体的拆分方法，包括：

(1)雷西纳德轴外消旋体与拆分剂1在溶剂中反应，冷却反应液，过滤得到固体，将所得到的固体经酸化水解，浓缩后得到化合物1；

(2)将步骤(1)过滤得到的母液浓缩得到固体，将所得到的固体经酸化水解，浓缩后得到化合物2；

根据本发明，当所述拆分剂1选自奎宁或辛可尼丁时，所得化合物1即为R构型雷西纳德；所述化合物2即为S构型雷西纳德。

当所述拆分剂1选自辛可宁或奎尼丁时，所得化合物1即为S构型雷西纳德；所述化合物2即为R构型雷西纳德。

根据本发明，步骤(1)反应或酸化水解及步骤(2)中酸化水解使用的溶剂相同或不同，彼此独立地选自酯类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、芳烃类溶剂中的一种、两种或多种的组合。

根据本发明，所述步骤(1)或步骤(2)中酸化水解的pH相同或不同，彼此独立地选自1-4，优选2-3。

根据本发明，步骤(1)中雷西纳德外消旋体与拆分剂1的摩尔比为0.5～1.5:1，优选为1:1。

根据本发明，步骤(1)中，当所述拆分剂1选自奎宁或奎尼丁时，反应使用的溶剂优选为酯类溶剂或酮类溶剂，例如为乙酸乙酯或丙酮。

根据本发明，步骤(1)中，当所述拆分剂1选自辛可尼丁或辛可宁时，反应使用的溶剂优选为芳烃类溶剂，例如为甲苯。

根据本发明，步骤(1)中，冷却反应液的步骤包括：将反应体系经自然冷却，优选冷却至10-30℃，在冰水浴中保温搅拌2-120分钟，优选2-60分钟，还优选2-30分钟。

根据本发明，所述方法还包括在步骤(1)和/或步骤(2)酸化水解前，将得到的固体进行一次或多次重结晶。

根据本发明，所述方法还包括步骤(3)，所述步骤(3)包括：将步骤(2)得到的化合物2与拆分剂2反应，冷却反应液，过滤得到固体，将所得到的固体经酸化水解，浓缩后得到化合物2；其中所述拆分剂2选自奎宁、奎尼丁、辛可尼丁或辛可宁中的一种。

优选地，本发明的拆分剂1和拆分剂2相同或不同，更优选为不同拆分剂。

例如，当所述拆分剂1选自奎宁或辛可尼丁时，所述拆分剂2选自辛可宁或奎尼丁；当所述拆分剂1选自辛可宁或奎尼丁时，所述拆分剂2选自奎宁或辛可尼丁。

根据本发明，最优选地，所述拆分剂1选自奎宁，所述拆分剂2选自辛可宁；或者所述拆分剂1选择辛可宁，所述拆分剂2选自奎宁。

根据本发明，所述方法还包括步骤(4)，所述步骤(4)包括：将步骤(1)和/或步骤(2)酸化水解得到的水相，调节pH为9-11，优选为10，过滤得到的固体，回收所述拆分剂1。

根据本发明，当所述方法包括步骤(3)时，所述方法还包括步骤(5)，所述步骤(5)包括：将步骤(3)酸化水解得到水相调节pH为9-11，优选为10，过滤得到的固体，回收所述拆分剂2。

本发明还提供拆分剂在拆分雷西纳德外消旋体中的用途，所述拆分剂选自奎宁、奎尼丁、辛可尼丁或辛可宁。

有益效果

本发明的方法使用旋光纯的喹啉类天然产物及其衍生物作为化学拆分剂，对消旋体雷西纳德进行化学拆分，可得到R构型的雷西纳德轴手性对映体，其手性纯度ee值达到100％，总收率达90％以上。可得到S构型的雷西纳德轴手性对映体，其手性纯度ee值达到99.9％，总收率达80％以上，并且所用的手性拆分剂廉价易得，可方便回收再利用，降低成本，利于工业化生产。

例如，当使用奎宁或辛可宁进行拆分时，本发明的方法与现有技术的对比具有多种优势，具体情况如下：

而将奎宁替换为辛可尼丁，或将辛可宁替换为奎尼丁时，可达到上述表格中奎宁或辛可宁相同的拆分效果。

本发明人发现，本发明的方法在雷西纳德与拆分剂反应成盐后，冷却析出阶段将反应体系经自然冷却，在冰水浴中保温搅拌一段时间可以使盐较好地析出，从而使两种对映体分开，且酸化游离后的产品旋光度较高。

而且，发明人发现，我们针对氨基醇类拆分剂与雷西纳德成析晶成盐过程中发现,所得的中间体盐与溶剂混合呈现胶体状态，在过滤操作中不易操作，过滤困难，不利于产业化生产。而本发明使用的拆分剂与雷西纳德成盐后析出的固体结晶状态良好，呈现粉末状。该固体可通过简单过滤与溶剂分离，相对于氨基醇类拆分剂与雷西纳德析晶得到的胶体状物质，本发明的成盐后得到的产物分离操作十分简单，有利于产业化生产。

术语定义和解释

本发明使用的酯类溶剂选自包括但不限于乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异戊酯、丙二酸二乙酯。

本发明使用的醇类溶剂选自包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、癸醇、正十二醇、环戊醇、环己醇、苯甲醇、苯乙醇。

本发明使用的酮类溶剂选自包括但不限于丙酮、1-丁酮、环己酮。

本发明使用的醚类溶剂选自包括但不限于乙醚、甲基乙基醚、二丙醚、二丁醚、1,4-二氧六环、呋喃、甲基呋喃。

本发明使用的芳烃类溶剂选自包括但不限于甲苯、氯苯。

本发明实施例中，如果对反应温度或操作温度没有做出具体说明，则该温度通常指室温(10-30℃，例如20-25℃)。

本发明实施例中，混合溶剂的比例皆为体积比。

本发明中，ee是指对映体过量值(enantiomeric excess)，它表示一个对映体对另一个对映体的过量值，通常用百分数表示。ee是评价手性化合物光学纯度的标准，ee值越高，则光学纯度越高。纯的手性化合物的ee值为100％。

如下所示，按照轴对映异构体的方法分析，式3是R构型对映体异构体。

如下所示，按照轴对映异构体的方法分析，式4是S构型对映体异构体。

在本发明中，术语“轴手性对映体”、“对映体”、“轴手性对映异构体”、“轴手性异构体”、“对映异构体”表示相同的意义。本领域技术人员可以理解，现有技的雷西纳德是一种(R,S)-构型的消旋体。本发明中，为简要起见，有时将消旋的雷西纳德简称为“雷西纳德消旋体”或“外消旋的雷西纳德”。

相对应地，术语“R(构)型轴手性对映体”、“R(构)型对映体”、“R(构)型轴手性对映异构体”、“R(构)型轴手性异构体”、“R(构)型对映异构体”和“R-雷西纳德”等表示相同的意义，都是指式3所示的化合物。

类似地，术语“S(构)型轴手性对映体”、“S(构)型对映体”、“S(构)型轴手性对映异构体”、“S(构)型轴手性异构体”、“S(构)型对映异构体”和“S-雷西纳德”等表示相同的意义，都是指式4所示的化合物。

在一种实施方式中，重结晶使用的有机溶剂可以通过实验来确定。

附图说明

图1为雷西纳德外消旋体的高效液相色谱图；

图2为雷西纳德的R构型手性对映体中间体盐的高效液相色谱图；

图3为雷西纳德的R构型手性对映体的高效液相色谱图；

图4为雷西纳德的S构型手性对映体中间体盐的高效液相色谱图

图5为雷西纳德的S构型手性对映体的高效液相色谱图。

具体实施方式

下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。

本发明中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明外，皆指质量百分含量。

实验试剂和检测方法

一、试剂

试剂：本发明实施例中使用的有机溶剂、酸化试剂及碱化试剂等无特殊指明均为市售分析纯，可直接使用。

二、检测方法

旋光仪型号：P850全自动旋光仪

质谱仪型号：Agilent 6120Quadrupole LC/MS质谱仪(ES-API源，正离子模式)

手性检测色谱条件：

色谱柱：Chrialpak AD-H,4.6×250mm,5μm

流动相：正己烷-无水乙醇-二乙胺＝90：10：0.2

检测波长：225nm

柱温：30℃

进样量：10μl

流速：1.0ml/min。

实施例1

外消旋雷西纳德(2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸)可参考专利文献WO2009070740A2、CN103524440A或WO2014008295A1中记载的方法进行合成，具体合成路线如下：

将4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1,2,4-三唑-硫醇(化合物A，14.5g,54.2mmol)溶于150ml DMF中，向其中加入碳酸钾(11.2g,81.3mmol)，再向其中滴加溴乙酸甲酯(5.88g,54.2mmol)，滴毕，升温至50℃50毕4h，反应完全后，反应液在水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)分液，水相用乙酸乙酯(2x100ml)萃取，合并有机相，食盐水洗涤(6x150ml)，无水硫酸钠干燥1h，抽滤，滤液蒸干，得类白色粉末15.6g，即为中间体B，收率85％。LC-MS(m/z)：[M+H]⁺＝340.1。在温度35-42℃5-4中间体B(46.0g,135.7mmol)溶于THF(300mL)中，搅拌至澄清。冷却至27-32℃，向其中加入NBS(33.764g,189.7mmol)，保温反应30min(反应放热，温度缓慢升高，适当控制)。TLC(PE:EA＝1:1)监测。待反应完全，将反应液冷却至2-7℃，保温下，加入甲苯(460ml)，再滴入纯化水(460ml)(过程放热，应缓慢加入)，搅洗10min，静置，体系分层，移除水相，有机相用焦亚硫酸钠溶液洗涤至水相无色或浅色(洗涤过程保持2-7℃)；有机相升温至18-25℃,水洗(230ml)，碳酸氢钠溶液洗涤至体系pH>8。该有机相为中间体C的甲苯溶液，直接用于下步反应。LC-MS(m/z):[M+H]⁺＝420.0。

在10-15℃下，向中间体C有机相加入氢氧化钠溶液(230ml)，搅拌2-3h，TLC监测有机相(PE:EA＝1:1)。反应完全后分液，有机相水洗(100ml)合并水相。水相中加入乙酸乙酯(100ml)，弃去有机相。40℃下，减压旋蒸水相至无馏分蒸出。冷却水相至0-5℃，搅拌2h，白色固体析出。抽滤，滤饼纯化水洗涤，40-45℃下真空干燥30h，得中间体D。将中间体D溶于水中，滴加HBr(2M)，调体系pH＝4-5，白色固体析出，抽滤，干燥，得白色固体41.7g，即为雷西纳德，收率76％。LC-MS(m/z)：[M+H]⁺＝404.0。(比旋度为[a]²⁰ _D＝0，C＝1，CH₃OH)，使用高效液相色谱(HPLC)检测，结果如图1所示。

实施例2

成盐：将10g消旋体雷西纳德(1.0eq.)加到乙酸乙酯(100mL)中，混合物加热到70℃，搅拌下缓慢加入奎宁(8.1g,1.0eq.)，混合物加热到回流，保温反应1h，反应体系经缓慢自然冷却至室温，在冰水浴冷中保温搅拌30min。过滤，滤饼经乙酸乙酯(20mL)洗涤，得到9.1g白色固体粉末A(R构型雷西纳德的盐)，ee＝97.9％。将滤液旋蒸浓缩，干燥，得9.0g白色固体粉末C(S构型雷西纳德的盐)，ee＝94.5％。

重结晶：将上述9.1g白色固体粉末A加到乙酸乙酯(90mL)中搅拌，混合物加热到回流，保温反应1h，反应体系经缓慢自然冷却至室温，在冰水浴中冷却保温搅拌30min。过滤，滤饼经乙酸乙酯(20mL)洗涤，得到8.5g白色固体粉末B(R构型雷西纳德的盐)，ee＝100％，其使用高效液相色谱(HPLC)检测，结果如图2所示，保留时间t＝31.219min。

酸化游离：将上述8.5g白色固体粉末B加到二氯甲烷(85mL)中溶解，加入H₂O(85mL)混合，搅拌下滴加稀盐酸(2mol/L)，调节pH至2-3，室温下继续搅拌15min，分液，所得水相回收备用，有机相经水/稀盐酸(2mol/L))(20ml/0.5ml/)洗，再经水洗(20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，干燥，得4.54g白色固体(R)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸(比旋度为[a]²⁰ _D＝-9.0°～-12.5°，C＝1，CH₃OH)，ee＝100％，其使用高效液相色谱(HPLC)检测，结果如图3所示，保留时间t＝30.682min，总收率90.8％。ESI(M+H)＝404。

将上述酸化游离后回收的水相加入500mL反应瓶中，0℃搅拌下滴加NaOH溶液(2mol/L)，调节pH至10，体系为白色浑浊混合物，室温下继续搅拌15min，过滤，干燥，得3.5g白色固体奎宁。ESI(M+H)＝325。

实施例3

成盐：将10g消旋体雷西纳德(1.0eq.)加到甲苯(100mL)中，混合物加热到105℃，搅拌下缓慢加入辛可宁(7.3g,1.0eq.)，混合物加热到回流，保温反应1h，反应体系经缓慢自然冷却至室温，在冰水浴冷中保温搅拌30min。过滤，滤饼经甲苯(20mL)洗涤，得到8.9g类白色固体(S构型雷西纳德的盐，粗品)，ee＝80％。将滤液旋蒸浓缩，干燥，得9.1g白色固体粉末(R构型雷西纳德的盐，粗品)，ee＝40％。

重结晶：将上述8.9g类白色固体(S构型雷西纳德的盐，粗品)加到甲苯(90mL)中搅拌，混合物加热到回流，保温反应1h，反应体系经缓慢自然冷却至室温，在冰水浴中冷却保温搅拌30min。过滤，滤饼经甲苯(20mL)洗涤，得到5.5g白色固体(S构型雷西纳德的盐)，ee＝99.9％，其使用高效液相色谱(HPLC)检测，结果如图4所示，保留时间t＝34.230min。

酸化游离：将上述5.5g白色固体加到二氯甲烷(60mL)中溶解，加入H₂O(60mL)混合，搅拌下滴加稀盐酸(2mol/L)，调节pH至2-3，室温下继续搅拌15min，分液，所得水相回收备用，有机相经水/稀盐酸(2mol/L))(15ml/0.4ml/)洗，再经水(15ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，干燥，得3.1g白色固体(S)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸，ee＝99.9％(比旋度为[a]²⁰ _D＝+9.5°～+12.5°，C＝1，CH₃OH)，其使用高效液相色谱(HPLC)检测，结果如图5所示，保留时间t＝34.905min，总收率62.0％。ESI(M+H)＝404。

实施例4

酸化游离：将上述实施例2中得9.0g白色固体粉末C(S构型雷西纳德的盐)加到二氯甲烷(90mL)中溶解，加入H₂O(90mL)混合，搅拌下滴加稀盐酸(2mol/L)，调节pH至2-3，室温下继续搅拌15min，分液，所得水相回收备用，有机相经水/稀盐酸(2mol/L))(20ml/0.5ml/)洗，再经水洗(20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，干燥，得4.75g白色固体(S)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸(粗品)。ESI(M+H)＝404。

成盐：将上述4.75g白色固体加到甲苯(50mL)中，混合物加热到105℃，搅拌下缓慢加入辛可宁(3.5g,1.0eq.)，混合物加热到回流，保温反应1h，反应体系经缓慢自然冷却至室温，在冰水浴冷中保温搅拌30min。过滤，滤饼经甲苯(20mL)洗涤，得到7.8g类白色固体(S构型雷西纳德的盐)，ee＝98.7％。

重结晶：将上述7.8g类白色固体(S构型雷西纳德的盐)加到甲苯(90mL)中搅拌，混合物加热到回流，保温反应1h，反应体系经缓慢自然冷却至室温，在冰水浴中冷却保温搅拌30min。过滤，滤饼经甲苯(20mL)洗涤，得到7.3g白色固体(S构型雷西纳德的盐)，ee＝99.9％。

酸化游离：将上述6.9g白色固体加到二氯甲烷(70mL)中溶解，加入H₂O(70mL)混合，搅拌下滴加稀盐酸(2mol/L)，调节pH至2-3，室温下继续搅拌15min，分液，所得水相回收备用，有机相经水/稀盐酸(2mol/L))(15ml/0.4ml/)洗，再经水(15ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，干燥，得4.2g白色固体(S)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸，ee＝99.9％，总收率82.8％。ESI(M+H)＝404。

以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种雷西纳德轴手性对映体的拆分方法，其特征在于，包括：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)反应或酸化水解及步骤(2)中酸化水解使用的溶剂相同或不同，彼此独立地选自酯类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、芳烃类溶剂中的一种、两种或多种的组合。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)或步骤(2)中酸化水解的pH相同或不同，彼此独立地选自1-4。

4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中雷西纳德外消旋体与拆分剂1的摩尔比为0.5～1.5:1。

5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，当所述拆分剂1选自奎宁或奎尼丁时，反应使用的溶剂优选为酯类溶剂或酮类溶剂；

步骤(1)中，当所述拆分剂1选自辛可尼丁或辛可宁时，反应使用的溶剂优选为芳烃类溶剂。

6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，冷却反应液的步骤包括：将反应体系经自然冷却，优选冷却至10-30℃，在冰水浴中保温搅拌2-120分钟，优选2-60分钟，还优选2-30分钟。

7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在步骤(1)和/或步骤(2)酸化水解前，将得到的固体进行一次或多次重结晶。

8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤(3)，所述步骤(3)包括：将步骤(2)得到的化合物2与拆分剂2反应，冷却反应液，过滤得到固体，将所得到的固体经酸化水解，浓缩后得到化合物2；其中所述拆分剂2选自奎宁、奎尼丁、辛可尼丁或辛可宁中的一种；

优选地，所述拆分剂1和拆分剂2相同或不同，更优选为不同拆分剂。

9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤(4)，所述步骤(4)包括：将步骤(1)和/或步骤(2)酸化水解得到的水相，调节pH为9-11，优选为10，过滤得到的固体，回收所述拆分剂1；

优选地，当所述方法包括步骤(3)时，所述方法还包括步骤(5)，所述步骤(5)包括：将步骤(3)酸化水解得到水相调节pH为9-11，优选为10，过滤得到的固体，回收所述拆分剂2。

10.拆分剂在拆分雷西纳德外消旋体中的用途，所述拆分剂选自奎宁、奎尼丁、辛可尼丁或辛可宁。