CN101331113A - 制备2－氯代乙氧基－乙酸－n,n－二甲基酰胺的方法 - Google Patents
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Abstract
根据本发明，在溶剂中，任选地在催化剂存在下使式(II)的2－羟基乙氧基－乙酸－N，N－二甲基酰胺(II)与亚硫酰氯反应，并通过蒸馏来除去溶剂，从而制得式(I)的2－氯代乙氧基－乙酸－N，N－二甲基酰胺。
Description
发明的技术领域
本发明涉及一种制备式(I)的2-氯代乙氧基-乙酸-N，N-二甲基酰胺的方法、其中间体和制备该中间体的方法。
式(I)的2-氯代乙氧基-乙酸-N，N-二甲基酰胺是制备国际非专有名称为西替利嗪(cetirizine)的抗组胺和抗过敏药物活性成分的中间体。
化学名为(±)-{2-[4-(α-苯基-p-氯苄基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-乙酸的式(X)的西替利嗪及其左旋对映异构体、国际非专有名称为左旋西替利嗪的(-)-{2-[4-(α-苯基-p-氯苄基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-乙酸被用在药物中。
发明的技术背景
根据现有技术的描述，通过式(IX)的N，N-二甲基-{2-[4-(α-苯基-p-氯苄基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-乙酰胺的水解制备式(X)的西替利嗪。
式(I)的2-氯代乙氧基-乙酸-N，N-二甲基酰胺是制备式(IX)化合物和式(X)化合物及其旋光异构体的重要中间体。
德国公开文献No.2150075中公开了一种制备式(I)的2-氯代乙氧基-乙酸-N，N-二甲基酰胺的方法。根据该方法，在三乙胺和氯代甲酸乙酯的存在下使2-氯代乙氧基-乙酸与二甲胺水溶液反应并真空蒸馏产物2-氯代乙氧基-乙酸-N，N-二甲基酰胺。该方法的不利性在于与产品的价格相比试剂相对较贵，而且产品的纯度不适于制药。
因此需要一种适于制备式(I)的2-氯代乙氧基-乙酸-N，N-二甲基酰胺的方法，所制得的产物纯度适合用于制备药物活性成分。
本发明实现了上述目的。
发明概述
本发明的基础是下述的令人惊讶的发现：使在卤代烃型或芳族溶剂中和任选地在催化剂存在下制备的式(II)的2-羟基乙氧基-乙酸-N，N-二甲基酰胺溶液
与亚硫酰氯反应，并在反应之后蒸除溶剂，从而可以容易地制得式(I)的2-氯代乙氧基-乙酸-N，N-二甲基酰胺，而且产物具有满意的用于制备药物活性成分的质量。
如果希望，可以通过真空蒸馏纯化产物式(I)的2-氯代乙氧基乙酸-N，N-二甲基酰胺。
根据本发明的第二个方面，提供一种制备新中间体式(II)的2-羟基乙氧基-乙酸-N，N-二甲基酰胺的方法。
发明详述
根据本发明的第一个方面，提供一种制备式(I)的2-氯代乙氧基-乙酸-N，N-二甲基酰胺的方法，其包括使在卤代烃型或芳族溶剂中和任选地在催化剂存在下制得的式(II)的2-羟基乙氧基-乙酸-N，N-二甲基酰胺溶液与亚硫酰氯反应并在反应之后蒸除溶剂。
在反应过程中，可以使用卤代烃型或芳族溶剂，例如二氯乙烷、四氯化碳、二氯甲烷、苯、甲苯或二甲苯，优选二氯甲烷或甲苯。
反应在0至40℃，优选10至25℃下进行。取决于反应温度，反应时间为约0.2至4小时。
作为催化剂，可以使用有机碱，例如吡啶或三乙胺，优选吡啶。
原料化合物，式(II)的2-羟基乙氧基-乙酸-N，N-二甲基酰胺是新的。
根据本发明的第二个方面，提供制备式(II)的2-羟基乙氧基-乙酸-N，N-二甲基酰胺的方法。
根据第一个方法变型，在适当的溶剂中使式(IV)的二甲胺
与式(III)的[1，4]-二氧六环-2-酮反应并蒸发溶剂。
产物式(II)的2-羟基乙氧基-乙酸-N，N-二甲基酰胺直接适合用于制备式(I)的2-氯代乙氧基乙酸-N，N-二甲基酰胺。
根据现有技术的描述(Bull.Soc.Chim.Fr.：1956，1210)，反应的起始物质，式(III)的[1，4]-二氧六环-2-酮是已知化合物。
用于反应的适当溶剂为极性或非极性溶剂，例如二氧六环、四氢呋喃、甲苯、乙醇或乙腈。尤其有利地，可以使用二氧六环。
反应在略低于室温的温度下进行，有利地是5至15℃，最优选为约5℃。
当反应完全后，通过蒸发溶剂而获得式(II)的2-羟基乙氧基-乙酸-N，N-二甲基酰胺。
根据第二个变型，在乙二醇或N，N-二甲基甲酰胺溶剂中或者在乙二醇与二氧六环的混合物中，任选地在催化剂存在下，使式(V)的氯代乙酸-N，N-二甲基酰胺
与式(VI)的乙二醇单钠盐反应，并蒸发溶剂。
适当的催化剂为其中烷基包含1至6个碳原子的四烷基铵盐。优选可以使用四丁基氢氧化铵。
蒸发溶剂之后，产物式(II)的2-羟基乙氧基-乙酸-N，N-二甲基酰胺适合直接转化为式(I)的2-氯代乙氧基-乙酸-N，N-二甲基酰胺。
根据现有技术的描述[(W.E.Weaver，W.M.Whaley：J.Am.Chem.Soc.69，516(1947)]，式(V)的氯代乙酸-N，N-二甲基酰胺是已知化合物。
以乙二醇单钠盐的重量为基础进行计算，反应溶剂的用量为5至8倍，优选5倍。
反应在20至80℃，优选50℃下进行。任选地，将其中烷基包含1至6个碳原子的四烷基铵盐，例如四烷基氢氧化铵用作催化剂。针对每摩尔式(V)的氯代乙酸-N，N-二甲基酰胺来计算，催化剂的量为1至25g，优选10g。
通过蒸发溶剂来对反应混合物进行处理。
用于制备式(II)的2-羟基乙氧基-乙酸N，N-二甲基酰胺的第三个方法变型包括使氯代乙酸钠和乙二醇单钠盐在乙二醇溶剂中反应，和使如此获得的式(VII)的2-羟基乙氧基-乙酸钠盐
与式(VIII)的二甲胺盐酸盐在适当的溶剂中或者在熔融下反应。
由该方法变型获得的产物式(II)的2-羟基乙氧基-乙酸-N，N-二甲基酰胺也适合直接转化为式(I)的2-氯代乙氧基乙酸-N，N-二甲基酰胺。
反应原料可商购获得。
根据该方法的优选实施方案，不将式(VII)的2-羟基乙氧基-乙酸钠盐分离为纯物质形式，因为产物中存在的氯化钠不影响与二甲胺盐酸盐之间的氨基化反应。
在那种情况下，当式(VII)的2-羟基乙氧基-乙酸钠盐与二甲胺盐酸盐在溶液中进行反应时，有利地可以使用芳族烃型溶剂，优选甲苯。使用这种溶剂则可以从反应混合物中存在的无机盐中分离产物。
反应完全后，过滤掉无机盐并蒸发溶剂。
由上述方法变型获得的原料，式(II)的2-羟基乙氧基-乙酸-N，N-二甲基适合直接转化为式(I)的2-氯代乙氧基乙酸-N，N-二甲基酰胺。
下列实施例提供了对本发明的进一步的详细描述，其并非将保护范围限制为所述实施例。
实施例1
2-羟基乙氧基-乙酸-N，N-二甲基酰胺
将50ml二氧六环转移至100ml的圆底烧瓶中并将溶剂冷却至5℃。随后在5至10℃下在20分钟内将8,1g(0,18mol)二甲胺吸收至溶剂中。在同一温度下于5分钟内向二甲胺溶液中加入10.2g(0.1mol)的[1，4]-二氧六环-2-酮，并在室温下搅拌反应混合物2小时。在反应时段过后，在50℃下于1小时内真空蒸发溶剂。从而获得14.1g(95.9％)的标题产物，经气相色谱确定其纯度为98％。任选地可以通过真空蒸馏(沸腾温度130-135℃/13Pa)来纯化产物。粗产物适合直接用于制备2-氯代乙氧基-乙酸-N，N-二甲基-酰胺。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝2,94(s)，2,99(s)，3,6(m)，3，7(m)，4,26(s)ppm。
元素分析：
计算值：C：48.96％；H：8.90％；N：9.52％。
测量值：C：49.20％；H：8.90％；N：9.32％。
实施例2
2-羟基乙氧基-乙酸-N，N-二甲基酰胺
进行实施例1的方法，区别在于使用乙醇代替二氧六环作为溶剂。从而获得7.4g(50.4％)产物。产物质量与实施例1的方法所获得的质量相同。
实施例3
2-羟基乙氧基-乙酸-N，N-二甲基酰胺
进行实施例1的方法，区别仅在于使用四氢呋喃代替二氧六环作为溶剂。产率8.8g(59.8％)。产物质量与实施例1的方法所获得的质量相同。
实施例4
2-羟基乙氧基-乙酸N，N-二甲基酰胺
按照实施例1的步骤反应，区别在于使用甲苯代替二氧六环作为溶剂，用80℃代替50℃蒸发溶剂4小时。在这种情况下，产率为6.0g(40.6％)。产物质量与实施例1的方法所获得的质量相同。
实施例5
2-羟基乙氧基-乙酸N，N-二甲基酰胺
按照实施例1的步骤反应，区别在于使用乙腈代替二氧六环作为溶剂。产率为9.0g(61.4％)。产物质量与实施例1的方法所获得的质量相同。
实施例6
2-羟基乙氧基-乙酸N，N-二甲基酰胺
将40ml乙二醇和8.4g(0.1mol)乙二醇单钠盐称重并加入到100ml圆底烧瓶中。搅拌下将反应混合物加热至50℃，在此温度下在1小时内滴加12.2g(0.1mol)氯代乙酸-N，N-二甲基酰胺。将反应混合物在此温度下再保持1小时，随后进行分馏。第一馏分(沸点温度约为80℃，260Pa)包含溶剂乙二醇。产物馏分的沸点温度为130-135℃(13Pa)。经气相色谱确定产物纯度高于98％。产率9.25g(62.8％)。
实施例7
2-羟基乙氧基-乙酸-N，N-二甲基酰胺
按照实施例6的步骤反应，区别在于使用1∶1(v/v)的乙二醇和二氧六环混合物。这种情况下的产率为6.27g(42.6％)。经气相色谱确定产物纯度超过98％。
实施例8
2-羟基乙氧基-乙酸-N，N-二甲基酰胺
进行实施例6的方法，区别在于使用二氧六环代替乙二醇作为溶剂，并且向反应混合物中加入1g四丁基氢氧化铵；在这种情况下，标题化合物的产率为4.73g(32.1％)，经气相色谱确定其纯度高于98％。
实施例9
2-羟基乙氧基-乙酸-N，N-二甲基酰胺
按照实施例6的方法反应，区别在于使用N，N-二甲基甲酰胺代替乙二醇作为溶剂。在这种情况下，标题化合物的产率为5.13g(34.8％)，经气相色谱确定其纯度大于98％。
实施例10
2-羟基乙氧基-乙酸-N，N-二甲基酰胺
按照实施例6的方法反应，区别在于使用甲苯代替乙二醇作为溶剂，并且向反应混合物中加入1g四丁基氢氧化铵。标题化合物的产率为5.22g(35.5％)，经气相色谱确定其纯度高于98％。
实施例11
2-羟基乙氧基-乙酸-N，N-二甲基酰胺
将由乙二醇单钠盐与69wt％的氯代乙酸钠制备的200.4g(1mol)粗2-羟基乙氧基-乙酸钠盐放置在配置了搅拌器的1000ml圆底烧瓶中。加入81.5g(1mol)具有约8wt％水分的商购二甲胺盐酸盐。将反应混合物加热至130℃并在此温度下保持20分钟。经过该段时间后，将400ml甲苯加入到反应混合物中，通过使共沸混合物沸腾16小时而分离水。将反应混合物冷却后，滤除氯化钠，用甲苯洗涤结晶两次，每次用甲苯20ml。合并甲苯相，通过蒸发甲苯来分离产物。标题化合物的产率为116.2g(78.9％)，经气相色谱确定其纯度大于96％。如此获得的产物适合直接转化为2-氯代乙氧基乙酸-N，N-二甲基酰胺。
实施例12
2-氯代乙氧基乙酸-N，N-二甲基酰胺
将40ml二氯甲烷转移至250ml体积的圆底烧瓶中并加入30.0g(0.2mol)2-羟基乙氧基-乙酸-N，N-二甲基酰胺。在冰上冷却容器并在10分钟内向其中滴加25.0g (0.21mol)亚硫酰氯。在室温下搅拌反应混合物20分钟，在真空(260Pa)、50℃下蒸发溶剂。从而获得33.2g(99％)标题化合物，经气相色谱分析其纯度高于95％。任选地可以通过真空蒸馏(1.3Pa下沸点温度为85-86℃)纯化产物。
如此获得的产物适合直接转化为N，N-二甲基-{2-[4-(α-苯基-p-氯苄基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-乙酰胺及其旋光异构体。
实施例13
2-氯代乙氧基乙酸-N，N-二甲基酰胺
按照实施例12的方法反应，区别在于在加入亚硫酰氯之前先向反应混合物中加入0.5ml吡啶，并且通过搅拌反应混合物2小时来完成反应。在这种情况下，标题化合物的产率为33.0g(98％)，经气相色谱分析其纯度为96.2％。如此获得的产物适合直接转化为N，N-二甲基-{2-[4-(α-苯基-p-氯苄基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-乙酰胺或其旋光异构体。
实施例14
(2-氯代乙氧基)-乙酸-N，N-二甲基酰胺
进行实施例12中所公开的步骤，区别在于使用甲苯作为溶剂，并且在加入亚硫酰氯之前先向反应混合物中加入1.0ml吡啶。在这种情况下，标题化合物的产率为33.0g(98％)，其气相色谱纯度为95.8％。如此获得的产物适合直接转化为N，N-二甲基-{2-[4-(α-苯基-p-氯苄基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-乙酰胺或其旋光异构体。
Claims (16)
1.制备式(I)的2-氯代乙氧基-乙酸-N，N-二甲基酰胺的方法，
该方法包括在溶剂中和任选地在催化剂存在下使式(II)的2-羟基乙氧基-乙酸-N，N-二甲基酰胺与亚硫酰氯反应
2.根据权利要求1的方法，其特征在于溶剂为卤代烃型或芳香型溶剂，例如二氯甲烷、苯、甲苯或二甲苯，优选甲苯。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于反应在0至40℃，优选10至25℃下进行。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于使用有机碱，例如吡啶或三乙胺，优选吡啶作为催化剂。
5.式(II)的2-羟基乙氧基-乙酸-N，N-二甲基酰胺。
6.制备式(II)的2-羟基乙氧基-乙酸-N，N-二甲基酰胺的方法，该方法包括
a.使在溶剂中制得的式(IV)的二甲胺的溶液
与式(III)的[1，4]-二氧六环-2-酮反应，
或者
b.在乙二醇溶剂中和任选地在催化剂存在下，使式(V)的氯代乙酸-N，N-二甲基酰胺
与式(VI)的乙二醇单钠盐反应，
或者
c.使式(VIII)的二甲胺盐酸盐
与式(VII)的2-羟基乙氧基-乙酸钠盐反应，
和任选地通过共沸蒸馏除去水。
7.根据权利要求6的方法的变型a)，其特征在于使用极性或非极性溶剂，例如二氧六环、四氢呋喃、乙醇、乙腈或甲苯，优选甲苯。
8.根据权利要求6的方法的变型a)，其特征在于反应在5至15℃，优选在5℃下进行。
9.根据权利要求6的方法的变型b)，其特征在于使用乙二醇、二氧六环、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物作为溶剂。
10.根据权利要求9的方法，其特征在于相对于乙二醇单钠盐的重量，溶剂的用量为3至8倍，优选5倍。
11.权利要求6的变型b)，其特征在于反应在室温至溶剂的沸点温度，优选30至60℃下进行。
12.根据权利要求6的方法变型b)，其包括将其中烷基包含1至6个碳原子的四烷基铵盐，优选四丁基氢氧化铵用作催化剂。
13.根据权利要求12的方法，其特征在于以氯代乙酸-N，N-二甲基酰胺的摩尔量为基础计算，催化剂用量为1至25g/mol，优选10g/mol。
14.根据权利要求6的方法变型c)，其特征在于使用含有氯化钠的粗2-羟基乙氧基-乙酸钠盐作为原料。
15.根据权利要求6的方法变型c)，其包括使式(VIII)的二甲胺盐酸盐与熔融的式(VII)的2-羟基乙氧基-乙酸钠盐反应。
16.根据权利要求6的方法变型c)，其特征在于通过与甲苯共沸蒸馏而除去反应中形成的水。
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