HU227319B1 - Process for the production of (2-chloro-ethoxy)-acetic acid-n,n-dimethylamide and its intermediate and the novel intermediate - Google Patents
Process for the production of (2-chloro-ethoxy)-acetic acid-n,n-dimethylamide and its intermediate and the novel intermediate Download PDFInfo
- Publication number
- HU227319B1 HU227319B1 HU0501140A HUP0501140A HU227319B1 HU 227319 B1 HU227319 B1 HU 227319B1 HU 0501140 A HU0501140 A HU 0501140A HU P0501140 A HUP0501140 A HU P0501140A HU 227319 B1 HU227319 B1 HU 227319B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- dimethylamide
- solvent
- acetic acid
- process according
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 125000006012 2-chloroethoxy group Chemical group 0.000 title 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 28
- YOBRVXBSYUDFPB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)COCCO YOBRVXBSYUDFPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- UZXAZDIQPVOMCO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)COCCCl UZXAZDIQPVOMCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- VDNMIIDPBBCMTM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)acetic acid Chemical compound OCCOCC(O)=O VDNMIIDPBBCMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxan-2-one Chemical compound O=C1COCCO1 VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NWJKPSLXLQLUTC-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;sodium Chemical compound [Na].OCCO NWJKPSLXLQLUTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- CEAQLKGSEMCNNR-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(2-hydroxyethoxy)acetate Chemical compound [Na+].OCCOCC([O-])=O CEAQLKGSEMCNNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- HHAZPGOLJLXPJL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroacetate;dimethylazanium Chemical compound C[NH2+]C.[O-]C(=O)CCl HHAZPGOLJLXPJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 10
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 6
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 glycol monosodium salt Chemical class 0.000 description 4
- MHXJETVNZPUVEN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COCCCl MHXJETVNZPUVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCl XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAHLQCFWWVZWDY-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;ethane-1,2-diol Chemical compound OCCO.C1COCCO1 NAHLQCFWWVZWDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 2-[2-[4-[(R)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1[C@@H](C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- ATACSYDDCNWCLV-UHFFFAOYSA-N 2-chloroacetic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)CCl ATACSYDDCNWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001508 levocetirizine Drugs 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
Description
A leírás terjedelme 8 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 227 319 Β1
Találmányunk tárgya eljárás az (I) képletű (2-klór-etoxi)-ecetsav-N,N-dimetil-amid előállítására, az eljárás során felhasznált intermedier, továbbá eljárás ennek az intermediernek az előállítására.
Az (I) képletű (2-klór-etoxi)-ecetsav-N,N-dimetilamid a cetirizin nemzetközi szabadnevű antihisztamin és allergiaellenes hatású gyógyszerhatóanyag előállításának köztiterméke. A (IX) képletű cetirizin, azaz (±){2-[4-(a-fenil-p-klór-benzil)-piperazin-1 -il]-etoxi}-ecetsav, valamint ennek balra forgató enantiomerje, a (-){2-[4-(a-fenil-p-klór-benzil)-piperazin-1-il]-etoxi}-ecetsav, nemzetközi szabad nevén levocetirizin, egyaránt használatosak a gyógyászatban.
Az (I) képletű (2-klór-etoxi)-ecetsav-N,N-dimetilamid előállítására szolgáló eljárást a 2 150 075 számú német közzétételi iratban ismertetik. Az eljárás szerint 2-klór-etoxi-ecetsavat és vizes dimetil-amin-oldatot reagáltatnak trietil-amin és klórhangyasav-etil-észter jelenlétében, majd a (2-klór-etoxi)-ecetsav-N,N-dimetilamidot vákuumban desztillálják. Az eljárás hátránya, hogy az alkalmazott reagensek ára a termék árához képest magas, továbbá a termék tisztasága nem elégíti ki a gyógyszergyártásban használatos intermedierekkel szemben támasztott követelményeket.
Találmányunk szerint az (I) képletű (2-klór-etoxi)ecetsav-N,N-dimetil-amidot úgy állítjuk elő, hogy a (II) képletű (2-hidroxi-etoxi)-ecetsav-N,N-dimetil-amid valamely halogénezett oldószerrel vagy aromás szénhidrogénnel készített oldatát adott esetben katalizátor alkalmazásával tionil-kloriddal reagáltatjuk, majd a reakció befejezése után az oldószert lepároljuk. Kívánt esetben az (I) képletű terméket vákuumdesztillálással tisztíthatjuk.
A reakció során oldószerként halogénezett oldószerként például diklór-etánt, szén-tetrakloridot vagy diklór-metánt, előnyösen diklór-metánt alkalmazhatunk. Az aromás szénhidrogén típusú oldószerek közül benzol, xilol vagy toluol, előnyösen toluol használható.
A reakciót 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 10-25 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő a reagáltatás hőmérsékletétől függően 0,2-4 óra.
Katalizátorként szerves bázis, előnyösen piridin vagy trietil-amin, előnyösebben piridin alkalmazható.
Az új (II) (2-hidroxi-etoxi)-ecetsav-N,N-dimetil-amid előállítását találmányunk szerint többféle módon végezhetjük.
Az első eljárás szerint a (IV) képletű dimetil-amint valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben a (III) képletű [1,4]-dioxán-2-onnal reagáltatjuk, majd az oldószert lepároljuk. Ekkor az (I) képletű (2-klór-etoxi)-ecetsav-N,N-dimetil-amid előállítására közvetlenül alkalmas (II) képletű (2-hidroxi-etoxi)-ecetsav-N,N-dimetil-amidot kapunk.
A reakció kiindulási anyaga, a (III) képletű [1,4]-dioxán-2-on a technika állása szerint ismert vegyület (Bull. Soc. Chim. Fr.: 1956,1210).
A reakcióhoz oldószerként poláros vagy apoláris szerves oldószert, előnyösen dioxánt, tetrahidrofuránt, toluolt, etanolt vagy acetonitrilt, különösen előnyösen dioxánt alkalmazhatunk. A reakciót szobahőmérsékletnél kissé alacsonyabb hőmérsékleten, előnyösen 5-15 °C között, különösen előnyösen 5 °C hőmérsékleten végezzük.
A reakció befejeződését követően a (II) képletű (2-hidroxi-etoxi)-ecetsav-N,N-dimetil-amid kinyerése az oldószer lepárlásával történik.
A találmányunk szerinti második eljárásban az (V) képletű klór-ecetsav-N,N-dimetil-amidot a (VI) képletű etilénglikol-mononátriumsóval etilénglikolban vagy etilénglikol és dioxán elegyében vagy N,N-dimetilformamid oldószerben, adott esetben katalizátor jelenlétében reagáltatjuk, majd az oldószert lepároljuk. Katalizátorként valamely kvaterner ammóniumsót, előnyösen tetrabutil-ammónium-hidroxidot alkalmazhatunk. Az oldószer lepárlását követően az (I) képletű (2-klór-etoxi)-ecetsav-N,N-dimetil-amid előállítására közvetlenül alkalmas (II) képletű (2-hidroxi-etoxi)-ecetsav-N,N-dimetil-amidot nyerünk.
Az (V) képletű klór-ecetsav-N,N-dimetil-amid a szakirodalomból ismert vegyület [(W. E. Weaver, W. M. Whaley: J. Am. Chem. Soc. 69, 516 (1947)].
A reakció kivitelezésekor az alkalmazott oldószert a glikol-mononátriumsó tömegére számított 5-8-szoros, előnyösen 5-szörös mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50 °C-on végezzük. Adott esetben a reakció katalizátoraként alkalmazott kvaterner ammóniumsót, például tetrabutil-ammónium-hidroxidot az (V) képletű klór-ecetsav-N,N-dimetil-amid mennyiségére számítva, mólónként 1-25 g, előnyösen 10 g mennyiségben használjuk.
A reakcióelegy feldolgozása az oldószer lepárlásával történik.
A találmányunk szerinti harmadik eljárásban klórecetsav-nátriumsó és etilénglikol-mononátriumsó etilénglikol-oldószerben történő reagáltatásával a (VII) képletű 2-hidroxi-etoxi-ecetsav-nátriumsót állítunk elő, majd a keletkezett (VII) képletű vegyületet a reakció szempontjából közömbös oldószerben vagy ömledékben dimetil-amin-hidrokloriddal reagáltatjuk. Ebben az esetben is az (I) képletű (2-klór-etoxi)-ecetsav-N,Ndimetil-amid előállítására közvetlenül alkalmas (II) képletű (2-hidroxi-etoxi)-ecetsav-N,N-dimetil-amidot nyerünk.
A reakció kiindulási anyagai a kereskedelemből beszerezhetők.
Az eljárás során célszerűen úgy járhatunk el, hogy a (VII) képletű (2-hidroxi-etoxi)-ecetsav-nátriumsót tiszta formában nem izoláljuk, ugyanis a termékben jelen lévő nátrium-klorid a dimetil-amin-hidrokloriddal végbemenő reakciót nem zavarja.
Abban az esetben, ha a (VII) képletű (2-hidroxi-etoxi)-ecetsav-nátriumsót oldószer igénybevételével reagáltatjuk dimetil-amin-hidrokloriddal, oldószerként aromás szénhidrogént, előnyösen toluolt alkalmazhatunk, amely a termék szervetlen sóktól történő elválasztását is segíti.
A reakciót követően a szervetlen sókat szűréssel eltávolítjuk és az oldószert ledesztilláljuk.
HU 227 319 Β1
A (II) képletű (2-hidroxi-etoxi)-ecetsav-N,N-dimetilamid nyerstermék bármelyik reakcióváltozat alkalmazását követően közvetlenül, további feldolgozás nélkül alkalmas az (I) képletű (2-klór-etoxi)-ecetsav-N,Ndimetil-amid előállítására.
A találmány szerinti eljárást - az oltalmi kör korlátozása nélkül - az alábbi példákon szemléltetjük:
1. példa (2-Hidroxi-etoxi)-ecetsav-N,N-dimetil-amid
Egy 100 ml-es gömblombikba bemérünk 50 ml dioxánt, 5 °C-ra hűtjük majd az oldószerben 5-10 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 20 perc alatt 8,1 g (0,18 mól) dimetil-amint nyeletünk el. Az oldatba ugyanezen a hőmérsékleten körülbelül 5 perc alatt 10,2 g (0,1 mól) [1,4]dioxán-2-ont adagolunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. A reakcióidő leteltével a reakcióelegyet vákuumban 50 °C hőmérsékleten 1 órán át oldószermentesítjük, így 14,1 g (95,9%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek tisztasága gázkromatográfiásán vizsgálva 98%. Kívánt esetben a terméket vákuumban desztilláljuk (forráspont 130-135 °C/13 Pa), azonban a nyerstermék közvetlenül is alkalmas (2-klóretoxi)-ecetsav-N,N-dimetil-amid előállítására.
1H-NMR (CDCI3): 2,94 (s), 2,99 (s), 3,6 (m), 3,7 (m),
4,26 (s) ppm.
Elemi analízis:
Számított: C: 48,96%; H: 8,90%; N: 9,52%. Mért: C: 49,20%; H: 8,90%; N: 9,32%.
2. példa (2-Hidroxi-etoxi)-ecetsav-N,N-dimetil-amid
Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakció oldószereként dioxán helyett etanolt alkalmazunk. Ekkor a kitermelés 7,4 g (50,4%). A vegyület minősége megegyezik az 1. példa eljárása szerint kapott termék minőségével.
3. példa (2-Hidroxi-etoxi)-ecetsav-N,N-dimetil-amid
Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakció oldószereként dioxán helyett tetrahidrofuránt alkalmazunk. Ekkor a kitermelés 8,8 g (59,8%). A termék minősége megegyezik az 1. példa eljárása szerint előállított termék minőségével.
4. példa (2-Hidroxi-etoxi)-ecetsav-N,N-dimetil-amid
Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a reakció oldószereként dioxán helyett toluolt alkalmazunk, a termék oldatának bepárlását 50 °C helyett 80 °C hőmérsékleten, 4 órán át végezzük. Ebben az esetben a kitermelés 6,0 g (40,6%). A termék minősége megegyezik az 1. példa eljárásával kapott termék minőségével.
5. példa (2-Hidroxi-etoxi)-ecetsav-N,N-dimetil-amid
Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakció oldószereként dioxán helyett acetonitrilt alkalmazunk. Kitermelés 9,0 g (61,4%). A vegyület minősége megegyezik az 1. példa eljárásával kapott termék minőségével.
6. példa (2-Hidroxi-etoxi)-ecetsav-N,N-dimetil-amid
Egy 100 ml-es gömblombikba bemérünk 40 ml etilénglikolt és 8,4 g (0,1 mól) etilénglikol-mononátriumsót. A reakcióelegyet keverés közben 50 °C hőmérsékletre melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten 1 óra alatt 12,2 g (0,1 mól) klór-ecetsav-N,N-dimetil-amidot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet további 1 órán át 50 °C-on reagáltatjuk, majd frakcionált desztillációnak vetjük alá. Az első frakció (körülbelül 80 °C, 260 Pa) az oldószerként alkalmazott etilénglikolból áll. A termékfrakció forráspontja 130-135 °C (13 Pa). A termék tisztasága gázkromatográfiás vizsgálat alapján legalább 98%. Kitermelés 9,25 g (62,8%).
7. példa (2-Hidroxi-etoxi)-ecetsav-N,N-dimetil-amid Mindenben a 6. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakció oldószereként etilénglikol helyett etilénglikol-dioxán (1:1) térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Ekkor a kitermelés 6,27 g (42,6%) cím szerinti vegyület, amelynek tisztasága gázkromatográfiásán vizsgálva nagyobb, mint 98%.
8. példa (2-Hidroxi-etoxi)-ecetsav-N,N-dimetil-amid Mindenben a 6. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakció oldószereként etilénglikol helyett dioxánt alkalmazunk, továbbá a reakcióelegyhez 1 g tetrabutil-ammónium-hidroxidotadunk. Ekkora kitermelés 4,73 g (32,1%) cím szerinti vegyület, amelynek tisztasága gázkromatográfiásán vizsgálva nagyobb, mint 98%.
9. példa (2-Hidroxi-etoxi)-ecetsav-N,N-dimetil-amid Mindenben a 6. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakció oldószereként etilénglikol helyett Ν,Ν-dimetil-formamidot alkalmazunk. Ekkor a kitermelés 5,13 g (34,8%) cím szerinti vegyület, amelynek tisztasága gázkromatográfiásán vizsgálva nagyobb, mint 98%.
10. példa (2-Hidroxi-etoxi)-ecetsav-N,N-dimetil-amid Mindenben a 6. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakció oldószereként etilénglikol helyett toluolt alkalmazunk és a reakcióelegyhez 1 g tetrabutil-ammónium hidroxidot adunk. Ekkor a kitermelés 5,22 g (35,5%) cím szerinti vegyület, amelynek tisztasága gázkromatográfiásán vizsgálva nagyobb, mint 98%.
11. példa (2-Hidroxi-etoxi)-ecetsav-N,N-dimetil-amid
Egy keverővei ellátott 1000 ml-es gömbkombikba bemérünk 200,4 g (1 mól) nyers, etilénglikol-mononát3
HU 227 319 Β1 riumsóból és klór-ecetsav-nátriumból előállított (2-hidroxi-etoxi)-ecetsav-nátriumsót, amely nátrium-klorid-tartalmát is figyelembe véve 69%-os anyagtartalmú, valamint 81,5 g (1 mól) kereskedelmi dimetil-amin-hidrokloridot, amelynek víztartalma mintegy 8%. A reakcióelegyet 130 °C hőmérsékletre melegítjük és 20 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ekkor a reakcióelegyhez 400 ml toluolt adunk és keverés körben 16 órán át forralva vizet választunk le róla. Lehűlés után a reakcióelegyből a kivált nátrium-kloridot kiszűrjük, majd a kristályokat kétszer 20-20 ml toluollal mossuk. A toluolos oldatokat egyesítjük és a toluolt ledesztillálva 116,2 g (78,9%) cím szerinti terméket kapunk, amely gázkromatográfiás vizsgálat alapján 96%-nál nagyobb tisztaságú. A kapott termék közvetlenül alkalmas (2-klór-etoxi)-ecetsav-N,Ndimetil-amid előállítására.
12. példa (2-Klór-etoxi)-ecetsav-N,N-dimetil-amid
Egy 250 ml-es gömblombikba bemérünk 40 ml diklór-metánt és 30,0 g (0,2 mól) (2-hidroxi-etoxi)-ecetsav-N,N-dimetil-amidot, majd a reakcióelegyhez jeges hűtés közben 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 25,0 g (0,21 mól) tionil-kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 20 percig keverjük, majd vákuumban (260 Pa), 50 °C hőmérsékleten oldószermentesítjük. Ilyen módon 33,2 g (99%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek tisztasága gázkromatográfiásán vizsgálva 95%. A terméket kívánt esetben vákuumban desztilláljuk (forráspont 85-86 °C 1,3 Pa nyomáson). A kapott termék közvetlenül alkalmas N,N-dimetil[{2-[4-(a-fenil-p-klór-benzil)-piperazin-1-il]-etoxi}]-acetamid, valamint ennek optikai izomerjeinek előállítására.
13. példa (2-Klór-etoxi)-ecetsav-N,N-dimetil-amid Mindenben a 12. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakcióelegyhez a tionil-klorid-adagolás megkezdése előtt 0,5 ml piridint adunk, valamint a tionil-klorid beadagolását követően a reakciót 2 órás szobahőmérsékleten történő kevertetéssel tesszük teljessé. Ilyenkor a kitermelés 33,0 g (98%) cím szerinti vegyület, amelynek tisztasága gázkromatográfiásán vizsgálva 96,2%. A kapott termék közvetlenül alkalmas N,N-dimetil-[{2-[4-(a-fenil-p-klór-benzil)-piperazin-1 -il]etoxi}]-acetamid, valamint ennek optikai izomerjeinek előállítására.
14. példa (2-Klór-etoxi)-ecetsav-N,N-dimetil-amid Mindenben a 12. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként toluolt használunk és a reakcióelegyhez a tionil-klorid-adagolás megkezdése előtt 1,0 ml piridint adunk. Ilyenkor a kitermelés 33,0 g (98%), cím szerinti vegyület, amelynek tisztasága gázkromatográfiásán vizsgálva 95,8%. A kapott termék közvetlenül alkalmas N,N-dimetil-[{2-[4-(a-fenil-p-klórbenzil)-piperazin-1 -il]-etoxi}]-acetamid, valamint ennek optikai izomerjeinek előállítására.
Claims (15)
1. Eljárás (2-klór-etoxi)-ecetsav-N,N-dimetil-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy (2-hidroxi-etoxi)ecetsav-N,N-dimetil-amidot halogénezett szénhidrogén vagy aromás oldószerben, 0 és 40 °C közötti, előnyösen 10-25 °C közötti hőmérsékleten, kívánt esetben katalizátor jelenlétében tionil-kloriddal reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként diklór-metánt, benzolt, toluolt vagy xilolt, előnyösen toluolt alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként szerves bázist, előnyösen piridint vagy trietil-amint, előnyösebben piridint alkalmazunk.
4. (2-Hidroxi-etoxi)-ecetsav-N,N-dimetil-amid.
5. Eljárás (2-hidroxi-etoxi)-ecetsav-N,N-dimetilamid előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) dimetil-amin valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerrel készített oldatát [1,4]-dioxán-2on-nal reagáltatjuk, vagy
b) klór-ecetsav-N,N-dimetil-amidot etilénglikol oldószerben, kívánt esetben katalizátor jelenlétében etilénglikol-mononátriumsóval reagáltatjuk, vagy
c) dimetil-amin-hidrokloridot 2-hidroxi-etoxi-ecetsavnátriumsóval reagáltatjuk, és kívánt esetben a reakció során vagy azt követően a keletkező vizet azeotrop desztillációval távolítjuk el.
6. Az 5. igénypont a) változata szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként poláros vagy apoláros oldószert, előnyösen dioxánt, tetrahidrofuránt, etanolt, acetonitrilt vagy toluolt, előnyösebben dioxánt alkalmazunk.
7. Az 5. igénypont a) változata szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 5-15 °C hőmérsékleten, előnyösen 5 °C hőmérsékleten végezzük.
8. Az 5. igénypont b) változata szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként etilénglikolt, dioxánt, toluolt, Ν,Ν-dimetil-formamidot vagy ezek elegyét alkalmazzuk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószert a bemért etilénglikol-mononátriumsó tömegére vonatkoztatva 3-8-szoros mennyiségben, előnyösen ötszörös mennyiségben alkalmazzuk.
10. Az 5. igénypont b) változata szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 30-60 °C hőmérsékleten végezzük.
11. Az 5. igénypont b) változata szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként kvaterner ammóniumsót, előnyösen tetrabutil-ammónium-hidroxidot alkalmazunk.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a katalizátort a klór-ecetsav-N,N-dimetil-amid moláris mennyiségére vonatkoztatva 1-25 g/mol mennyiségben, előnyösen 10 g/mol mennyiségben alkalmazzuk.
HU 227 319 Β1
13. Az 5. igénypont c) változata szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként nyers, nátrium-kloridot is tartalmazó (2-hidroxi-etoxi)-ecetsavnátriumsót alkalmazunk.
14. Az 5. igénypont c) változata szerinti eljárás, az- 5 zal jellemezve, hogy a dimetil-amin-hidroklorid és a
2-hidroxi-etoxi-ecetsav-nátriumsó reagáltatását ömledékben végezzük.
15. Az 5. igénypont c) változata szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióban keletkezett vizet a reakció közben vagy azt követően toluollal végzett azeotrop desztillációval távol ltjuk el.
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0501140A HU227319B1 (en) | 2005-12-08 | 2005-12-08 | Process for the production of (2-chloro-ethoxy)-acetic acid-n,n-dimethylamide and its intermediate and the novel intermediate |
| EA200801506A EA200801506A1 (ru) | 2005-12-08 | 2006-12-08 | Способ получения 2-хлорэтоксиуксусной кислоты n,n-диметиламида |
| CNA2006800461302A CN101331113A (zh) | 2005-12-08 | 2006-12-08 | 制备2－氯代乙氧基－乙酸－n,n－二甲基酰胺的方法 |
| EP06820718A EP1968933A1 (en) | 2005-12-08 | 2006-12-08 | Process for the preparation of 2-chloroethoxy-acetic acid-n,n-dimethylamide |
| UAA200808115A UA98448C2 (ru) | 2005-12-08 | 2006-12-08 | Способ получения 2-хлорэтоксиуксусной кислоты n,n-диметиламида, промежуточное соединение и способы его получения |
| PCT/HU2006/000110 WO2007066164A1 (en) | 2005-12-08 | 2006-12-08 | Process for the preparation of 2-chloroethoxy-acetic acid-n,n-dimethylamide |
| JP2008543924A JP2009518380A (ja) | 2005-12-08 | 2006-12-08 | ２−クロロエトキシ−酢酸−ｎ，ｎ−ジメチルアミドの製法 |
| US12/096,616 US8217200B2 (en) | 2005-12-08 | 2006-12-08 | Process for the preparation of 2-chloroethoxy-acetic acid-N,N-dimethylamide |
| NO20083025A NO20083025L (no) | 2005-12-08 | 2008-07-04 | Fremgangsmate for fremstilling av 2-kloretoksy-eddiksyre-N,N-dimetylamid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0501140A HU227319B1 (en) | 2005-12-08 | 2005-12-08 | Process for the production of (2-chloro-ethoxy)-acetic acid-n,n-dimethylamide and its intermediate and the novel intermediate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0501140D0 HU0501140D0 (en) | 2006-02-28 |
| HUP0501140A2 HUP0501140A2 (en) | 2007-08-28 |
| HU227319B1 true HU227319B1 (en) | 2011-03-28 |
Family
ID=89986440
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0501140A HU227319B1 (en) | 2005-12-08 | 2005-12-08 | Process for the production of (2-chloro-ethoxy)-acetic acid-n,n-dimethylamide and its intermediate and the novel intermediate |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8217200B2 (hu) |
| EP (1) | EP1968933A1 (hu) |
| JP (1) | JP2009518380A (hu) |
| CN (1) | CN101331113A (hu) |
| EA (1) | EA200801506A1 (hu) |
| HU (1) | HU227319B1 (hu) |
| NO (1) | NO20083025L (hu) |
| UA (1) | UA98448C2 (hu) |
| WO (1) | WO2007066164A1 (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102006053500A1 (de) * | 2006-11-14 | 2008-05-15 | Evonik Goldschmidt Gmbh | Antimikrobielle Zusammensetzungen |
| KR100948498B1 (ko) * | 2008-04-10 | 2010-03-23 | 한국화학연구원 | 알킬 2-ｔ-부톡시에톡시-아세테이트 화합물 및 이의 제조방법 |
| CN103508879B (zh) * | 2013-09-22 | 2015-10-21 | 江苏德峰药业有限公司 | 一种卤代烷氧基乙酸的合成方法 |
| US10144702B2 (en) * | 2014-10-03 | 2018-12-04 | Purac Biochem B.V. | Method for the manufacture of N,N-dialkyllactamide |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH538492A (de) * | 1970-10-07 | 1973-06-30 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten |
| ZA82752B (en) * | 1981-02-06 | 1982-12-29 | Ucb Sa | 2-(4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl)-acetic acids and their amides |
| US5331100A (en) | 1987-11-27 | 1994-07-19 | Dowbrands Inc. | Self-building detergents |
| BR9916267A (pt) * | 1998-12-18 | 2001-09-04 | Alcon Lab Inc | Amido polibiguanidas e uso das mesmas como agentes antimicrobianos |
| US6335468B1 (en) | 1999-10-20 | 2002-01-01 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for production N-acyl amino acid amide |
| JP4277438B2 (ja) * | 1999-10-20 | 2009-06-10 | 味の素株式会社 | Ｎ−アシルアミノ酸アミドの製造方法 |
| SI1233954T1 (en) * | 1999-11-30 | 2005-02-28 | Egis Gyogyszergyar Rezvenytarsasag | A process for the preparation of 2- 4-(alpha-phenyl-p-chlorobenzyl)piperazin-1-yl)ethoxy acetic acid and novel intermediates therefor |
| US6562995B1 (en) * | 2000-12-21 | 2003-05-13 | Beacon Laboratories, Inc. | Delta dicarbonyl compounds and methods for using the same |
-
2005
- 2005-12-08 HU HU0501140A patent/HU227319B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-12-08 UA UAA200808115A patent/UA98448C2/ru unknown
- 2006-12-08 JP JP2008543924A patent/JP2009518380A/ja active Pending
- 2006-12-08 US US12/096,616 patent/US8217200B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-08 CN CNA2006800461302A patent/CN101331113A/zh active Pending
- 2006-12-08 EP EP06820718A patent/EP1968933A1/en not_active Withdrawn
- 2006-12-08 EA EA200801506A patent/EA200801506A1/xx unknown
- 2006-12-08 WO PCT/HU2006/000110 patent/WO2007066164A1/en active Application Filing
-
2008
- 2008-07-04 NO NO20083025A patent/NO20083025L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US8217200B2 (en) | 2012-07-10 |
| EA200801506A1 (ru) | 2008-10-30 |
| HU0501140D0 (en) | 2006-02-28 |
| NO20083025L (no) | 2008-07-04 |
| UA98448C2 (ru) | 2012-05-25 |
| JP2009518380A (ja) | 2009-05-07 |
| WO2007066164A1 (en) | 2007-06-14 |
| EP1968933A1 (en) | 2008-09-17 |
| US20090221853A1 (en) | 2009-09-03 |
| CN101331113A (zh) | 2008-12-24 |
| HUP0501140A2 (en) | 2007-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU195182B (en) | Process for production of /z/-1-phenil-1-diethil-amino-carbonil-2-amino-methil-cyclopropan hcl | |
| JP2009518379A (ja) | 光学的に活性なカルバメート、その製法及び医薬品成分としての使用 | |
| HU209723B (en) | Process for producing of piperazine derivatives | |
| HU227319B1 (en) | Process for the production of (2-chloro-ethoxy)-acetic acid-n,n-dimethylamide and its intermediate and the novel intermediate | |
| RU2621725C2 (ru) | Способ получения 1-([1,3]диоксолан-4-илметил)-1н-пиразол-3-иламина | |
| US7915421B2 (en) | Method for preparing phenyl acetic acid derivatives | |
| EP0406112A1 (fr) | 1-Benzhydrylazétidines, leur préparation et leur application comme intermédiaires pour la préparation de composés à activité antimicrobienne | |
| JP2009518378A (ja) | 医薬品中間体の製法 | |
| WO2014009964A1 (en) | Process for enantiomeric enrichment of 2 ', 6 ' - pipecoloxylidide | |
| JP2001521498A (ja) | Ｏ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法 | |
| WO2004087640A1 (en) | Process for the manufacture of n-alkoxalyl-alaninates | |
| EP0659735B1 (en) | Process for producing aniline derivative | |
| EP2231627B1 (en) | New process for the synthesis of moguisteine | |
| KR100928776B1 (ko) | (ｒ)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 또는 이의 염의제조방법 | |
| JPH05201989A (ja) | 鏡像体純粋の１，３−イミダゾリジン−４−オンおよび鏡像体純粋の分枝または非分枝の、タンパク質または非タンパク質のα−アミノ酸ならびにそれを含有するペプチドおよびアミノ酸混合物の製造方法 | |
| CN112272665A (zh) | 制备立他司特的方法 | |
| JP2506376B2 (ja) | ２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタン・塩酸塩の製造方法 | |
| JP5569397B2 (ja) | ２−ヒドロキシメチルモルホリン塩の製造方法 | |
| HU223138B1 (hu) | Új eljárás racém alkil-4,6,7,8,9,9a-hexahidro-2H, 3H-pirido-[1,2-a] pirazin-1-on-7-karbonsavészterek előállítására | |
| US4568760A (en) | Process for the preparation of lactic acid silyl esters | |
| JP2024511422A (ja) | ５－｛５－クロロ－２－［（３ｓ）－３－［（モルホリン－４－イル）メチル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１ｈ）－カルボニル］フェニル｝－１，２－ジメチル－１ｈ－ピロール－３－カルボン酸誘導体を合成するための新規な製造方法及び医薬化合物を製造するためのその適用 | |
| JP4172931B2 (ja) | １−アルキル−５−ハイドロキシピラゾールの製造法 | |
| JPH0576473B2 (hu) | ||
| JP4507390B2 (ja) | １−アルキル−１−置換−３−有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩及びその製法 | |
| JPH10310567A (ja) | ３−アミノ−２−（ｎ−アルコキシカルボニル）アミノプロピオン酸エステル・置換ベンゼンスルホン酸塩の晶析方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA9A | Lapse of provisional patent protection due to relinquishment or protection considered relinquished | ||
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |