CN102321070B - 反溶剂重结晶法制备伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型 - Google Patents

反溶剂重结晶法制备伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种新的制备伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型方法，即将α晶型伊玛替尼甲烷磺酸盐晶种悬浮于有机溶剂中，向有机溶剂中加入伊玛替尼甲烷磺酸盐水溶液，析晶得到伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型。

Description

反溶剂重结晶法制备伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型
技术领域
本发明涉及多晶型药物制备技术领域，更具体的为涉及一种伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型的制备方法。
背景技术
伊玛替尼甲烷磺酸盐，又叫4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲烷磺酸盐，其结构式如式Ⅰ所示。
Figure 698254DEST_PATH_IMAGE001
伊玛替尼甲烷磺酸盐是由瑞士诺华公司开发的一种蛋白质－酪氨酸激酶抑制剂，其在各类型癌症的治疗中特别有效，目前广泛用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者；不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者，通常以口服形式给药，市场需求较大。
到目前为止，根据文献报道，伊玛替尼甲烷磺酸盐共有α、β、δ、ε、α2、H1 、Ⅰ、Ⅱ、 F 、G 、K、H、I、K、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ 、Ⅹ、Ⅺ、ⅩⅢ、ⅩⅣ、XV、XVI、无定形，共27种晶型。在WO9903854中，将伊玛替尼自由碱悬浮于乙醇中，滴加甲烷磺酸，高温回流冷却析晶制得，但该方法收率低，溶剂残留超出国家标准；专利CN101573350A提到多种特殊的伊玛替尼甲烷磺酸盐制备方法，这些方法成盐过程中产品析出快，无法过滤提纯，可控性不好，并发现有混晶现象。WO2005095379是将伊玛替尼自由碱悬浮于乙醇与C1～C6醇类溶剂的混合溶剂，高温滴加甲烷磺酸，然后滴加酯类不良溶剂，冷却析晶，该方法溶剂用量过大，成盐过程产品析出快，无法过滤提纯。WO2006024863是将伊玛替尼自由碱悬浮于C3～C5的单一醇类溶剂，滴加甲烷磺酸，高温回流冷却析晶，该方法也是存在溶剂残留无法合格的问题。WO2006048890是将已经制备好的伊玛替尼甲烷磺酸盐溶解于C1～C4醇与水的混合溶剂，通过旋转蒸发仪减压浓缩蒸干，该方法有混晶现象，且不便于工业化。以上五篇专利介绍的方法，主要存在有混晶现象，重复性不好，溶剂残留不合格，反应体积过大，反应过程不可控等问题，所以导致其在工业化过程中受到一定限制。
发明内容
本发明通过将伊玛替尼甲烷磺酸盐水溶液加入含有伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶种的有机溶剂中，低温条件下诱导析晶制得伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型。该方法整个成盐过程可控性、重现性好，操作性强，具有很好的工业应用价值。
本发明采取的制备伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型的方案如下：
将α晶型伊玛替尼甲烷磺酸盐晶种悬浮于有机溶剂中，向有机溶剂中加入伊玛替尼甲烷磺酸盐水溶液，析晶得到伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型。所述有机溶剂选自四种组合中的一种，所述四种组合为(a)、(a)+(b)、(a)+(c)、(a)+(b)+(c)；所述(a)选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、正戊醇中的一种或多种；所述(b)选自酯中的一种或多种，所述酯为R1C(O)OR2，其中R1为C1～4烷基，R2为C1～4烷基，并且R1和R2中碳原子数之和不高于6；所述(c)选自酮中的一种或多种，所述酮为R3C(O)R4，其中R3为甲基或乙基，R4为C1～4烷基；并且当仅为(a)时，(a)选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、正戊醇中的多种。
所述R1C(O)OR2包括但不限于甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁酯、甲酸仲丁酯、甲酸异丁酯、甲酸叔丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸异丙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯。所述R3C(O)R4包括但不限于丙酮、丁酮、甲基异丙基酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮、1,1,1-三甲基丙酮、二乙基酮、3-已酮、2-甲基-3-戊酮。进一步地所述R1C(O)OR2优选自甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯；所述R3C(O)R4优选自丙酮、丁酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮。
进一步，采取的具体方案如下：将α晶型伊玛替尼甲烷磺酸盐晶种悬浮于有机溶剂中，控制温度在-40℃～20℃，然后缓慢加入浓度为0.5g～1.5g/mL伊玛替尼甲烷磺酸盐水溶液，滴加完毕，保持-40℃～20℃继续搅拌析晶0.1h～24h，得到伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型。所述有机溶剂选自(a)、或(a)+(b)、或(a)+(c)中的一种。所述(a)选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、正戊醇中的一种或多种；所述(b)选自酯中的一种或多种，所述酯为R1C(O)OR2，其中R1为C1～4烷基，R2为C1～4烷基，并且R1和R2中碳原子数之和不高于6；所述(c)选自酮中的一种或多种，所述酮为R3C(O)R4，其中R3为甲基或乙基，R4为C1～4烷基；并且当仅为(a)时，(a)选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、正戊醇中的多种。
进一步地，所述的有机溶剂优选地为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、正戊醇中任意比例混合的两种或三种或四种。或者优选地为醇与酯的混合溶剂，醇与酯体积比为1:2~2:1；所述醇为单一溶剂，或为任意比例的两种或三种醇的混合溶剂；所述酯为单一溶剂，或为任意比例的两种或三种酯的混合溶剂；所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、正戊醇；所述酯为R1C(O)OR2，其中R1为C1～4烷基，R2为C1～4烷基，并且R1和R2中碳原子数之和不高于6。或者优选地为醇与酮的混合溶剂，醇与酮体积比为1:2~2:1；所述醇为单一溶剂，或为任意比例的两种或三种醇的混合溶剂；所述酮为单一溶剂，或为任意比例的两种或三种酮的混合溶剂；所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、正戊醇；所述酮为R3C(O)R4，其中R3为甲基或乙基，R4为C1～4烷基。
更进一步地，所述的有机溶剂优选地为甲醇/乙醇混合溶剂，优选体积比为1:4~4:1；或者为甲醇/异丙醇混合溶剂，优选体积比为1:4~4:1；或者为乙醇/异丙醇混合溶剂，优选体积比为1:4~4:1；或者为甲醇/乙酸乙酯混合溶剂，优选体积比为1:2~2:1；或者为乙醇/乙酸乙酯混合溶剂，优选体积比为1:2~2:1；或者为异丙醇/乙酸乙酯混合溶剂，优选体积比为1:2~2:1；或者为甲醇/甲基异丁基酮混合溶剂，优选体积比为1:2~2:1；或者为乙醇/甲基异丁基酮混合溶剂，优选体积比为1:2~2:1；或者为异丙醇/甲基异丁基酮混合溶剂，优选体积比为1:2~2:1。
更进一步地，所述有机溶剂优选自甲醇/异丙醇混合溶剂，乙醇/异丙醇混合溶剂，乙醇/乙酸乙酯混合溶剂，乙醇/甲基异丁基酮混合溶剂中的一种。其中甲醇/异丙醇混合溶剂体积比优选1:4~4:1，进一步优选1:2~2:1，再进一步优选1:1.5~1.5:1，最优选1:1。其中乙醇/异丙醇混合溶剂体积比优选1:4~4:1，进一步优选1:2~2:1，再进一步优选1:1.5~1.5:1，最优选1:1。其中乙醇/乙酸乙酯混合溶剂体积比优选1:2~2:1，进一步优选1:1.5~1.5:1，再进一步优选1: 1。其中乙醇/甲基异丁基酮混合溶剂的体积比优选1:2~2:1，进一步优选1:1.5~1.5:1，再进一步优选1: 1。
伊玛替尼甲烷磺酸盐水溶液与有机溶剂的体积比优选1:10～1:50，进一步优选1:10～1:30，更优选1:20～1:30
伊玛替尼甲烷磺酸盐水溶液的浓度为0.5~1.5mg/mL，优选0.6~1.4mg/mL，更优选0.75~1.25 mg/mL，进一步优选0.85~1.15 mg/mL，最优选1.0g/mL。
加入伊玛替尼甲烷磺酸盐水溶液时的反应温度为-40℃～20℃，优选-30℃～10℃，更优选-20℃～0℃，最优选-15℃～-5℃。伊玛替尼甲烷磺酸盐水溶液滴加完后，保温析晶的温度为-40℃～20℃，优选-30℃～10℃，更优选-20℃～0℃，最优选-15℃～-5℃。析晶过程搅拌转速为30rpm～300rpm，优选40rpm～200rpm，更优选50rpm～100rpm；析晶时间为0.1h~24h，优选0.5h~16h，更优选1h~8h，最优选2h～4h。
伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型晶种与水溶液中伊玛替尼甲烷磺酸盐的质量比为0.1:100~2:100，优选0.5:100～1:100。
搅拌析晶后通过过滤分离得到伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型。过滤分离伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型后，对产品进行干燥处理；所述干燥包括普通干燥和真空干燥，优选真空干燥。真空干燥的温度为20℃～50℃，优选为40℃～45℃。
本发明克服了制备伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型时存在混晶现象，重复性不好，溶剂残留不合格，反应体积过大，反应过程不可控等问题，从而增加了操作的可行性；此外该发明收率高，工艺简单，非常适合工业化生产，因此具有很好的经济价值。
附图说明
图1为实施例1制取伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型的XRPD图谱；
图2为实施例2制取伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型的XRPD图谱；
图3为实施例3制取伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型的XRPD图谱；
图4为实施例4制取伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型的XRPD图谱；
图5为实施例5制取伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型的XRPD图谱(图谱中显示为α晶型、β晶型的混晶)。
具体实施方法
通过下述实施例将有助于理解本发明，但不限制本发明的内容。
实施例1：伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型的制备
称取0.1g伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶种悬浮于100mL甲醇/异丙醇（体积比1：1）的混合溶剂，降温至-10℃，滴加10mL（1.0g/mL, 17mmol）伊玛替尼甲烷磺酸盐水溶液，滴加过程中反应液逐渐有晶体析出，滴加完毕，维持温度-10℃，以50rpm转速保温析晶2h，过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯冲洗，45℃真空干燥，得到伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型8.7g，收率87%。
实施例2：伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型的制备
称取0.1g伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶种悬浮于200mL乙醇/异丙醇（体积比1：1）的混合溶剂，降温至-10℃，滴加10mL（1.0g/mL, 17mmol）伊玛替尼甲烷磺酸盐水溶液，滴加过程中反应液逐渐有晶体析出，滴加完毕，维持温度-10℃，以50rpm转速保温析晶2h，过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯冲洗，45℃真空干燥，得到伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型8.9g，收率89%。
实施例3：伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型的制备
称取0.1g伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶种悬浮于250mL乙醇/乙酸乙酯（体积比1：1）的混合溶剂，降温至-10℃，滴加10mL（1.0g/mL, 17mmol）伊玛替尼甲烷磺酸盐水溶液，滴加过程中反应液逐渐有晶体析出，滴加完毕，维持温度-10℃，以50rpm转速保温析晶2h，过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯冲洗，45℃真空干燥，得到伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型9.1g，收率91%。
实施例4：伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型的制备
称取0.1g伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶种悬浮于250mL乙醇/甲基异丁基酮（体积比1：1）的混合溶剂，降温至-10℃，滴加10mL（1.0g/mL, 17mmol）伊玛替尼甲烷磺酸盐水溶液，滴加过程中反应液逐渐有晶体析出，滴加完毕，维持温度-10℃，以50rpm转速保温析晶2h，过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯冲洗，45℃真空干燥，得到伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型8.9g，收率89%。
实施例5：伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型的制备(参考WO2005095379A实施例1)
称取伊玛替尼自由碱3.8g（1.0eq），悬浮于85mL无水乙醇中，升温至75℃，缓慢滴加0.5mL（0.99eq）甲烷磺酸溶液，滴加完毕反应液呈澄清状，维持75℃继续搅拌反应10min，然后滴加85mL乙酸乙酯溶剂，10min滴完，缓慢降温至30℃，向反应液接种17mg伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶种，继续降温至13-20℃搅拌4h左右，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯淋洗，真空干燥，得到伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型2.954g，收率65%。XRPD图谱显示该产品存在混晶现象，如附图5中所示，图中2θ角为9.62处表明存在β晶型，2θ角为10.4处表明存在α晶型。
实施例6：伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型的制备(参考WO9903854实施例1)
称取伊玛替尼自由碱98.6g（0.2mol，1.0eq），悬浮于1400mL无水乙醇中，升温至75℃，缓慢滴加19.2g（0.2mol，1.0eq）甲烷磺酸，滴加完毕，反应液保持回流状态继续反应20min，热过滤，滤液缓慢冷却析晶，25℃放置过夜，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯淋洗，65℃真空干燥，得到伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型82g，收率70%。
实施例7：溶剂残留检测
分别测定实施例1-4、6中产品的溶剂残留。分别取样品约0.2g，置20ml顶空瓶中，精密加入N-甲基吡咯烷酮5ml，密封，置水浴中加热使溶解，作为供试品溶液。按照残留溶剂测定法（中国药典2010年版二部附录Ⅷ P第二法）试验。以（6%）氰丙基苯基－（94%）二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱（DB-624，75m×0.53mm×3.0μm），程序升温，初始温度为45℃保持15分钟，以每分钟5℃的升温速率升至220℃，保持20分钟；检测器为氢火焰离子化（FID），检测器温度为300℃；进样口温度为250℃；载气为氮气；柱前压为6.0psi。顶空进样，顶空瓶平衡温度为120℃，平衡时间为30分钟。溶剂残留限度按照《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》。
Figure 553077DEST_PATH_IMAGE002

Claims (10)

1.一种伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将α晶型伊玛替尼甲烷磺酸盐晶种悬浮于有机溶剂中，控制反应温度在-40℃～20℃，然后加入浓度为0.5～1.5g/mL的伊玛替尼甲烷磺酸盐水溶液，加入完毕，保持-40℃～20℃继续搅拌析晶0.1h～24h，得到伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型；
所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、正戊醇中任意比例混合的两种或三种或四种；
或者选自醇与酯的混合溶剂，醇与酯体积比为1:2～2:1；所述醇为单一溶剂，或为任意比例的两种或三种醇的混合溶剂；所述酯为单一溶剂，或为任意比例的两种或三种酯的混合溶剂；所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、正戊醇；所述酯为R1C(O)OR2，其中R1为C1～4烷基，R2为C1～4烷基，并且R1和R2中碳原子数之和不高于6；
或者选自醇与酮的混合溶剂，醇与酮体积比为1:2～2:1；所述醇为单一溶剂，或为任意比例的两种或三种醇的混合溶剂；所述酮为单一溶剂，或为任意比例的两种或三种酮的混合溶剂；所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、正戊醇；所述酮为R3C(O)R4，其中R3为甲基或乙基，R4为C1～4烷基。
2.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于：
所述水溶液与有机溶剂的体积比为1:10～1:50；
所述晶种与伊玛替尼甲烷磺酸盐水溶液中伊玛替尼甲烷磺酸盐的质量比为0.1:100～2:100。
3.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、正戊醇中任意比例混合的两种。
4.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为醇与酯的混合溶剂，醇与酯体积比为1:2～2:1；所述醇为单一溶剂，或为任意比例的两种醇的混合溶剂；所述酯为单一溶剂，；所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、正戊醇；所述酯为R1C(O)OR2，其中R1为C1～4烷基，R2为C1～4烷基，并且R1和R2中碳原子数之和不高于6。
5.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为醇与酮的混合溶剂，醇与酮体积比为1:2～2:1；所述醇为单一溶剂，或为任意比例的两种醇的混合溶剂；所述酮为单一溶剂，；所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、正戊醇；所述酮为R3C(O)R4，其中R3为甲基或乙基，R4为C1～4烷基。
6.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为体积比为1:4～4:1的甲醇与乙醇混合溶剂，或者为体积比为1:4～4:1的甲醇与异丙醇混合溶剂，或者为体积比为1:4～4:1的乙醇与异丙醇混合溶剂，或者为体积比为1:2～2:1的甲醇与乙酸乙酯混合溶剂，或者体积比为1:2～2:1的乙醇与乙酸乙酯混合溶剂，或者体积比为1:2～2:1的异丙醇与乙酸乙酯混合溶剂，或者为体积比为1:2～2:1的甲醇与甲基异丁基酮混合溶剂，或者体积比为1:2～2:1的乙醇与甲基异丁基酮，或者体积比为1:2～2:1异丙醇与甲基异丁基酮混合溶剂。
7.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为体积比1∶1的甲醇与异丙醇混合溶剂，或者为体积比1∶1的乙醇与异丙醇混合溶剂，或者为体积比1∶1的乙醇与乙酸乙酯混合溶剂，或者为体积比1∶1的乙醇与甲基异丁基酮混合溶剂。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的制备方法，其特征在于反应温度在-30℃～10℃，所加入的伊玛替尼甲烷磺酸盐水溶液的浓度为0.6～1.4g/mL，水溶液加入完毕后，保持温度为-30℃～10℃，搅拌的转速为30rpm～300rpm，搅拌时间为0.5h～16h。
9.根据权利要求8中所述的制备方法，其特征在于反应温度在-20℃～0℃，所加入的伊玛替尼甲烷磺酸盐水溶液的浓度为0.75～1.25g/mL，水溶液加入完毕后，保持温度为-20℃～0℃，搅拌的转速为40rpm～200rpm，搅拌时间为1h～8h；
水溶液与有机溶剂的体积比为1∶10～1:30；搅拌析晶后，经过过滤、干燥得到伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型。
10.根据权利要求8中所述的制备方法，其特征在于反应温度在-15℃～-5℃，所加入的伊玛替尼甲烷磺酸盐水溶液的浓度为0.85～1.15g/mL，水溶液加入完毕后，保持温度为-15℃～-5℃，搅拌的转速为50rpm～100rpm，搅拌时间为2h～4h；
水溶液与有机溶剂的体积比为1:20～1:30；搅拌析晶后，经过过滤、20℃～50℃真空干燥得到伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型。
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