CN102219729A - 光学纯的1,4-二氢-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯）3,5-吡啶二羧酸 2-[(3,3-二苯基丙基）甲胺基]-1,1-二甲基甲酯的制备方法 - Google Patents
光学纯的1,4-二氢-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯）3,5-吡啶二羧酸 2-[(3,3-二苯基丙基）甲胺基]-1,1-二甲基甲酯的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102219729A CN102219729A CN201110092001XA CN201110092001A CN102219729A CN 102219729 A CN102219729 A CN 102219729A CN 201110092001X A CN201110092001X A CN 201110092001XA CN 201110092001 A CN201110092001 A CN 201110092001A CN 102219729 A CN102219729 A CN 102219729A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- tartaric acid
- solid
- acid derivatives
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 3,3-diphenylpropyl Chemical group 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N dinicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(C(O)=O)=C1 MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 117
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 56
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 15
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 15
- 230000006340 racemization Effects 0.000 claims description 14
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 13
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 claims description 5
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OOKSMYZBWRKRGU-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical class OC(=O)C(O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OOKSMYZBWRKRGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 229960004294 lercanidipine Drugs 0.000 abstract description 13
- ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N lercanidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 38
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 12
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- PTAPBGKYBVWNJY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid;hydrate Chemical compound O.C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 PTAPBGKYBVWNJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229950007556 aranidipine Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940127292 dihydropyridine calcium channel blocker Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 2
- PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N (S)-amphetamine sulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCUCGYYHUFIYNU-UHFFFAOYSA-N Aranidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)=O)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O NCUCGYYHUFIYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- WMFYOYKPJLRMJI-UHFFFAOYSA-N Lercanidipine hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WMFYOYKPJLRMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229960002162 lercanidipine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明公开了一种光学纯的1,4-二氢-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯）3,5-吡啶二羧酸2-[(3,3-二苯基丙基）甲胺基]-1,1-二甲基甲酯的制备方法，将消旋的式Ⅰ化合物1,4-二氢-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯）3,5-吡啶二羧酸2-[(3,3-二苯基丙基）甲胺基]-1,1-二甲基甲酯与酒石酸衍生物溶于有机溶剂中对消旋的式Ⅰ化合物进行化学拆分得到化合物式Ⅱ或式Ⅲ，本发明提供了一种成本低廉、适合工业化的制备光学纯的乐卡地平游离碱的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种光学纯的1,4-二氢-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯）3,5-吡啶二羧酸 2-[(3,3-二苯基丙基）甲胺基]-1,1-二甲基甲酯的制备方法。
技术背景
1，4-二氢吡啶类钙拮抗剂是20世纪60年代后期研究开发的一类新药，具有L亚型钙离子通道特殊选择性，是目前临床上特异性最高、作用最强。应用最广泛的一类钙拮抗剂，据统计，全世界共上市1，4-二氢吡啶类钙拮抗剂已30多种。1,4-二氢-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯）3,5-吡啶二羧酸 2-[(3,3-二苯基丙基）甲胺基]-1,1-二甲基甲酯盐酸盐（乐卡地平盐酸盐）是由意大利Recordati公司开发，1997年首次在荷兰上市，具有药效持久，血管选择性高，不良反应少等优点，临床主要用于治疗中、轻度高血压。
当1，4-二氢吡啶化合物为不对称时，它的异构体的活性差异很大，一般不管旋光方向如何，都是S-型对映体常有较强的活性，如，阿雷地平的优对映体是S-阿雷地平，起主要的药理作用。
基于基础研究的发现和历史上重大药害事件的教训，1992年美国FDA发布了手性药物指导原则，要求药物发展商在新药的使用说明中必须明确量化每一种对映异构体的药效作用和毒理作用，并且当两种异构体有明显的药效和毒理作用差异时，必须以光学纯的药品上市。
光学活性1，4-二氢吡啶的合成方法有化学拆分法，酶拆分，以及手性合成等方法。其中，酶在酸碱较强的条件下，稳定性较差，重复利用性差，与底物和反应物分离困难等，阻碍了酶法在实际生产中的应用。不对称合成以手性辅助剂为原料，价钱昂贵。反应中使用的量多，因而成本很高。化学拆分法是非常重要的一种方法，CN101357901公开了一种拆分1，4-二氢吡啶主环羧酸的制备方法，得到的手性异构体再通过转化可转变为乐卡地平的异构体，但其缺点是可能在转化过程中发生消旋化导致光学纯度不高。直接对乐卡地平可以完全避免这样的问题。尽管乐卡地平分子中1，4二氢吡啶环上1为氮碱性弱，但侧链的叔氮原子具有很强的碱性，能与酸性化合物成盐。故可采用酸性拆分剂对其化学成盐拆分。获得光学纯异构体是非常有意义的。
发明内容
本发明目的提供一种光学纯的1,4-二氢-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯）3,5-吡啶二羧酸 2-[(3,3-二苯基丙基）甲胺基]-1,1-二甲基甲酯（式Ⅱ或式Ⅲ）的制备方法，其特征在于以酒石酸衍生物为拆分剂，对消旋的式Ⅰ化合物进行化学拆分得到化合物式Ⅱ或式Ⅲ，
本发明采用如下技术方案：
将消旋的式Ⅰ化合物1,4-二氢-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯）3,5-吡啶二羧酸 2-[(3,3-二苯基丙基）甲胺基]-1,1-二甲基甲酯与酒石酸衍生物溶于有机溶剂中，放置析出溶解度小的光学活性的式Ⅰ的酒石酸衍生物盐，分离该固体盐和母液，并纯化该固体盐，水解游离出光学活性的式Ⅱ化合物。
本发明的制备方法还可以将初次拆分母液浓缩至干，水解游离出部分拆分的式Ⅰ化合物，和另一构型的酒石酸衍生物溶于有机溶剂中，放置析出光学活性的式Ⅰ的酒石酸衍生物盐，分离该固体盐并纯化该固体盐，水解游离出另一构型的光学活性的式Ⅲ化合物。
优选的，本发明的制备方法包括：将消旋的式Ⅰ化合物和（+）-光学纯的酒石酸衍生物拆分剂按摩尔比为1：0.1-5的比例，最佳为1:0.9-1.5，在0-100℃优选40-80℃下溶于有机溶剂中，然后在-20℃-100℃下，最佳是-10-20℃，放置析出非对映体盐固体，分离固体和母液，将固体纯化，水解游离出光学活性的式Ⅱ化合物；
上述母液浓缩至干，游离出部分拆分的式Ⅰ化合物，和（-）-光学纯的酒石酸衍生物拆分剂按摩尔比为1：0.1-5的比例，最佳为1:0.9-1.5，在0-100℃优选40-80℃下溶于有机溶剂中，然后在-20℃-100℃下，最佳是-10-20℃，放置析出固体，分离出固体并纯化，水解游离出光学活性的式Ⅲ化合物。
优选的，本发明的制备方法还包括将消旋的式Ⅰ化合物和（-）-光学纯的酒石酸衍生物拆分剂按摩尔比为1：0.1-5的比例，最佳为1:0.9-1.5，在0-100℃优选40-80℃下溶于有机溶剂中，然后在-20℃-100℃下，最佳是-10-20℃，放置析出非对映体盐固体，分离固体和母液，将固体纯化，水解游离出光学活性的式Ⅲ化合物；
上述母液浓缩至干，游离出部分拆分的式Ⅰ化合物，和（+）-光学纯的酒石酸衍生物拆分剂按摩尔比为1：0.1-5的比例，最佳为1:0.9-1.5，在0-100℃优选40-80℃下溶于有机溶剂中，然后在-20℃-100℃下，最佳是-10-20℃，放置析出固体，分离出固体并纯化，水解游离出光学活性的式Ⅱ化合物。
达不到光学纯度的式Ⅱ的酒石酸衍生物盐或式Ⅲ的酒石酸衍生物盐可用重结晶的方法提高光学纯度，纯化至e.e值>99.9%后就可进行下步反应。
本发明所述的酒石酸衍生物为光学纯的苯甲酰酒石酸衍生物及其水合物，结构式如下所示：
其中R= H, Me，OCH3，NO2，Cl，CN， n=0-3。
这里所述的酒石酸衍生物包括D-（+）-二苯甲酰酒石酸、D-（+）-二苯甲酰酒石酸水合物、L-（-）-二苯甲酰酒石酸、L-（-）-二苯甲酰酒石酸水合物、D-（+）-二对甲基苯甲酰酒石酸、D-（+）-二对甲基苯甲酰酒石酸水合物、L-（-）-二对甲基苯甲酰酒石酸、L-（-）-二对甲基苯甲酰酒石酸水合物、D-（+）-二对甲氧基苯甲酰酒石酸、D-（+）-二对甲氧基苯甲酰酒石酸水合物、L-（-）-二对甲氧基苯甲酰酒石酸、L-（-）-二对甲氧基苯甲酰酒石酸水合物或者有氯、硝基或腈基等其他取代基的相应衍生物。最佳为二苯甲酰酒石酸和二对甲苯甲酰酒石酸。
本发明中所述的拆分溶剂和重结晶溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、苯、甲苯、四氢呋喃或吗啉等，最佳为甲醇、丙酮。
本发明的优势在于提供了一种成本低廉、适合工业化的制备光学纯的乐卡地平游离碱的方法。
具体实施方式
实施例一
S-（+）-乐卡地平游离碱（式Ⅱ）和R-（-）-乐卡地平游离碱（式Ⅲ）的制备
12.3g（20mmol）消旋的式Ⅰ化合物、7.2g D-（+）-苯甲酰酒石酸（DDBTA）（22mmol）加入到70ml丙酮中，加热到50℃左右溶解，趁热过滤，滤液缓慢降温至约5℃，放置24h，式Ⅱ的DDBTA盐析出，过滤，少量冷丙酮洗涤。同时收集拆分母液。干燥固体得式Ⅱ的DDBTA盐粗品8.0g，[α]D 20=+58.9。 （C=1.1 MeOH），丙酮重结晶两次得式Ⅱ的DDBTA盐6.5g。[α]D 20=+61.5。（C=1.0 MeOH）
6.5g式Ⅱ的DDBTA盐以25ml甲醇溶解，10%Na2CO3溶液调节PH约9，加入150ml水，二氯甲烷提取式Ⅱ化合物，二氯甲烷层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得式Ⅱ化合物3.9g（基于消旋体31.7%收率），[α]D 20=+23.5。（C=1.0 MeOH），e.e%>99.9%。
上述拆分母液浓缩至干，所得固体以25ml甲醇溶解，10%Na2CO3溶液调节PH约9，加入150ml水，二氯甲烷提取部分拆分的式Ⅰ化合物，二氯甲烷层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得部分拆分的式Ⅰ化合物7.0g（主要含式Ⅲ，少量式Ⅱ化合物）。
7.0g（11.4mmol）部分拆分的式Ⅰ化合物、7.2g L-（-）-苯甲酰酒石酸（LDBTA）（0.022mol）加入到35ml丙酮中，加热到50℃左右溶解，趁热过滤，滤液缓慢降温至约5℃，放置24h，式Ⅲ的LDBTA盐析出，过滤，少量冷丙酮洗涤。干燥固体得式Ⅲ的LDBTA盐粗品8.8g, [α]D 20=-56.5。 （C=1.0 MeOH），丙酮重结晶两次得式Ⅲ的LDBTA盐7.0g。[α]D 20=-61.0。（C=1.0 MeOH）
7.0g式Ⅲ的LDBTA盐以25ml甲醇溶解，10%Na2CO3溶液调节PH约9，加入180ml水，二氯甲烷提取式Ⅲ化合物，二氯甲烷层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得式Ⅲ化合物4.1g（基于消旋体33.4%收率），[α]D 20=-24.0。（C=1.0 MeOH），e.e%>99.8%。
实施例二
S-（+）-乐卡地平游离碱（式Ⅱ）和R-（-）-乐卡地平游离碱（式Ⅲ）的制备
12.3g（20mmol）消旋的式Ⅰ化合物、7.2g L-（-）-苯甲酰酒石酸（LDBTA）（22mmol）加入到70ml丙酮中，加热到50℃左右溶解，趁热过滤，滤液缓慢降温至约5℃，放置24h，式Ⅲ的LDBTA盐析出，过滤，少量冷丙酮洗涤。同时收集拆分母液。干燥固体得式Ⅲ的LDBTA盐粗品8.0g，[α]D 20=-58.9。 （C=1.1 MeOH），丙酮重结晶两次得式Ⅲ的LDBTA盐6.5g。[α]D 20=-61.0。（C=1.0 MeOH）
6.5g式Ⅲ的LDBTA盐以25ml甲醇溶解，10%Na2CO3溶液调节PH约9，加入150ml水，二氯甲烷提取式Ⅲ化合物，二氯甲烷层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得式Ⅲ化合物3.9g（基于消旋体31.7%收率），[α]D 20=-23.7。（C=1.0 MeOH），e.e%>99.9%。
上述拆分母液浓缩至干，所得固体以25ml甲醇溶解，10%Na2CO3溶液调节PH约9，加入150ml水，二氯甲烷提取部分拆分的式Ⅰ化合物，二氯甲烷层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得部分拆分的式Ⅰ化合物7.0g（主要含式Ⅱ，少量式Ⅲ化合物）。
7.0g（11.4mmol）部分拆分的式Ⅰ化合物、7.2g D-（+）-苯甲酰酒石酸（DDBTA）（0.022mol）加入到35ml丙酮中，加热到50℃左右溶解，趁热过滤，滤液缓慢降温至约5℃，放置24h，式Ⅱ的DDBTA盐析出，过滤，少量冷丙酮洗涤。干燥固体得式Ⅱ的DDBTA盐粗品8.8g, [α]D 20=+56.5。 （C=1.0 MeOH），丙酮重结晶两次得式Ⅱ的DDBTA盐7.0g。[α]D 20=+61.3。（C=1.0 MeOH）
7.0g式Ⅱ的DDBTA盐以25ml甲醇溶解，10%Na2CO3溶液调节PH约9，加入180ml水，二氯甲烷提取式Ⅱ化合物，二氯甲烷层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得式Ⅱ化合物4.1g（基于消旋体33.4%收率），[α]D 20=+24。（C=1.0 MeOH），e.e%>99.8%。
实施例三
S-（+）-乐卡地平游离碱（式Ⅱ）和R-（-）-乐卡地平游离碱（式Ⅲ）的制备
12.3g（20mmol）消旋的式Ⅰ化合物、7.2g D-（+）-二对甲苯甲酰酒石酸（DDTTA）（22mmol）加入到70ml丙酮中，加热到50℃左右溶解，趁热过滤，滤液缓慢降温至约5℃，放置24h，式Ⅱ的DDTTA盐析出，过滤，少量冷丙酮洗涤。同时收集拆分母液。干燥固体得式Ⅱ的DDTTA盐粗品8.0g，[α]D 20=+58.9。 （C=1.1 MeOH），丙酮重结晶两次得式Ⅱ的DDTTA盐6.5g。[α]D 20=+65.5。（C=1.0 MeOH）
6.5g式Ⅱ的DDTTA盐以25ml甲醇溶解，10%Na2CO3溶液调节PH约9，加入150ml水，二氯甲烷提取式Ⅱ化合物，二氯甲烷层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得式Ⅱ化合物3.9g（基于消旋体31.7%收率），[α]D 20=+23.1。（C=1.0 MeOH），e.e%>99.7%。
上述拆分母液浓缩至干，所得固体以25ml甲醇溶解，10%Na2CO3溶液调节PH约9，加入150ml水，二氯甲烷提取部分拆分的式Ⅰ化合物，二氯甲烷层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得部分拆分的式Ⅰ化合物7.0g（主要含式Ⅲ，少量式Ⅱ化合物）。
7.0g（11.4mmol）部分拆分的式Ⅰ化合物、7.2g L-（-）-二对甲苯甲酰酒石酸（LDTTA）（0.022mol）加入到35ml丙酮中，加热到50℃左右溶解，趁热过滤，滤液缓慢降温至约5℃，放置24h，式Ⅲ的LDTTA盐析出，过滤，少量冷丙酮洗涤。干燥固体得式Ⅲ的LDTTA盐粗品8.8g, [α]D 20=-56.5。 （C=1.0 MeOH），丙酮重结晶两次得式Ⅲ的LDTTA盐7.0g。[α]D 20=-65.0。（C=1.0 MeOH）
7.0g式Ⅲ的LDTTA盐以25ml甲醇溶解，10%Na2CO3溶液调节PH约9，加入180ml水，二氯甲烷提取式Ⅲ化合物，二氯甲烷层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得式Ⅲ化合物4.1g（基于消旋体33.4%收率），[α]D 20=-23.8.。（C=1.0 MeOH），e.e%>99.7%。
实施例四
S-（+）-乐卡地平游离碱（式Ⅱ）和R-（-）-乐卡地平游离碱（式Ⅲ）的制备
12.3g（20mmol）消旋的式Ⅰ化合物、7.2g L-（-）-二对甲苯甲酰酒石酸（LDTTA）（22mmol）加入到70ml丙酮中，加热到50℃左右溶解，趁热过滤，滤液缓慢降温至约5℃，放置24h，式Ⅲ的LDTTA盐析出，过滤，少量冷丙酮洗涤。同时收集拆分母液。干燥固体得式Ⅲ的LDTTA盐粗品8.0g，[α]D 20=-58.9。 （C=1.1 MeOH），丙酮重结晶两次得式Ⅲ的LDTTA盐6.5g。[α]D 20=-66.1。（C=1.0 MeOH）
6.5g式Ⅲ的LDTTA盐以25ml甲醇溶解，10%Na2CO3溶液调节PH约9，加入150ml水，二氯甲烷提取式Ⅲ化合物，二氯甲烷层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得式Ⅲ化合物3.9g（基于消旋体31.7%收率），[α]D 20=-23.6。（C=1.0 MeOH），e.e%>99.7%。
上述拆分母液浓缩至干，所得固体以25ml甲醇溶解，10%Na2CO3溶液调节PH约9，加入150ml水，二氯甲烷提取部分拆分的式Ⅰ化合物，二氯甲烷层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得部分拆分的式Ⅰ化合物7.0g（主要含式Ⅱ，少量式Ⅲ化合物）。
7.0g（11.4mmol）部分拆分的式Ⅰ化合物、7.2g D-（+）-二对甲苯甲酰酒石酸（DDTTA）（0.022mol）加入到35ml丙酮中，加热到50℃左右溶解，趁热过滤，滤液缓慢降温至约5℃，放置24h，式Ⅱ的DDTTA盐析出，过滤，少量冷丙酮洗涤。干燥固体得式Ⅱ的DDTTA盐粗品8.8g, [α]D 20=+56.5。 （C=1.0 MeOH），丙酮重结晶两次得式Ⅱ的DDTTA盐7.0g。[α]D 20=+61.0。（C=1.0 MeOH）
7.0g式Ⅱ的DDTTA盐以25ml甲醇溶解，10%Na2CO3溶液调节PH约9，加入180ml水，二氯甲烷提取式Ⅱ化合物，二氯甲烷层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得式Ⅱ化合物4.1g（基于消旋体33.4%收率），[α]D 20=+24.0。（C=1.0 MeOH），e.e%>99.7%。
Claims (9)
1.一种光学纯的1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯)3，5-吡啶二羧酸2-[(3，3-二苯基丙基)甲胺基]-1，1-二甲基甲酯的制备方法，其特征在于以酒石酸衍生物为拆分剂，对消旋的式I化合物进行化学拆分得到化合物式II或式III，
式I
式II 式III
2.根据权利要求书1所述的制备方法，其特征在于所述的酒石酸衍生物为光学纯的苯甲酰酒石酸衍生物及其水合物，结构式如下：
R＝H，Me，OCH3，NO2，Cl，CN，n＝0-3。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的酒石酸衍生物为包含D-(+)-二苯甲酰酒石酸、D-(+)-二苯甲酰酒石酸水合物、L-(-)-二苯甲酰酒石酸、L-(-)-二苯甲酰酒石酸水合物、D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸、D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸水合物、L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸、L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸水合物、D-(+)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸、D-(+)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸水合物、L-(-)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸、L-(-)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸水合物在内的D-酒石酸或L-酒石酸的2，3为羟基酰化的苯甲酰酒石酸衍生物及其水合物。
4.权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
(1)将消旋的式I化合物和(+)-光学纯的酒石酸衍生物拆分剂按摩尔比为1∶0.1-5，在0-100℃下溶于有机溶剂中，然后在-20℃-100℃下放置析出固体，分离固体和母液，将固体纯化，水解游离出光学活性的式II化合物；
(2)将步骤(1)中母液浓缩至干，游离出部分拆分的式I化合物，和(-)-光学纯的酒石酸衍生物拆分剂按摩尔比为1∶0.1-5，在0-100℃下溶于有机溶剂中，然后在-20℃-100℃下放置析出固体，分离出固体并纯化，水解游离出光学活性的式III化合物。
5.权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于：
(1)将消旋的式I化合物和D-(+)-二苯甲酰酒石酸按摩尔比为1∶0.1-5，在0-100℃下溶于有机溶剂中，然后在-20℃-100℃下放置析出式II的二苯甲酰酒石酸盐固体，分离固体和母液，将固体纯化，水解游离出光学活性的式II化合物；
(2)将步骤(1)中母液浓缩至干，游离出部分拆分的式I化合物，和L-(-)-二苯甲酰酒石酸按摩尔比为1∶0.1-5，在0-100℃下溶于有机溶剂中，然后在-20℃-100℃下放置析出式III的二苯甲酰酒石酸盐固体，分离出固体并纯化，水解游离出光学活性的式III化合物。
6.权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
(1)将消旋的式I化合物和(-)-光学纯的酒石酸衍生物拆分剂按摩尔比为1∶0.1-5，在0-100℃下溶于有机溶剂中，然后在-20℃-100℃下放置析出固体，分离固体和母液，将固体纯化，水解游离出光学活性的式III化合物；
(2)将步骤(1)中母液浓缩至干，游离出部分拆分的式I化合物，和(+)-光学纯的酒石酸衍生物拆分剂按摩尔比为1∶0.1-5，在0-100℃下溶于有机溶剂中，然后在-20℃-100℃下放置析出固体，分离出固体并纯化，水解游离出光学活性的式II化合物。
7.如权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于
(1)将消旋的式I化合物和L-(-)-二苯甲酰酒石酸按摩尔比为1∶0.1-5，在0-100℃下溶于有机溶剂中，然后在-20℃-100℃下放置析出式III的二苯甲酰酒石酸盐固体，分离固体和母液，将固体纯化，水解游离出光学活性的式III化合物；
(2)将步骤(1)中母液浓缩至干，游离出部分拆分的式I所示化合物，和D-(+)-二苯甲酰酒石酸按摩尔比为1∶0.1-5，在0-100℃下溶于有机溶剂中，然后在-20℃-100℃下放置析出式II的二苯甲酰酒石酸盐固体，分离出固体并纯化，水解游离出光学活性的式II化合物。
8.根据权利要求1、4或6所述的制备方法，其特征在于拆分所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、苯、甲苯、四氢呋喃或吗啉。
9.根据权利要求1、4或6所述的制备方法，其特征是纯化式II的酒石酸衍生物盐或式III的酒石酸衍生物盐固体的方法是溶剂重结晶，重结晶溶剂同权利要求8所述。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110092001XA CN102219729B (zh) | 2011-04-13 | 2011-04-13 | 光学纯的1,4-二氢-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯）3,5-吡啶二羧酸 2-[(3,3-二苯基丙基）甲胺基]-1,1-二甲基甲酯的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110092001XA CN102219729B (zh) | 2011-04-13 | 2011-04-13 | 光学纯的1,4-二氢-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯）3,5-吡啶二羧酸 2-[(3,3-二苯基丙基）甲胺基]-1,1-二甲基甲酯的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102219729A true CN102219729A (zh) | 2011-10-19 |
| CN102219729B CN102219729B (zh) | 2013-02-13 |
Family
ID=44776462
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201110092001XA Active CN102219729B (zh) | 2011-04-13 | 2011-04-13 | 光学纯的1,4-二氢-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯）3,5-吡啶二羧酸 2-[(3,3-二苯基丙基）甲胺基]-1,1-二甲基甲酯的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102219729B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103497145A (zh) * | 2013-10-10 | 2014-01-08 | 南昌大学 | 一种光学纯多奈哌齐的制备工艺 |
| CN105439942A (zh) * | 2015-12-02 | 2016-03-30 | 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 | 一种(s)-马尼地平的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101798280A (zh) * | 2010-03-22 | 2010-08-11 | 河北师范大学 | 一种手性拆分消旋体氨氯地平制备s-(-)-氨氯地平和r-(+)-氨氯地平的方法 |
-
2011
- 2011-04-13 CN CN201110092001XA patent/CN102219729B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101798280A (zh) * | 2010-03-22 | 2010-08-11 | 河北师范大学 | 一种手性拆分消旋体氨氯地平制备s-(-)-氨氯地平和r-(+)-氨氯地平的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 《中国新药杂志》 20081231 韩艳淑等 乐卡地平合成的研究进展 114-118 1-9 第17卷, 第2期 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103497145A (zh) * | 2013-10-10 | 2014-01-08 | 南昌大学 | 一种光学纯多奈哌齐的制备工艺 |
| CN103497145B (zh) * | 2013-10-10 | 2016-01-27 | 南昌大学 | 一种光学纯多奈哌齐的制备工艺 |
| CN105439942A (zh) * | 2015-12-02 | 2016-03-30 | 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 | 一种(s)-马尼地平的制备方法 |
| CN105439942B (zh) * | 2015-12-02 | 2018-12-18 | 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 | 一种(s)-马尼地平的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102219729B (zh) | 2013-02-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8198485B2 (en) | Resolution of 4,5-dimethoxy-1-(methylaminomenthyl)-benzocyclobutane | |
| CN107805205A (zh) | 一种(r)‑3‑氨基丁醇的制备方法 | |
| WO2006043148A1 (en) | Process for producing enantiomer of amlodipine in high optical purity | |
| EP2681186B1 (en) | Process of resolution of 1-aminoindan | |
| CN102219729B (zh) | 光学纯的1,4-二氢-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯）3,5-吡啶二羧酸 2-[(3,3-二苯基丙基）甲胺基]-1,1-二甲基甲酯的制备方法 | |
| CN100364976C (zh) | S-(-)-氨氯地平的制备方法 | |
| WO2016038422A1 (en) | Process for the preparation of optically enriched adrenaline | |
| CN103896826B (zh) | 氮保护的(3r,4r)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不对称合成方法、相关中间体及原料制备方法 | |
| CN108409731B (zh) | 芳基取代的1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯的手性拆分 | |
| CN101570506A (zh) | 一种新的制备手性氨氯地平的方法 | |
| WO2012143801A1 (en) | Manufacturing process for tadalafil from racemic or l-tryptophan | |
| WO2016157065A2 (en) | A process for preparation of dexmethylphenidate hydrochloride | |
| CN101357901B (zh) | 手性1,4-二氢-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸酯及其制备方法与其制备药物的应用 | |
| CA2674451C (en) | Process of enantiomeric resolution of d,l-(.plusminus.)-threo-methylphenidate | |
| ITMI991731A1 (it) | Processo per la preparazione di derivati 3-sostituiti di 4-fenil-piperidine | |
| JP2002537394A (ja) | パロキセチンの製造方法 | |
| CN103012264A (zh) | 3-取代氨基-六氢-1h-氮杂环庚烷的拆分方法 | |
| CN1442407A (zh) | 光学纯的非索非那定及其盐酸盐的化学拆分制备法 | |
| KR20100022272A (ko) | 신규한 ｓ-(-)-암로디핀 제조방법 | |
| CN111763150B (zh) | 一种手性盐酸舍曲林的制备方法 | |
| WO2005054196A1 (fr) | Methode de separation enantiomere d'une amlodipine active optique | |
| WO2016116607A1 (en) | Process and intermediates for the racemization of enantiomerically enriched 1-aminoindane | |
| JP3795550B2 (ja) | 光学的に純粋な１，４−ジヒドロピリジンの製造方法 | |
| KR20030047466A (ko) | 라세미 피페리딘 카르복시산 유도체의 광학분할 방법 | |
| KR101233139B1 (ko) | 라세믹 1,4-티아제핀 화합물의 분할 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Method for preparing optically pure 1,4- two hydrogen -2,6- two methyl -4- (3- nitrobenzene) 3,5- pyridine two carboxylic acid 2-[(3,3- two phenyl propyl) methylamine group]-1,1- two methyl ester Effective date of registration: 20160906 Granted publication date: 20130213 Pledgee: Agricultural Bank of China Limited by Share Ltd. Linquan county subbranch Pledgor: ANHUI YONGSHENGTANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: 2016340000050 |
|
| PLDC | Enforcement, change and cancellation of contracts on pledge of patent right or utility model | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20180612 Granted publication date: 20130213 Pledgee: Agricultural Bank of China Limited by Share Ltd. Linquan county subbranch Pledgor: ANHUI YONGSHENGTANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: 2016340000050 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Preparation of optically pure 1,4- two hydrogen -2,6- two methyl -4- (3- nitrobenzene) 3,5- pyridine two carboxylic acid 2-[(3,3- two phenyl propyl) methylamine]-1,1- two methyl methyl ester Effective date of registration: 20180622 Granted publication date: 20130213 Pledgee: Agricultural Bank of China Limited by Share Ltd. Linquan county subbranch Pledgor: ANHUI YONGSHENGTANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: 2018340000247 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Preparation of optically pure 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4 - (3-nitrobenzene) 3,5-pyridinedicarboxylic acid 2 - [(3,3-diphenylpropyl) methylamino] - 1,1-dimethyl methyl ester Effective date of registration: 20200622 Granted publication date: 20130213 Pledgee: Agricultural Bank of China Limited by Share Ltd. Linquan county subbranch Pledgor: ANHUI YONGSHENGTANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2020980003313 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20200604 Granted publication date: 20130213 Pledgee: Agricultural Bank of China Limited by Share Ltd. Linquan county subbranch Pledgor: ANHUI YONGSHENGTANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: 2018340000247 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20211229 Granted publication date: 20130213 Pledgee: Agricultural Bank of China Limited by Share Ltd. Linquan county subbranch Pledgor: ANHUI YONGSHENGTANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2020980003313 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Preparation of optically pure 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4 - (3-nitrobenzene) 3,5-pyridine dicarboxylic acid 2 - [(3,3-diphenylpropyl) methylamino] - 1,1-dimethyl methyl ester Effective date of registration: 20211230 Granted publication date: 20130213 Pledgee: Anhui Linquan rural commercial bank Limited by Share Ltd. Pledgor: ANHUI YONGSHENGTANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021980017339 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20230613 Granted publication date: 20130213 Pledgee: Anhui Linquan rural commercial bank Limited by Share Ltd. Pledgor: ANHUI YONGSHENGTANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021980017339 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |