CN100364976C - S-(-)-氨氯地平的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种使用比D-(-)酒石酸便宜得多的L-(+)酒石酸从(R，S)-氨氯地平大规模制备S-(-)-氨氯地平的方法。
Description
技术领域
本发明涉及S-(-)-氨氯地平的一种制备方法，更具体而言，涉及一种使用比D-(-)酒石酸便宜得多的L-(+)-酒石酸从(R，S)-氨氯地平大规模制备S-(-)-氨氯地平的方法。
背景技术
氨氯地平(Amlodipine)的化学名为3-乙基5-甲基2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3，5-二羧酸酯(dicarboxylate)，它是用作抗缺血药和抗高血压药的有效和长效的钙通道阻断药。已知氨氯地平的两种对映体具有不同的药理分布。S-(-)-异构体是比R-(+)-异构体更有效的钙通道阻断药，而R-(+)-异构体还在治疗或预防动脉粥样硬化中表现出活性。
J. Med.Chem.(1986)29 1696公开了通过分离非对映体的叠氮酯制备氨氯地平的两种对映体的方法，而EP 331,315 Al公开了使用用于中间产物的分解的辛可尼丁盐以最终给出成对映体的(enantiomerically)纯氨氯地平异构体。J. Med.Chem.(1992)35 3341公开了非对映体酰胺异构体的色谱分离。
此外，WO 95/25722公开了一种从氨氯地平混合物中分离出氨氯地平的(R)-(+)-和(S)-(-)-异构体的方法，该方法包括使异构体混合物在用于分别制备(R)-(+)-氨氯地平的L-酒石酸盐的DMSO溶剂化物或(S)-(-)-氨氯地平的D-酒石酸盐的DMSO溶剂化物的二甲亚砜(DMSO)中与L-(+)-或D-(-)-酒石酸的反应。
为了制备具有更有效的钙通道阻断活性的(S)-(-)-氨氯地平，WO95/25722的方法使用了D-酒石酸。然而，与L-(+)-酒石酸相比，D-(-)-酒石酸是非常昂贵的，这使得它不利于工业大规模制备(S)-(-)-氨氯地平。
因此，需要一种能够大规模生产(S)-(-)-氨氯地平的方法。
发明内容
本发明提供了一种使用比D-(-)酒石酸便宜得多的L-(+)-酒石酸从(R，S)-氨氯地平工业规模制备S-(-)-氨氯地平的方法。
此外，本发明提供了用于制备S-(-)-氨氯地平的合成中间体。
本发明的一个方面提供了一种用于制备S-(-)-氨氯地平的方法，它包括(i)使(R，S)-氨氯地平在二甲亚砜(DMSO)中与L-(+)-酒石酸反应；(ii)过滤掉步骤(i)的所得沉淀物；(iii)通过向步骤(ii)的滤液中加入二氯甲烷使S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯(tartrate)-DMSO-溶剂化物沉淀；(iv)任选通过向步骤(iii)获得的S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶剂化物中加入醇以形成S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物；以及(v)用碱处理在步骤(iii)获得的S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶剂化物或在步骤(iv)获得的S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物。
本发明的另一方面是提供S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶剂化物或S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物，其中每种都用于制备S-(-)-氨氯地平。
附图简述
通过参照附图对本发明进行详细的解释性描述、其非限制性实施方案的描述，本发明的上述和其它特征和优点将变得更加明显，其中：
图1表示S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶剂化物的1H-NMR图；和
图2表示S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物的1H-NMR图。
本发明的最佳实施方式
本发明提供了一种以高的产率和对映体纯度制备S-(-)-氨氯地平的经济方法。根据本发明的方法，(R，S)-氨氯地平在二甲亚砜(DMSO)中与L-(+)-酒石酸反应，然后过滤掉所得沉淀物。向所得滤液加入二氯甲烷以沉淀S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶剂化物。任选地，向S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶剂化物中加入醇以形成S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物。S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶剂化物或S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物用碱处理。
下面的反应图解解释了本发明的方法。
反应图解：
L-(+)-酒石酸比D-(-)-酒石酸廉价得多，可很大地降低生产成本，这对于S-(-)-氨氯地平的工业级大规模生产是非常有利的。以1当量(R，S)-氨氯地平计，L-(+)-酒石酸的量优选约为0.5～0.55当量。
在一个具体实施方案中，(R，S)-氨氯地平在二甲亚砜(DMSO)中与L-(+)-酒石酸反应以形成沉淀物，即R-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶剂化物，然后过滤掉。以1克外消旋混合物即(R，S)-氨氯地平的体积(ml)计，DMSO的量约为4～6倍，优选约5倍。如果DMSO过量使用(例如，约10mlDMSO对1克(R，S)-氨氯地平)，那么约10％的R-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶剂化物会留在DMSO中，这不利于导致降低最终产物即(S)-氨氯地平的光学纯度。
在R-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶剂化物的过滤中，任何传统的过滤方法都可以使用，优选在减压下进行。例如，可以使用传统的离心方法。在这种情况下，离心获得的上清液用作在随后步骤中的滤液。因此，根据本发明的过滤方法应该解释为包括用于去除沉淀物的任何可使用的传统方法。
向滤液中加入二氯甲烷获得沉淀物，即S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶剂化物。以在步骤(i)中使用的DMSO的体积计，二氯甲烷的量可以为约100～200体积％。
本发明方法还可以包括用于形成没有DMSO的S-(-)-氨氯地平L-(+)-酒石酸酯，即S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物的重结晶步骤。通过进一步进行重结晶步骤可以使(S)-氨氯地平的光学纯度增加。重结晶可以使用包括甲醇的醇进行。
本发明的方法包括使用碱处理S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶剂化物或S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物以获得光学纯度的S-(-)-氨氯地平。碱包括(但不是限制于)金属氢氧化物、氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐和酰胺。碱优选碳酸氢钠。此外，用碱处理可以在有机溶剂，优选在二氯甲烷中进行。
本发明也包括在(它的范围内)用于制备S-(-)-氨氯地平的合成中间体。即，本发明提供S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶剂化物或S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物，其中每一种都有利于制备S-(-)-氨氯地平。S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶剂化物可以为1/4-，1/2-(即，半)，或单-DMSO溶剂化物的形式或者为它们混合物的形式，如1/4-和1/2-DMSO溶剂化物的混合物。S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶剂化物优选为1/4-DMSO溶剂化物，即S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-1/4-DMSO-溶剂化物的形式。
虽然本发明可以通过参考下面的实施例更加详细地解释，但是下面的实施例并不是限制本发明的范围。
实施例1从(R，S)-氨氯地平制备S-(-)-氨氯地平
(1)S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶剂化物
在搅拌下，L-(+)-酒石酸(1.872g，0.51摩尔当量)在二甲亚砜(25ml)中的溶液加入到在二甲亚砜(25ml)中的(R，S)-氨氯地平(10g，24.46毫摩尔)的溶液中。加入后在5分钟内可观察到沉淀物，所得浆状物在室温搅拌过夜。所得固体过滤。向所得滤液中加入CH2Cl2(50ml)，然后在室温搅拌40小时。所得浆状物冷却到5℃，搅拌2小时后过滤。所得固体在50℃真空干燥过夜，获得具有下面1H-NMR数据的固体(5.48 g)。图1表示所得固体的1H-NMR图，该图表明所得固体为S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-1/4-DMSO-溶剂化物。
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(2)S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物
在步骤(1)中获得的S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶剂化物(5.48g)在甲醇(25ml)中回流获得溶液。该溶液冷却到室温。所得浆状物在室温搅拌过夜，过滤得到固体。该固体在50℃真空干燥过夜，获得具有下面1H-NMR数据的固体(4.92g)。图2表示所得固体的1H-NMR图，该图表明所得固体为S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物。
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(3)S-(-)-氨氯地平
向步骤(2)中获得的S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物(4.92g)在5℃的CH2Cl2(44ml)中的浆状物中加入2N NaHCO3(44ml)。该反应混合物搅拌20分钟。所得有机层用水洗涤两次并浓缩。所得混合物在30ml的正己烷和乙酸乙酯(2∶1，v/v)的混合溶剂中的溶液冷却到5℃并过滤。所得固体在50℃真空干燥过夜，获得S-(-)-氨氯地平(3.45 g)。
产率：69％
熔点：108-110℃
1H-NMR(CD3OD)：7.03-7.41(m，4H)，5.39(s，1H)，4.67(gq，2H)，3.98-4.06(m，2H)，3.55-3.58(t，2H)，3.57(s，3H)，2.86(m，2H)，2.33(s，3H)，1.15(t，3H)。
[α]D 25＝-31.2(c＝1，MeOH)
手性HPLC：97.9％e.e.
实施例2
除使用根据实施例1的步骤(1)制备的S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶剂化物(3g)代替S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物外，重复进行实施例1的步骤(3)的过程，以获得2.1g的S-(-)-氨氯地平。
[α]D 25＝-26.4(c＝1，MeOH)
Claims (8)
1.一种制备S-(-)-氨氯地平的方法，它包括如下步骤：
(i)使(R，S)-氨氯地平在二甲亚砜(DMSO)中与L-(+)酒石酸反应；
(ii)过滤步骤(i)的所得沉淀物；
(iii)通过向步骤(ii)的滤液中加入二氯甲烷使S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶剂化物沉淀；
(iv)任选通过向步骤(iii)获得的S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶剂化物中加入醇以形成S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物；和
(v)用碱处理在步骤(iii)获得的S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶剂化物或在步骤(iv)获得的S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物，其中所述的碱是碳酸氢钠。
2.如权利要求1所述的方法，其中以1当量(R，S)-氨氯地平计，L-(+)-酒石酸的量为0.5～0.55当量。
3.如权利要求1所述的方法，其中以1g的(R，S)-氨氯地平计，DMSO按ml计的体积的量为4～6倍。
4.如权利要求1所述的方法，其中以步骤(i)使用的DMSO的体积计，在步骤(iii)中的二氯甲烷的量为100～200体积％。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述醇为甲醇。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述步骤(v)在有机溶剂中进行，其中所述的有机溶剂为二氯甲烷。
7.S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶剂化物。
8.S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物。
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