CN101111478B - 氨氯地平的光学拆分方法 - Google Patents
氨氯地平的光学拆分方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101111478B CN101111478B CN2005800406279A CN200580040627A CN101111478B CN 101111478 B CN101111478 B CN 101111478B CN 2005800406279 A CN2005800406279 A CN 2005800406279A CN 200580040627 A CN200580040627 A CN 200580040627A CN 101111478 B CN101111478 B CN 101111478B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amlodipine
- dibenzoyl
- tartrate
- optically active
- alkaline purification
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及氨氯地平的光学拆分方法，该方法使用异丙醇溶剂和作为手性试剂的光学活性的O，O＇-二苯甲酰基酒石酸。更具体的说，本发明涉及的方法包括(a)通过使(R，S)-氨氯地平与光学活性的O，O＇-二苯甲酰基酒石酸在异丙醇溶剂中反应，获得(R)-或(S)-氨氯地平二苯甲酰基酒石酸盐或其溶剂化物，和(b)用碱处理(R)-或(S)-氨氯地平盐，由此获得光学活性的氨氯地平。
Description
技术领域
本发明涉及氨氯地平的光学拆分方法，该方法使用异丙醇溶剂和作为手性试剂的光学活性的O，O′-二苯甲酰基酒石酸，更具体的说，本发明涉及的方法包括(a)通过(R，S)-氨氯地平与光学活性的O，O′-二苯甲酰基酒石酸在异丙醇溶剂中反应，形成(R)-或(S)-氨氯地平二苯甲酰基酒石酸盐或其溶剂化物，和(b)用碱处理(R)-或(S)-氨氯地平盐，由此获得光学活性的氨氯地平。
背景技术
氨氯地平(其是关于下列式1化合物的通用名称)作为长效钙通道阻断剂为大家所熟知，由此可有效用于治疗心血管病症，例如心绞痛、高血压和充血性心力衰竭。
式1
氨氯地平是具有不对称中心的手性化合物。通常，对于其外消旋混合物，对映体纯的异构体显示了优良的药物活性。其药理学活性可根据其立体构象和盐的种类而有所不同。(S)-(-)-异构体是更有效的钙通道阻断剂，(R)-(+)-异构体还显示出可有效治疗或预防动脉粥样硬化。由此，需要开发一种从外消旋化合物(例如氨氯地平)获得对映体纯异构体的方法。
对于拆分氨氯地平的方法，报道了分离非对映体氮化物酯的方法：
(a)[J.E.Arrowsimth等人J.Med.Chem.(1986)29 1696]，分离中间体的一种方法(b)使用辛可尼丁羧酸酯[EP 0,331,315]，分离非对映体酰胺酯的一种方法(c)利用色谱[S.Goldman等人，J.Med.Chem.(1992)35 3341]。然而，这些方法都被认为不适合于工业应用。
(a)R＝CH2CH(OCH3)Ph，X＝N3；
(b)R＝H；X＝N3；
(c)R＝CH2CH3，X＝(1S)-莰基(camphanoyl)胺
最近报道了一系列具有工业应用性的改进技术。大部分技术包括形成氨氯地平的非对映体盐的方法，所述方法通过使用D-或L-酒石酸、而后用合适的溶剂分离。这些方法可能是有效的，因为仅仅通过物理方法进行分离是可能的，并且用碱还可以将盐很容易地裂解。例如，美国专利No.6,046,338公开了一种分离方法，该分离方法是通过在二甲亚砜(DMSO)的存在下形成酒石酸盐。美国专利6,646,131公开了一种分离方法，该分离方法通过使用氘-取代的二甲亚砜(DMSO-d6)来形成酒石酸盐。美国专利申请公开出版物No.2003/0130321 A1公开了一种分离方法，该方法通过在二甲基乙酰胺的存在下形成酒石酸盐。上述发明使用了作为手性试剂的D-酒石酸和L-酒石酸，分别制备(S)-氨氯地平和(R)-氨氯地平。同时，美国专利申请No.2003/0176706 A1和韩国专利No.2004-23474公开了一种方法，该方法通过处理滤液、用L-酒石酸来制备(S)-氨氯地平。
尽管这些最近的分离方法显示了比较高的光学纯度，但它们不容易适合工业，因为它们使用溶剂例如DMSO、氘-取代的DMSO和二甲基乙酰胺，这些溶剂相当昂贵，具有高沸点，并且在分离过程之后大部分可能会剩余。
本发明人进行了大量的研究工作，开发出了从外消旋(R，S)-氨氯地平混合物分离每个旋光异构体的工业上的合适方法。最终，他们发 现，光学活性的氨氯地平盐(其是由(R，S)-氨氯地平和光学活性的O，O′-二苯甲酰基酒石酸制备的)在常用溶剂(例如异丙醇)中的溶解度显示了很大的不同，并完成了本发明。
因此，本发明的目的是提供从(R，S)-氨氯地平分离旋光异构体的方法。
发明内容
本发明涉及使用异丙醇溶剂和光学活性的O，O′-二苯甲酰基酒石酸从(R，S)-氨氯地平中光学拆分光学活性的氨氯地平的方法。
下述内容提供了本发明的详细说明。
本发明的方法包括：
(a)通过使(R，S)-氨氯地平分别与二苯甲酰基-L-酒石酸或二苯甲酰基-D-酒石酸手性试剂在异丙醇溶剂中的反应，制备光学活性的(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐(或其溶剂化物)或(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐(或其溶剂化物)，和
(b)通过用碱分别处理光学活性的(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐(或其溶剂化物)或(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐(或其溶剂化物)，制备光学活性的(R)-(+)-氨氯地平或(S)-(-)-氨氯地平。
即，本发明的方法使用了异丙醇作为反应溶剂、光学活性的O，O′-二苯甲酰基酒石酸作为手性试剂。
与常规溶剂例如DMSO、氘-取代的DMSO和二甲基乙酰胺相比较，异丙醇溶剂便宜，具有低沸点，反应之后几乎不剩余，容易循环使用或纯化，由此在简化后处理过程中是非常有用的。
进一步的，光学活性的O，O′-二苯甲酰基酒石酸是手性化合物，并且它们的非对映体盐在异丙醇中具有更高的溶解度。由此，通过利用溶解度差异，可以容易地分离两个旋光异构体，不用任何常用的溶剂例如DMSO。
下述内容提供了本发明的方法的更详细说明。
按照如反应路线1所示的一个实施方案，提供了一种方法，其中(R，S)-氨氯地平与二苯甲酰基-L-酒石酸在异丙醇溶剂中反应，获得(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐或其溶剂化物，进一步将其用碱处理，获得(R)-(+)-氨氯地平。
反应路线1
获得(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐或其溶剂化物之后，在滤液中存在(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐或其溶剂化物。由此，本发明包括在获得其它光学活性氨氯地平之后、由滤液制备一种光学活性氨氯地平的方法。具体地说，在通过滤液的重结晶获得例如(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐或其溶剂化物之后，用碱处理该盐，可以获得(S)-(-)-氨氯地平。
按照如反应路线2所示的另一个实施方案，提供了一种方法，其中(R，S)-氨氯地平与二苯甲酰基-D-酒石酸在异丙醇溶剂中反应，获得(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐或其溶剂化物，进-步将其用碱处理，获得(S)-(-)-氨氯地平。
反应路线2
获得(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐或其溶剂化物之后，在滤液中存在(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐或其溶剂化物。由此，本发明包括在获得其它光学活性氨氯地平之后、由滤液制备一种光学活性氨氯地平的方法。具体地说，在通过滤液的重结晶获得例如(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐或其溶剂化物之后，用碱处理该盐，可以获得(S)-(-)-氨氯地平。
在反应路线1和2中，每摩尔(R，S)-氨氯地平，可以使用0.2-0.6摩尔量的二苯甲酰基-L-酒石酸或二苯甲酰基-D-酒石酸。当(R)-或(S)-氨氯地平的任何一个异构体是被分离的目标物质时，优选手性试剂的使用量是0.2-0.4摩尔，更优选0.2-0.3摩尔。然而，(R)-和(S)-氨氯地平两个都是分离的目标时，优选手性试剂的使用量是0.4-0.6摩尔，更优选0.5-0.6摩尔。
同时，可以按照反应路线3和4、由(R，S)-氨氯地平获得(R)-和(S)-氨氯地平两者。
如反应路线3所示，(R，S)-氨氯地平与二苯甲酰基-D-酒石酸在异丙醇溶剂中反应，通过过滤获得(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐或其溶剂化物。滤液与二苯甲酰基-L-酒石酸反应，通过过滤获得(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐或其溶剂化物。用碱处理每个光学活性的氨氯地平盐或其溶剂化物，同时获得(R)-氨氯地平和(S)-氨氯地平。
反应路线3
如反应路线4所示，(R，S)-氨氯地平与二苯甲酰基-L-酒石酸在异丙醇溶剂中反应，通过过滤获得(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L- 酒石酸盐或其溶剂化物。滤液与二苯甲酰基-D-酒石酸反应，通过过滤获得(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐或其溶剂化物。用碱处理每个光学活性的氨氯地平盐或其溶剂化物，同时获得(R)-氨氯地平和(S)-氨氯地平。
反应路线4
在反应路线3和4中，每摩尔(R，S)-氨氯地平，优选使用0.2-0.4摩尔量的二苯甲酰基-L-酒石酸或二苯甲酰基-D-酒石酸，更优选0.2-0.3摩尔。当手性试剂的量低于或高于以上范围时，很难使光学活性盐的产率和光学纯度最佳化。
本发明方法使用异丙醇作为反应溶剂。异丙醇溶剂可以是异丙醇本身，或异丙醇与共溶剂的混合物。水、酮、醇、醚、酰胺、酯、烃类、氯代烃和腈可以用作共溶剂。
优选的酮的例子包括但不局限于丙酮和甲基乙基酮(MEK)。优选的醇例子包括但不局限于C1-C7饱和醇，例如异丙醇。优选的醚的例子包括但不局限于乙醚和四氢呋喃(THF)。优选的酰胺例子包括但不局限于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)和N，N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)。优选的酯的例子包括但不局限于乙基乙酰胺(EtOAc)。优选的烃类的例子包括但不局限于C5-C10烃，例如己烷和甲苯。优选的酯的例子包括但不局限于氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和1，1，1-三氯乙烷。优选的腈的例子包括但不局限于C2-C7腈，例如乙腈和丙腈。
共溶剂的具体例子包括但不局限于水，丙酮，乙腈，丙腈，二甲亚砜，二甲基乙酰胺，甲基乙基酮，四氢呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，己烷，甲苯，甲醇，乙醇，叔丁醇和N，N’-二甲基亚 丙基脲。
进一步的，共溶剂的用量随其种类而变化，并且本领域技术人员很容易确定。基于异丙醇的体积，共溶剂的优选使用量小于50％v/v。高于50％v/v的共溶剂的过量使用可以引起光学纯度显著地降低，这是由于溶解度的轻微差异。
在本文的分离期间，产生氨氯地平二苯甲酰基酒石酸盐或其溶剂化物。光学活性的氨氯地平盐，特别是
(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐，
(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐，
(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐，和
(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐
在本发明的范围之内。
通过常规方法，例如过滤、离心和倾析，由反应溶液可以制备氨氯地平盐。其中，优选使用过滤或离心分离，更优选使用过滤。如本领域熟知的，分离一种旋光异构体的方法也可以用于分离其它的旋光异构体。
进一步的，通过用碱处理光学活性的氨氯地平盐或其溶剂化物，可以获得光学纯的氨氯地平异构体。在用碱处理之前，可以进行光学活性的氨氯地平盐或其溶剂化物的重结晶，以提高光学纯度。
对于重结晶溶剂，可以使用反应溶剂，即单独的异丙醇或异丙醇与共溶剂的混合物。对于碱，可以使用碱金属或碱土金属的氢氧化物、氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或氨基化物。优选，可以使用碱金属的氢氧化物或氧化物，最优选氢氧化钠。
进一步的，同样对于本发明，通过过滤、离心分离或倾析来制备其它光学活性的氨氯地平盐或其溶剂化物之后，可以从滤液分离并过滤光学活性的氨氯地平盐或其溶剂化物。具体地说，分离或部分分离某些旋光异构体之后的剩余溶液中，还包括其旋光对映体。由此，将所使用的光学活性O，O′-二苯甲酰基酒石酸的旋光对映体加入在滤液中，由此获得其它光学活性的氨氯地平二苯甲酰基酒石酸盐或其溶剂 化物。用这种方法，可以在本发明中同时获得两种旋光异构体。
具体实施方式
通过下列实施例更具体地描述本发明。本文中的实施例只是想说明本发明，决不是限制所要求保护的发明。
在下面实施例中，光学纯度是通过手性HPLC测定的。用于该分离的HPLC条件如下：
-柱：Ultron ES-OVM(Ovomucoid Corp.)，15cm
-流速：0.1 mL/min
-检测波长：360nm
-流动相：磷酸氢二钠缓冲液(20 nM，pH值7)/乙腈(80/20，v/v)
-将样品溶于乙腈/水(50/50，v/v，0.1 mg/mL)中。
实施例1：由(R，S)-氨氯地平制备(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐
将163.6克(R，S)-氨氯地平溶于3L乙腈/异丙醇(1/9)混合物中，并在55℃搅拌。向该溶液中加入35.8克(0.25摩尔当量)二苯甲酰基-D-酒石酸的1L乙腈/异丙醇(1/9，v/v)溶液，并进一步搅拌10分钟。加入0.2克(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐(＞99.5％d.e.)，并在室温下搅拌该溶液过夜。过滤固体，收集，用500毫升乙腈/异丙醇(1/9，v/v)混合物洗涤，在5 0℃真空干燥过夜，获得97.6克(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐(理论收率83％)。
m.p.：116-118℃；实测值：C 59.12％，H 5.50％，N 4.62％，C20H25N2O5Cl·0.5[C18H14O8]计算值：C 59.23％，H 5.49％，N 4.76％；手性HPLC：99.2％d.e.。
实施例2：由(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐制备(S)-(-)-氨氯地平
将实施例1中制备的9克(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D- 酒石酸盐溶于90毫升CH2Cl2和90毫升2N NaOH水溶液的混合物中，并搅拌30分钟。将得到的有机层分离，并用水洗涤一次。真空蒸发出CH2Cl2，并加入己烷，获得浆液。滤出固体并收集，在50℃真空干燥过夜，获得5.76克(S)-(-)-氨氯地平(92％)。
m.p.：107-109℃；实测值：C 58.64％，H 6.25％，N 6.79％，C20H25N2O5Cl计算值：C 58.75％，H 6.16％，N 6.85％；手性HPLC：99.2％e.e.。
实施例3：由(R，S)-氨氯地平制备(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐
将163.6克(R，S)-氨氯地平溶于3L乙腈/异丙醇(1/9，v/v)混合物中，并在55℃搅拌。向该溶液中加入溶于1L乙腈/异丙醇(1/9，v/v)中的71.6克(0.5摩尔当量)二苯甲酰基-D-酒石酸中，并进一步搅拌10分钟。加入0.2克(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐(＞99.5％d.e.)，并使溶液平衡至室温，保持18小时。滤出固体，收集并用500毫升乙腈/异丙醇(1/9，v/v)洗涤。在50℃真空干燥固体过夜，获得96.4克(理论收率78％)(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐。手性HPLC：90.0％d.e.。
实施例4：(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐的重结晶
将在实施例3中制备的96.4克(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐溶于4 L异丙醇中，同时加热。加入0.2克(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐(＞99.5％d.e.)，并使溶液平衡至室温，保持4小时。滤出固体，收集并用500毫升异丙醇洗涤。在50℃真空干燥固体过夜，获得81.8克(理论收率89％)(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐。手性HPLC：99.2％d.e.。
实施例5：从滤液中收集(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D- 酒石酸盐
将收集实施例3中的(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐之后的剩余溶液进行如下处理。
将0.2克(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐(＞99.5％d.e.)加入到滤液中，并在室温下搅拌2小时。通过蒸馏溶剂，将溶液浓缩至大约其原始体积的五分之一。加入2 L异丙醇，并使溶液平衡至5℃，保持4小时。滤出固体，收集并在50℃真空干燥过夜，获得78.9克(理论收率67％)(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐。
m.p.：116-118℃；实测值：C 59.15％，H 5.54％，N 4.58％，C20H25N2O5Cl·0.5[C18H14O8]计算值：C 59.23％，H 5.49％，N 4.76％；手性HPLC：97.4％d.e.。
实施例6：由(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐制备(R)-(+)-氨氯地平
将实施例5中制备的9克(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐加入到90毫升CH2Cl2和90毫升2N NaOH水溶液的混合物中，并搅拌30分钟。分离出有机溶液，并用水洗涤一次。真空蒸发出CH2Cl2，并加入己烷，获得浆液。滤出固体，收集并在50℃真空干燥过夜，获得5.69克(产率91％)(R)-(+)-氨氯地平。手性HPLC：97.4％e.e.。
实施例7：由(R，S)-氨氯地平制备(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐
将163.6克(R，S)-氨氯地平溶于3L乙腈/异丙醇(1/9，v/v)混合物中，并在55℃搅拌。加入35.8克(0.25摩尔当量)二苯甲酰基-L-酒石酸的1L乙腈/异丙醇(1/9，v/v)溶液，并搅拌该混合物10分钟。加入0.2克(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐(＞99.5％d.e.)，并在室温下搅拌该溶液过夜。分离出固体，收集，用500毫升乙腈/异丙醇(1/9，v/v)洗涤，在50℃真空干燥过夜，获得90.0克(理 论收率77％)(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐。
m.p.：115-117℃；实测值：C 59.17％，H 5.65％，N 4.64％，C20H25N2O5Cl·0.5[C18H14O8]计算值：C 59.23％，H 5.49％，N 4.76％；手性HPLC：98.5％d.e.。
实施例8：由(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐制备(R)-(+)-氨氯地平
将实施例7中制备的9克(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐加入到90毫升CH2Cl2和90毫升2N NaOH水溶液的混合物中，并搅拌30分钟。分离出有机溶液，并用水洗涤一次。蒸发出CH2Cl2，并加入己烷，获得浆液。滤出固体，收集并在50℃真空干燥过夜，获得5.81克(93％)(R)-(+)-氨氯地平。
m.p.：108-110℃；实测值：C 58.57％，H 6.37％，N 6.76％，C20H25N2O5Cl计算值：C 58.75％，H 6.16％，N 6.85％；手性HPLC：98.7％e.e.。
实施例9：由(R，S)-氨氯地平制备(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐
将4.09克(R，S)-氨氯地平溶于100毫升乙腈/异丙醇(1/9，v/v)中，并在50℃搅拌。加入1.79克(0.5摩尔当量)二苯甲酰基-L-酒石酸的50毫升乙腈/异丙醇(1/9，v/v)溶液，并搅拌该混合物10分钟。加入0.002克(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐(＞99.5％d.e.)，并在室温下搅拌该溶液18小时。滤出固体，收集并在50℃真空干燥过夜，获得2.88克(理论收率98％)(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐；手性HPLC97.6％d.e.)。
实施例10：由(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐制备(R)-(+)-氨氯地平
将实施例9中制备的2克(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L- 酒石酸盐溶于20毫升CH2Cl2和20毫升2N NaOH水溶液的混合物中，并搅拌30分钟。分离出有机溶液，并用水洗涤一次。真空蒸发出CH2Cl2，并加入己烷，获得浆液。滤出固体，收集并在50℃真空干燥过夜，获得1.28克(92％)(R)-(+)-氨氯地平。
m.p.：108-110℃； 手性HPLC：97.8％e.e.。
实施例11：从剩余溶液中收集(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐
将收集实施例9中的(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐之后的滤液进行如下处理。
加入0.002克(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐(＞99.5％d.e.)，并在室温下搅拌该溶液2小时。通过蒸馏溶剂，将溶液浓缩至大约其原始体积的五分之一。加入50毫升异丙醇，并使溶液平衡至5℃，保持4小时。滤出固体，收集并在50℃真空干燥过夜，获得1.76克(理论收率60％)(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐。
m.p.：114-116℃；实测值：C59.10％，H 5.5 2％，N 4.59％，C20H25N2O5Cl·0.5[C18H14O8]计算值：C 59.23％，H 5.49％，N 4.76％；手性HPLC：97.5％d.e.。
实施例12：由(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐制备(S)-(-)-氨氯地平
将在实施例11中制备的1克(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐加入到10毫升CH2Cl2和10毫升2N NaOH水溶液的混合物中，并搅拌该溶液30分钟。将得到的有机层分离，并用水洗涤一次。真空蒸发出CH2Cl2，并加入己烷，获得浆液。滤出固体，收集并在50℃真空干燥过夜，获得0.64克(9 2％)(S)-(-)-氨氯地平。
m.p.：107-109℃；手性HPLC：97.5％e.e.。
实施例13：由(R，S)-氨氯地平同时制备(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐和(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐
将163.6克(R，S)-氨氯地平溶于2L乙腈/异丙醇(1/9，v/v)混合物中，并在55℃搅拌。加入35.8克(0.25摩尔当量)二苯甲酰基-D-酒石酸的1L乙腈/异丙醇(1/9，v/v)溶液，并搅拌该混合物10分钟。加入0.05克(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐(＞99.5％d.e.)，并在室温下搅拌16小时，在0-5℃进一步搅拌6小时。滤出固体，收集，用500毫升乙腈/异丙醇(1/9，v/v)洗涤，在50℃真空干燥过夜，获得114.7克(理论收率97.5％)(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐。
m.p.：116-118℃；实测值：C59.17％，H 5.51％，N 4.70％，C20H25N2O5Cl·0.5[C18H14O8]计算值：C 59.23％，H 5.49％，N 4.76％；手性HPLC：＞9 8％d.e.
将滤液处理如下。加入35.8克(0.25摩尔当量)二苯甲酰基-L-酒石酸，并在60℃搅拌该溶液10分钟。加入0.05克(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐(＞99.5％d.e.)，并搅拌5小时，同时从60℃冷却至30℃。过滤出固体，收集，用500毫升乙腈/异丙醇(1/9，v/v)洗涤，在50℃真空干燥过夜，获得98.9克(理论收率84.1％)(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐。
m.p.：115-117℃；实测值：C 59.14％，H 5.56％，N 4.63％，C20H25N2O5Cl·0.5[C18H14O8]计算值：C 59.23％，H 5.49％，N 4.76％；手性HPLC：＞99％d.e.。
实施例14：由(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐制备(S)-(-)-氨氯地平
将实施例13中制备的9克(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐在90毫升CH2Cl2和90毫升2N NaOH水溶液的混合物中搅拌30分钟。将得到的有机层分离，并用水洗涤一次。真空蒸发出CH2Cl2， 并加入己烷，获得浆液。滤出固体，收集并在50℃真空干燥过夜，获得5.69克(91％)(S)-(-)-氨氯地平。
m.p.：107-109℃；手性HPLC：＞98％e.e.。
实施例15：由(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐制备(R)-(+)-氨氯地平
将实施例1 3中制备的9克(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐在90毫升CH2Cl2和90毫升2N NaOH水溶液的混合物中搅拌30分钟。将得到的有机层分离，并用水洗涤一次。真空蒸发出CH2Cl2，并加入己烷，获得浆液。滤出固体，收集并在50℃真空干燥过夜，获得5.6 3克(90％)(R)-(+)-氨氯地平。
m.p.：108-110℃； 手性HPLC：＞99％e.e.。
实施例16：由(R，S)-氨氯地平同时制备(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐和(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐
将163.6克(R，S)-氨氯地平溶于2L乙腈/异丙醇(1/9，v/v)中，并在55℃搅拌。向该溶液中加入35.8克(0.25摩尔当量)二苯甲酰基-L-酒石酸的1L乙腈/异丙醇(1/9，v/v)溶液，并搅拌10分钟。加入0.05克(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐(＞＞99.5％d.e.)，在室温下搅拌16小时，并在0-5℃进一步搅拌6小时。滤出固体，收集，用500毫升乙腈/异丙醇(1/9，v/v)洗涤，在50℃真空干燥过夜，获得113.2克(理论收率96.2％)(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐。
将滤液处理如下。加入35.8克(0.2 5摩尔当量)二苯甲酰基-D-酒石酸，并在60℃搅拌10分钟。加入0.05克(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐(＞99.5％d.e.)，并在从60℃冷却至30℃期间搅拌5小时。滤出固体，收集，用500毫升乙腈/异丙醇(1/9，v/v)洗涤，在50℃真空干燥过夜，获得96.5克(理论收率82.0％)(S)-(-)- 氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐。
实施例17：由(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐制备(R)-(+)-氨氯地平
将实施例1 6中制备的9克(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐在90毫升CH2Cl2和90毫升2N NaOH水溶液的混合物中搅拌30分钟。将得到的有机层分离，并用水洗涤一次。真空蒸发出CH2Cl2，并加入己烷，获得浆液。滤出固体，收集并在50℃真空干燥过夜，获得5.70克(91.1％)(R)-(+)-氨氯地平。
实施例18：由(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐制备(S)-(-)-氨氯地平
将实施例16中制备的9克(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐在90毫升CH2Cl2和90毫升2N NaOH水溶液的混合物中搅拌30分钟。将得到的有机层分离，并用水洗涤一次。真空蒸发出CH2Cl2，并加入己烷，获得浆液。滤出固体，收集并在50℃真空干燥过夜，获得5.6 5克(90.3％)(S)-(-)-氨氯地平。
实验实施例：所制备的盐根据溶剂和手性试剂的光学纯度
重复实施例1的制备方法，以获得氨氯地平盐，同时改变溶剂，如表1所示。溶剂的混合比例是指体积％。
表1
| 溶剂 | 手性试剂 | 盐的光学纯度 (％d.e.) |
| i-PrOH | 二苯甲酰基-D-酒石酸 | 96.9 |
| 1％THF/i-PrOH | 二苯甲酰基-D-酒石酸 | 89.7 |
| 5％THF/i-PrOH | 二苯甲酰基-D-酒石酸 | 89.9 |
| 1％丙酮/i-PrOH | 二苯甲酰基-D-酒石酸 | 90.7 |
| 5％丙酮/i-PrOH | 二苯甲酰基-D-酒石酸 | 92.9 |
| 1％EtOAc/i-PrOH | 二苯甲酰基-D-酒石酸 | 93.1 |
| 5％EtOAc/i-PrOH | 二苯甲酰基-D-酒石酸 | 93.5 |
| 1％DMF/i-PrOH | 二苯甲酰基-D-酒石酸 | 93.7 |
| 5％DMF/i-PrOH | 二苯甲酰基-D-酒石酸 | 94.9 |
| 1％甲苯/i-PrOH | 二苯甲酰基-D-酒石酸 | 90.5 |
| 5％甲苯/i-PrOH | 二苯甲酰基-D-酒石酸 | 91.9 |
| 1％DMSO/i-PrOH | 二苯甲酰基-D-酒石酸 | 93.1 |
| 5％DMSO/i-PrOH | 二苯甲酰基-D-酒石酸 | 88.7 |
| 1％DMAC/i-PrOH | 二苯甲酰基-D-酒石酸 | 91.1 |
| 5％DMAC/i-PrOH | 二苯甲酰基-D-酒石酸 | 91.1 |
| 1％t-BuOH/i-PrOH | 二苯甲酰基-D-酒石酸 | 94.1 |
| 5％t-BuOH/i-PrOH | 二苯甲酰基-D-酒石酸 | 92.8 |
| 1％H2O/i-PrOH | 二苯甲酰基-D-酒石酸 | 92.1 |
| EtOH | 二苯甲酰基-D-酒石酸 | 40.5 |
表1表明，当单独使用异丙醇或使用异丙醇与共溶剂的混合物作为反应溶剂、且使用二苯甲酰基-D-酒石酸或二苯甲酰基-L-酒石酸作为手性试剂时，光学纯度相对保持很高。
进一步的，还表明，使用乙醇代替异丙醇可显著地降低光学纯度，其清楚地表明在异丙醇中的溶解度差异明显地高。
由此可以确定，在本发明中，选择反应溶剂和手性试剂是非常重要的。
正如上面所列出的，对于分离(R，S)-氨氯地平，本发明使用低沸点的异丙醇和O，O′-二苯甲酰基酒石酸分别作为反应溶剂和手性试剂，由此利用溶解度差异而有效地分离旋光异构体。此外，将所使用的光学活性O，O′-二苯甲酰基酒石酸的旋光对映体加入滤液中，由此进一步分离其它光学活性的氨氯地平盐或其溶剂化物。
特别是，可以应用光学活性的氨氯地平二苯甲酰基酒石酸盐或其溶剂化物(其是中间产物)进行重结晶，而后进行碱处理，以获得高光学纯度。
因此，本发明的分离(R，S)-氨氯地平的方法非常适合于工业应用。
Claims (23)
1.一种由(R，S)-氨氯地平的光学拆分来制备光学活性的氨氯地平的方法，该方法使用异丙醇溶剂和光学活性的O，O′-二苯甲酰基酒石酸。
2.权利要求1的方法，包括：
(a)通过(R，S)-氨氯地平与二苯甲酰基-L-酒石酸在异丙醇溶剂中反应，制备光学活性的(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐，和
(b)通过用碱处理光学活性的(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐，制备光学活性的(R)-(+)-氨氯地平。
3.权利要求2的方法，其中相对每1摩尔(R，S)-氨氯地平的二苯甲酰基-L-酒石酸的使用量是0.2-0.6摩尔。
4.权利要求2的方法，其中在(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐重结晶之后，进行碱处理。
5.权利要求2的方法，进一步包括：
(c)将光学活性的(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐由滤液中重结晶，和
(d)用碱处理光学活性的(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐，制备光学活性的(S)-(-)-氨氯地平。
6.权利要求1的方法，包括：
(a)通过使(R，S)-氨氯地平和二苯甲酰基-D-酒石酸在异丙醇溶剂中反应，制备光学活性的(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐，和
(b)用碱处理光学活性的(S)-(-)-氨氯地平盐，制备光学活性的(S)-(-)-氨氯地平。
7.权利要求6的方法，其中相对每1摩尔(R，S)-氨氯地平的二苯甲酰基-D-酒石酸的使用量是0.2-0.6摩尔。
8.权利要求6的方法，其中在(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐重结晶之后，进行碱处理。
9.权利要求6的方法，进一步包括：
(c)将光学活性的(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐由滤液中重结晶，和
(d)通过用碱处理光学活性的(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐，制备光学活性的(R)-(+)-氨氯地平。
10.权利要求1的方法，包括：
(a)使(R，S)-氨氯地平与二苯甲酰基-L-酒石酸在异丙醇溶剂中反应，过滤并制备(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐，和
(b)使滤液与二苯甲酰基-D-酒石酸反应，过滤并制备(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐，
(c)用碱处理(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐，获得(R)-氨氯地平，和
(d)用碱处理(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐，获得(S)-氨氯地平。
11.权利要求10的方法，其中相对每1摩尔(R，S)-氨氯地平的二苯甲酰基-L-酒石酸和二苯甲酰基-D-酒石酸的使用量分别是0.2-0.3摩尔。
12.权利要求10的方法，其中在(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐和(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐分别重结晶之后，进行碱处理。
13.权利要求1的方法，包括：
(a)使(R，S)-氨氯地平与二苯甲酰基-D-酒石酸在异丙醇溶剂中反应，过滤并制备(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐，和
(b)使滤液与二苯甲酰基-L-酒石酸反应，过滤并制备(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐，
(c)用碱处理(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐，获得(S)-氨氯地平，和
(d)用碱处理(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐，获得(R)-氨氯地平。
14.权利要求13的方法，其中相对每1摩尔(R，S)-氨氯地平的二苯甲酰基-D-酒石酸和二苯甲酰基-L-酒石酸的使用量分别是0.2-0.3摩尔。
15.权利要求13的方法，其中在(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐和(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐分别重结晶之后，进行碱处理。
16.按照权利要求1、2、6、10和13的任一项的方法，其中反应溶剂是单一溶剂，包括单独的异丙醇，或者是异丙醇与选自下列的共溶剂的混合物：水，酮类，醇类，醚类，酰胺类，酯类，烃类，氯代烃类和腈类。
17.权利要求16的方法，其中共溶剂选自水，丙酮，乙腈，丙腈，二甲亚砜，二甲基乙酰胺，甲基乙基酮，四氢呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，己烷，甲苯，甲醇，乙醇，叔丁醇和N，N’-二甲基亚丙基脲。
18.按照权利要求4、5、8、9、12和15的任一项的方法，其中重结晶是在结晶溶剂中进行的，结晶溶剂是单一溶剂，包括单独的异丙醇，或者是异丙醇与选自下列的共溶剂的混合物：水，酮类，醇类，醚类，酰胺类，酯类，烃类，氯代烃类和腈类。
19.按照权利要求2、4-6、8-10和12-14的任一项的方法，其中碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐和氨基化物。
20.(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐。
21.(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐。
22.(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐。
23.(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐。
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2004-0100613 | 2004-12-02 | ||
| KR1020040100613 | 2004-12-02 | ||
| KR1020040100613A KR101152608B1 (ko) | 2004-12-02 | 2004-12-02 | (ｒ,ｓ)-암로디핀으로부터 암로디핀 이성질체의 분리방법 |
| KR1020040105612 | 2004-12-14 | ||
| KR1020040105612A KR100760014B1 (ko) | 2004-12-14 | 2004-12-14 | 암로디핀의 광학 분리방법 |
| KR10-2004-0105612 | 2004-12-14 | ||
| PCT/KR2005/004101 WO2006059886A1 (en) | 2004-12-02 | 2005-12-02 | Optical resolution method of amlodipine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101111478A CN101111478A (zh) | 2008-01-23 |
| CN101111478B true CN101111478B (zh) | 2012-04-04 |
Family
ID=37158205
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2005800406279A Expired - Fee Related CN101111478B (zh) | 2004-12-02 | 2005-12-02 | 氨氯地平的光学拆分方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101152608B1 (zh) |
| CN (1) | CN101111478B (zh) |
| ES (1) | ES2354221T3 (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100989970B1 (ko) * | 2008-07-01 | 2010-10-26 | 미래파인켐 주식회사 | (ｓ)-(-)-암로디핀의 분리방법 |
| CN101798280B (zh) * | 2010-03-22 | 2012-05-02 | 河北师范大学 | 一种手性拆分消旋体氨氯地平制备s-(-)-氨氯地平和r-(+)-氨氯地平的方法 |
| CN105439942B (zh) * | 2015-12-02 | 2018-12-18 | 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 | 一种(s)-马尼地平的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995025722A1 (en) * | 1994-03-24 | 1995-09-28 | Pfizer Limited | Separation of the enantiomers of amlodipine via their diastereomeric tartrates |
| US20030130321A1 (en) * | 2001-10-24 | 2003-07-10 | Sepracor, Inc. | Method of resolving amlodipine racemate |
| WO2004024689A1 (en) * | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Hanlim Pharmaceutical Co., Ltd. | Processes for the preparation of s-(-)-amlodipine |
-
2004
- 2004-12-02 KR KR1020040100613A patent/KR101152608B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-12-02 ES ES05821317T patent/ES2354221T3/es active Active
- 2005-12-02 CN CN2005800406279A patent/CN101111478B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995025722A1 (en) * | 1994-03-24 | 1995-09-28 | Pfizer Limited | Separation of the enantiomers of amlodipine via their diastereomeric tartrates |
| US20030130321A1 (en) * | 2001-10-24 | 2003-07-10 | Sepracor, Inc. | Method of resolving amlodipine racemate |
| WO2004024689A1 (en) * | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Hanlim Pharmaceutical Co., Ltd. | Processes for the preparation of s-(-)-amlodipine |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20060061976A (ko) | 2006-06-09 |
| ES2354221T3 (es) | 2011-03-11 |
| KR101152608B1 (ko) | 2012-06-07 |
| CN101111478A (zh) | 2008-01-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2005310406B2 (en) | Optical resolution method of amlodipine | |
| CN101111478B (zh) | 氨氯地平的光学拆分方法 | |
| KR101235116B1 (ko) | 광학활성 암로디핀 겐티세이트 염의 제조방법 | |
| JPS603387B2 (ja) | 新規光学活性イミダゾリジン−２−オン誘導体およびその製法 | |
| CN100364976C (zh) | S-(-)-氨氯地平的制备方法 | |
| KR20060086432A (ko) | 키랄 암로디핀 염의 제조방법 | |
| JP2009513537A (ja) | エナンチオマー的に純粋なミルタザピンの調製方法 | |
| CN1190959A (zh) | 在制备医药上有用的苯并吗吩烷衍生物,特别是(－)－(1r,5s,2''r)－3'－羟基－2－(2－甲氧丙基)－5,9,9－三甲基－6,7－苯并吗吩烷的中间体,降苯并吗吩烷的新颖制法 | |
| CA2560353A1 (en) | Process for manufacture of racemic carvedilol | |
| CN101528697B (zh) | 从外消旋氨氯地平分离s-(-)-氨氯地平的方法 | |
| WO2009101634A2 (en) | A novel process for the preparation of eszopiclone | |
| KR101001646B1 (ko) | (ｒ)-(+)-란소프라졸의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
| KR101125123B1 (ko) | 높은 광학적 순도의 ｓ-(-)-암로디핀을 제조하는 방법 및 그 중간생성 화합물 | |
| CN1231469C (zh) | 一种光学活性氨氯地平的拆分方法 | |
| KR101085169B1 (ko) | 암로디핀 광학 이성질체의 분리방법 | |
| WO2008026838A1 (en) | Method for preparing an optically active amlodipine | |
| CN101209991A (zh) | 制备s-(-)-氨氯地平的方法 | |
| WO2009145368A1 (en) | Improved preparing method of (s)-omeprazole from omeprazole racemate using optical resolution agent | |
| CN116804011A (zh) | 通过外消旋体拆分制备非奈利酮中间体的方法 | |
| CN117946102A (zh) | 一种非奈利酮非对映体盐及其制备非奈利酮的方法 | |
| JP2010518155A (ja) | Ｓ−（−）−アムロジピンまたはその塩の製造方法及びそれに用いられる中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120404 Termination date: 20131202 |