KR20060061976A

KR20060061976A - (ｒ,ｓ)-암로디핀으로부터 암로디핀 이성질체의 분리방법

Info

Publication number: KR20060061976A
Application number: KR1020040100613A
Authority: KR
Inventors: 김재선; 최진영; 김남호; 이남규
Original assignee: 에스케이케미칼주식회사
Priority date: 2004-12-02
Filing date: 2004-12-02
Publication date: 2006-06-09
Also published as: CN101111478B; ES2354221T3; CN101111478A; KR101152608B1

Abstract

본 발명은 이소프로판올 용매와 광활성 O,O'-디벤조일타르타르산을 광학분할제로 사용하여 (R,S)-암로디핀으로부터 암로디핀 이성질체의 분리방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 이소프로판올 용매 내에서 (R,S)-암로디핀과 광활성 O,O'-디벤조일타르타르산을 반응시켜 광활성 암로디핀 디벤조일타르타르산 염 또는 이의 용매화물을 제조하여 여과하는 과정, 상기에서 사용된 광활성 O,O'-디벤조일타르타르산의 거울상 이성질체(optical antipode)를 여액에 첨가하고 반응시켜 또다른 광활성 암로디핀 디벤조일타르타르산 염 또는 이의 용매화물을 제조하여 여과하는 과정, 및 상기에서 여과 회수된 각각의 광활성 암로디핀의 염 또는 용매화물을 염기로 유리시켜 (R)- 및 (S)-암로디핀 이성질체를 동시에 제조하는 과정을 포함하여 이루어지는 (R,S)-암로디핀으로부터 광활성 암로디핀 이성질체의 분리방법에 관한 것이다.

암로디핀, 광학이성질체, 광학 분리방법

Description

(Ｒ,Ｓ)-암로디핀으로부터 암로디핀 이성질체의 분리방법{Optical resolution method of (Ｒ)- or (Ｓ)-amlodipine isomer from (Ｒ,Ｓ)-amlodipine mixture}

암로디핀(Amlodipine)은 다음 화학식 1로 표시되는 화합물의 일반명으로서, 장기간 작용하는 칼슘 채널 차단제로, 협심증, 고혈압 및 울혈성 심장마비와 같은 심장 혈관계 질환의 치료에 유용한 것으로 잘 알려져 있다.

상기 화학식 1로 표시되는 바와 같이 암로디핀은 비대칭 탄소(chiral center)가 존재하는 키랄 화합물이다. 일반적으로 키랄 화합물에 대한 약물로서의 치료효과는 이성질체 혼합물보다는 순수한 이성질체 화합물이 보다 우수하며, 또한 이성질체 화합물의 입체 배치상태에 따라 또는 이의 염 형태에 따라 서로 상이한 약물학적 특성을 갖기도 한다. 암로디핀의 경우 S-(-)-이성질체는 강력한 칼슘 채널 차단제로서 활성을 나타내며, R-(+)-이성질체는 아테롬성 동맥경화증의 치료 또는 예방에 활성을 나타낸다. 따라서, 암로디핀과 같은 키랄 화합물을 광학적으로 순수한 이성질체로 분리하는 기술 개발이 필요하다.

암로디핀의 광학이성질체 분리방법으로서, 디아스테레오머성 아지드 에스테르(a)의 분리에 의해 암로디핀의 2가지 이성질체를 분리하는 방법[J. E. Arrowsimth 등, J. Med. Chem (1986) 29 1696], 카르복실산의 신코니딘염을 사용하여 중간체(b)를 분리하여 궁극적으로는 암로디핀의 순수한 광학 이성질체를 얻는 방법[유럽특허공개 제331,315호], 디아스테레오머성 아미드 이성질체(c)를 크로마토그래피적으로 분리하는 방법[S. Goldman 등, J. Med. Chem. (1992) 35 3341] 등이 공지되어 있다. 그러나, 상기한 분리방법은 산업적으로 적용하기에는 한계가 있는 것으로 지적되어 왔다.

최근에는 상기 분리방법을 개선하여 산업적인 이용 가능성을 갖는 일련의 기술들이 발표되고 있는데, 최근에 발표된 기술들은 대부분 D- 또는 L-타르타르산을 이용하여 암로디핀의 디아스테레오머성 염(diastereomeric salt)을 형성한 후 적절한 용매로 분리하는 방법을 사용하고 있다. 암로디핀의 디아스테레오머성 염을 이용하는 것은 물리적 방법으로 분리가 가능하며 염기 처리에 의해 염을 쉽게 떼어낼 수 있어 필요한 이성질체를 얻는 효과적인 분리 방법이 될 수 있다.

그 예로서, 미국특허 제6,046,338호에는 디메틸술폭시드(DMSO)의 존재 하에 타르타르산에 의한 염 형성을 거쳐 암로디핀의 광학 이성질체를 분리하는 방법이 공개되어 있고, 미국특허 제6,646,131호에는 듀트리움으로 치환된 디메틸술폭시드(DMSO-d₆)를 사용하여 타르타르산에 의한 염 형성을 거쳐 분리하는 방법이 공개되어 있고, 미국특허공개 제0130321호에는 디메틸아세트아미드 존재 하에 타르타르산에 의한 염 형성을 거쳐 암로디핀의 광학 이성질체를 분리하는 방법이 공개되어 있다. 상기한 특허들에서는 S-암로디핀을 얻기 위해 광학분할제로서 D-타르타르산을 사용하고, R-암로디핀을 얻기 위해 광학분할제로서 L-타르타르산을 사용하고 있다.

상기한 분리방법에 착안하여 L-타르타르산을 사용한 일련의 과정을 거쳐 S-암로디핀을 얻는 방법들이 공개되었는데, 미국특허공개 제0176706호 및 한국특허공개 제04-23474호에서는 L-타르타르산을 이용하여 반응 여액을 처리하는 과정을 거쳐 S-암로디핀을 얻는 방법들이 소개되고 있다.

최근에 공개된 분리방법들은 비교적 높은 광학순도를 갖는 암로디핀의 이성질체를 분리하는 방법들을 제시하고 있지만 디메틸술폭시드, 듀트리움 치환된 디메틸술폭시드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 가격이 비싸고 비점이 높으며 잔류의 가능성이 많은 용매를 사용하고 있으므로 처리하는 과정 및 경제적인 측면에서 한계가 있다.

본 발명자들은 (R,S)-암로디핀의 이성질체 혼합물로부터 각각의 이성질체를 동시에 수득하는 광학 분리방법을 개발하고자 연구 노력하였다. 그 결과, (R,S)-암로디핀과 디벤조일-L-타르타르산 또는 디벤조일-D-타르타르산과 반응하여 생성되는 광활성 암로디핀 염은 이소프로판올 용매에서의 용해도 차이가 커서 이들 이성질체를 효율적으로 분리해낼 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 (R,S)-암로디핀으로부터 광학이성질체를 분리하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명은 이소프로판올 용매 내에서 (R,S)-암로디핀과 광활성 O,O'-디벤조일타르타르산을 반응시켜 광활성 암로디핀 디벤조일타르타르산 염 또는 이의 용매화물을 제조하여 여과하는 과정,

상기에서 사용된 광활성 O,O'-디벤조일타르타르산의 거울상 이성질체(optical antipode)를 여액에 첨가하고 반응시켜 또 다른 광활성 암로디핀 디벤조일타르타르산 염 또는 이의 용매화물을 제조하여 여과하는 과정, 및

상기에서 여과 회수된 각각의 광활성 암로디핀의 염 또는 용매화물을 염기로 유리시켜 (R)- 및 (S)-암로디핀 이성질체를 동시에 제조하는 과정을

포함하여 이루어지는 (R,S)-암로디핀으로부터 암로디핀 이성질체의 분리방법에 그 특징이 있다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 (R,S)-암로디핀의 이성질체 혼합물로부터 (R)- 및 (S)-암로디핀을 각각 동시에 분리하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 (R,S)-암로디핀을 광학 분리함에 있어 반응용매로서 이소프로판올을 사용함과 동시에 광학분할제로서 광활성 O,O'-디벤조일타르타르산을 선택 사용한데 기술적 특징이 있다. 본 발명이 용매로 사용하게 되는 이소프로판올은 광학분리에 일반적으로 사용되어 온 디메틸술폭시드, 듀트리움 치환된 디메틸술폭시드 또는 디메틸아세트아미드와 비교하여 비교적 가격이 저렴할 뿐만 아니라 비점이 낮아 반응 후에 잔류의 염려가 없어 후처리 공정을 간소화하는 효과를 얻을 수 있다. 또한, 본 발명이 광학분할제로 선택 사용하는 광활성 O,O'-디벤조일타르타르산은 타르타르산에 벤조일기가 치환된 구조를 가지는 키랄 화합물로서 암로디핀의 광학 분리에 통상적으로 적용되어 온 광활성 타르타르산과 비교할 때, 생성되는 디아스테레오머성 염의 유기용매에 대한 용해도가 크게 증가하므로 디메틸술폭시드와 같은 용매를 쓰지 않고도 두 가지 디아스테레오성 염의 용해도 차이를 이용해 쉽게 분리할 수 있어 매우 효과적이고 경제적이다.

본 발명에 따른 광학이성질체의 분리방법을 보다 구체화하면, 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같이

ⅰ) 이소프로판올 용매 내에서 (R,S)-암로디핀과 디벤조일-D-타르타르산을 반응시켜 (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트 염 또는 이의 용매화물을 제조하여 여과하고,

ⅱ) 여액을 디벤조일-L-타르타르산과 반응시켜 (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트 염 또는 이의 용매화물을 제조하여 여과하고, 그리고

ⅲ) 상기에서 여과 회수된 각각의 광활성 암로디핀의 염 또는 용매화물을 염기로 유리시켜 (R)- 및 (S)-암로디핀 이성질체를 각각 동시에 제조한다.

또 다른 본 발명에 따른 광학이성질체의 분리방법을 보다 구체화하면, 다음 반응식 2에 나타낸 바와 같이

ⅰ) 이소프로판올 용매내에서 (R,S)-암로디핀과 디벤조일-L-타르타르산을 반응시켜 (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트 염 또는 이의 용매화물을 제조하여 여과하고,

ⅱ) 여액을 디벤조일-D-타르타르산과 반응시켜 (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트 염 또는 이의 용매화물을 제조하여 여과하고, 그리고

본 발명이 광학분할제로서 선택 사용하게 되는 디벤조일-L-타르타르산 또는 디벤조일-D-타르타르산은 (R,S)-암로디핀 1 몰을 기준으로 0.2 내지 0.4 몰비 범위로 사용하고, 보다 바람직하기로는 0.2 내지 0.3 몰비 범위로 사용하는 것이다. 각각의 광학활성제의 사용량이 상기 사용범위를 벗어나면 생성되는 각각의 광활성 염의 수율과 광학순도를 극대화하는 것이 어렵다.

본 발명이 반응용매로서 선택 사용하는 이소프로판올 용매는, 이소프로판올 단독 용매는 물론이고 이소프로판올을 주용매로 하고 여기에 적당한 조용매를 혼합한 혼합용매로 사용할 수 있다. 이소프로판올에 혼합 사용하게 되는 조용매는 물, 케톤류, 알코올류, 에테르류, 아미드류, 에스테르류, 탄화수소류, 클로로탄화수소류 및 니트릴류 중에서 선택된다. 바람직한 케톤류는 아세톤 및 메틸에틸케톤(MEK)이 포함될 수 있다. 바람직한 알코올류로는 이소프로판올과 같은 C₁-C₇포화 알코올이 포함될 수 있다. 바람직한 에테르류로는 디에틸에테르 및 테트라히드로푸란(THF)이 포함될 수 있다. 바람직한 아미드류는 N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMAC) 및 N,N'-디메틸프로필렌우레아(DMPU)이 포함될 수 있다. 바람직한 에스테르류로는 에틸 아세테이트(EtOAc)와 같은 아세테이트류가 포함될 수 있다. 바람직한 탄화수소류는 톨루엔과 같은 C₅-C₁₀ 탄화수소가 포함될 수 있다. 바람직한 클로로탄화수소류로는 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 1,1,1-트리클로로에탄이 포함될 수 있다. 바람직한 니트릴류로는 아세토니트릴과 같은 C₂-C₇니트릴이 포함될 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 조용매를 보다 구체적으로 예시하면, 물, 아세톤, 아세토니 트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸아세트아미드, 메틸에틸케톤, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, t-부탄올 및 N,N'-디메틸프로필렌우레아 중에서 선택된다. 또한, 이소프로판올 주용매에 혼합 사용하게 되는 조용매의 최대 사용량은 사용되는 특정 조용매에 따라 변화하며, 당업계의 숙련가는 특정의 각 경우에 있어 침전물을 얻기 위한 적절한 양을 쉽게 달성할 수 있겠으나, 바람직하기로는 이소프로판올 주용매에 대하여 50 부피% 미만의 범위 내에서 혼합 사용되는 것이다. 조용매가 이소프로판올에 대하여 50 부피%를 초과하여 비교적 과량으로 사용하게 되면 광학순도가 현저하게 낮아지는 문제가 있다.

본 발명에 따른 분리방법을 수행하는 중에는 암로디핀의 디벤조일타르트레이트 염 또는 이의 용매화물이 침전물로서 생성된다. 본 발명의 광학 이성질체 분리과정 중에 생성되는 암로디핀 염, 구체적으로는 R-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트 및 S-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트는 각각 신규 물질로서, 이 역시 본 발명의 권리범위에 포함한다.

반응용액으로부터 암로디핀의 염을 분리 수득하는 방법은 당업계에 잘 알려진 방법들, 예를 들면 여과, 원심 분리 또는 디캔테이션 등의 방법을 적용할 수 있다. 그 중에서도 바람직하기로는 여과 또는 원심 분리 방법을 적용하는 것이고, 특히 바람직하기로는 여과 방법이다.

한편, 본 발명의 이성질체 분리방법은 상기한 여과, 원심 분리 또는 디캔테이션 등에 의학 광활성 암로디핀 염 또는 이의 용매화물을 분리하고 남게되는 여액 으로부터 거울상 이성질체에 해당하는 광활성 암로디핀 염 또는 이의 용매화물을 분리 여과하는 과정을 포함한다. 즉, 특정 이성질체를 분리(또는 부분 분리)한 여액에는 반대쪽 이성질체(antipode)가 풍부하게 존재하게 되는 바, 이에 본 발명에서는 여액에 상기에서 사용된 광활성 O,O'-디벤조일타르타르산의 거울상 이성질체(optical antipode)를 첨가하고 반응시켜 또 다른 광활성 암로디핀 디벤조일타르타르산 염 또는 이의 용매화물을 제조하여 여과 회수한다. 이로써 본 발명의 방법에서는 서로 다른 거울상 이성질체를 한 반응기로부터 동시에 수득할 수 있다.

그런 다음, 이상의 분리 과정에 의해 수득된 각각의 광활성 암로디핀의 염 또는 이의 용매화물을 염기로 유리시켜 암로디핀 이성질체를 수득한다. 보다 순도가 높은 암로디핀 이성질체를 얻기 위해서는 염기로 처리하기 전에 광활성 암로디핀의 염 또는 이의 용매화물을 재결정하는 과정을 추가로 수행할 수도 있다. 재결정 용매는 상기 반응용매로서 설명된 이소프로판올 단독용매 또는 이소프로판올에 특정 조용매가 포함된 혼합용매를 사용할 수도 있다.

이상의 방법으로 분리 회수된 암로디핀의 염 또는 이의 용매화물은 염기로 처리하여 광학적으로 순수한 암로디핀 유리 염기를 얻는다. 염기는 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물, 산화물, 탄산염, 중탄산염 및 아미드 중에서 선택되며, 바람직하게는 알칼리금속 수산화물 또는 산화물을 사용하는 것이고, 특히 바람직하기로는 수산화나트륨을 사용하는 것이다.

이상에서 설명한 본 발명에 따른 광학 분리방법에 의하면 고순도 및 고수율로 암로디핀 이성질체 동시에 효율적으로 얻을 수 있다.

이와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

또한, 본 발명에 따른 실시예에서 합성한 화합물의 광학 순도는 키랄 HPLC로 측정하였으며, 분리에 사용되는 HPLC 조건은 다음과 같다 :

- 컬럼 : 울트론(Ultron) ES-OVM(Ovomucoid 제품), 15 ㎝

- 유속 : 1 ㎖/분

- 검출 파장 : 360㎚

- 용출제 : 제이인산나트륨 완충제(20 nM, pH 7)/아세토니트릴(80/20, v/v)

- 샘플 : 아세토니트릴/물(50/50, v/v)의 혼합용액 0.1 ㎎/㎖에 용해

실시예 1. (R,S)-암로디핀으로부터 (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트 및 (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트 제조

(R,S)-암로디핀 163.6 g을 아세토니트릴/이소프로판올(1/9, v/v)의 혼합용액 2 L에 녹인 후 55 ℃로 가열하며 교반하였다. 아세토니트릴/이소프로판올(1/9, v/v)의 혼합용액 1 L에 녹인 디벤조일-D-타르타르산 35.8 g(0.25 몰 당량)을 가하고 10분간 더 교반하였다. 미리 준비한 0.05 g의 (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트(>99.5 % d.e.)를 가하고 실온에서 16시간 교반시키고 반응용액의 온도를 0-5℃로 낮추고 6시간 더 교반하였다. 고상물을 여과시켜 수집하고, 아세토니트릴/이소프로판올(1/9, v/v)의 혼합용액 500 ㎖로 세척한 후 50 ℃, 진공 중에서 철야 건조시켜 (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트 114.7 g(이론적 수율 97.5%)을 얻었다.

융점: 116-118 ℃ C₂₀H₂₅N₂O₅Cl·0.5[C₁₈H ₁₄O₈]에 대한 원소 분석 실측치: C 59.17%, H 5.51%, N 4.70%, 이론치: C 59.23%, H 5.49%, N 4.76%; 키랄 HPLC : >98 % d.e.

여액은 다음과 같이 처리하였다. 디벤조일-L-타르타르산 35.8 g(0.25 몰 당량)을 가하고 60 ℃로 가열하며 10분간 교반하였다. 미리 준비한 0.05 g의 (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트(>99.5 % d.e.)를 가하고 60 ℃부터 30 ℃까지 서서히 냉각시키며 5시간동안 교반시켰다. 고상물을 여과시켜 수집하고, 아세토니트릴/이소프로판올(1/9, v/v)의 혼합용액 500 ㎖로 세척한 후 50 ℃, 진공 중에서 철야 건조시켜 (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트 98.9 g(이론적 수율 84.1%)을 얻었다.

융점: 115-117 ℃; C₂₀H₂₅N₂O₅Cl·0.5[C₁₈H ₁₄O₈]에 대한 원소 분석 실측치: C 59.14%, H 5.56%, N 4.63%, 이론치: C 59.23%, H 5.49%, N 4.76%; 키랄 HPLC : >99 % d.e.

실시예 2. (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트로부터 (S)-(-)-암로디핀의 제조

상기 실시예 1에서 얻은 (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트 9 g을 CH₂Cl₂ 90 ㎖ 및 2N NaOH(수용액) 90 ㎖의 혼합용액 중에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 유기 용액을 분리하고 물로 1회 세척하였다. CH₂Cl₂를 증류 제 거하고, 헥산을 가하여 슬러리화시켰다. 고상물을 여과시켜 수집하고, 50 ℃, 진공 중에서 철야 건조시켜 (S)-(-)-암로디핀 5.69 g(91%)을 얻었다.

융점: 107-109 ℃; 키랄 HPLC : >98 % e.e.

실시예 3. (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트로부터 (R)-(+)-암로디핀의 제조

상기 실시예 1에서 얻은 (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트 9 g을 CH₂Cl₂ 90 ㎖ 및 2N NaOH(수용액) 90 ㎖의 혼합용액 중에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 유기 용액을 분리하고 물로 1회 세척하였다. CH₂Cl₂를 증류 제거하고, 헥산을 가하여 슬러리화시켰다. 고상물을 여과시켜 수집하고, 50 ℃, 진공 중에서 철야 건조시켜 (R)-(+)-암로디핀 5.63 g(90%)을 얻었다.

융점: 108-110 ℃; 키랄 HPLC : >99 % e.e.

실시예 4. (R,S)-암로디핀으로부터 (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트 및 (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트의 제조

(R,S)-암로디핀 163.6 g을 아세토니트릴/이소프로판올(1/9, v/v)의 혼합용액 2 L에 녹인 후 55 ℃로 가열하며 교반하였다. 아세토니트릴/이소프로판올(1/9, v/v)의 혼합용액 1 L에 녹인 디벤조일-L-타르타르산 35.8 g(0.25 몰 당량)을 가하고 10분간 더 교반하였다. 미리 준비한 0.05 g의 (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤 조일-L-타르트레이트(>99.5 % d.e.)를 가하고 실온에서 16시간 교반시키고 반응용액의 온도를 0-5℃로 낮추고 6시간 더 교반하였다. 고상물을 여과시켜 수집하고, 아세토니트릴/이소프로판올(1/9, v/v)의 혼합용액 500 ㎖로 세척한 후 50 ℃, 진공 중에서 철야 건조시켜 (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트 113.2 g(이론적 수율 96.2%)을 얻었다.

여액은 다음과 같이 처리하였다. 디벤조일-D-타르타르산 35.8 g(0.25 몰 당량)을 가하고 60 ℃로 가열하며 10분간 교반하였다. 미리 준비한 0.05 g의 (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트(>99.5 % d.e.)를 가하고 60 ℃부터 30 ℃까지 서서히 냉각시키며 5시간동안 교반시켰다. 고상물을 여과시켜 수집하고, 아세토니트릴/이소프로판올(1/9, v/v)의 혼합용액 500 ㎖로 세척한 후 50 ℃, 진공 중에서 철야 건조시켜 (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트 96.5 g(이론적 수율 82.0%)을 얻었다.

실시예 5. (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트로부터 (R)-(+)-암로디핀의 제조

상기 실시예 4에서 얻은 (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트 9 g을 CH₂Cl₂ 90 ㎖ 및 2N NaOH(수용액) 90 ㎖의 혼합용액 중에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 유기 용액을 분리하고 물로 1회 세척하였다. CH₂Cl₂를 증류 제 거하고, 헥산을 가하여 슬러리화시켰다. 고상물을 여과시켜 수집하고, 50 ℃, 진공 중에서 철야 건조시켜 (R)-(+)-암로디핀 5.70 g(91.1%)을 얻었다.

실시예 6. (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트로부터 (S)-(-)-암로디핀의 제조

상기 실시예 4에서 얻은 (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트 9 g을 CH₂Cl₂ 90 ㎖ 및 2N NaOH(수용액) 90 ㎖의 혼합용액 중에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 유기 용액을 분리하고 물로 1회 세척하였다. CH₂Cl₂를 증류 제거하고, 헥산을 가하여 슬러리화시켰다. 고상물을 여과시켜 수집하고, 50 ℃, 진공 중에서 철야 건조시켜 (S)-(-)-암로디핀 5.65 g(90.3%)을 얻었다.

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에서는 (R,S)-암로디핀을 광학 분리함에 있어 반응용매로서 비점이 낮은 이소프로판올 용매와 광학분할제로서 O,O'-디벤조일타르타르산을 사용하여 광활성 암로디핀 염 또는 이의 용매화물 형태로 각각의 광학 이성질체를 효율적으로 분리해낼 수 있고, 또한 광학이성질체를 분리한 여액에는 상기에서 사용된 광활성 O,O'-디벤조일타르타르산의 거울상 이성질체(optical antipode)를 첨가하고 반응시켜 또 다른 광활성 암로디핀 염 또는 이의 용매화물을 동시에 제조할 수 있고, 특히 상기에서 분리한 광학활성 암로디핀 염 또는 이의 용 매화물을 염기로 처리하여 유리된 광활성 암로디핀을 제조하기 이전에 이소프로판올 용매로 재결정한 후에 염기로 유리시키면 보다 높은 광학순도의 암로디핀 이성질체를 얻을 수 있다.

따라서, 본 발명은 (R,S)-암로디핀의 광학 이성질체를 동시에 분리해 낼 수 있는 산업적으로 유용한 광학 분리방법이다.

Claims

이소프로판올 용매 내에서 (R,S)-암로디핀과 광활성 O,O'-디벤조일타르타르산을 반응시켜 광활성 암로디핀 디벤조일타르타르산 염 또는 이의 용매화물을 제조하여 여과하는 과정,

상기에서 사용된 광활성 O,O'-디벤조일타르타르산의 거울상 이성질체(optical antipode)를 여액에 첨가하고 반응시켜 또다른 광활성 암로디핀 디벤조일타르타르산 염 또는 이의 용매화물을 제조하여 여과하는 과정, 및

상기에서 여과 회수된 각각의 광활성 암로디핀의 염 또는 용매화물을 염기로 유리시켜 (R)- 및 (S)-암로디핀 이성질체를 동시에 제조하는 과정

을 포함하여 이루어지는 (R,S)-암로디핀으로부터 암로디핀 이성질체의 분리방법.
제 1 항에 있어서,

이소프로판올 용매 내에서 (R,S)-암로디핀과 디벤조일-D-타르타르산을 반응시켜 (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트 염 또는 이의 용매화물을 제조하여 여과하는 과정,

여액을 디벤조일-L-타르타르산과 반응시켜 (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트 염 또는 이의 용매화물을 제조하여 여과하는 과정, 및

상기에서 여과 회수된 각각의 광활성 암로디핀의 염 또는 용매화물을 염기로 유리시켜 (R)- 및 (S)-암로디핀 이성질체를 동시에 제조하는 과정

을 포함하여 이루어지는 암로디핀 이성질체의 분리방법.
제 1 항에 있어서,

이소프로판올 용매 내에서 (R,S)-암로디핀과 디벤조일-L-타르타르산을 반응시켜 (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트 염 또는 이의 용매화물을 제조하여 여과하는 과정,

여액을 디벤조일-D-타르타르산과 반응시켜 (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트 염 또는 이의 용매화물을 제조하여 여과하는 과정, 및

상기에서 여과 회수된 각각의 광활성 암로디핀의 염 또는 용매화물을 염기로 유리시켜 (R)- 및 (S)-암로디핀 이성질체를 동시에 제조하는 과정

을 포함하여 이루어지는 암로디핀 이성질체의 분리방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중에서 선택된 어느 한 항에 있어서,

상기 (R,S)-암로디핀 1 몰을 기준으로 디벤조일-L-타르타르산 또는 디벤조일-D-타르타르산은 0.2 내지 0.3 몰비로 사용하는 것을 특징으로 하는 암로디핀 이성질체의 분리방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중에서 선택된 어느 한 항에 있어서,

상기 이소프로판올 용매는 이소프로판올 단독 용매이거나, 또는 물, 케톤류, 알코올류, 에테르류, 아미드류, 에스테르류, 탄화수소류, 클로로탄화수소류 및 니트릴류 중에서 선택된 조용매와 이소프로판올의 혼합 용매인 것을 특징으로 하는 암로디핀 이성질체의 분리방법.
제 5 항에 있어서,

상기 조용매가 물, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드, 디메틸아세트아미드, 메틸에틸케톤, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, t-부탄올 및 N,N'-디메틸프로필렌우레아 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 암로디핀의 광학 분리방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중에서 선택된 어느 한 항에 있어서,

상기에서 여과 회수된 각각의 광활성 암로디핀의 염 또는 용매화물은 재결정화 한 후에, 염기로 처리하는 것을 특징으로 하는 암로디핀 이성질체의 분리방법.
제 7 항에 있어서,

상기 재결정화 용매는 이소프로판올 단독 용매이거나, 또는 물, 케톤류, 알코올류, 에테르류, 아미드류, 에스테르류, 탄화수소류, 클로로타노하수소류 및 니트릴류 중에서 선택된 조용매와 이소프로판올의 혼합 용매인 것을 특징으로 하는 암로디핀 이성질체의 분리방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중에서 선택된 어느 한 항에 있어서,

상기 염기는 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물, 산화물, 탄산염, 중탄산염 및 아미드 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 암로디핀 이성질체의 분리방법.