CZ2004531A3

CZ2004531A3 - Způsob štěpení amlodipinového racemátu

Info

Publication number: CZ2004531A3
Application number: CZ2004531A
Authority: CZ
Inventors: Senanayakeáchrisáh; Tanouryágeraldáj; Wilkinsonáharoldás; Bakaleárogeráp; Zlotaáandreiáa; Saranteasákostas
Original assignee: Sepracorźáinc
Priority date: 2001-10-24
Filing date: 2002-10-23
Publication date: 2004-10-13
Also published as: MXPA04003877A; US6822099B2; ZA200403052B; KR20040062575A; CN1608051A; NZ532316A; IL161448A0; US20050009887A1; HUP0401887A3; WO2003035623A1; PL369406A1; EP1448527A1; RU2004116064A; CA2466806A1; JP2005509637A; BR0213505A; US20030130321A1; HUP0401887A2

Description

Oblast techniky

Amlodipin patří mezi dlouho působící inhibitory pomalého vápníkového kanálku, konkrétně mezi látky dihydropyridinového typu, přičemž tato látka je vhodná pro léčení hypertenze a koronární nedostatečnosti. Amlodipin obsahuje jeden asymetrický uhlíkový atom. Blokující aktivita vápníkového kanálku spočívá hlavně na (S)-(-) amlodipinovém enantiomeru. Předmětný vynález je zaměřen na způsob štěpení racemického amlodipinu na jeho R-(+) a S-(-) enantiomery za pomoci kyseliny vinné.

Dosavadní stav techniky

Postup přípravy racemického amlodipinu (což je 3-ethyl-5methyl-2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorfenyl)-1,4-dihydro-6methyl-3,5-pyridindikarboxylát) a účinnost této látky jako inhibitoru vápníkových kanálků, jsou popsány v patentu Spojených států amerických č. 4,572,909 (autor Campbell a kol.). Výsledky in vitro testů provedených za účelem stanovení vápníkové antagonistické účinnosti amlodipinových enantiomeru vůči vápníkem vyvolané konstrikci aorty depolarizované hořčíkem u krys jsou popsány v publikaci Arrowsmith a kol.,

J. Med. Chem. (1986) 29, 1696-1702. Autoři těchto prací uvádí, že při antagonizování konstrikce vyvolané vápníkem je (-) stereoisomer dvakrát tak aktivnější než racemická směs. Absolutní konfigurace S představuje (-) optickou rotační formu, viz publikace Goldmann, J. Med. Chem., (1992) 35, 334144. Pro léčení hypertenze a angíny je tedy žádoucí opticky čistý (S)-(-)-amlodipin, což je popisováno v patentu Spojených států amerických č. 6,057,344.

• · · ·

I když se jeví R-(+)-amlodipin jak látka, která má malou účinnost jako bloker vápníkového kanálku, není farmakologícky inertní, spíše ovšem patří mezí účinné inhibitory migrace buněk hladkého svalstva; viz mezinárodní publikovaná patentová přihláška WO 95/05822 (nyní patent Spojených států amerických č. 6, 080, 761, autor Chahwalla a kol.). V ideálním případě by byl výhodný způsob použití amlodipinu podávání S-(-) enantiomeru v podstatě neobsahujícího R-(+) enantiomer, viz patent spojených států amerických č. 6,057,344 (autor Young. Nicméně až do současné doby není k dispozici amlodipinový produkt, který by obsahoval S-(-)-amlodipin v podstatě neobsahující R-( + ) enantiomer; viz například produkt Norvasc®, jehož účinnou složkou je racemický amlodipinbesylát.

Způsoby výroby enantiomerně čistého amlodipinu se soustředily na metody štěpení racemátu, to znamená na metody oddělování enantiomeru z racemické směsi amlodipinu nebo meziproduktu při postupu přípravy amlodipinu stereoselektivním vysrážením. Tyto metody jsou z dosavadního stavu techniky dostatečně dobře známy; viz dokument EP 331 315 A2, autor Arrowsmith (štěpení amlodipinového meziproduktu za pomoci cinchonidinu).

V mezinárodní publikované patentové přihlášce WO 95/25722 (nyní patent Spojených států amerických č. 6,043,338), autor Spargo, se popisuje postup štěpení racemického amlodipinu vytvořením sraženiny v dimethylsulfoxidu (DMSO) jako rozpouštědle přídavkem D- nebo L-vinné kyseliny. Takto získaná výsledná sraženina sestává z látek amlodipin : vínan : DMSO v poměru 2:1:2, která se zde označuje jako amlodipinhemitartarát DMSO monosolvát.

V tomto dokumentu (autor Spargo) se připouští případně přítomnost ko-rozpouštědla (současně přítomného rozpouštědla), • · • · · · přičemž jeho množství se ve výhodném provedení pohybuje v rozmezí mezi 0,2% a 6% objemu DMSO. Jako vhodná rozpouštědla se navrhuje použití dimethylacetamidu, dimethylformamidu (DMF), acetonitrilu a tetrahydrofuranu (THF). V tomto dokumentu (autor Spargo) se dále popisuje metoda sekundárního zpracování amlodipinhemitartarátu DMSO monosolvátu za účelem získání krystalické amlodipinové volné báze prováděná postupem extrakce tohoto amlodipinhemitartarátu DMSO monosolvátu v dichlormethanu (DCM) za pomoci vodného roztoku hydroxidu sodného NaOH za účelem odstranění tartarátu po vysrážení hexanem.

Ovšem použití DMSO znamená, že tato metoda (autor Spargo) je nevhodná pro provozování ve velkém průmyslovém měřítku (kilogramy), kdy je rutinním způsobem vyráběn enantiomerní amlodipin. Nařízení FDA uvádí, že zbytková koncentrace DMSO nad 0,5% by byla přijatelná pouze v případech, kdy je jeho použití prokázáno nějakým oprávněním; viz. Guidance for Industry IMPURITIES: RESIDUAL SOLVENTS, FDA, září 199, str. 9. Vzhledem k výše uvedeném v tomto oboru existuje potřeba vyvinutí průmyslově přijatelné metody štěpení amlodipinu provozované ve velkém měřítku

Podstata vynálezu

Jeden z aspektů předmětného vynález je zaměřen na způsob optického obohacení racemického amlodipinu zahrnující vysrážení dimethylacetamidového monosolvátu hemitartarátu amlodipinu z roztoku obsahujícího amlodipin a buďto D- nebo Lvinnou kyselinu, přičemž se sraženina dimethylacetamidového monosolvátu hemitartarátu amlodipinu obohatí na jeden enantiomer amlodipinu. Při určitých provedeních je poměr těchto dvou enantiomerů amlodipinu ve sraženině přinejmenším • · · · • ·· · • · · · • · · · · · • ··· · · ···· : 1, ve výhodném provedení přinejmenším 9 : 1 nebo dokonce přinejmenším 20 : 1.

Podle jiného aspektu je předmětný vynález zaměřen na krystalickou kompozici obsahující DMAC monosolvát D-hemitartarátu S-(-)-amlodipinu, nebo alternativně DMAC monosolvát L-hemitartarátu R-(+)-amlodipinu, přičemž přinejmenším 80% amlodipinu v této krystalické kompozici tvoří převažující enantiomer. Ve výhodném provedení tvoří v této krystalické kompozici přinejmenším 90% amlodipinu převažující enantiomer. Podle ještě výhodnějšího provedení tvoří v této krystalické kompozici přinejmenším 97% amlodipinu převažující enantiomer. Podle nejvýhodnéjšího provedení tvoří v této krystalické kompozici přinejmenším 99% amlodipinu převažující enantiomer.

Podle dalšího provedení je předmětný vynález zaměřen na pevnou farmaceutickou dávkovou formu obsahující opticky aktivní amlodipin nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo hydrát této sloučeniny a nosičovou matrici, a dále na způsob výroby této dávkové formy. Podle určitých výhodných variant je přinejmenším 80% opticky aktivního amlodipinu v této dávkové formě ve formě S-(-)-amlodipinu, ve výhodném provedení je tento podíl přinejmenším 90% nebo podle ještě výhodnějšího provedení je tento podíl dokonce 95% nebo ještě vyšší.

Předmětný vynález je založen na zjištění, že štěpení amlodipinu vysrážením za použití D- nebo L- vinné kyseliny z N,N'-dimethylacetamidu (v tomto textu označovaný jako dimethylacetamid nebo DMAC) je vhodně použitelné pro velkou průmyslovou výrobu enantiomerně obohaceného amlodipinu.

Podle předmětného vynálezu bylo rovněž dále zjištěno, že těkavá, hydrofobní, ne-chlorová rozpouštědla, jako je například methyl-t-butyleter (MTBE), ethylacetát, toluen nebo • ♦ · · • * · · · * * • · · · · · · • · · · ······· • · tl · φ · · _c ··»»·· ···

Ο isopropylacetát, jsou vhodnými rozpouštědly pro provedení sekundárního zpracování DMAC monosolvátu hemitartarátu amlodipinu.

Při provádění výše uvedené štěpící metody podle předmětného vynálezu se získá pevná (to znamená granulovaná nebo práškovitá) forma opticky aktivního amlodipinu.

Obecně je možno uvést, že metoda podle předmětného vynálezu zahrnuje přípravu sraženiny dimethylacetamidového monosolvátu hemitartarátu amlodipinu z roztoku obsahujícího amlodipin a buďto D- nebo L- vinnou kyselinu, při které se tato sraženina dimethylacetamidového monosolvátu hemitartarátu amlodipinu obohatí na jeden enantiomer amlodipinu. Tento enantiomer amlodipinu nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny nebo jeho volná kyselina mohou být společně s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou formulovány na pevnou tabletu.

Podle jednoho z provedení podle předmětného vynálezu je možno sraženinu dimethylacetamidového (DMAC) monosolvátu hemitartarátu amlodipinu připravit následujícím způsobem. Předem je třeba uvést, že absolutní koncentrace uváděné při popisování této metody jsou pouze příkladná a je možno je měnit, což se snadno stanoví rutinním experimentálním způsobem. Racemická amlodipinová volná báze se rozpustí v rozpouštědle obsahujícím DMAC. Toto rozpouštědlo obsahuje dostatečný podíl DMAC k vyvolání krystalizace DMAC solvátů amlodipinu, to znamená přinejmenším 50% DMAC, ve výhodném provedení přinejmenším 80% DMAC, podle ještě výhodnějšího provedení přinejmenším 90% nebo přibližně 100% DMAC, neboli rozpouštědlo v podstatě sestává z DMAC, a dále obsahuje amlodipin jako rozpuštěnou látku, například v koncentraci asi 0,55 Μ. V případě, že je výchozí látkou adiční sůl s kyselinou • · · · amlodipinu, jako je například besylátová sůl amlodipinu, potom je možno volnou bazickou látku připravit libovolným vhodným způsobem běžně známým z dosavadního stavu techniky, jako je například extrakce suspenze amlodipinové soli v MTBE (jako například asi 0,25 M suspenze) vodným roztokem hydroxidu sodného, načež potom následuje zkoncentrování takto získané volné bazické látky vakuovou destilací. K takto získanému roztoku volné bazické látky v rozpouštědle se přidá D- nebo Lvinná kyselina. Tato vinná kyselina se může přidat v pevné formě nebo se ve výhodném provedení podle vynálezu použije roztoku kyseliny vinné buďto v DMAC, což je rozpouštědlo použité k rozpuštění amlodipinu, nebo je možno použít libovolného jiného vhodného rozpouštědla, případně v koncentraci asi 0,55 M. D-kyselina vinná se použije k vysrážení S-(-)-amlodipinu ve formě DMAC monosolvátu

D-hemitartarátu S-(-)-amlodipinu a L-kyselina vinná se použije k vysrážení R-(+)-amlodipinu ve formě DMAC monosolvátu L-hemitartarátu R-(+)-amlodipinu. Vzájemný poměr kyseliny vinné k racemickému amlodipinu je ve výhodném provedení menší než asi 0,3 mol kyseliny vinné na mol racemického amlodipinu nebo více než asi 0,7 mol kyseliny vinné na mol racemického amlodipinu.

Takto získaná směs se promíchává, například po dobu v rozmezí od 3 do 5 hodin, při teplotě místnosti nebo při teplotě až 80 °C, jako například při teplotě v rozmezí od 60 do 80 °C, přičemž během chlazení amlodipinová sůl krystalizuje z roztoku, ve výhodném provedení při teplotě místnosti. Takto získané krystaly je možno promýt, například postupně za použití DMAC a MTBE, usuší ve vakuu, zváží a vyhodnotí na optickou čistotu. Tento postup je proveditelný ve velkém měřítku (1 kilogram a více) pro štěpení- amlodipinu.

• · • · * · · ·····« » » «

Při praktickém prováděni tohoto postupu podle předmětného vynálezu je možno dosáhnout výtěžku asi 80% teoretické hodnoty při současně získaném produktu o enantiomerní čistotě 99,5%. Pro odborníky pracující v daném oboru je zřejmé a ocenitelné, že štěpení, při kterém se dosáhne enantiomerní čistoty nižší než 80%, je možno považovat za využitelné, ovšem dosažení enantiomerní čistoty 90% nebo 99% se považuje za žádoucí.

Vynikajících výsledků je možno dosáhnout při provádění výše uvedeného postupu v případě, kdy se použije molárního poměru 1 : 1 v DMAC. V případě, že je poměr kyseliny vinné k amlodipinu buďto nízký, jako například 0,25 mol nebo méně kyseliny vinné na mol amlodipinu, nebo vysoký, jako například 0,75 mol nebo více molů kyseliny vinné na mol amlodipinu, potom se racemický amlodipin štěpí s dobrou nebo vynikající optickou specifičností, například se dosáhne přinejmenším 90% enantiomerního přebytku. Ovšem v případě, kdy je poměr kyseliny vinné k amlodipinu v rozmezí od 0,25 do 0,75 : 1,0, potom se tato racemická směs obvykle štěpí méně dobře. Například v případě použití poměru kyseliny vinné : amlodipinu 0,5 : 1,0 se dosáhne enantiomerní čistoty menší než 80%.

I když následující úvaha není vázána na nějaké teoretické zdůvodnění je možno uvést, že výše uvedených výsledků je možno dosáhnout z toho důvodu, že hemitartaráty obou enantiomerů jsou nerozpustné a tím vysrážitelné, zatímco monotartarát jednoho z enantiomerů je vysoce rozpustný a monotartarát druhého enantiomerů se netvoří v dostatečně vhodné míře. Rovnováha těchto směsí solí při teplotách větších než je teplota místnosti, to znamená například při teplotách v rozmezí od 60 do 80 °C, ve výhodném provedení při teplotě 70 °C, poskytuje lepší příležitost pro rozpuštění, ekvilibraci a případnou výhodně provedenou krystalizaci požadované formy • · · · · · • · · · · · · • ·»·· · » · ·<*· »·····» ·· soli obsahující amlodipin s enantiomerním přebytkem přinejmenším 90%.

Volná báze enantiomerního amlodipinu se získá z obohaceného DMAC monosolvátu hemitartarátu amlodipinu postupem, při kterém se tato látka suspenduje v rozpouštědle v podstatě nemísitelným s vodou, načež následuje promytí vodným roztokem hydroxidu sodného a vysrážení přídavkem vysoce ne-polárního rozpouštědla, jako je například uhlovodíkové rozpouštědlo, ve výhodném provedení alifatické uhlovodíkové rozpouštědlo.

Podle jednoho z příkladných provedení tohoto postupu se obohacený DMAC monosolvát hemitartarátu amlodipinu suspenduje v MTBE v koncentraci asi 0,15 M, přičemž potom následuje extrakce za pomoci 0,2 objemu vodného roztoku hydroxidu sodného a 0,2 objemu vody. Takto získaný roztok se potom zkoncentruje na asi třetinu vakuovou destilací a vysrážení produktu se dokončí přídavkem stejného objemu n-heptanu. Mezi další vhodná rozpouštědla, která je možno použít při tomto postupu místo MTBE nebo kromě tohoto MTBE, je možno zařadit ethylester kyseliny octové, toluen, xylen, isopropylester kyseliny octové a podobné další látky, nebo libovolné kombinace dvou nebo více těchto rozpouštědel. Místo roztoku hydroxidu sodného je možno použít jiných vhodných bazických vodných roztoků, například roztoků, která mají hodnotu pH vyšší než 8, ve výhodném provedení vyšší než 9 nebo dokonce vyšší než 10, což je pro odborníky pracující v daném oboru zřejmé. Mezi další vhodná rozpouštědla, která je možno použít k usnadnění vysrážení volné báze amlodipinu, je možno zařadit n-hexan a n-oktan, a rovněž tak směsi rozpouštědel, jako je například ligroin, petroleter a podobné další látky.

• · ···· · · ♦ * · · · · · • « · · · · * · « · ····

Q a··.·· ·♦ ·

Při určitých provedeních postupu podle předmětného vynálezu se dosáhne výtěžku asi 85% teoretické hodnoty při současně dosažené enantiomerní čistotě amlodipinu větší než

99,9%.

Tento postup je možno rovněž použít pro získání volné báze ze solí amlodipinu jiných než je DMAC monosolvát hemitartarátu amlodipinu, jako je například besylát amlodipinu, což je pro odborníky pracující v daném oboru zřejmé. Při určitých těchto provedeních je amlodipinovou solí adiční sůl amlodipinu s chirální kyselinou obohacená na enantiomerní přebytek přinejmenším 90%.

Formulace obsahující opticky aktivní amlodipin, která je vhodná pro perorální podávání může být ve formě kapslí, tobolek, pilulek, tablet a v podobných jiných formách, přičemž každá obsahuje předem stanovené množství amlodipinu jako účinné látky.

V pevných dávkových formách určených pro perorální podávání (kapsle, tablety, pilulky a podobné jiné formy) je opticky aktivní amlodipin smísen s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkami, jako je například citronan sodný nebo fosforečnan vápenatý a/nebo s některým z dále uvedených materiálů: (1) plniva nebo nastavovací činidla, jako jsou například škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a/nebo kyselina křemičitá; (2) pojivá, jako je například karboxymethylceluloza, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharóza a/nebo akácie; (3) zvlhčovači činidla, jako je například glycerol; (4) dezintegrační činidla, jako je například agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový škrob-nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, určité křemičitany a uhličitan sodný; (5) činidla zpomalující rozpouštění, jako je například parafin; (6) « · akcelerátory absorpce, jako jsou například kvartérní amonné sloučeniny; (7) smáčecí činidla, jako je například cetylalkohol a glycerolmonostearát; (8) absorbenty, jako je například kaolinová a bentonitová hlinka; (9) lubrikanty, jako je například mastek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, laurylsulfát sodný a směsi těchto látek; a (10) zabarvovací činidla. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou farmaceutické prostředky rovněž obsahovat tlumící činidla. Pevné prostředky podobného typu mohou být rovněž použity jako plniva do měkkých a tvrdých želatinových kapslí, přičemž se použije takových excipientů jako je laktóza nebo mléčné cukry a rovněž tak vysokomolekulární polyethylenglykoly a podobné další látky.

Tablety je možno vyrobit komprimováním nebo vytvarováním případně společně s jedním nebo více přídavnými látkami. Komprimované tablety je možno připravit za použití pojivá (jako je například želatina nebo hydroxypropylmethylcelulóza), lubrikantu, inertního ředidla, konzervační přísady, dezintegračního činidla (jako je například sodná sůl škrobového glykolátu nebo zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulózy), povrchově aktivní látky nebo dispergačního činidla. Tvarované tablety je možno vyrobit tvarováním směsi práškové sloučeniny zvlhčené inertním kapalným ředidlem na vhodném stroji.

Tablety a další pevné dávkové formy farmaceutických prostředků podle předmětného vynálezu, jako jsou například kapsle, pilulky a podobně, je možno popřípadě opatřit drážkou nebo je možno je opatřit povlakem nebo slupkou, jako jsou například enterické povlaky a další povlaky běžně známé odborníkům pracujícím ve farmaceutické praxi zaměřené na přípravu různých formulací. Tyto prostředky je možno rovněž formulovat tak, aby poskytovaly pomalé nebo kontrolované • · · • * • · · • » · · • ·

...... ... ·· uvolňování amlodipinu z těchto prostředků, přičemž je možno použít například hydroxypropylmethylcelulózu v různých podílech tak, aby byl vytvořen požadovaný profil uvolňování, další polymerní matrice, liposomy a/nebo mikrokuličky. Tyto prostředky je možno sterilizovat například filtrací přes filtr zachycující bakterie nebo vpravením sterilizačních činidel ve formě sterilních pevných prostředků, které je možno rozpustit ve sterilní vodě, nebo jiného sterilního média pro injekce bezprostředně před použitím. Tyto prostředky rovněž mohou případně obsahovat opacifikační činidla a rovněž se může jednat o prostředky, ze kterých se uvolňuje amlodipin pouze nebo přednostně v určitých částech gastrointestinálního traktu, případně se zpožděným uvolňováním. Rovněž je možno použít zapuštěných kompozic, které obsahují polymerní látky a vosky. Amlodipin může být rovněž v mikro-zapouzdřené formě, v případě potřeby v kombinaci s jedním nebo více výše popsanými excipienty.

Kromě inertních ředidel mohou prostředky pro perorální podávání rovněž obsahovat pomocné látky, jako jsou například smáčecí činidla, emulgační prostředky a suspendační činidla, dále sladidla, příchutě (aromatizační činidla), zabarvovací látky, parfémy a konzervační přísady.

Další informace vztahující se k pevným dávkovačům formám amlodipinu je možno nalézt v patentech Spojených států amerických č. 4,879,303, 4,178,867 a 6,057,344.

Příklady provedení vynálezu

Předmětný vynález, který byl ve výše uvedeném popisu uveden ve svých obecných znacích bude v následující části popsán detailněji s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a slouží k vysvětlení • « • · * · · · · • · · · · · · • ·♦· ·······

určitých aspektů a provedení podle vynálezu, přičemž nijak neomezují obecný rozsah a charakter tohoto vynálezu.

Příklad 1

DMAC monosolvát D-hemitartarátu S-(-)-amlodipinu.

Podle tohoto příkladu byl vodný roztok hydroxidu sodného (1 N roztok, 530 mililitrů) přidán do promíchávané suspenze obsahující besylát amlodipinu (200 gramů, 0,353 mol) v methylt-butyleteru (1,3 litru). Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 20 až 30 minut, načež byly odděleny vodná vrstva a organická vrstva. Po odstranění vodné vrstvy byla do organické vrstvy přidána voda (220 mililitrů) a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 20 minut. Potom byla znovu odstraněna vzniklá vodná vrstva a organická vrstva byla zkoncentrována na přibližně jednu třetinu svého původního objemu za použití vakuové destilace. Organická vrstva byla potom shromážděna a zkoncentrována na přibližně jednu třetinu svého původního objemu destilací. Takto získaný koncentrát byl potom promícháván s N,N-dimethylacetamidem (DMAC, 650 mililitrů) a potom byl tento podíl dále zkoncentrováván vakuovou destilací tak dlouho, dokud teplota tohoto koncentrátu nevzrostla o 10 až 15 °C. Takto získaný koncentrát byl potom ponechán k ekvilibrování při teplotě a tlaku místnosti, načež byl potom tento podíl přidán do promíchávaného roztoku D-vinné kyseliny (55,12 gramu, 0,367 mol) v N,N-dimethylacetamidu (650 mililitrů). Takto získaná výsledná suspenze byla potom promíchávána po dobu 3 až 5 hodin, načež následovala filtrace. V dalším postupu byla zbytková krystalická pevná látka promyta postupně dimethylacetamidem (650 mililitrů) a methyl-t-butyleterem (650 mililitrů), načež byla potom sušena ve vakuu při teplotě v rozmezí od 40 do 50 °C po dobu 8 až 16 hodin a tímto shora uvedeným způsobem byl připraven DMAC monosolvát • · • · · · · * · • · · · · · · » ··· ······· ·’·· * ” ‘

D-hemitartarátu S-(-)-amlodipinu; výtěžek 85,5 gramu (41 %), enantiomerní čistota 98,98%, chemická čistota > 99%.

Příklad 2

Volná báze S-(-)-amlodipinu.

Podle tohoto příkladu byl vodný roztok hydroxidu sodného (1 N roztok, 220 mililitrů) přidán do promíchávané suspenze obsahující DMAC monosolvát D-hemitartarátu S-(-)-amlodipinu (81,1 gramu, 0,142 mol) v methyl-t-butyleteru (960 mililitrů). Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 20 až 30 minut, načež byla oddělena vodná vrstva od organické vrstvy. Po odstranění vodné vrstvy byla do organické vrstvy přidána voda (220 mililitrů) a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 20 minut. Potom byla znovu odstraněna vzniklá vodná vrstva a organická vrstva byla zkoncentrována na přibližně jednu třetinu svého původního objemu za použití vakuové destilace. V dalším postupu byl takto získaný koncentrát ponechán k ekvilibrování při teplota a tlaku místnosti, načež byl přidán heptan (320 mililitrů) a takto získaná výsledná suspenze byla promíchávána po dobu 1 až 2 hodiny. Tato suspenze byla potom zfiltrována, přičemž zbytková krystalická pevná látka byla promyta heptanem (500 mililitrů). Získané krystalky byly potom sušeny ve vakuu při teplotě v rozmezí od 40 do 50 °C po dobu 8 až 16 hodin a tímto způsobem byl získán S-(-)-amlodipin ve formě volné báze; výtěžek 49,10 gramu (85%); enantiomerní čistota 99,96%, chemická čistota > 99%.

Pro odborníky pracující v daném oboru budou zřejmá další ekvivalentní provedení podobná specifickým postupům podle předmětného vynálezu, uvedeným a blíže vysvětleným ve výše uvedeném popisu, přičemž budou schopni navrhnout a provést další rutinní postupy pouhým experimentováním. Všechny tato • · · · • · · · · » • « · · · · · · · • · · · · · · · · · • · · · ······· ···· ···. «. ... .. · ekvivalentní provedení spadají do rozsahu předmětného vynálezu a připojených patentových nároků.

Všechny odkazy, publikace a patenty uvedené ve výše uvedeném popisu zde slouží svým celým obsahem jako odkazové materiály.

• · φ · • ·

JUDr. Miloš VŠETEČKA advokát ]_ 5

120 00 PRAHA 2, Hálkova 2

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Způsob optického obohacení racemického amlodipinu, vyznačující se tím, že zahrnuje vysrážení dimethylacetamidového monosolvátu hemitartarátu amlodipinu z roztoku obsahujícího dimethylacetamid amlodipinu a buďto Dnebo L- vinnou kyselinu, přičemž se dimethylacetamidový monosolvát hemitartarátu amlodipinu obohatí na jeden z enantiomerů amlodipinu.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že amlodipin a D- nebo L- vinná kyselina jsou původně přítomny v roztoku v poměru menším než 0,3 molu kyseliny vinné na mol amlodipinu.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že amlodipin a D- nebo L- vinná kyselina jsou původně přítomny v roztoku v poměru větším než 0,7 molu kyseliny vinné na mol amlodipinu.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že amlodipin a D- nebo L- vinná kyselina jsou původně přítomny v roztoku v přibližně ekvivalentním molárním množství.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že dimethylacetamidový monosolvát hemitartarátu amlodipinu je obohacený na dimethylacetamidový monosolvát D-hemitartarátu S-(-)-amlodipinu.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlo, ve kterém jsou rozpuštěny amlodipin a kyselina vinná, sestává v podstatě z dimethylacetamidu.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále zahrnuje zpracování dimethylacetamidového monosolvátu hemitartarátu amlodipinu vodným roztokem jehož hodnota pH je ·*··»« ·· · ·♦ · • · · ··· ··· • · ···· · * · · • · · · ♦······ ···· přinejmenším 8 k převedení dimethylacetamidu hemitartarátu amlodipinu na amlodipinovou volnou bázi.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že převedení sraženiny na amlodipinovou volnou bázi se provede v následujících stupních:

(a) sraženina se suspenduje v organickém rozpouštědle sestávajícím v podstatě z methyl-terc-butyleteru, ethylesteru kyseliny octové, toluenu, isopropylacetátu nebo libovolných kombinací těchto látek;

(b) tato suspenze se uvede do kontaktu s bazickým vodným roztokem k extrahování vínanových iontů do vodného roztoku; a (c) z tohoto organického rozpouštědla se vysráží amlodipinová volná báze zmenšením objemu organického rozpouštědla a přidáním nepolárního organického rozpouštědla.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že nepolární organické rozpouštědlo zahrnuje alifatické uhlovodíkové rozpouštědlo.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že alifatické uhlovodíkové rozpouštědlo je vybráno ze skupiny zahrnující n-hexan, n-heptan a n-oktan.
11. Kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje krystalický dimethylacetamidový monosolvát D-hemitartarátu

S-(-)-amlodipinu, kde přinejmenším 80% amlodipinu v této kompozici je S-(-)-amlodipin.
12. Kompozice podle nároku 11, vyznačující se tím, že přinejmenším 90% amlodipinu v této kompozici je S-(-)amlodipin
13. Kompozice podle nároku 11, vyznačující se tím, že přinejmenším 97% amlodipinu v této kompozici je S-(-)amlodipin »·>♦ ·· · ·« · * · *··· · · · • · · · · · · · · · • ··· »····»· · ♦ ·· 17 ···· ·· »· · ·. ·
14. Kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje krystalický dimethylacetamidový monosolvát L-hemitartarátu

R-(+)-amlodipinu, kde přinejmenším 80% amlodipinu v této kompozici je R-(+)-amlodipin.
15. Kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že přinejmenším 90% amlodipinu v této kompozici je R-(+)~ amlodipin.
16. Kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že přinejmenším 97% amlodipinu v této kompozici je R-(+)~ amlodipin.
17. Kompozice, vyznačující se tím, že sestává v podstatě ze solvátů adiční soli amlodipinu s chirální kyselinou obohaceného na přinejmenším 90% jednoho z enantiomerů této chirální kyseliny, přičemž tato kompozice je ve formě volně tekoucí pevné látky.
18. Kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že adiční solí je hemitartarát amlodipinu.
19. Kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že solvátem je dimethylacetamidový solvát.
20. Kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že solvátem adiční soli amlodipinu je dimethylacetamidový monosolvát hemitartarátu amlodipinu.
21. Kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že volně tekoucí pevnou látkou je prášek nebo granulovaná pevná látka.
22. Kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že přinejmenším 80% amlodipinu v kompozici je S-(+)-amlodipin.

• · · » ·
23. Pevná léčivová tableta, vyznačující se tím, že obsahuje krystalický amlodipin nebo granulovanou sůl nebo hydrát amlodipinu a jednu nebo více farmaceuticky přijatelných nosičových látek, přičemž přinejmenším 80% amlodipinu v této kompozici je S-(+)-amlodipin.
24. Způsob čištění volné báze amlodipinu od adiční soli amlodipinu s chirální kyselinou obohacené na přinejmenším 90% na jeden z enantiomerů této chirální kyseliny, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:

(a) suspendování adiční soli v kapalině sestávající v podstatě z jednoho nebo více ne-chlorových, v podstatě ve vodě nemísitelných, organických rozpouštědel;

(b) kontaktování této kapaliny s bazickým vodným roztokem k extrahování vínanových iontů do vodného roztoku; a (c) vysrážení volné báze amlodipinu z organického rozpouštědla přinejmenším částečným odstraněním kapaliny a přídavkem nepolárního organického rozpouštědla.
25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že uvedené jedno nebo více ne-chlorových, v podstatě s vodou nemísitelných organických rozpouštědel, je vybráno ze skupiny zahrnující methyl-terc-butyleter, ethylester kyseliny octové, isopropylester kyseliny octové a libovolné kombinace těchto látek.