MX2007006663A - Metodo para la separacion optica de amlodipina. - Google Patents

Metodo para la separacion optica de amlodipina.

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Jae-Sun Kim
Nam Ho Kim
Nam Kyu Lee
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Sk Chemicals Co Ltd
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

La presente invención está relacionada con un método para la separación óptica de amlodipinas mediante el uso de un solvente de isopropanol y un ácido O,O'-dibenzoilo tartárico ópticamente activo como un reactivo quiral. Mas particularmente, la presente invención se refiere a un método que comprende (a) obtener una sal de (R)- o (S)-amlodipina dibenzoilo tartrato o su solvatante mediante la reacción de (R,S)-amlodipinas con ácido O,O'-dibenzoilo tartárico ópticamente activo en un solvente de isopropanol, y (b) tratar la sal de (R)- o (S) amlodipina con una base, obteniéndose de esta forma amlodipina óptimamente activa.

Description

METODO PARA LA SEPARACION OPTICA DE AMLODIPINA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención está relacionada con un método para la separación óptica de amlodipinas mediante el uso de un solvente de isopropanol y ácido ?,?'-dibenzoilo tartárico ópticamente activo como un reactivo quiral, y mas particularmente con un método que comprende (a) la formación de una sal de (R)-o (S)-amlodipina dibenzoilo tartrato o su solvatante mediante la reacción entre (R,S)-amlodipinas con ácido ?,?'-dibenzoilo tartárico ópticamente activo en un solvente de isopropanol, y (b) tratar la sal de (R)- o (S)-amlodipina con una base, obteniéndose de esta manera amlodipina ópticamente activa.
ARTE PREVIO RELACIONADO.
La amlodipina, el cual es un nombre común que se refiere al compuesto de la Formula 1 , es bien conocido como un bloqueador del canal de calcio de acción prolongada, siendo útil para el tratamiento de problemas cardiovasculares, tales como angina, hipertensión y falla congestiva del corazón.
Formula 1 La amlodipina es un compuesto quiral con un centro asimétrico. Generalmente, un isómero enantioméricamente puro muestra una actividad farmacéutica superior a su mezcla racémica. Su actividad farmacológica puede ser diferente dependiendo de su éstereo-conformación y sus tipos de sales. El isómero (S)-(-) es el bloqueador del canal de calcio mas potente, y el isómero (R)-(+) también muestra ser efectivo en el tratamiento o prevención de la arteriosclerosis. Por lo tanto, se necesita desarrollar un método para obtener un isómero enantiométricamente puro de compuestos racémicos tales como la amlodipina.
Por otro lado, desde hace tiempo se ha dado a conocer, como un método para la separación de amlodipina, un método para la separación de un éster de azida diastereomérico (a) [J.E. Arrowsmith et al., J. Med. Chem (1986) 29 1696], un método para la separación de un intermedio (b) mediante el uso de un carboxilato de cinconidina [EP 0,331 ,315], un método para la separación de un amido éster diastereomérico (c) con cromatrografía [S. Goldman et al., J. Med. Chem (1922) 35 3341]. Sin embargo, ningüno de dichos métodos son considerados como adecuados para aplicación industrial.
Han sido recientemente reportados una serie de técnicas mejoradas que tienen aplicación industrial. La mayoría de las técnicas comprenden procesos para la formación de sal diastereomérica de amlodipina mediante el uso de ácido D- o L- tartárico seguido de la separación con un solvente apropiado. Dichos métodos pueden ser útiles debido a que la separación puede ser posible mediante un proceso físico solamente y las sales pueden ser también fácilmente separadas con una base. Por ejemplo, la patente norteamericana No. 6,046,338 describe un método de separación por medio de la formación de sales de tartrato en presencia de sulfoxido dimetil (DMSO) . La patente norteamericana No. 6,646,131 , describe la separación vía la formación de sal de tartrato en presencia de acetamida dimetil. Las invenciones descritas anteriormente usan, como reactivo quiral, ácido D-tartárico y ácido L-tartárico para preparar (S)-amlodipina y (R)-amlodipina, respectivamente. Por otro lado, la solicitud de patente norteamericana No. 2003/0176706 A1 y la patente coreana No. 2004-23474 describen un método para la preparación de (s) amlodipina con ácido L-tartárico vía el procesamiento de la solución filtrada.
Aunque dichos métodos de separación recientes muestran una pureza óptica relativamente alta, no pueden ser aplicados fácilmente en la industria debido a que usan solventes tales como DMSO, DMSO substituido por deuterio y acetamida dimetil, los cuales son algo caros, tienen un alto punto de ebullición y es muy probable que permanezcan después del proceso de separación.
Los inventores de la presente invención han efectuado extensos esfuerzos en investigación para desarrollar un método ¡ndustrialmente aplicable para separar cada isómero óptico a partir de una mezcla de (R,S)-amlodipina racémica. Finalmente, han encontrado que las sales de amlodipina ópticamente activas, las cuales son preparadas a partir de (R,S)-amlodipinas y ácido tartárico O, O'-dibenzoilo ópticamente activo, muestran una gran diferencia en cuanto a su solubilidad en solventes comunes tales como isopropanol, y desarrollaron la presente invención.
Por lo tanto, la presente invención tiene como fin el proporcionar un método para separar isómeros ópticamente activos de (R, S)-amlodipinas.
DESCRIPCION DETALLADA.
La presente invención está relacionada con un método para la separación óptica de una amlodipina ópticamente activa de (R,S)-amlodipinas mediante el uso de de isopropanol como solvente y ácido ?,?'-dibenzoilo tartárico ópticamente activo.
A continuación se proporciona una descripción detallada de la presente invención.
El método de la presente invención comprende: (a) preparar una sal de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato (o su solvatante) o (S)-(-)- amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato (o su solvatante) ópticamente activa mediante la reacción de (R, S)-amlodipinas con un reactivo quiral de ácido dibenzoilo-L-tartárico o dibenzoilo-D-tartárico, respectivamente en un solvente de isopropanol. (b) preparar una (R)-(+) amlodipina o (S)- (-) amlodipina ópticamente activa mediante el tratamiento de la sal de (R)-(+)- amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato (o su solvatante) o (S)-(-)- amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato (o su solvatante) ópticamente activa, respectivamente, con una base.
Como se puede observar, el método de la presente invención usa isopropanol como un solvente de reacción y ácido O, O'-dibenzoilo tartárico ópticamente activo como un reactivo quiral.
Comparado con solventes tradicionales tales como DMSO, DMSO sustituido con deuterio y dimetil acetamida, el solvente isopropanol es barato, tiene un bajo punto de ebullición, difícilmente permanece después de la reacción y es fácil de reciclar o purificar, siendo por lo tanto muy útil para la simplificación de los procesos de tratamiento posteriores.
Además, el ácido O, O'-dibenzoilo tartárico es un compuesto quiral y sus sales diastereoméricas tienen una solubilidad mayor en isopropanol. Por lo tanto, los dos isómeros ópticos pueden ser fácilmente separados usando la diferencia en solubilidad sin ningún solvente convencional como por ejemplo DMSO.
Se proporciona una descripción mas detallada de la invención a continuación.
De conformidad con la modalidad mostrada en el esquema 1 , se provee un método, en donde las (R, S)-amlodipinas se hacen reaccionar con ácido dibenzoilo-L-tartárico en un solvente de isopropanol para proveer una sal de (R)-(+)-amiodipina-hemi-dibenzoilo-tartrato o su solvatante, la cual se trata adicionalmente con una base para proveer (R)-(+)-amlodipina.
Esquema 1 Acido dibenzoilo-L-tartárico (R, S)-amlodipina ? (R)-(+)-amlod¡pina-hem¡-dibenzoilo-L-tartrato__^(R)-(+) amlodipina Rscristslízscion bcLS6 Filtrado ^.(S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato ?(S)-(-) amlodipina Existe una sal de (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-tartrato o su solvatante en el filtrado después de obtener la sal de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato o su solvatante. Por lo tanto, la presente invención incluye un método para preparar un tipo de amlodipina ópticamente activa del filtrado después de obtener la otra amlodipina ópticamente activa. Específicamente, después de obtener por ejemplo una sal de (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato o su solvatante mediante recristalización del filtrado, la sal es tratada con una base para proveer (s)-(-)-amlodipina.
De acuerdo con otra modalidad de la invención como se muestra en el esquema 2, se provee un método, en donde (R, S)-amlodipinas se hacen reaccionar con ácido dibenzoilo-D-tartárico en un solvente de isopropanol para proveer una sal de (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato o su solvatante, la cual es tratada adicionalmente con una base para obtener (S)-(-)-amlodipina.
Esquema 2 Ácido dibenzoilo-D-tartárico ^338 (R, S)-amlodipina ? (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato ?(S)-(-) amlodipina RsCrJStsIÍZSCiÓn t_)3S6 Filtrado . ^.(R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato ^.(R)-(+) amlodipina Existe una sal de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato o su solvatante en el filtrado después de obtener una sal de (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato o sus solvatantes. Por lo tanto, la presente invención incluye un método para preparar un tipo de amlodipina ópticamente activa a partir del filtrado después de obtener la otra amlodipina ópticamente activa. Específicamente, después de obtener, por ejemplo una sal de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato o su solvatante por medio de recristalización del filtrado, la sal es tratada con una base para proveer (S)-(-)-amlodipina.
En los esquemas 1 y 2, el ácido dibenzoilo-L-tartárico o dibenzoilo-D tartárico puede ser usado en una cantidad de 0.2 - 0.6 moles por cada molécula de (R, S)-amlodipinas. Cuando un isómero de (R)- o (S)-amlodipina es el material elegido para ser separado, es preferido usar el reactivo quiral en una cantidad de 0.2-0.4 moles, preferentemente 0.2-0.3 moles. Sin embargo, tanto la (R)- y (S)-amlodipina son los objetivos a ser separados, y el reactivo quiral es preferentemente usado en una cantidad de 0.4 - 0.6 moles, preferentemente 0.5-0.6 moles.
Mientras tanto, es posible el obtener tanto (R)- y (S)-amlodipina simultáneamente de (R, S)-amlodipinas de conformidad con los esquemas 3 y 4.
Como se muestra en el esquema 3, las (R, S)-amlodipinas se hacen reaccionar con ácido dibenzoilo-D-tartárico en un solvente de isopropanol para proveer una sal de (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato o su solvatante por medio de filtración. Cada sal de amlodipina ópticamente activa o su solvatante es tratado con una base para proveer (R)-amlodipina y (S)-amlodipina simultáneamente.
Esquema 3. Ácido dibenzoilo-D-tartárico ^ (R, S)-amlodipina ? (S)-(-)-amlodipina-hernl-dibenzoilo-D-tartrata ?(S)-(-) amlodipina amlodipina Como se muestra en el esquema 4, las (R, S)-amlodipinas se hacen reaccionar con ácido d¡benzoilo-L-tartár¡co en un solvente de isopropanol para proveer una sal de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato o su solvatante por medio de filtración. El filtrado se hace reaccionar con ácido dibenzoilo-D-tartárico para proveer una sal de (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato o su solvatante por filtración. Cada sal de amlodipina ópticamente activa o su solvatante es tratada con una base para proveer (R)-amlodipina y (S)-amlodipina simultáneamente.
Esquema 4 Ácido dibenzoilo-L-tartárico (R, S)-amlodipina ? (R)-(+)-amlodipina-hem¡-dibenzo¡lo-L-tartrata ?(!¾-(+) amlodipina Ácido dibenzoilo- Filtrado D artárjco__ , base -(S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzo¡lo-D-tartrato. ^.(S)-(-) amlodipina En los esquemas 3 y 4, el ácido dibenzoilo-L-tartárico o dibenzoilo-D-tartárico se usa preferentemente en una cantidad de 0.2-0.4 moles, preferentemente 0.2-0.3 moles por cada mol de (R, S)-amlodipinas. Cuando la cantidad del agente quiral se encuentra abajo o arriba del rango, es difícil optimizar la producción y la pureza óptica de las sales ópticamente activas.
El método de la presente invención usa isopropanol como solvente de reacción. El solvente de isopropanol puede ser solamente isopropanol o una mezcla de isopropanol y un co-solvente. Se pueden usar como co-solventes agua, quetona, alcohol, éter, amida, éster, hidrocarburos, clorohidrocarburos y nitrilo.
Ejemplos preferentes de la quetona incluyen pero no se limitan a acetona y ,etil etil quetona (MEK). Ejemplos preferentes de alcohol, incluyen pero no se limitan a alcohol saturado CrC7 tal como isopropanol. Ejemplos preferentes de éter incluyen mas no se limitan a dietil éter y tetrahidrofuran (THF). Ejemplos preferentes de amida incluyen pero no se limitan a N, N-dimetilforma-amida (DMF), N, N-dimetil acetamida (DMAC) y N, N'-dimetilpropileno urea (DMPU). Ejemplos preferentes de éster incluyen pero no se limitan a etil acetamida (EtOAc). Ejemplos preferentes de hidrocarburos incluyen pero no se limitan a hidrocarburos C5-C10 tal como el hexano y tolueno. Ejemplos preferentes de éster incluyen pero no se limitan a cloroformo, diclorometano, 1 , 2-dicloroetano y 1 , 1 , 1 ,-tricloroetano. Ejemplos preferentes de nitrilo incluyen pero no se limitan a nitrilo C2-C7 tal como acetonitrilo y propiononitrilo.
Ejemplos específicos de co-solventes incluyen pero no se limitan a agua, acetona, acetonitrilo, propiononitrilo, dimetil sulfoxido, dimetil acetamida, metil etil quetona, tetrahidrofuran, etil acetato, diclorometano, dimetil formamida, hexano, tolueno, metanol, etanol, t-butanol, y N, N'-dimetilpropileno urea.
Además, el uso de un co-solvente varía con su tipo y puede ser fácilmente determinado por una persona versada en el ramo. El co-solvente se usa preferentemente en una cantidad de menos de 50% v/v basado en el volumen de isopropanol. El uso excesivo del co-solvente arriba de 50% v/v puede causar una reducción importante en la pureza óptica debido a pequeñas diferencias en solubilidad.
Se produce una sal de amlodipina dibenzoilo tartrato o su solvatante durante la separación. Las sales de amlodipina ópticamente activa, específicamente (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato, (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato, (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato, (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato, se encuentran dentro de el alcance de la presente invención.
Las sales de amlodipina pueden ser preparadas a partir de la solución de reacción mediante el método convencional, por ejemplo filtración, centrifugación y decantación. Entre ellos, se puede usar preferentemente filtración o centrifugación, y mas preferentemente filtración. Como es bien conocido en el arte, un método de separación, para un isómero óptico puede ser usado también para separar otros isómeros ópticos.
Además, los isómeros de amlodipina ópticamente puros, pueden ser obtenidos mediante el tratamiento de las sales de amlodipina ópticamente activa o sus solvatantes con una base. Antes del tratamiento con la base, puede ser llevada a cabo la recristalización de las sales de amlodipina ópticamente activas o sus solvatantes para incrementar la pureza óptica.
Como el solvente de recristalización, puede ser usado el solvente de reacción, es decir el isopropanol solamente o una mezcla de isopropanol y un co-solvente. Como la base, puede ser usado hidróxido, óxido, carbonato, bicarbonato, o amida de un metal alcalino o alcalinotérreo. Preferentemente, puede ser usado hidróxido u óxido de un metal alcalino, preferentemente hidróxido de sodio.
Además, queda dentro del alcance de la presente invención el separar y filtrar una sal de amlodipina ópticamente activa o su solvatante de un filtrado después de la preparación de la otra sal de amlodipina ópticamente activa o su solvatante por filtración, centrifugación o decantación. Específicamente, una solución remanente después de la separación o separación parcial de cierto isómero óptico también comprende su antípodo óptico. Por lo tanto, el antípodo óptico del ácido O, O-dibenzoilo tartárico ópticamente activo es agregado en el filtrado, proveyendo de esta manera la otra sal de ácido amlodipina dibenzoilo tartárico ópticamente activa o su solvatante. De esta forma, se pueden obtener los dos isómeros ópticos de manera simultánea.
EJEMPLOS.
La presente invención se describirá más específicamente mediante los siguientes Ejemplos. Los Ejemplos aquí presentados solamente son ilustrativos de la presente invención y no pretenden de ninguna manera limitar el alcance de la invención.
En los siguientes ejemplos, las purezas ópticas fueron medidas mediante HPLC quiral. Las condiciones HPLC usadas para esta separación fueron las siguientes: -Columna: Ultron ES-OVM (Ovomucoid Corp.), 15 cm -Taza de flujo: 0.1 mL/min -Detección de longitud de onda: 360 nm -Fase móvil: buffer de hidrogenfosfato de disodio (20 nM, pH7)/acetonitrilo (80/20, v/v) -Las muestras fueron disueltas en acetonitrilo/agua (50/50, v/v, 0.1 mg/mL). Ejemplo 1 : Preparación de (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato de (R, S)-amlodipinas 163.6 g de (R,S)-amlodipinas fueron disueltos en 3L de una mezcla de acetonitrilo/isopropanol (1/9) y agitada a 55Q C. Se agregó a la solución 35.8 g (0.25 equivalente molar) de ácido dibenzoilo-D-tartárico en 1 L de acetonitrilo/isopropanol (1/9, v/v), y agitada adicionalmente durante 10 minutos. 0.2 gramos de (s)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato(>99.5% d.e) fueron agregados y la solución fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Se filtró el sólido, se recolectó y se lavó con 500 mi de una mezcla de acetonitrilo/isopropanol (1/9, v/v) y secado durante la noche al vacío a 50s C, para proveer 97.6 g de (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato (producción teórica p.f.: 116-118 2 C; se encontró: C 59.12%, H 5.50%, N 4.62%, Cale. Para C2oH25 205CI 0.5 [cieHuOe]: : C 59.23%, H 5.49%, N 4.76%; mediante HPLC quiral : 99.2% d.e.
Ejemplo 2: preparación de (S)-(-)-amlodipina de (S)-(-)-amiodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato 9 g del (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato, preparado en el ejemplo 1 fueron disueltos en una mezcla de 90 mL de CH2CI2 y 90 mL de una solución de 2N de NaOH acuoso, y agitada durante 30 minutos. La capa orgánica resultante fue separada y lavada una sola vez con agua. El CH2CI2 fue evaporado ai vacío y se agregó hexano para proveer una lechada. Los sólidos fueron filtrados, recolectados y secados durante la noche al vacío a 50Q C para proveer 5.76g de (SM-)-amlodipina (92%). p.f.: 107-109Q C; se encontró: C 58.64%, H 6.25%, N 6.79%, Cale. Para C20H25N2O5CI : C 58.75%, H 6.16%, N 6.85%; mediante HPLC quiral : 99.2% e.e. Ejemplo 3: preparación de (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato de (R, S)-amlodipinas 163.6 g de (R,S)-amlodipinas fueron disueltas en 3L de una mezcla de acetonitrilo/isopropanol (1/9, V/V) y agitada a 55Q C. Se agregó a la solución 71.6 g (0.5 equivalentes molar) de ácido dibenzoilo-D-tartárico disueltos en 1 L de acetonitrilo/isopropanol (1/9, V/V), y agitada durante 10 minutos, 0.2g de (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato (>99.5% d.e) fue agregada y se permitió que equilibrara la solución a temperatura ambiente durante 18 horas. Los sólidos fueron filtrados, recolectados y lavados con 500 mL de acetonitrilo/isopropanol (1/9, v/v). Los sólidos fueron secados durante la noche al vacío a 50e C para proveer 96.4 g (producción teórica del 78%) de (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-tartrato. Mediante HPLC quiral : 90.0% d.e.
Ejemplo 4: Recristalización de (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato 96.4g de (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato preparados en el ejemplo 3, fueron disueltos en 4L de isopropanol mientras se calentaba. 0.2 g de (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato (> 99.5% d.e) fueron agregados y se permitió a la solución que se equilibrara a temperatura ambiente durante 4 horas.
El sólido fue filtrado, recolectado y lavado con 500 mL de isopropanol. Los sólidos fueron secados durante la noche al vacío a 509 C para proveer 81.8g (producción teórica del 89%) de (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato. Mediante HPLC quiral : 99.2% d.e.
Ejemplo 5: Recolección de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato del filtrado.
La solución remanente después de la recolección de (S)-(-)-amlodipína-hemi-dibenzoilo-D-tartrato del ejemplo 3 fue tratada de la siguiente forma. 0.2g de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato (>99.5% d.e.) fueron agregados al filtrado y agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución fue concentrada a aproximadamente un quinto de su volumen original mediante destilación del solvente. 2L de isopropanol fueron agregados y se permitió que la solución se equilibrara a 5e C durante 4 horas. Los sólidos fueron filtrados, recolectados y secados durante la noche al vacío a 50Q C para proveer 78.9g (producción teórica de 67%) de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoiIo-D-tartrato. p.f.: 116-118e C; se encontró: C 59.15%, H 5.54%, N 4.58%, Cale. Para CaoHgsNaOsCI 0.5 [c18H1408]: C 59.23%, H 5.49%, N 4.76%; mediante HPLC quiral : 97.4% d.e.
Ejemplo 6: Preparación de (R)-(+)-amlodipina de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato 9g de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato preparados en el ejemplo 5 fueron agregados a una mezcla de 90 mL de CH2CI2 y 90 mL de una solución acuosa 2N de NaOH, y agitada durante 30 minutos. La solución orgánica fue separada y lavada una sola vez con agua. El CH2CI2 fue evaporado al vacío y el hexano fue agregado para proveer una lechada. Los sólidos fueron filtrados, recolectados y secados durante la noche al vacío a 509 C para proveer 5.69g (producción del 91%) de (R)-(+)-amlodipina. Mediante HPLC quiral : 97.4% e.e. Ejemplo 7: Preparación de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato de (R, S)-amlodipinas 163.6 g de (R,S)-amlodipinas fueron disueltas en 3L de una mezcla de acetonitrilo/isopropanol (1/9, v/v) y agitada a 559 C. Una solución de 35.8g (0.25 equivalentes molar) de ácido dibenzoilo-L-tartárico en 1 L de acetonitrilo/isopropanol (1/9, v/v) fue agregada y la mezcla fue agitada durante 10 minutos. 0.2 g de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato (>99.5% d.e.) fueron agregados y la solución fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos fueron separados, recolectados, lavados con 500 ml_ de acetonitrilo/isopropanol (1/9, v/v), y secados durante la noche al vacío a 50s C para proveer 90.0g (producción teórica 77%) de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato. p.f.: 5-117s C; se encontró: C 59.17%, H 5.65%, N 4.64%, Cale. Para C20H25N2O5CI 0.5 [c 8H 408]: C 59.23%, H 5.49%, N 4.76%; mediante HPLC quiral : 98.5% d.e.
Ejemplo 8: Preparación de (R)-(+)amlodipina de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato 9g de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato preparados en el ejemplo 7 fueron agregados en la mezcla de 90 ml_ de CH2CI2 y 90 ml_ de una solución acuosa de 2N de NaOH, y agitada durante 30 minutos. La solución orgánica fue separada y lavada una sola vez con agua. El CH2CI2 fue destilado y el hexano fue agregado para proveer una lechada. Los sólidos fueron filtrados, recolectados y secados durante la noche al vacío a 50a C para proveer 5.81 g (93%) de (R)-(+)-amlodipina. p.f.: 108-110s C; se encontró: C 58.57%, H 6.37%, N 6.76%, Cale. Para C2oH25N205CI : C 58.75%, H 6.16%, N 6.85%; mediante HPLC quiral : 98.7% e.e. Ejemplo 9: Preparación de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato de (R, S)-amlodipinas 4.09 g de (R,S)-amlodipinas fueron disueltas en 100 mL de una mezcla de acetonitrilo/isopropanol (1/9, v/v) y agitada a 50s C. Una solución de 1.79g (0.5 equivalentes molar) de ácido dibenzoilo-L-tartárico en 50mL de acetonitrilo/isopropanol (1/9, v/v) fue agregada y la mezcla fue agitada durante 10 minutos. 0.002 g de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato (>99.5% d.e.) fueron agregados y la solución fue agitada durante 18 horas a temperatura ambiente. Los sólidos fueron filtrados, recolectados, y secados durante la noche al vacío a 50Q C para proveer 2.88g (producción teórica 98%) de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato; mediante HPLC quiral 97.6% d.e.
Ejemplo 10: Preparación de (R)-(+)-amlodipinas de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato. 2 g del (R)-(+)-amlodip¡na-hemi-dibenzoilo-L-tartrato, preparado en el ejemplo 9 fueron disueltos en una mezcla de 20 mL de CH2CI2 y 20 mL de una solución de 2N de NaOH acuoso, y agitada durante 30 minutos. La solución orgánica fue separada y lavada una sola vez con agua. El CH2CI2 fue evaporado al vacío y se agregó hexano para proveer una lechada. Los sólidos fueron filtrados, recolectados y secados durante la noche al vacío a 509 C para proveer .28g (92%) de (R)-(+)-amlodipina. p.f. : 108-110Q C; mediante HPLC quiral : 97.8 % e.e.
Ejemplo 11 : Recolección de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato de la solución restante El filtrado, después de la recolección de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato del ejemplo 9 fue tratada de la siguiente forma. 0.002g de (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato (>99.5% d.e.) fueron agregados y la solución fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución fue concentrada a aproximadamente un quinto de su volumen original mediante destilación del solvente. 50mL de isopropanol fueron agregados y se permitió que la solución se equilibrara a 5s C durante 4 horas. Los sólidos fueron filtrados, recolectados y secados durante la noche al vacío a 509 C para proveer 1.76g (producción teórica de 60%) de (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato. p.f.: 114-116Q C; se encontró: C 59.10%, H 5.52%, N 4.59%, Cale. Para C2oH25N205CI 0.5 [c18H 408]: C 59.23%, H 5.49%, N 4.76%; mediante HPLC quiral : 97.5% d.e.
Ejemplo 12: Preparación de (S)-(-)amlodipina de (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato 1g de (S)-(-)-amlodip¡na-hemi-dibenzoilo-L-tartrato preparados en el ejemplo 11 fueron agregados a una la mezcla de 10 mL de CH2CI2 y 10 mL de una solución acuosa de 2N de NaOH, y la solución fue agitada durante 30 minutos. La capa orgánica resultante fue separada y lavada una sola vez con agua. El CH2CI2 fue evaporado al vacío y el hexano fue agregado para proveer una lechada. Los sólidos fueron filtrados, recolectados y secados durante la noche al vacío a 509 C para proveer 0.64 g (92%) de (S)-(-)-amlodipina. p.f. : 07-109Q C; mediante HPLC quiral : 97.5 % e.e.
Ejemplo 13: Preparación simultánea de (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato y (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato de (R,S)-amlodipinas 163.6 g de (R,S)-amlodipinas fueron disueltas en 2L de una mezcla de acetonitrilo/isopropanol (1/9, v/v) y agitada a 552 C. Una solución de 35.8g (0.25 equivalentes molar) de ácido dibenzoilo-D-tartárico en 1 L de acetonitrilo/isopropanol (1/9, v/v) fue agregada y la mezcla fue agitada durante 10 minutos. 0.05 g de (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato (>99.5% d.e.) fue agregada y la solución fue agitada durante 16 horas a temperatura ambiente y agitada adicionalmente durante 6 horas a 0-5Q C. Los sólidos fueron filtrados, recolectados, lavados con 500 mL de acetonitrilo/isopropanol (1/9, v/v), y secados durante la noche al vacío a 50Q C para proveer 114.7g (producción teórica 97.5%) de (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato. p.f.: 116-118°- C; se encontró: C 59.17%, H 5.51%, N 4.70%, Cale. Para C2oH25N205CI 0.5 [CieHuOe]: C 59.23%, H 5.49%, N 4.76%; mediante HPLC quiral : >98.5% d.e.
El filtrado fue tratado de la siguiente forma. 35.8g (0.25 equivalentes molar) de ácido dibenzoilo-L-tartárico fueron agregados y la solución fue agitada a 60Q C durante 10 minutos. 0.05 g de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoiIo-L-tartrato (>99.5 % d.e.) fueron agregados y agitados durante 5 horas mientras se enfriaba de 60s C a 30Q C. Los sólidos fueron filtrados, recolectados y lavados con 500 mL de acetonitrilo/isopropanol (1/9, v/v) y secados durante la noche al vacío a 50Q C para proveer 98.9 g (producción teórica de 84.1%) de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato. p.f.: 115-117e C; se encontró: C 59.14%, H 5.56%, N 4.63%, Cale. Para poHasNaOsCl 0.5 [?18?1408]: C 59.23%, H 5.49%, N 4.76%; mediante HPLC quiral : >99% d.e.
Ejemplo 14: Preparación de (S)-(-)-amlodipina de (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato 9g de (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato preparados en el ejemplo 13 fueron agitados en una la mezcla de 90 mL de CH2CI2 y 90 mL de una solución acuosa de 2N de NaOH, y durante 30 minutos. La capa orgánica resultante fue separada y lavada una sola vez con agua. El CH2CI2 fue evaporado al vacío y el hexano fue agregado para proveer una lechada. Los sólidos fueron, filtrados, recolectados y secados durante la noche al vacío a 50Q C para proveer 5.69 g (91%) de (S)-(-)-amlodipina. p.f. : 107-1099 C; mediante HPLC quiral : 98 % e.e.
Ejemplo 15: Preparación de (R)-(+)-amlodipina de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato 9g de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato preparados en el ejemplo 13 fueron agitados en una mezcla de 90 mL de CH2CI2 y 90 mL de una solución acuosa de 2N de NaOH, durante 30 minutos. La capa orgánica resultante fue separada y lavada una sola vez con agua. El CH2CI2 fue evaporado al vacío y el hexano fue agregado para proveer una lechada. Los sólidos fueron filtrados, recolectados y secados durante la noche al vacío a 50s C para proveer 5.63 g (90%) de (R)-(+)-amlodipina. p.f. : 108-110s C; mediante HPLC quiral : >99 % e.e.
Ejemplo 16: Preparación simultánea de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato y (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato de (R,S)-amlodipinas 163.6 g de (R,S)-amlodip¡nas fueron disueltas en 2L de una mezcla de acetonitrilo/isopropanol (1/9, v/v) y agitada a 559 C. Se agregó una solución de 35.8g (0.25 equivalentes molar) de ácido dibenzoilo-L-tartárico en 1 L de acetonitrilo/isopropanol (1/9, v/v) y fue agitada durante 10 minutos. 0.05 g de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato (>99.5% d.e.) fueron agregados, agitados a temperatura ambiente durante 16 horas y agitados adicionalmente durante 6 horas a 0-5Q C. Los sólidos fueron filtrados, recolectados, lavados con 500 mL de acetonitrilo/isopropanol (1/9, v/v), y secados durante la noche al vacío a 50- C para proveer 113.2g (producción teórica 96.2%) de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato.
El filtrado fue tratado de la siguiente forma. 35.8g (0.25 equivalentes molar) de ácido dibenzoilo-D-tartárico fueron agregados y agitados a 60Q C durante 0 minutos. 0.05 g de (S)-(-)-amlodip¡na-hemi-dibenzoilo-D-tartrato (>99.5 % d.e.) fueron agregados y agitados durante 5 horas mientras se enfriaba de 60s C a 30Q C. Los sólidos fueron filtrados, recolectados y lavados con 500 mL de acetonitrilo/isopropanol (1/9, v/v) y secados durante la noche al vacío a 50s C para proveer 96.5 g (producción teórica de 82.0%) de (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato.
Ejemplo 17: Preparación de (R)-(+)-amlodipina de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato 9g de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato preparados en el ejemplo 16 fueron agitados en una mezcla de 90 mL de CH2CI2 y 90 mL de una solución acuosa de 2N de NaOH, durante 30 minutos. La capa orgánica resultante fue separada y lavada una sola vez con agua. El CH2CI2 fue evaporado al vacío y el hexano fue agregado para proveer una lechada. Los sólidos fueron filtrados, recolectados y secados durante la noche al vacío a 50- C para proveer 5.70 g (91.1%) de (R)-(+)-amlodipina.
Ejemplo 18: Preparación de (S)-(-)-amlodipina de (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato 9g de (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato preparados en el ejemplo 16 fueron agitados en una mezcla de 90 mL de CH2CI2 y 90 mL de una solución acuosa de 2N de NaOH, durante 30 minutos. La capa orgánica resultante fue separada y lavada una sola vez con agua. El CH2CI2 fue evaporado al vacío y el hexano fue agregado para proveer una lechada. Los sólidos fueron filtrados, recolectados y secados durante la noche al vacío a 50s C para proveer 5.65 g (90.3%) de (S)-(-)-amlodipina.
Ejemplo de experimento: purezas óticas de las sales preparadas dependiendo de los solventes y los reactivos quirales.
El método de preparación del Ejemplo 1 fue repetido para proporcionar sales de amlodipina mientras se variaron los solventes como se muestra en la Tabla 1. El radio de la mezcla del solvente se refiere al % de volumen.
Tablal La Tabla 1 muestra que la pureza óptica permanece comparativamente alta cuando el isopropanol solo o una mezcla de isopropanol y un co-solvente es usado como solvente de reacción y ácido dibenzoilo-D-tartárico o dibenzoilo-L-tartárico es usado como reactivo quiral.
Además, también muestra que el uso de etanol en lugar de isopropanol, disminuye de manera importante la pureza óptica, lo cual indica claramente que la diferencia de solubilidad en isopropanol es notablemente alta.
Por lo tanto, se comprueba que la selección del solvente de reacción y el reactivo quiral es muy importante para la presente invención, Como se mencionó anteriormente, para la separación de (R,S)-amlodipinas, se usan en la presente invención isopropanol con un bajo punto de ebullición y ácido ?,?'-dibenzoilo tartárico como solvente de reacción y reactivo quiral, respectivamente, separando de esta manera eficientemente isómeros ópticos usando la diferencia en solubilidad. Además, el antípodo óptico del compuestos usado, el ácido ?,?'-dibenzoilo tartárico es agregado en el filtrado, de esta manera separando adicionalmente la otra sal de amlodipina ópticamente activa o su solvatante.
Especialmente, la sal de amlodipina dibenzoilo ópticamente activa o su solvatante, la cual es un producto intermedio, puede ser aplicada para la recristalización antes del tratamiento con la base para proveer una alta pureza óptica.
Por lo tanto, el método para la separación de (R,S)-amlodipinas de la presente invención es muy adecuado para su aplicación industrial.

Claims (23)

REIVINDICACIONES.
1. Un método para la preparación de una amlodipina ópticamente activa de la separación óptica de (R,S)-amlodipinas mediante el uso de un solvente de isopropanol y ácido ?,?'-dibenzoilo tartárico.
2. Un método de conformidad con la reivindicación 1 , comprendiendo: (a) preparar una sal de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato o su solvatante ópticamente activa mediante la reacción de (R,S)-amlodipinas y ácido dibenzoilo-L-tartárico en un solvente de isopropanol, y (b) preparar una (R)-(+)-amlodipina ópticamente activa mediante el tratamiento de la sal de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato o su solvatante con una base.
3. El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde el ácido dibenzoilo-L-tartárico es usado en una cantidad de 0.2-0.6 moles por cada mol de (R,S)-amlodipinas.
4. El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde el tratamiento con la base es llevado a cabo después de la recristalización de la sal de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato o su solvatante.
5. El método de conformidad con la reivindicación 2, comprendiendo adicionalmente: (c) recristalizar una sal de (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato ópticamente activa o su solvatante del filtrado, y (d) preparar una (S)-(-)-amlodipina ópticamente activa mediante el tratamiento de la sal de (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato ópticamente activa o su solvatante con una base.
6. Un método de conformidad con la reivindicación 1 , comprendiendo: (a) preparar una sal de (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato ópticamente activa o su solvatante haciendo reaccionar (R,S)-amlodipinas y ácido dibenzoilo-D-tartárico en un solvente de isopropanol, y (b) preparar una (S)-(-)-amlodipina ópticamente activa mediante el tratamiento de la sal de (S)-(-)-amlodipina ópticamente activa o su solvatante con una base.
7. Un método de conformidad con la reivindicación 6, en donde el ácido dibenzoilo-D-tartárico es usado en una cantidad de 0.2-0.6 moles por cada mol de (R,S)-amlodipina.
8. Un método de conformidad con la reivindicación 6, en donde el tratamiento con una base es llevado a cabo después de la recristalización de la sal de (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato o su solvatante.
9. Un método de conformidad con la reivindicación 6, comprendiendo adicionalmente: (c) recristalizar una sal de (R)-(+)-amlodipina-hemi-d¡benzoilo-D-tartrato ópticamente activa o su solvatante del filtrado, y (d) preparar una (R)-(+)-amlodipina ópticamente activa mediante el tratamiento de la sal de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato ópticamente activa o su solvatante con una base.
10. Un método de conformidad con la reivindicación 1 , comprendiendo: (a) reaccionar (R,S)-amlodipinas con ácido dibenzoilo-L-tartárico en un solvente de isopropanol, filtrar y preparar una sal de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato o su solvatante, y (b) reaccionar el filtrado con ácido dibenzoilo-D-tartárico, filtrarlo y preparar una sal de (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato o su solvatante, (c) tratar la sal de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato o su solvatante con una base, y obtener una (R)-amlodipina, y (d) tratar la sal de (S)-(-)-amlodip¡na-hemi-d¡benzoilo-D-tartrato o su solvatante con una base y obtener (S)-amlodipina.
11. Un método de conformidad con la reivindicación 10, en donde el ácido dibenzoilo-L-tartárico y el ácido dibenzoilo-D-tartárico son usados en una cantidad de 0.2-0.3 moles, respectivamente, por cada mol de (R,S)-amlodipinas.
12. Un método de conformidad con la reivindicación 10, en donde el tratamiento con una base fue llevado a cabo después de la recristalización de la sal de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato o sus solvatante y de la sal de (S)-(-)-amlod¡pina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato o su solvatante, respectivamente.
13. Un método de conformidad con la reivindicación 1 , comprendiendo: (a) reaccionar (R,S)-amlodipinas con ácido dibenzoilo-D-tartárico en un solvente de isopropanol, filtrar y preparar una sal de (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato o su solvatante, y (b) reaccionar el filtrado con ácido dibenzoilo-L-tartárico, filtrarlo y preparar una sal de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato o su solvatante, (c) tratar la sal de (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoiIo-D-tartrato o su solvatante con una base, y obtener una (S)-amlodipina, y (d) tratar la sal de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato o su solvatante con una base y obtener (R)-amlodipina.
14. Un método de conformidad con la reivindicación 13, en donde el ácido dibenzoilo-D-tartárico y el ácido dibenzoilo-L-Tartárico son usados en una cantidad de 0.2-0.3 moles, respectivamente, por cada mol de (R,S)-amlodipinas
15. Un método de conformidad con la reivindicación 13, en donde el tratamiento con una base fue realizado después de la recristalización de la sal de (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato o su solvatante y de la sal de (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato o su solvatante, respectivamente.
16. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 6, 10 y 13, en donde el solvente de reacción es un solo solvente que consiste en isopropanol únicamente o una mezcla de isopropanol y un co-solvente seleccionado del grupo que comprende agua, quetonas, alcoholes, éteres, amidas, ásteres, hidrocarburos, clorohidrocarburos y nitritos.
17. Un método de conformidad con la reivindicación 16, en donde el co-solvente es seleccionado del grupo que comprende agua, acetona, acetonitrilo, propionitrilo, dimetil sulfoxido, dimetil acetamida, metil etil quetona, tetrahidrofuran, etil acetato, diclorometano, dimetil formamida, hexano, tolueno, metanol, etanol, t-butanol y ?,?'-dimetilpropileno urea.
18. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4, 5, 8, 9, 12 y 15, en donde la recristalización es llevada a cabo en un solvente de cristalización, el cual es un solvente único comprendiendo isopropanol solamente o una mezcla de isopropanol y un co-solvente seleccionado del grupo que comprende agua, quetonas, alcoholes, éteres, amidas, ésteres, hidrocarburos, clorohidrocarburos y nitrilos.
19. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2, 4-6, 8-10 y 12-14, en donde la base es seleccionada del grupo que comprende hidróxido, óxido, carbonato, bicarbonato y amida de un metal alcalino o alcalinotérreo.
20. (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato o su solvatante.
21. (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato o su solvatante.
22. (S)-(-)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-L-tartrato o su solvatante.
23. (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoilo-D-tartrato o su solvatante.
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