KR100476636B1

KR100476636B1 - 엘-(+)-타르트레이트를 이용한 에스-(-)-암로디핀의 제조방법

Info

Publication number: KR100476636B1
Application number: KR10-2002-0054808A
Authority: KR
Inventors: 정유섭; 하문천
Original assignee: 한림제약(주)
Priority date: 2002-09-11
Filing date: 2002-09-11
Publication date: 2005-03-17
Also published as: JP4387949B2; US20070155969A1; JP2006501264A; CA2525699C; US7482464B2; CN1681786A; WO2004024689A1; CA2525699A1; US7202365B2; KR20040023160A; US20060014961A1; EP1537082A1; EP1537082A4; AU2003260983A1; CN100364976C

Abstract

본 발명은 L-(+)-타르트레이트를 이용하여 광학 이성질체 R-(+)-암로디핀을 제거하고 여액에 메틸렌클로라이드를 첨가하여 순수한 S-(-)-암로디핀 에난치오머를 분리하는 대단히 간편하고 경제적인 방법에 관한 것이다.

Description

엘-(+)-타르트레이트를 이용한 에스-(-)-암로디핀의 제조방법 {Process for the preparation of S-(-)-amlodipine by use of L-(+)-tartrate}

본 발명은 L-(+)-타르트레이트를 이용하여 광학 이성질체 R-(+)-암로디핀을 제거하고 여액에 메틸렌클로라이드를 첨가하여 순수한 S-(-)-암로디핀 에난치오머를 분리하는 효과적인 방법에 관한 것이다.

암로디핀 1a 및 그의 염은 장기간 작용하는 칼슘채널 차단제이므로, 협심증, 고혈압 및 울혈성 심마비와 같은 심장혈관계 질환의 치료에 유용하다. 암로디핀의 2가지 에난티오머 및 이들의 염은 상이한 약물학적 프로파일을 갖는다. S-(-)-이성질체는 보다 강력한 칼슘 채널 차단제이고, R-(+)-이성질체도 아테롬성 동맥경화증의 치료 또는 예방에 활성을 나타낸다.

문헌 [J.E. Arrowsmith 등, J. Med. Chem. (1986) 29 1969]에는 디아스테레오머성 아지드 에스테르 1b의 분리에 의해 암로디핀의 2가지 이성질체를 분리하는 방법이 기재되어 있고, 유럽 특허 제 A331315호[J.E. Arrowsmith]에는 산 1c 에 신코니딘을 사용하여 염을 제조한 후 광학분할하여 궁극적으로 에난치오머적으로 순수한 암로디핀 이성질체를 얻는 방법이 기재되어 있다. 문헌 [S. Goldman 등, J. Med. Chem. (1992) 35 334]에는 디아스테레오머성 아미드 이성질체 1d를 크로마토그래피적으로 분리하는 방법이 기재되어 있으며, 한국 특허 등록번호 10-0188980[스파고 피터 라이오넬, PCT/EP 1995/00847]에는 타르타르산에 의한 염 형성을 거쳐 암로디핀의 광학 이성질체를 분리하는 방법이 설명되어 있다.

화학식 1

이중 한국 특허 등록번호 10-0188980[스파고 피터 라이오넬, PCT/EP 1995/ 00847]은 높은 수율과 광학적 순도를 보이지만, 가격이 고가인 D-(-)-타르타르산으로 S-(-)-암로디핀을 분리하므로서 경제적인 측면에서 한계가 있다. 이에 본 연구자들은 보다 저렴한 L-(+)-타르타르산으로 S-(-)-암로디핀을 분리하는 방법을 개발하였다.

본 발명은 공지의 방법에 비하여 값싼 L-(+)-타르타르산을 이용하여 암로디핀의 S체를 높은 수율과 만족할만한 에난티오머 초과량(e.e)을 제공하고, 기존의 광학분리의 방법에 비해 처리절차가 간편하고, 보다 경제적인 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 L-(+)-타르타르산으로 라세미체 암로디핀 중 S-체를 만족할 만한 수율과 에난티오머 초과량(e.e)으로 광학분할하는 방법을 제공한다. 이때 사용되어지는 L-(+)-타르타르산은 암로디핀 1몰당 약 0.50～0.55몰의 양으로 사용된다. 사용되는 라세미체 암로디핀 유리염기(Free base)의 g당 5배의 DMSO mL를 사용하여 L-(+)-타르타르산과 반응시켜, 생성되는 (R)-(+)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-DMSO 용매화물이 침전되며, 이 침전물을 완전하게 감압필터를 이용하여 거른뒤, 이의 DMSO 여액에 CH₂Cl₂를 반응에 사용한 DMSO양의 1～2배를 넣고 교반시켜 생성되는 침전물을 거른다.

DMSO여액중 CH₂Cl₂을 넣은 혼합용매중에서 생성된 침전물은 (S)-(-)-암로디핀-헤미-L-타르타르산 염으로 S-(-)-암로디핀을 제조하기에 바람직한 염기로는 금속 수화물, 산화물, 탄산염, 중탄산염 및 아미드가 있다. 바람직하게는 예를들어 중탄산나트륨이다.

본 발명의 방법은, (R)-(+)-암로디핀-헤미-L-타르타르산 염과 (S)-(-)-암로디핀-헤미-L-타르타르산 염의 DMSO 용액중에서의 용해도 차이를 이용한 것이다. 기존의 방법은 (R)-(+)-암로디핀-헤미-L-타르타르산 염이 먼저 석출이 되고서도, 용액중에 아직 남아 있기 때문에 여액을 이용한 (S)-(-)-암로디핀-헤미-L-타르타르산 염을 높은 수율과 e.e을 가지는 (S)-체 Free base을 얻을 수가 없었으며, 대신 D-(-)-타르타르산을 이용하여 S-(-)-암로디핀-헤미-D-타르타르산 염을 같은 조건에서 결정으로 얻는 방법을 개발하였다. 이에 본 발명의 연구자들은 (R)-(+)-암로디핀-헤미-L-타르타르산 염의 형태는 (R,S)-암로디핀 gram 수의 5배 이하의 ml 수 DMSO용액에서 거의 석출된다는 사실에 착안하여 사용하는 DMSO 용매를 Free Base 1g당 5mL 의 비율로 사용하여 반응시킬 경우 먼저 생성되는 (R)-(+)-암로디핀-헤미-L-타르타르산 염과 소량의 (S)-(-)-암로디핀-헤미-L-타르타르산 염이 함께 생성되어 침전물로써 빠져나오며 그만큼 여액은 (S)-(-)-암로디핀-헤미-L-타르타르산 염의 형태로 보다 순수하게 용액중에 남게 된다는 사실을 발견하였다.

여액을 이용한 (S)-(-)-암로디핀-헤미-L-타르타르산 염의 결정석출법은 반응시 사용한 DMSO 용액량의 1～2배에 해당하는 CH₂Cl₂을 넣고 실온에서 교반시키므로써 얻을수 있고 이를 여과하기 전에 2시간정도의 냉각시간을 가진다. 이의 얻어진 고상물을 메탄올 용액중에서 가온하여 완전히 녹인뒤 냉각시 생성된 고상물을 실온에서 교반한 후 여과하여 순도 높은 (S)-(-)-암로디핀-헤미-L-타르타르산 염의 형태를 얻을수 있으며, 이 화합물을 중탄산나트륨과 같은 염기로 처리함으로써 순수한 (S)-체 Free Base를 얻을수 있다.

이와같이 본 특허의 방법은 값싼 L-(+)-타르타르산을 이용하여 암로디핀의 S체를 높은 수율과 만족할만한 에난티오머 초과량(e.e)을 제공하고, 기존의 광학분리의 방법에 비해 보다 경제적인 방법과 처리철차를 제공하며, 이 S-(-)-암로디핀과 니코티닉에시드를 반응시켜 제제학적으로 안정하고 약효면에서 우수한 S-(-)-암로디핀 니코티네이트를 얻는다.

반응식 1

본 발명을 다음 실시예로 예시한다.

광학순도는 Jasco DIP-1000 으로 측정하였다.

실시예 1

(R.S)-암로디핀으로부터 (S)-암로디핀의 제조

DMSO 25 mL중에서 교반시킨 (R.S)-암로디핀 10g(24.46mmole)의 용액에 DMSO 25 mL중의 L-(+)-타르타르산 1.872g(12.47mmole)의 용액을 첨가하였다. 5분 이내에 침전이 개시 되었고, 생성된 슬러리를 실온에서 철야 교반하였다. 생성된 고상물을 여과시켜 제거하고 얻어진 DMSO 여액에 CH₂Cl₂ 50-60 mL을 넣고 실온에서 40hr 교반하여 생성된 슬러리를 2시간 냉각하여 교반시킨뒤 생성된 고상물(S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-DMSO-용매화물, 도 1)을 여과하여 수집한뒤 이 고상물을 메탄올 25 mL에 넣고 환류하여 완전히 용해시킨뒤 냉각시 고상물이 침전되었고, 이 슬러리를 실온에서 철야 교반하였다. 고상물을 여과시켜 수집하고 50℃ 진공중에서 철야 건조시켜 얻은 고상물(S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트 수화물, 4.92 g, 도 2)을 CH₂Cl₂ 44 mL에 슬러리화 시킨후 냉각하에서 2N NaHCO₃(aq) 44 mL을 넣은뒤 20분 동안 교반시킨 뒤 유기용액층을 취한후 증류수로 2회 세척한후 유기층을 농축하여 얻은 오일상 또는 고상물질을 n-hexane/EtOAc =2/1 용액을 사용하여 완전히 녹인뒤 냉각하여 생성된 고상물을 여과하여 수집하고, 50℃ 진공중에서 철야 건조시켜 S-(-)-암로디핀 3.45g ( 69 %)을 얻었다.

수율 : 69%

융점 : 108～110℃

¹H-NMR (CD₃OD) : 7.03～7.41(m, 4H), 5.39(s, 1H), 4.67(gq, 2H),

3.98～4.06(m, 2H), 3.55～3.58(t, 2H), 3.57(s, 3H)

2.86(m, 2H), 2.33(s, 3H), 1.15(t, 3H)

[α]_D ²⁵ = -31.2(c=1, MeOH)

키랄 HPLC : 97.9% ee

본 발명의 방법은 공지의 방법에 비하여 값싼 L-(+)-타르타르산을 이용하여 암로디핀의 S체를 높은 수율과 만족할만한 에난티오머 초과량(e.e)을 제공하고, 기존의 광학분리의 방법에 비해 처리절차가 간편하고, 보다 경제적인 방법을 제공한다.

도 1은 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-DMSO-용매화물의 NMR 챠트,

도 2는 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-수화물의 NMR 챠트,

Claims

DMSO 중에 (R,S)-암로디핀을 15%(W/V) ～ 25%(W/V)의 농도로 존재하도록 하면서, L-(+)-타르타르산을 가하고 실온에서 교반시켜서 생성된 고상물을 제거한 여액에 메틸렌클로라이드를 가하여 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-DMSO-용매화물을 석출시켜서 얻어진 고상물을 메탄올로 처리하여 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트 수화물을 얻고, 이를 염기/메틸렌클로라이드로 처리하여 S-(-)-암로디핀을 제조하는 방법.
제 1항에 있어서, (R,S)-암로디핀 몰수당 0.5 ～ 0.55배에 해당하는 몰수의 L-(+)-타르타르산을 가하는 방법.
제 1항에 있어서, 여액중의 DMSO양의 1～2배의 메틸렌클로라이드를 가하는 방법.
제 1항에 있어서, 염기로서 금속 수화물, 산화물, 탄산염, 중탄산염 및 아미드에서 선택된 염기를 사용하는 방법.