KR100188980B1 - 디아스테레오머성 타르트레이트를 이용한 암로디핀 에난티오머의분리 방법 - Google Patents

디아스테레오머성 타르트레이트를 이용한 암로디핀 에난티오머의분리 방법 Download PDF

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내용 없음

Description

디아스테레오머성 타르트레이트를 이용한 암로디핀 에난티오머의 분리 방법
암로디핀 1a 및 그의 염은 장기간 작용하는 칼슘 채널 차단제이므로, 앙기나, 고협압 및 울형성 심마비와 같은 심장혈관계 질환의 치료에 유용하다. 암로디핀의 2가지 에난티오머 및 이들의 염은 상이한 약물학적 프로파일을 갖는다. S-(-)- 이성질체는 보다 강력한 칼슘 채널 차단제이고, R-(+)- 이성질체도 또한 아테롬성 동맥경화증의 치료 또는 예방에 활성을 나타낸다.
문헌 [J.E. Arrowsimth 등, J. Med. Chem(1986) 29 1969]에는 디아스테레오머성 아지드 에스테르 1b의 분리에 의해 암로디핀의 2가지 이성질체를 분리하는 방법이 기재되어 있고, 유럽 특허 제 A331315호[J.E. Arrowsmith]에는 산의 신코니딘염 1c를 사용하여 중간체를 분할하여 궁극적으로는 에난티오머적으로 순수한 암로디핀 이성질체를 얻는 방법이 개시되어 있다. 문헌 [S. Goldman 등, J. Med. Chem. (1992) 35 3341]에는 디아스테레오머성 아미드 이성질체 1d를 크로마토그래피적으로 분리하는 방법이 기재되어 있다.
이들 중 어는 것에도 산업적인 이용이 가능한 효과적이고 경제적인 방법을 제공하는 암로디핀 중간체 또는 유도체의 분할 방법이 개시되어 있지 않다. 그러므로, 에난티오머가 풍부한 암로디핀 이성질체를 제공하는 다른 방법이 필요하다.
최근의 리뷰 논문 [S. Goldman 등, Angew. Chem. Int. Edn.(Engl.) (1991) 30 1559]에는 키랄 1, 4-디히드로피리딘을 높은 에난티오머 초과량(e.e.)으로 제공하는 각종 방법이 기재되어 있다. 이 리뷰 논문의 섹션 2.2(Resolution of Racemic Mixutres of Basic Dihydropyridine Derivatives)에는 캄포르술폰산 및 치환 타르타르산과 같은 키랄 산을 사용하여 염기성 디히드로피리딘 유도체의 에난티오머를 30%까지의 수율로 제조할 수 있다(과장이 부가됨)는 것이 언급되어 있다. 암로디핀을 그의 에난티오머로 분할하기 위하여 상기 방법을 사용한 결과 수율 및 에난티오머 순도 모두의 관점에서 만족스럽지 못하였다. 보고된 방법 중 가장 통상적으로 사용된 치환 타르타르산은 O, O'-디벤조일타르타르산이었고, 이 시약과 함게 각종 용매, 가장 통상적으로는 알콜올이 사용되었다.
본 발명자들은 본 명세서에 암로디핀 1a의 2가지 이성질체 및 이들의 염을 매우 양호한 수율 및 에난티오머 순도로 제조하기 위한 새롭고, 간단하고, 경제적이고 효과적인 방법을 기재한다. 본 발명은 이성질체의 혼합물을 디메틸 술폭시드(DMSO)를 충분히 함유하는 유기 용매 중에서 L- 또는 D-타르타르산 중 어느 하나와 반응시켜 각각 R-(+)-암로디핀의 L-타르트레이트 염의 DMSO 용매화물 또는 S-(-)-암로디핀의 D-타르트레이트 염의 DMSO 용매화물을 침전시키는 것을 포함하는, 그의 혼합물로부터 암로디핀의 R-(+)- 및 S-(-)-이성질체를 분리하는 방법을 제공한다. 타르타르산 및 DMSO를 모두 사용하는 것은 본 발명의 독특한 분리 방법에 필수적이다.
바람직하게는, L-또는 D-타르타르산 중 어느 하나가 암로디핀 1몰 당 약 0.5몰 또는 약 0.25몰 중 어느 하나의 양으로 사용된다.
바람직하게는, 침전물은 암로디핀의 헤미타르트레이트 모노 용매화물이다. 이 용매화물도 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
당업계에 잘 알려진 방법, 예를 들면 여과, 원심 분리 또는 디캔테이션에 의해 수행될 수 있는 침전물의 분리 후, 목적하는 이성질체가 적절하게 풍부해진 침전물 또는 여액 또는 상등액 중 어느 하나를 추가가 프로세싱할 수 있다. 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 하나의 디아스테레오머에 대해 적용할 수 있는 추가 프로세싱 방법을 그의 대장체에 동일하게 적용할 수 있다.
침전된 DMSO 용매화물은 다수의 방법으로 더 처리할 수 있다. 유미 용매로부터 재결정화시켜 DMSO가 없는 암로디핀 타르트레이트를 얻을 수 있다. 이를 염기로 더 처리하여 에난티오머적으로 순수한 유리 암로디핀 이성질체를 얻을 수 있다. 또한, 침전된 DMSO 용매화물을 염기로 처리하여 광학적으로 순수한 암로디핀 유리 염기를 직업 얻을 수 있고, 이는 암로디핀 타르트레이트의 분리를 필요로 하지 않는다.
암로디핀 타르트레이트 DMSO 용매화물 침전물을 제거시킨 후, 잔류하는 여액 또는 상등액을 더 프로세싱할 수도 있다. 잔류 용매의 일부를 제거함으로서 오니지널 암로디핀 타르트레이트 DMSO 용매화물 침전물을 추가로 소량 얻을 수 있고, 이는 상기 언급한 것과 동일한 방식으로 제거할 수 있다. 별법으로, 여액 또는 상등액을 원래 사용된 타르타르산의 대장체로 처리하여 대장성 암로디핀 이성질체 타르트레이트 용매화물을 침전시킬 수 있다. 이는 특히 암로디핀 1몰 당 약 0.25몰의 타르타르산이 사용될 때 (실시예 9 참조) 잘 진행된다. 다른 용매를 여액 또는 상등액에 첨가하여 침전을 촉진시킬 수도 있다. 별법으로, 오리지널 잔류 여액 또는 상등액을 용매를 제거 하기 전 또는 후에 염기로 처리하고, 당업계에 잘 알려진 방법으로 마무리 처리하여 암로디핀이 원래 침전된 물질의 에난티오머인 암로디핀 이성질에 또는 그의 염을 얻을 수 있다. 상기한 단계를 여러가지 조합하고 반복하여 수행함으로서 목적하는 수율 및 광학 순도의 획득을 최적화할 수 있다. 그러므로 그의 혼합물로부터 2가지 에난티오머를 효과적으로 단리하는 것이 가능하다.
분할을 수행하는데 바람직한 용매로는 DMSO 및 케톤, 알코올, 에테르, 아미드, 에스테르, 클로로히드로카본, 물, 니트릴 및 히드로카본과 같이 잘 알려진 용매로부터 선택된 조용매를 포함하는 DMSO이다. 바람직한 케톤은 아세톤 및 메틸 에틸 케톤(MEK)이다. 바람직한 알코올은 프로판-2-올과 같은 C1-C7포화 알코올이다. 바람직한 에테요는 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란(THF)이다. 바람직한 아미드는 N, N-디메틸포름아미드(DMF), N, N-디메틸아세트아미드(DMAC) 및 N, N'-디메틸프로필렌우레아(DMPU)이다. 바람직한 에스테르는 에틸 아세테이트와 같은 아세테이트이다. 바람직한 클로로히드로카본은 클로로포름, 디클로로메탄, 1, 2-디클로로에탄 및 1, 1, 1-트리클로로에탄이다. 바람직한 니트릴은 아세토니트릴과 같은 C2-C7니트릴이다. 바람직한 히드로카본은 톨루엔과 C5-C10히드로카본이다.
DMSO 중에 존재할 수 있는 조용매의 최대량은 사용되는 특정 조용매에 따라 변화하며, 당업계의 숙련가는 특정의 각 경우에 있어 DMSO 용매화물의 목적하는 침전물을 제공하는데 적절한 양을 쉽게 달성할 수 있을 것이다. 바람직하게는, 조용매는 DMSO 부피를 기준으로 하여 0.2내지 6 부피 %의 양으로 존재한다.
몇몇 경우, 예를 들면 아세톤과 함께 조용매는 총 용매 혼합물의 50% v/v이하의 양으로 존재할 수 있다. DMSO 용매화물 침전물의 분리에 바람직한 방법은 여과 및 원심 분리이다. 특히 바람직하게는 여과이다.
타르트레이트 염에 바람직한 재결정화 용매는 메탄온과 같은 알코올이다.
그의 염으로 암로디핀을 제조하기에 바람직한 염기로는 금속 수산화물, 산화물, 탄산염, 중탄산염 및 아미드가 있다. 특히 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물 및 산화물, 예를 들면 수산화나트륨이다.
본 발명의 방법은 라세미 부분적으로 분할된 암로디핀 1a를 광학 활성의 타르타르산과 조용매를 포함하거나 또는 포함하지 않는 DMSO 중에서 반응시키는 것을 특징으로 한다. 그 결과 결정성 침전물이 형성되며, 이는 여화에 의해 분리할 수 있다. 다음의 구체적인 실시예에서 얻은 결정성 침전물의 분석은 암로디핀 1몰 당 DMSO 약1몰 당량 및 타르타르산 0.5몰 당량의 혼입을 보여주었다. D-타르타르산을 사용하는 방법의 예시는 다음 반응식에 제공된다.
L-타르타르산을 사용할 수도 있으며, 이 경우 R-(+)-암로디핀 이성질체가 침전물을 형성한다는 것은 이해된다. 또한, 일단 침전물이 형성된다면 다수의 방법으로 더 처리하여 예를 들면 상기 설명한 바와 같은 유리염기를 제공할 수 있거나 또는 암로디핀 이정질체의 다른 염 및(또는) 용매화물을 제공할 수 있다는 것이 이해된다. 또한, 특정 에난티오머의 분리(또는 부분 분리)가 일어난 사실에 의해, 이를 유사한 방법으로 더 프로세싱할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 이는 특히 암로디핀 1몰 당 약 0.25몰의 타르타르산이 사용될 때 잘 진행된다. 조용매는 분할 단계에 사용될 수 있고, 절약, 조작의 용이성 등에 기여할 수 있지만, 단 DMSO는 DMSO 용매화물의 침전이 일어나기에 충분한 양으로 존재한다.
본 발명을 다음 실시예로 예시한다.
광학 순도는 키랄 HPLC로 측정하였다. 이 분리에 사용되는 HPLC 조건은 다음과 같다. 컬럼 - 울트론(Ultron) ES-OVM(Ovomucoid 제품) -15 ㎝; 유속 - 1㎖/분;검출 파장 -360㎚;용출제 -제이인산나트륨 완충제(20 nM, ph 7):아세토리트릴, 80:20. 샘플을 아세토리트릴:물(50:50) 0.1㎎/㎖의 용액에 용해시켰다.
본명세서에 기재된 본 발명은 디메틸 술폭시드의 존재하에 타르타르산에 의한 염 형성을 거쳐 암로디핀의 광학 이성질체를 분리하기에 효과적인 방법을 제공한다.
(R.S)-암로디핀으로 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-모노-DMSO-용매화물의 제조
DMSO 558㎖중에서 교반시킨 (R, S)-암로디핀 114.27g의 용액에 DMSO 558㎖ 중의 D-(-)-타르타르산 21g(0.5몰 당량)의 용액을 첨가하였다. 5분 내에 침전이 개시되었고, 생성된 슬러리를 실온에서 철야 교반시켰다. 고상물을 여과시켜 수집하고, DMSO 500㎖로 세척한 후 아세톤 500㎖로 세척하였다. 이어서, 50℃, 진공 중에서 철야 건조시켜 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-모노-DMSO-용매화물 71.3g(이론적 수율 91%)을 얻었다. 융점:158-160℃
C20H25N2O5Cl·0.5[C4H6O6]·C2H6OS에 대한 원소 분석
실측지 : C 51.28%, H 6.10%, N 4.93%
이론치 : C 51.29%, H 6.10%, N 4.98%
키랄 HPLC : 98% d.e.
[실시예 2]
(S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-모노-DMSO-용매화물로부터 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-일수화물의 제조
환류 메탄올 250㎖에 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-모노-DMSO-용매화물 50g을 용해시켰다. 냉각시 고상물이 침전하였고, 슬서리를 실온에서 철야 교반하였다. 고상물을 여과시켜 수집하고, 메탄올 150㎖로 세척한 후, 50℃, 진공 중에서 철야 건조시켜 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-일수화물 38.4g(85%)을 얻었다. 융점 : 134-137℃.
C20H25N2O5Cl·0.5[C4H6O6]·H2O에 대한 원소 분석
실측치 : C 52.67%, H 6.25%, N 5.49%
이론치 : C 52.64%, H 6.02%, N 5.58%
키랄 HPLC : 98% d.e.
[실시예 3]
(S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-일수화물로부터 (S)-(-)-암로디핀의 제조
(S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-일수화물 30g을 CH2Cl2230 ㎖ 및 2N NaOH(aq) 230㎖ 중에서 20분동안 슬러리화시켰다. 이어서, 유기 용액을 여과하고 물로 1회 세척하였다. CH2Cl2를 증류 제거하고, 헥산으로 교체시켜 슬러리를 제공하였다. 고상물을 여과시켜 수집하고, 50℃, 진공 중에서 철야 건조시켜 (S)-(-)-암로디핀 21.6g(88%)을 얻었다. 융점 : 108-110℃
C20H25N2O5Cl에 대한 원소 분석
실측치 : C 58.57%, H6.37%, N 6.76%
이론치 : C 58.75%, H 6.16%, N 6.85%
[α]p25-32.5° (c=1, MeOH)
키랄 HPLC : 98.4 % e.e.
[실시예 4]
(S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-모노-DMSO-용매화물로부터 (S)-(-)-암로디핀의 제조
(S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-모노-DMSO-용매화물 5g을 CH2Cl256㎖ 및 2N NaOH(aq) 56㎖ 중에서 40분 동안 슬러리화시켰다. 이어서, 유기 용액을 분리하고, 물로 1회 세척하였다. CH2Cl2를 증류 제거하고, 헥산으로 교체시켜 슬러리를 제공하였다. 고상물을 여과시켜 수집하고, 50℃, 진공 중에서 철야 건조시켜 (S)-(-)-암로디핀 3.39g(93%)을 얻었다. 융점 :107-110℃
C20H25N2O5Cl에 대한 원소 분석
실측치 : C 58.31%, H 6.57%, N 6.50%
이론치 : C 58.75%, H 6.16%, N 6.85%
[α]p25-28.5°(c=1, MeOH)
키랄 HPLC : 97% e.e.
[실시예 5]
(R, S)-암로디핀으로부터 (R)-(+)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-모노-DMSO-용매화물의 제조
DMSO 558㎖ 중에서 교반시킨 (R, S)-암로디핀 114.27g의 용액에 DMSO 558㎖ 중의 L-(-)-타르타르산 21.0g(0.5몰 당량)의 용액을 첨가하였다. 5분 내에 침전이 개시되었고, 생성된 슬서리를 실온에서 철야 교반시켰다. 고상물을 여과시켜 수집하고, DMSO 500㎖로 세척한 후 아세톤 500㎖로 세척하였다. 이어서, 50℃, 진공 중에서 철야 건조시켜 (R)-(+)-암로디핀-헤미-L타르트레이트-모노-DMSO-용매화물 67.0g(이론적 수율 85%)을 얻엇다. 융점 : 159-161℃
C20H25N2O5Cl·0.5[C4H6O6]·C2H6OS에 대한 원소 분석
실측치 : C 51.27%, H 6.08%, N 4.91%
이론치 : C 51.29%, H 6.10%, N 4.98%
키랄 HPLC : 98% d.e.
[실시예 6]
(R)-(+)-암로디핀-헤미-L타르트레이트-모노-DMSO-용매화물로부터 (R)-(+)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-일수화물의 제조
환류 메탄올 200㎖에 (R)-(+)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-모노-DMSO-용매화물 40g을 용해시켰다. 냉각시 고상물이 침전하였고, 슬러리를 실온에서 철야 교반하였다. 고상물을 여과시켜 수집하고, 메탄올 120㎖로 세척한 후, 50℃, 진공 중에서 철야 건조시켜 (R)-(+)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-일수화물 30.0G(84%)을 얻었다. 융점 : 132-135℃.
C20H25N2O5Cl·0.5[C4H6O6]·H2O에 대한 원소 분석
실측치 : C 52.68%, H 6.23%, N 5.46%
이론치 : C52.64%, H 6.02%, N 5.58%
키랄 HPLC : 97.5% d.e.
[실시예 7]
(R)-(+)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-일수화물로부터 (R)-(+)-암로디핀의 제조
(R)-(+)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-일수화물 25g을 CH2Cl2200㎖ 및 2N NaOH(aq) 200㎖중에서 20분 동안 슬러리화시켰다. 이어서, 유기 용액을 여과하고 물로 1회 세척하엿다. CH2Cl2를 증류 제거하고, 헥산으로 교체시켜 슬러리를 제공하였다. 고상물을 여과시켜 수지하고, 50℃, 진공 중에서 철야 건조시켜 (R)-(+)-암로디핀 17.8g(87%)을 얻었다. 융점 : 108-110℃
C20H25N2O5Cl에 대한 원소 분석
실측치 : C 58.67%, H 6.24%, N 6.76%
이론치 : C 58.75%, H 6.16%, N 6.85%
[α]p25+28.3℃ (c=1, MeOH)
키랄 HPLC : 97.5% e.e.
[실시예 8]
(R)-(+)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-모노-DMSO-용매화물로부터 (R)-(+)암로디핀의 제조
(R)-(+)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-모노-DMSO-용매화물 5g을 CH2Cl256㎖ 및 2N NaOH(aq) 56㎖ 중에서 40분 동안 슬러리화시켰다. 이어서, 유기 용액을 분리하고, 물로 1회 세척하였다. CH2Cl2를 증류 제거하고, 헥산으로 교체시켜 슬러리를 제공하였다. 고상물을 여과시켜 수집하고, 50℃, 진공 중에서 철야 건조시켜 (R)-(+)-암로디핀 3.43g(94%)을 얻었다. 융점: 106-109℃.
C20H25N2O5Cl에 대한 원소 분석
실측치 : C 58.26%, H 6.59%, N 6.43%
이론치 : C 58.75%, H 6.16%, N 6.85%
[α]p25+29.9°(c=1, MeOH)
키랄 HPLC : 98.5% e.e.
[실시예 9]
(R, S)-암로디핀으로부터 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-모노-DMSO-용매화물 및 (R)-(+)암로디핀-헤미-L-타르트레이트-모노-DMSO-용매화물의 제조
DMSO 5㎖중에서 교반시킨 (R, S)-암로디핀 1.02g의 용액에 DMSO 5㎖ 중의 D-타르타르산 0.099g(0.25몰 당량)의 슬러리를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 철야 교반시켜 방치하고, 생성된 고상물을 여과하고, 아세톤 2㎖로 세척하고, 50℃, 진공 중에서 철야 건조시켜 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-모노-DMSO-용매화물 0.47g(이론적 수율 67%)을 얻었다. 융점 : 159-162℃
C20H25N2O5Cl·0.5[C4H6O6]·C2H6OS에 대한 원소 분석
실측치 : C 51.45%, H6.13%, N 4.77%
이론치 : C 51.29%, H 6.10%, N 4.98%
키랄 : HPLC : 99.5%, d.e.
이어서, 여액에 L-타르타르산 0.099g(0.25몰 당량)을 첨가한 후, 혼합물을 철야 교반시켜 방치하고, 생성된 고상물을 여과시키고, 아세톤 2㎖로 세척하고, 50℃, 진공 중에서 철야 건조시켜 (R)-(+)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-모노-DMSO-용매화물 0.33g(이론적 수율 47%)을 얻었다. 융점 : 159-162℃.
C20H25N2O5Cl·0.5[C4H6O6]·C2H6OS에 대한 원소 분석
실측치 : C 51.49%, H6.12%, N 4.85%
이론치 : C 51.29%, H 6.10%, N 4.98%
키랄 : HPLC : 99.5%, d.e.
[실시예 10]
(R, S)-암로디핀으로부터 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-모노-DMSO-용매화물 및 (R)-(+)암로디핀-헤미-L-타르트레이트-모노-DMSO-용매화물의 제조
실시예 9의 방법을 사용하되, 단, DMSO를 50:50 v/v DMSO/아세톤 혼합물로 교체하였다.
(S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-모노-DMSO-용매화물의 수득량 = 0.22g(이론적 수율 31%). 융점 : 160-163℃
C20H25N2O5Cl·0.5[C4H6O6]·C2H6OS에 대한 원소 분석
실측치 : C 51.13%, H6.03%, N 4.91%
이론치 : C 51.29%, H 6.10%, N 4.98%
키랄 : HPLC : 99.5%, d.e.
(R)-(+)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-모노-DMSO-용매화물의 수득량 = 0.19g(이론적 수율 27%). 융점 : 160-163℃
C20H25N2O5Cl·0.5[C4H6O6]·C2H6OS에 대한 원소 분석
실측치 : C 51.39%, H6.01%, N 4.82%
이론치 : C 51.29%, H 6.10%, N 4.98%
키랄 : HPLC : 98%, d.e.
[실시예 11]
(S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-모노-DMSO-용매화물
실시예 1의 방법을 동일한 몰비를 이용하되, 단 조용매가 표에 기재된 바와 같이 첨가된 DMSO를 사용하여 반복하였다. 백분율은 v/v이다. 이어서, 용매화물을 실시예 2 내지 4의 과정에 따라 S-(-)-암로디핀으로 프로세싱하였다.

Claims (13)

  1. 이성질체의 혼합물을 디메틸 술폭시드(DMSO)를 충분히 함유하는 유기 용매 중에서 L-또는 D-타르타르산 중 어느 하나와 반응시켜 각각 R-(+)-암로디핀의 L-타르트레이트 염의 DMSO용매화물 또는 S-(-)-암로디핀의 D-타르트레이트 염의 DMSO 용매화물을 침전시키는 것을 포함하는, 암로디핀의 혼합물로부터 암로디핀의 R-(+)-및 S-(-)-이성질체를 분리하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 용매가 DMSO인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 용매가 DMSO와 조용매의 혼합물이고, 조용매가 DMSO 용매화물의 침전이 일어나기에 충분한 양으로 존재하는 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 조용매가 물 또는 케톤, 알코올, 에테르, 아미드, 에스테르, 클로로히드로카본, 니트릴 또는 히드로카본인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 조용매가 물, 아세톤, 디메틸아세트아미드, 메틸 에틸케톤, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 이소프로필 알코올 또는 N, N'-디메틸프로필렌우레아인 방법.
  6. 제3항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조용매가 DMSO의 부피를 기준으로 하여 50% v/v이하의 양으로 존재하는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 조용매가 0.2 내지 6% v/v의 양으로 존재하는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 사용되는 L-또는 D-타르타르산의 양이 암로디핀 1몰 당 약 0.5몰 또는 약 0.25몰 중 어느 하나인 방법.
  9. 제1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 침전된 용매화물이 각각 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-모노-DMSO-용매화물 또는 (R)-(+)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-모노-DMSO-용매화물인 방법.
  10. (S)-(-)-암로디핀 -헤미-D-타르트레이트-모노-DMSO-용매화물.
  11. (R)-(+)-암로디핀 -헤미-L-타르트레이트-모노-DMSO-용매화물.
  12. (S)-(-)-암로디핀 -헤미-D-타르트레이트-일수화물.
  13. (R)-(+)-암로디핀 -헤미-L-타르트레이트-일수화물.
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