CN111777547B - 一种诱导析晶拆分左旋氨氯地平的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明具体涉及一种诱导析晶拆分左旋氨氯地平的方法。目前合成方法获得的氨氯地平为消旋体形式，其中，左旋氨氯地平具有更好的钙离子通道阻滞作用，对消旋体中的左旋异构体进行拆分具有重要的工业生产意义。本发明提供了一种基于诱导析晶拆分消旋体中左旋异构体的方法，通过向氨氯地平的非质子溶液中加入适当的碱，再加入晶种进行诱导析晶，即可实现左旋氨氯地平晶体的沉降。本发明方法简便环保，能够获得高纯度的左旋氨氯地平游离碱，具有良好的工业推广意义。

Description

一种诱导析晶拆分左旋氨氯地平的方法
技术领域
本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种通过诱导析晶从消旋体中拆分左旋氨氯地平的方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
钙通道阻滞剂(Calcium Channel Blockers)也称为钙拮抗剂(CalciumAntagonists)，主要通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子水平降低而引起心血管等组织器官功能改变的药物，在治疗疾病如心绞痛、高血压有很好的疗效。
氨氯地平是Pfizer公司研制的第三代二氢吡啶类钙通道阻滞剂，于1990年首先在英国上市，后相续在欧、美、日上市，我国已批准进口。其抗高血压效果很好，对心绞痛以及心衰等疾病也有很好的疗效。与通常的钙拮抗剂比较，具有不影响心肌收缩率、长效、副作用发生率低，不引起反射性心动过速等优点。
氨氯地平具有一个手性中心，因此存在一对对映异构体。两个对映异构体及其盐具有不同的药理学特性，其左旋体即S-(-)氨氯地平相比右旋体即R-(+)氨氯地平具有更强的钙离子通道阻断作用，是一种长效钙通道阻滞剂，其结构式如式I所示
Figure BDA0002590424340000011
由于左旋氨氯地平具有良好的钙离子通道阻滞作用，而现有的化学合成方法仅能够得到消旋的氨氯地平，高效率得到左旋氨氯地平成为一个需要解决的问题。1994年，辉瑞公司发明了用酒石酸拆分左旋氮氧地平(W095/25722)，产品的光学纯度(>99％)和收率都很高。该方法用酒石酸作手性拆分试、二甲亚剂为溶剂。由于二甲亚砜熔、沸点都高，使其易凝固不易回收，给生产上带来不便。
2003年，张喜田发明了利用酒石酸为拆分剂、氘代二甲亚砜(DMSO-d6)为溶剂拆分得到氨氯地平的两个异构体的方法(CN 1100038C)，但该方法中氘代二甲亚砜，价格高、毒性大，在制药工业不具有工业应用前景。另外，还有用酒石酸、N-甲基吡咯烷酮进行拆分的专利(CN 100532358C)，同样存在溶剂沸点高、环境不友好等问题。
发明内容
本发明旨在提供一种不采用手性拆分试剂、使用环境友好溶剂获得高纯度左旋氨氯地平的方法。诱导析晶是在外消旋体的过饱和溶液中，加入某一旋光体的纯晶体作为晶种，使溶液中该类型旋光体过量，溶解平衡被打破从而使该类型旋光异构体析出。针对基于诱导析晶的原理拆分氨氯地平，本发明进一步筛选获得了合适的溶剂，制备工艺简便，适用于工业生产，避免了采用拆分试剂带来的成盐、游离等繁琐操作。
基于上述技术效果，本发明提供以下技术方案：
本发明第一方面，提供一种诱导析晶拆分左旋氨氯地平的方法，所述方法包括向氨氯地平溶液中加入碱使其混合均匀后加入晶种进行诱导析晶，过滤后即可得到左旋氨氯地平。
依据本领域对于诱导析晶原理的认知，当溶液体系达到过饱和，晶种的加入能够破坏溶解平衡从而析出，然而基于本发明提供的溶剂环境，向溶剂体系中加入右旋氨氯地平晶种却无法实现晶体析出，即本发明实质上提供了一种利于左旋氨氯地平晶体析出的溶剂环境。
上述反应体系中，氨氯地平溶液将氨氯地平投入非质子有机试剂中获得，所述非质子有机试剂与碱试剂共同构成过饱和溶液环境。非质子有机试剂的选择及碱试剂的选择对于析出效果存在较为显著的影响，其中，乙酸酯类、氯代烷类、四氢呋喃及甲苯等有机试剂与苯酚或其金属盐的配合表现出更优的析晶效果。
本发明第二方面，提供第一方面所述诱导析晶拆分左旋氨氯地平的方法制备的左旋氨氯地平或右旋氨氯地平。
当溶剂体系中的左旋氨氯地平大量析出后，溶剂体系中剩余成分主要为右旋氨氯地平，本领域技术人员可依据常规操作去除溶剂，同时获取右旋形式的氨氯地平产品。
以上一个或多个技术方案的有益效果是：
通过诱导析晶实现旋光异构体的拆分虽然是已知的消旋体拆分方法，但是目前尚未有基于诱导析晶拆分氨氯地平的相关报道。上述方案提供了一种高效的左旋氨氯地平诱导析晶方法，不仅能够直接获取左旋氨氯地平的晶体形式，其平均收率可达到65％以上。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为实施例1中所述(S)-(-)-氨氯地平衍射谱图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
术语解释：
碱金属：是指在元素周期表中ⅠA族除氢(H)外的六个金属元素，即锂(Li)、钠(Na)、钾(K)、铷(Rb)、铯(Cs)、钫(Fr)。
碱土金属：指元素周期表中ⅡA族元素，包括铍(Be)、镁(Mg)、钙(Ca)、锶(Sr)、钡(Ba)、镭(Ra)六种元素。
正如背景技术所介绍的，针对现有技术中存在的不足，本发明目的在于提供一种更为环境友好的拆分方法。本发明提出了一种基于诱导析晶对氨氯地平消旋体中左旋氨氯地平进行拆分的方法。
本发明第一方面，提供一种诱导析晶拆分左旋氨氯地平的方法，所述方法包括向氨氯地平溶液中加入碱使其混合均匀后加入晶种进行诱导析晶，过滤后即可得到左旋氨氯地平。
优选的，所述氨氯地平溶液采用非质子有机溶剂溶解氨氯地平游离碱。
进一步优选的，所述非质子有机溶剂选自酯、醚、酮、卤代烷、芳烃、腈试剂或其混合物。
在一些具体的实施方式中，所述非质子有机溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、甲基乙基酮、甲基叔丁基醚、甲苯、乙腈中的一种或其混合物。
进一步优选的，所述氨氯地平与非质子有机溶剂的质量比为1:3至1:50。
优选的，所述碱选自下列成分中的一种或几种的混合物：1,8二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、7-甲基-1,5,7三氮杂双环[4.4.0]烯、四甲基胍，烷基取代胺、金属碳酸盐、金属磷酸盐或酸式磷酸盐、酚/金属酚盐；其中，所述金属为碱金属及碱土金属。
优选的，所述氨氯地平与碱的摩尔比为1:0.01～1:0.6。
优选的，所述晶种为(S)-(-)-氨氯地平晶体；进一步优选的，所述晶种加入量不少于拆分氨氯地平重量的0.01％。
优选的，所述诱导析晶的具体步骤如下：向混合均匀的溶液中加入晶种，降低溶液体系温度后继续搅拌得到晶体沉降，过滤、洗涤、干燥后得到所述左旋氨氯地平晶体。
进一步优选的，所述加入晶种后继续搅拌，所述搅拌时间为5～25h。
进一步优选的，加入晶种后静置，所述静置时间为2～60小时。
进一步优选的，所述降至溶液体系温度至-10℃～10℃。
进一步优选的，所述降温后继续搅拌时间为10～25h。
进一步优选的，所述洗涤采用溶液体系中的非质子溶剂进行洗涤，所述非质子溶剂温度为-10℃～10℃。
进一步优选的，所述干燥为真空干燥，或干燥温度为35～65℃。
本发明第二方面，提供第一方面所述诱导析晶拆分左旋氨氯地平的方法制备的左旋氨氯地平或右旋氨氯地平。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1
将0.5kg游离的(R,S)-氨氯地平投入反应瓶，加入2.5kg的乙酸丁酯，1,8二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯19g(0.1当量)，苯酚11.5g(0.1当量)室温搅拌溶解，加入(S)-(-)-氨氯地平晶种2g，搅拌24小时，将溶液体系降温至0℃左右，继续搅拌12小时，过滤，适量0℃左右的乙酸丁酯洗涤滤饼，50℃真空干燥得(S)-(-)-氨氯地平193g，收率77.2％，光学纯度99.7％。其衍射图谱见附图1、数据如表1所示。
表1(S)-(-)-氨氯地平衍射数据
Figure BDA0002590424340000051
Figure BDA0002590424340000061
Figure BDA0002590424340000071
Figure BDA0002590424340000081
实施例2
将0.5kg游离的(R,S)-氨氯地平投入反应瓶，加入2kg的二氯甲烷，1,8二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯38g(0.2当量)，苯酚23g(0.2当量)室温搅拌溶解，加入(S)-(-)-氨氯地平晶种2g，搅拌12小时，将溶液体系降温至0℃左右，继续搅拌24小时，过滤，适量0℃左右的二氯甲烷洗涤滤饼，40℃真空干燥得(S)-(-)-氨氯地平171.5g，收率68.6％，光学纯度99.5％。
实施例3
将0.5kg游离(R,S)-氨氯地平投入玻璃反应釜，加入3kg重量比1:2的四氢呋喃-甲苯，三乙胺12g(0.1当量)，苯酚11.5g(0.1当量)室温搅拌溶解，加入(S)-(-)-氨氯地平晶种2g，将溶液体系降温至-5℃左右，静置析晶24小时，过滤，适量0℃左右的1:2的四氢呋喃-甲苯洗涤滤饼，60℃真空干燥得(S)-(-)-氨氯地平175.3g，收率70.1％，光学纯度99.5％。
实施例4
将0.5kg游离的(R,S)-氨氯地平投入反应瓶，加入2kg的二氯甲烷，1,8二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯38g(0.2当量)，苯酚23g(0.2当量)室温搅拌溶解，加入(R)-(-)-氨氯地平晶种2g，搅拌12小时，将溶液体系降温至0℃左右，溶剂体系中无晶体析出。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种诱导析晶拆分左旋氨氯地平的方法，其特征在于，所述方法包括向氨氯地平溶液中加入碱、苯酚使其混合均匀后加入晶种进行诱导析晶，过滤后即可得到左旋氨氯地平；
其中，所述氨氯地平溶液采用非质子有机溶剂溶解氨氯地平游离碱，所述非质子有机溶剂选自乙酸丁酯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯中的一种或其混合物；
所述碱选自1,8 二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯或三乙胺；
所述晶种为(S)-(-)-氨氯地平晶体，所述晶种加入量不少于拆分氨氯地平重量的0.01%。
2.如权利要求1所述诱导析晶拆分左旋氨氯地平的方法，其特征在于，所述氨氯地平与非质子有机溶剂的质量比为1:3至1:50。
3.如权利要求1所述诱导析晶拆分左旋氨氯地平的方法，其特征在于，所述氨氯地平与碱的摩尔比为1:0.01~1:0.6。
4.如权利要求1所述诱导析晶拆分左旋氨氯地平的方法，其特征在于，所述诱导析晶的具体步骤如下：向混合均匀的溶液中加入晶种，降低溶液体系温度后继续搅拌得到晶体沉降，过滤、洗涤、干燥后得到所述左旋氨氯地平晶体。
5.如权利要求4所述诱导析晶拆分左旋氨氯地平的方法，其特征在于，所述加入晶种后进行搅拌，搅拌时间为5~25h；
或加入晶种后静置，所述静置时间为2~60小时；
其中，降低溶液体系温度至-10℃~10℃；
降温后继续搅拌时间为10~25h；
所述洗涤采用溶液体系中的非质子溶剂进行洗涤，所述非质子溶剂温度为-10℃~10℃；
所述干燥为真空干燥，干燥温度为35~65℃。
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