CN111377851B - 一种苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，提供了一种苯磺酸左旋氨氯地平的生产方法，包括如下步骤：以(R,S)‑氨氯地平为原料与拆分剂反应，直接和苯磺酸转盐反应即可得到苯磺酸左旋氨氯地平，收率和纯度非常好，并且所用反应溶剂经济环保，拆分剂还可进一步回收再利用。该方法操作简便，不需要特殊设备，因此具有更好的工业应用前景。

Description

一种苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法。
背景技术
苯磺酸氨氯地平(Amlodipine Besylate)，化学名：2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸-3-乙基-5-甲基酯苯磺酸盐，是美国辉瑞公司(Pfizer)开发的第三代1,4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂，于1990年在英国和爱尔兰首先上市，商品名为
Figure BDA0001932463140000011
Figure BDA0001932463140000012
主要用于治疗高血压、冠心病和心绞痛等，该药是美国FDA心肾顾问委员会一致推荐的用于治疗高血压的药物。苯磺酸氨氯地平具有较长的血浆半衰期，作用时间长；与同类降血压药相比，其不良反应较少，且具有良好的生物利用度，既不影响心肌收缩率，又不引起反射性心动过速，对原发性高血压患者具有明显的降压疗效和良好的耐受性。其化学结构如下所示：
Figure BDA0001932463140000013
目前，关于氨氯地平相关加成盐类的报道较多。首先，美国Pfizer公司在欧洲专利EP0089167A2及美国专利US4572909A公开了氨氯地平的酸式盐，它可由与可药用阴离子能形成无毒酸加成盐的酸形成，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐等，并认为氨氯地平马来酸盐较为理想。
美国专利US4879303A和韩国专利KR1989-3375又推荐氨氯地平苯磺酸盐，描述了氨氯地平苯磺酸盐在包括溶解性、稳定性、非吸湿性和片剂的加工性能在内的物理化学性质方面优于氨氯地平的其它盐，如盐酸盐、乙酸盐和甲磺酸盐，认为该盐更适合于制备氨氯地平的加成盐用于药物配方中。
此外，国内也对其它盐进行了报道，如CN200410104297.2、CN201210545308.5、CN201210545352.6、CN201110397020.3、CN201310004291.7)报道了马来酸盐；CN02807443.2、CN200780027740.2、CN03820876.8报道了樟脑磺酸盐；CN03821485.7报道了烟酸盐；CN99117428.3和CN201310755829.8报道了甲磺酸盐；CN200480041687.8和CN200680044344.6报道了龙胆酸盐；CN200810123139.X报道了硫辛酸盐；CN200910183314.9报道了对甲苯磺酸盐；CN200780039646.9报道了无水己二酸盐，CN201310755828.3报道了L-门冬氨酸盐；CN03164956.4报道了焦谷氨酸盐，但这些酸式盐较原研苯磺酸盐相比，并无明显药用优势。
氨氯地平分子中由于在旋转受限的联芳基轴周围存在两个不同的酯残基，因此具有不对称性，已知氨氯地平的两种对映体S-(-)-氨氯地平和R-(+)-氨氯地平具有不同的药理分布。
Figure BDA0001932463140000021
美国专利US4572909A最先描述了外消旋体氨氯地平的合成以及其作为钙通道抑制剂的活性。文献J.Med.Chem.,(1986)29,1696-1702中描述了测定氨氯地平对映异构体抗钙-诱导的鼠主动脉钾-去极化溢缩的钙拮抗剂活性的体外测定结果。作者主张(-)-立体异构体在拮抗钙-诱导的溢缩作用中活性是外消旋混合物的两倍，即S-(-)-异构体是比R-(+)-异构体更有效的钙通道阻断药。专利WO9505822A1披露，虽然R-(+)-氨氯地平没有表现出作为钙通道阻断剂的活性，但它并不是药学惰性的，而是平滑肌细胞移行的有效抑制剂，在治疗或预防动脉粥样硬化中表现出活性。不过，目前没有含有R-(+)-氨氯地平的产品上市。
综上，左旋氨氯地平作为氨氯地平的左旋异构体，和氨氯地平相比具有疗效好，不良反应少，用量小等特点。而左旋氨氯地平自20世纪末在我国上市后就受到市场青睐，近年来其市场增长强劲。
美国专利US6291490B1中公开了治疗人细胞内钙流入过量导致的疾病的方法，该方法包含对需要这类疗法的人给予治疗有效量的(-)-氨氯地平(即S-(-)-氨氯地平或左旋氨氯地平)及其药物上可接受的盐。此外，该专利中还公开了这类酸式盐包含乙酸、苯-磺酸(苯磺酸)、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、硝酸、双羟萘酸(pamoic)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸的盐。其中特别优选的是苯磺酸、氢溴酸、盐酸、磷酸和硫酸的盐。由此可看出，苯磺酸左旋氨氯地平的加成盐仍然更适合于药物的配方中，其化学结构如下所示：
Figure BDA0001932463140000031
目前制备对映异构体纯氨氯地平的方法主要集中于拆分外消旋体的方法，即通过立体选择性沉淀分离氨氯地平或者合成氨氯地平中间体的外消旋体混合物的对映异构体的方法。氨氯地平的非对映异构体盐的应用可能是拆分异构体的有效方法，因为可通过物理方法分离，并且可以用碱轻易地中和。将氨氯地平异构体拆分的近期商用方法中大部分基于应用D-(-)-酒石酸或L-(+)-酒石酸形成氨氯地平非对映异构体的盐，再应用适当的溶剂分离它们。
1994年，Pfizer公司的WO9525722A1专利提供了一个以D-(-)-酒石酸或L-(+)-酒石酸为拆分剂，二甲基亚砜(DMSO)为溶剂，直接拆分氨氯地平得到氨氯地平对映体的方法，产品的光学纯度达到99％、收率也很高，但是该方法的局限是利用DMSO作为溶剂，且只能得到左旋的氨氯地平，并且DMSO的沸点(189℃)较高，在生产过程中易造成溶剂不易回收的问题，而且由于DMSO在加热回收过程中会产生剧烈的歧化反应，导致爆炸，工业生产危险性大；同时，其熔点也较高，低于18℃就会凝固，进而给生产上带来很大的不便。
美国专利US6646131B2及中国专利CN00102701.8、CN201410370738.7则利用酒石酸作为拆分试剂，氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)做为溶剂的拆分方法，该方法可以同时得到氨氯地平的两个异构体，但DMSO-d6价格非常昂贵，且氘代试剂具有很大的毒性，在制药工业上禁止使用，因此不具有工业应用前景。
专利WO03035623A1、CN02825939.4、CN200910136780.1和CN201110418986.0等公开了一种以D-(-)-酒石酸或L-(+)-酒石酸为拆分剂，以N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂拆分氨氯地平的方法，但是DMAc(166℃)或DMF(153℃)的沸点高不易回收，并且为二类溶剂，毒性大，生产过程中易造成严重的污染。
中国专利CN200310119335.7，采用L-(+)-酒石酸为拆分试剂，2-丁酮为溶剂进行拆分，但该方法所使用的2-丁酮用量较大，达到消旋氨氯地平的20倍(体积/质量)，同时2-丁酮也对眼、鼻、喉、粘膜具有较强的刺激性。
中国专利CN200610076935.3，使用D-(-)-酒石酸或L-(+)-酒石酸为拆分剂，以甲乙基亚砜或含有甲乙基亚砜的混和溶剂为拆分溶剂。但甲乙基亚砜不是工业上常见的溶剂，没有工业来源，在该专利中是通过甲乙基硫醚经双氧水氧化后分离制备，但在将反应混合物经蒸馏分离得到目标产品的过程中，很容易发生爆炸。
中国专利CN200810094428.1及CN1915674A则利用N-甲基吡咯烷酮(NMP)作为拆分溶剂，但是NMP对皮肤有刺激作用，而且其慢性作用可致中枢神经系统机能障碍，引起呼吸器官、肾脏、血管系统的病变。
此外，中国专利CN200610170655.9公开了一种以四氢呋喃(THF)为溶剂，以D-(-)-酒石酸为拆分剂，拆分消旋氨氯地平制备S-(-)-氨氯地平的方法。但由于THF的沸点只有66℃，易挥发，并且易燃易爆，虽然容易回收，但是回收过程损失大，造成回收收率不高，在用量较大的情况下既浪费又污染环境，而且散失在空气中的溶剂容易引起爆炸。此外，该方法最好情况下对映体纯度偏低，只能达到99.2％。
但是，上述以酒石酸作为拆分剂对消旋体氨氯地平拆分时，除了各种溶剂对生产和环境造成的影响外，仍然存在拆分剂不容易回收，母液难以降解处理的问题。此外，研究发现该拆分条件下容易产生氨氯地平1,4-二氢吡啶环还原杂质(杂质D)，含量＞0.1％，并且很难通过常规精制方法有效除去以达到药用标准，该杂质化学结构如下所示：
Figure BDA0001932463140000041
除采用酒石酸对氨氯地平拆分外，专利CN200580040627.9、CN200580040627.9和CN201010128863.9使用光学活性的O,O′-二苯甲酰基-D-(-)-酒石酸或O,O′-二苯甲酰基-L-(+)-酒石酸为拆分剂，异丙醇为拆分溶剂进行拆分；专利WO2008/026838A1和CN201010149029.8使用樟脑酸为手性拆分剂，异丙醇为拆分溶剂；用上述两种酸进行拆分同样不能避免杂质的产生。另外，专利CN201310380038.1采用(S)-(-)-alpha-甲苄基异氰酸酯为手性拆分剂，拆分溶剂为丙酮，得到左旋氨氯地平收率35％左右。但这些拆分剂价格较高，并且拆分后拆分剂仍然难以回收套用，使得生产成本较高。
综上所述，在已经被报道的制备左旋氨氯地平的技术方法中，主要存在的问题为：
(1).采用DMSO、DMSO-d6、DMF、DMAc或NMP这些高沸点的溶剂，其毒性大，不仅价格较贵并且难于回收，同时由于较高的沸点使得在产品中容易残留，很难达到药用标准。
(2).所采用的拆分剂不能有效从母液中回收套用，造成生产成本较高，并且母液难于绿色处理，造成环境压力较高。
(3).现有技术中的拆分条件容易产生氨氯地平1,4-二氢吡啶环还原杂质(杂质D)，并且很难通过常规精制有效除去，进而难于得到合格产品。
因此，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高，拆分剂易于回收，生产成本低的适合工业化生苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法仍是目前需要解决的问题。
发明内容
为克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种新的拆分并制备苯磺酸左旋氨氯地平的方法，该方法所制得的目标产品具有较高的纯度以及收率，并且反应条件温和，操作过程简便，所采用的拆分剂易于回收，生产成本更低。
在实际生产过程中，苯磺酸S-(-)-氨氯地平的拆分制备过程存在过多的技术问题。为寻找一种更好的制备苯磺酸S-(-)-氨氯地平的方法，本发明人通过大量的试验发现，当使用(S)-1,1-联二萘酚磷酸氢酯[(S)-BNPPA]为拆分剂，低分子醇做拆分溶剂，经一步转盐析晶即可得到符合药用标准的目标产品，不仅可以达到优异的拆分效果，并且不会产生1,4-二氢吡啶环还原杂质(杂质D)。
Figure BDA0001932463140000051
本发明的具体技术方案如下：
一种如式Ⅰ所示的苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法：
Figure BDA0001932463140000052
包括以下步骤：
A：室温下，将(R,S)-氨氯地平加入低分子醇类溶剂中，搅拌至溶解后，加入(S)-BNPPA，升温至物料全部溶解后，反应液降温析晶，析晶结束后，抽滤，所得滤饼湿品即为I-1，备用。
B：将步骤A中所得I-1的滤饼湿品加入低分子醇水溶液中，搅拌下将苯磺酸或其水溶液加至混悬液体系中，加入完毕后，保温搅拌转盐析晶，析晶结束后，抽滤，母液备用，滤饼纯化水洗涤，所得滤饼减压干燥后即为目标产品。
优选方案，步骤A所用的拆分试剂为低分子醇类溶剂；步骤B中所用的反应溶剂为低分子醇类溶剂水溶液，本发明所述的低分子醇类溶剂优选为甲醇，乙醇，异丙醇中的一种或两种。
优选方案，步骤A和B所述的(R,S)-氨氯地平、(S)-BNPPA、苯磺酸的投料摩尔比为1：0.56～0.80：0.48～0.60。
优选方案，步骤A中所述的(R,S)-氨氯地平与低分子醇类的投料质量体积比为1：5～10，g/mL。
优选方案，步骤A中所述的升温溶解物料的温度为25～50℃。
优选方案，步骤A中所述降温析晶的温度为-5～10℃。
优选方案，步骤A中所述的析晶时间为5～10h。
优选方案，步骤B中所述的低分子醇水溶液中低分子醇与纯化水的体积比为1：5～1：10。
优选方案，步骤B中所述的(R,S)-氨氯地平与低分子醇水溶液的投料质量体积比为1：8～12，g/mL。
优选方案，步骤B中所用的为苯磺酸或其水溶液，本发明优选苯磺酸水溶液，所配置的苯磺酸与纯化水的质量体积比优选为1：4～8，g/mL。
优选方案，步骤B中所述的加苯磺酸或其水溶液时的体系温度为20～40℃。
优选方案，步骤B中所述转盐析晶的温度为15～30℃。
优选方案，步骤B中所述的转盐析晶的时间为6～10h。
本发明还提供了一种对上述反应母液中(S)-BNPPA回收再利用的方法：
将步骤B中母液减压浓缩蒸除溶剂，剩余物加入氢氧化钠水溶液中，有机溶剂洗涤碱水层，将碱水层调节pH值析晶，析晶结束后抽滤，滤饼减压浓缩至干后即为(S)-BNPPA，可再重复利用。
优选方案，所述的洗涤碱水层所用的有机溶剂为二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚中的一种或两种。
优选方案，所述的pH值为2～3。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
1.提供了一条简便高效的制备苯磺酸左旋氨氯地平的方法，整个合成方法路线短，操作步骤简单，反应收率高，产品纯度高；
2.使用溶剂环保，仅使用低分子醇类即可对氨氯地平进行有效拆分，避免了DMSO、DMSO-d6、DMF、DMAc或NMP这些高沸点、毒性大溶剂的使用；
3.所采用的拆分剂(S)-BNPPA在对目标产品拆分、转盐后，对母液进行浓缩、碱溶、有机溶剂萃取洗涤、调节pH值等处理即可回收拆分剂，可重复利用；进而降低了生产成本；
4.该生产工艺可有效避免氨氯地平1,4-二氢吡啶环还原杂质(杂质D)的生成，所得产品纯度高，符合药用标准。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
本发明采用HPLC测定苯磺酸左旋氨氯地平的纯度，色谱条件：[色谱柱：WelchUltimate XB-C18(4.6mm×150mm,3.0μm)；流动相A：0.1％H3PO4-30mmol/L Na2SO4水溶液；流动相B：0.1％H3PO4-乙腈，梯度洗脱(0→25min：A 70→50％；25→45min：A 50→70％；45→55min：A70％)；柱温：30℃；检测波长：237nm；流速：1.0mL·min-1；进样量：20μL]。手性纯度[色谱柱：Chiral Pak IC-C18(4.6mm×250mm,5.0μm)；流动相：二氯甲烷：乙腈：乙醇：乙醇胺＝85：15：1：0.1；柱温：25℃；检测波长：360nm；流速：0.5mL·min-1；进样量：10μL]。
本发明的摩尔收率都以投料物的物质的量为基准计算；
其中，如本发明实施例1～11中摩尔收率计算公式：
Figure BDA0001932463140000071
Figure BDA0001932463140000081
实施例1
室温下，将(R,S)-氨氯地平(20.44g，0.05mol)加入甲醇(150mL)中，搅拌至溶解后，加入(S)-BNPPA(11.32g，32.5mmol)，控温30～35℃至物料全部溶解后，反应液控温0～5℃析晶7h，析晶结束后，抽滤，滤饼用甲醇(50mL×2)淋洗，将所得滤饼加入甲醇-纯化水溶液中(V水：V醇＝8：1，200mL)，控温30～35℃加入苯磺酸(4.11g，26.0mmol)的纯化水(20mL)溶液，滴加完毕后，控温20～25℃转盐析晶8h，析晶结束后，抽滤，滤饼纯化水(50mL×2)淋洗，所得滤饼减压干燥后即得苯磺酸左旋氨氯地平13.1g，摩尔收率为46.2％，经HPLC纯度检测，其中tR＝12.023min的为苯磺酸左旋氨氯地平，纯度为99.89％，未检出杂质D；HPLC检测光学纯度为99.98％。
实施例2
室温下，将(R,S)-氨氯地平(20.44g，0.05mol)加入甲醇(140mL)中，搅拌至溶解后，加入(S)-BNPPA(9.75g，28.0mmol)，控温25～30℃至物料全部溶解后，反应液控温-5～0℃析晶7h，析晶结束后，抽滤，滤饼甲醇(50mL×2)淋洗，将所得滤饼加入甲醇-纯化水溶液中(V水：V醇＝10：1，200mL)，控温30～35℃加入苯磺酸(4.11g，26.0mmol)的纯化水(20mL)溶液，滴加完毕后，控温20～25℃转盐析晶8h，析晶结束后，抽滤，滤饼纯化水(50mL×2)淋洗，所得滤饼减压干燥后即为苯磺酸左旋氨氯地平12.5g，摩尔收率为44.1％，经HPLC纯度检测，其中tR＝12.025min的为苯磺酸左旋氨氯地平，纯度为99.85％，未检出杂质D；HPLC检测光学纯度为99.97％。
实施例3
室温下，将(R,S)-氨氯地平(20.44g，0.05mol)加入甲醇(140mL)中，搅拌至溶解后，加入(S)-BNPPA(9.40g，27.0mmol)，控温25～30℃至物料全部溶解后，反应液控温-5～0℃析晶7h，析晶结束后，抽滤，滤饼甲醇(50mL×2)淋洗，将所得滤饼加入甲醇-纯化水溶液中(V水：V醇＝10：1，200mL)，控温30～35℃加入苯磺酸(4.11g，26.0mmol)的纯化水(20mL)溶液，滴加完毕后，控温20～25℃转盐析晶10h，析晶结束后，抽滤，滤饼纯化水(50mL×2)淋洗，所得滤饼减压干燥后即为苯磺酸左旋氨氯地平12.0g，摩尔收率为42.3％，经HPLC纯度检测，其中tR＝12.024min的为苯磺酸左旋氨氯地平，纯度为99.80％，未检出杂质D；HPLC检测光学纯度为99.98％。
实施例4
室温下，将(R,S)-氨氯地平(20.44g，0.05mol)加入甲醇(200mL)中，搅拌至溶解后，加入(S)-BNPPA(13.93g，40.0mmol)，控温40～45℃至物料全部溶解后，反应液控温5～10℃析晶6h，析晶结束后，抽滤，滤饼甲醇(50mL×2)淋洗，将所得滤饼加入甲醇-纯化水溶液中(V水：V醇＝10：1，245mL)，控温30～35℃加入苯磺酸(4.11g，26.0mmol)的纯化水(20mL)溶液，滴加完毕后，控温20～25℃转盐析晶8h，析晶结束后，抽滤，滤饼纯化水(50mL×2)淋洗，所得滤饼减压干燥后即为苯磺酸左旋氨氯地平12.8g，摩尔收率为45.1％，经HPLC纯度检测，其中tR＝12.022min的为苯磺酸左旋氨氯地平，纯度为99.75％，未检出杂质D；HPLC检测光学纯度为99.94％。
实施例5
室温下，将(R,S)-氨氯地平(20.44g，0.05mol)加入甲醇(200mL)中，搅拌至溶解后，加入(S)-BNPPA(14.28g，41.0mmol)，控温45～50℃至物料全部溶解后，反应液控温5～10℃析晶7h，析晶结束后，抽滤，滤饼甲醇(50mL×2)淋洗，将所得滤饼加入甲醇-纯化水溶液中(V水：V醇＝10：1，165mL)，控温30～35℃加入苯磺酸(4.11g，26.0mmol)的纯化水(20mL)溶液，滴加完毕后，控温20～25℃转盐析晶6h，析晶结束后，抽滤，滤饼纯化水(50mL×2)淋洗，所得滤饼减压干燥后即为苯磺酸左旋氨氯地平13.0g，摩尔收率为45.9％，经HPLC纯度检测，其中tR＝12.023min的为苯磺酸左旋氨氯地平，纯度为99.71％，未检出杂质D；HPLC检测光学纯度为99.79％。
实施例6
室温下，将(R,S)-氨氯地平(20.44g，0.05mol)加入甲醇(150mL)中，搅拌至溶解后，加入(S)-BNPPA(11.32g，32.5mmol)，控温30～35℃至物料全部溶解后，反应液控温0～5℃析晶7h，析晶结束后，抽滤，滤饼甲醇(50mL×2)淋洗，将所得滤饼加入甲醇-纯化水溶液中(V水：V醇＝8：1，200mL)，控温25～30℃加入苯磺酸(3.80g，24.0mmol)的纯化水(20mL)溶液，滴加完毕后，控温15～20℃转盐析晶8h，析晶结束后，抽滤，滤饼纯化水(50mL×2)淋洗，所得滤饼减压干燥后即为苯磺酸左旋氨氯地平12.4g，摩尔收率为43.7％，经HPLC纯度检测，其中tR＝12.018min的为苯磺酸左旋氨氯地平，纯度为99.76％，未检出杂质D；HPLC检测光学纯度为99.96％。
实施例7
室温下，将(R,S)-氨氯地平(20.44g，0.05mol)加入甲醇(150mL)中，搅拌至溶解后，加入(S)-BNPPA(11.32g，32.5mmol)，控温30～35℃至物料全部溶解后，反应液控温0～5℃析晶8h，析晶结束后，抽滤，滤饼甲醇(50mL×2)淋洗，将所得滤饼加入甲醇-纯化水溶液中(V水：V醇＝8：1，200mL)，控温20～25℃加入苯磺酸(3.56g，22.5mmol)的纯化水(20mL)溶液，滴加完毕后，控温15～20℃转盐析晶10h，析晶结束后，抽滤，滤饼纯化水(50mL×2)淋洗，所得滤饼减压干燥后即为苯磺酸左旋氨氯地平11.9g，摩尔收率为42.1％，经HPLC纯度检测，其中tR＝12.020min的为苯磺酸左旋氨氯地平，纯度为99.72％，未检出杂质D；HPLC检测光学纯度为99.97％。
实施例8
室温下，将(R,S)-氨氯地平(20.44g，0.05mol)加入甲醇(150mL)中，搅拌至溶解后，加入(S)-BNPPA(11.32g，32.5mmol)，控温30～35℃至物料全部溶解后，反应液控温0～5℃析晶7h，析晶结束后，抽滤，滤饼甲醇(50mL×2)淋洗，将所得滤饼加入甲醇-纯化水溶液中(V水：V醇＝8：1，200mL)，控温35～40℃加入苯磺酸(4.75g，30.0mmol)的纯化水(20mL)溶液，滴加完毕后，控温25～30℃转盐析晶8h，析晶结束后，抽滤，滤饼纯化水(50mL×2)淋洗，所得滤饼减压干燥后即为苯磺酸左旋氨氯地平13.0g，摩尔收率为45.9％，经HPLC纯度检测，其中tR＝12.023min的为苯磺酸左旋氨氯地平，纯度为99.84％，未检出杂质D；HPLC检测光学纯度为99.96％。
实施例9
室温下，将(R,S)-氨氯地平(20.44g，0.05mol)加入甲醇(150mL)中，搅拌至溶解后，加入(S)-BNPPA(11.32g，32.5mmol)，控温30～35℃至物料全部溶解后，反应液控温0～5℃析晶7h，析晶结束后，抽滤，滤饼甲醇(50mL×2)淋洗，将所得滤饼加入甲醇-纯化水溶液中(V水：V醇＝5：1，200mL)，控温35～40℃加入苯磺酸(4.90g，31.0mmol)的纯化水(20mL)溶液，滴加完毕后，控温25～30℃转盐析晶8h，析晶结束后，抽滤，滤饼纯化水(50mL×2)淋洗，所得滤饼减压干燥后即为苯磺酸左旋氨氯地平12.9g，摩尔收率为45.5％，经HPLC纯度检测，其中tR＝12.023min的为苯磺酸左旋氨氯地平，纯度为99.81％，未检出杂质D；HPLC检测光学纯度为99.97％。
实施例10
室温下，将(R,S)-氨氯地平(20.44g，0.05mol)加入乙醇(150mL)中，搅拌至溶解后，加入(S)-BNPPA(11.32g，32.5mmol)，控温30～35℃至物料全部溶解后，反应液控温0～5℃析晶7h，析晶结束后，抽滤，滤饼乙醇(50mL×2)淋洗，将所得滤饼加入乙醇-纯化水溶液中(V水：V醇＝10：1，200mL)，控温30～35℃加入苯磺酸(4.11g，26.0mmol)的纯化水(16mL)溶液，滴加完毕后，控温20～25℃转盐析晶6h，析晶结束后，抽滤，滤饼纯化水(50mL×2)淋洗，所得滤饼减压干燥后即为苯磺酸左旋氨氯地平13.0g，摩尔收率为45.9％，经HPLC纯度检测，其中tR＝12.021min的为苯磺酸左旋氨氯地平，纯度为99.83％，未检出杂质D；HPLC检测光学纯度为99.98％。
实施例11
室温下，将(R,S)-氨氯地平(20.44g，0.05mol)加入异丙醇(150mL)中，搅拌至溶解后，加入(S)-BNPPA(11.32g，32.5mmol)，控温40～45℃至物料全部溶解后，反应液控温0～5℃析晶7h，析晶结束后，抽滤，滤饼异丙醇(50mL×2)淋洗，将所得滤饼加入异丙醇-纯化水溶液中(V水：V醇＝12：1，200mL)，控温30～35℃加入苯磺酸(4.11g，26.0mmol)的纯化水(32mL)溶液，滴加完毕后，控温20～25℃转盐析晶10h，析晶结束后，抽滤，滤饼纯化水(50mL×2)淋洗，所得滤饼减压干燥后即为苯磺酸左旋氨氯地平12.8g，摩尔收率为45.1％，经HPLC纯度检测，其中tR＝12.019min的为苯磺酸左旋氨氯地平，纯度为99.73％，未检出杂质D；HPLC检测光学纯度为99.97％。
实施例12
室温下，将(R,S)-氨氯地平(20.44g，0.05mol)加入甲醇(150mL)中，搅拌至溶解后，加入(S)-BNPPA(11.32g，32.5mmol)，控温30～35℃至物料全部溶解后，反应液控温0～5℃析晶7h，析晶结束后，抽滤，滤饼甲醇(50mL×2)淋洗，将所得滤饼加入甲醇-纯化水溶液中(V水：V醇＝10：1，200mL)，控温30～35℃加入苯磺酸(4.11g，26.0mmol)的纯化水(20mL)溶液，滴加完毕后，控温20～25℃转盐析晶8h，析晶结束后，抽滤，滤饼为苯磺酸左旋氨氯地平。滤液为含有(S)-BNPPA母液，回收操作：将滤液减压蒸除甲醇，加入10％NaOH水溶液，室温搅拌0.5h后，二氯甲烷(40mL×2)萃取洗涤，剩余水层用0.1mol/L盐酸调节pH至2～3，继续搅拌0.5～1h后，抽滤，所得滤饼减压干燥后即为(S)-BNPPA得10.2g，摩尔回收率90％，纯度98.17％。
对比实施例1
将(R,S)-氨氯地平(408.80g，1mol)溶于异丙醇(2.5L)中，分批次加入D-(+)-樟脑酸(100.00g，0.5mol)的异丙醇(500mL)溶液，室温搅拌反应0.5h，有大量的固体析出，继续搅拌反应12h，过滤，将所滤出粗品加入无水乙醇(1L)回流0.5h，冷却，析出固体，过滤，于40℃真空干燥，得产品D-(+)-樟脑酸左旋氨氯地平203g，摩尔收率39.9％。
将D-(+)-樟脑酸左旋氨氯地平(128.00g，0.25mol)加入到二氯甲烷(800mL)和2mol/L氢氧化钠水溶液(150mL)的混合溶液中，搅拌反应1h，静置0.5h，分出有机层，分别用纯化水(200mL×2)洗涤，减压浓缩干，然后加入石油醚(300mL)搅拌，析出白色固体，过滤，40℃下真空干燥得产品左旋氨氯地平92.54g，摩尔收率90.5％；经HPLC纯度检测，其中tR＝12.022min的为左旋氨氯地平，纯度为99.43％，tR＝7.750min杂质D为0.5％；HPLC检测光学纯度为99.50％。
将左旋氨氯地平(82.00g，0.2mol)，40％的苯磺酸水溶液(85mL)加入无水乙醇(1L)中，室温搅拌反应24h，然后加入纯化水(3L)，搅拌反应5h，有大量白色固体析出，过滤，用水洗涤，在40℃下真空干燥，得类白色的苯磺酸左旋氨氯地平91g，摩尔收率80.2％，经HPLC纯度检测，其中tR＝12.021min的为苯磺酸左旋氨氯地平，纯度为99.65％，tR＝7.750min杂质D为0.31％；HPLC检测光学纯度为99.53％。
对比实施例2
(R,S)-氨氯地平(5.00g，12.2mmol)，二苯甲酰基-L-酒石酸(1.20g，3.4mmol)加入无水乙醇(25mL)中，40～45℃搅拌至固体全部溶解后，停止加热，继续搅拌反应，至有大量沉淀析出，于室温结晶4h，滤出固体，滤液于-20℃继续结晶4h，再次滤出固体，向滤液中加入的二氯甲烷与水的混合溶液(V二氯甲烷：V水＝2：1，30mL)，用2mol/L氢氧化钠调节pH至10，搅拌反应30min，静置，分出有机层，加入适量无水硫酸钠干燥，过滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，将滤液减压浓缩至干，加入适量的正己烷，搅拌结晶，过滤，真空干燥4h，得S-(-)-氨氯地1.9g，摩尔收率为38.1％。经HPLC纯度检测，其中tR＝12.022min的为左旋氨氯地平，纯度为99.46％，tR＝7.751min杂质D为0.45％；HPLC检测光学纯度为99.16％，m.p.为107～110℃。
对比实施例3
将(R,S)-氨氯地平(100.00g，244.6mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺与纯化水的混合溶剂(VDMF：V水＝7：1，900mL)中，过滤除去不溶物杂质，滤液于室温下搅拌30min后，滴加L-酒石酸(18.40g，122.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺与纯化水(VDMF：V水＝7：1，300mL)的混合溶剂，滴加完毕，室温下搅拌50min。加入微量的S-(-)-氨氯地平-L-酒石酸盐晶种，继续搅拌4h析晶。过滤，得到白色固体用冷丙酮(150mL)洗涤，加压真空干燥10h得S-(-)-氨氯地平-L-酒石酸盐50g，摩尔收率为42.24％；HPLC光学纯度检测为99.49％。
将上述得到的S-(-)-氨氯地平-L-酒石酸盐(50g，103.3mmol)直接溶解于水和异丙醇的混合溶液(V水：V异丙醇＝4：1，300mL)中，加入苯磺酸水溶液(16.5g溶于45mL纯化水)，搅拌析晶，过滤，滤饼用水(200mL×2)搅洗后，于40℃下鼓风烘干，即得白色或类白色的苯磺酸左旋氨氯地平固体45.1g，摩尔收率为77.0％，经HPLC纯度检测，其中tR＝12.023min的为苯磺酸左旋氨氯地平，纯度为99.44％，tR＝7.750min杂质D为0.49％；HPLC检测光学纯度为99.55％。

Claims (9)

1.一种如式Ⅰ所示的苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A：室温下，将(R,S)-氨氯地平加入低分子醇类溶剂中，搅拌至溶解后；加入(S)-BNPPA，升温至物料全部溶解后，反应液降温析晶，析晶结束后，抽滤，所得滤饼湿品I-1，备用；
B：将步骤A中所得滤饼湿品I-1加入低分子醇水溶液中，搅拌下将苯磺酸或其水溶液加至上述体系中，加入完毕后，保温搅拌转盐析晶，析晶结束后，抽滤，母液备用，洗涤滤饼，所得滤饼减压干燥后即为目标产品；
其中，步骤A和B中所述的低分子醇为甲醇，乙醇，异丙醇中的一种或两种；
反应路线如下：
Figure FDA0003942058770000011
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤A和B所述的(R,S)-氨氯地平、(S)-BNPPA、苯磺酸的投料摩尔比为1：0.56～0.80：0.48～0.60。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤A中所述的(R,S)-氨氯地平与低分子醇类的投料质量体积比为1：5～10，g/mL。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤A中所述的升温溶解物料的温度为25～50℃。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤A中所述降温析晶的温度为-5～10℃。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤B中所述的低分子醇水溶液中低分子醇与纯化水的体积比为1：5～1：10。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤A中所述的(R,S)-氨氯地平与步骤B中所述的低分子醇水溶液的投料质量体积比为1：8～12，g/mL。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤B中所述的加苯磺酸或其水溶液时的体系温度为20～40℃。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述(S)-BNPPA按如下方法进行回收：将步骤B中母液减压浓缩蒸除溶剂，剩余物加入氢氧化钠水溶液中，有机溶剂洗涤碱水层，将碱水层调节pH值析晶，析晶结束后抽滤，滤饼减压浓缩至干后即为(S)-BNPPA；(S)-BNPPA重复利用。
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