FI113646B - Amlodipiinienantiomeerien erottaminen toisistaan diastereomeeristen tartraattiensa avulla - Google Patents
Amlodipiinienantiomeerien erottaminen toisistaan diastereomeeristen tartraattiensa avulla Download PDFInfo
- Publication number
- FI113646B FI113646B FI963775A FI963775A FI113646B FI 113646 B FI113646 B FI 113646B FI 963775 A FI963775 A FI 963775A FI 963775 A FI963775 A FI 963775A FI 113646 B FI113646 B FI 113646B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amlodipine
- dmso
- tartrate
- solvent
- solvate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
113646
Amlodipiinienantiomeerien erottaminen toisistaan diaste-reomeeristen tartraattiensa avulla Tässä patenttihakemuksessa selitetty keksintö tar-5 joaa tehokkaan menetelmän amlodipiinin optisten isomeerien erottamiseksi toisistaan muodostamalla suoloja viinihapon kanssa dimetyylisulfoksidin läsnä ollessa.
Tausta
Amlodipiini la ja sen suolat ovat pitkävaikutteisia 10 kalsiumkanavan salpaajia ja ne ovat siten käyttökelpoisia hoidettaessa sydän- ja verisuonisairauksia, kuten angina pectorista, kohonnutta verenpainetta ja sydämen kongestii-vista vajaatoimintaa. Amlodipiinin kahden enantiomeerin ja niiden suolojen farmakologiset profiilit eroavat toisis-15 taan. S-(-)-isomeerillä on voimakkaampi kalsiumkanavaa salpaava vaikutus ja R-(+)-isomeeri tehoaa myös ateroskle-roosin hoidossa tai ehkäisyssä.
J. E. Arrowsmith ja muut, J. Med. Chem. (1986), 29, 1696, selittävät amlodipiinin kahden enantiomeerin val-20 mistuksen, jossa erotetaan toisistaan diastereotooppiset atsidiesterit Ib, ja J. E. Arrowsmithin julkaisussa EPÄ 331 315 julkistetaan hapon le kinkonidiinisuolojen käyttö ; välituotteiden erottamiseksi toisistaan, jolloin saadaan > ’ t j’’" mahdollisesti enantiomeerisesti puhtaita amlodipiini-iso- ;·. 25 meerejä. S. Goldman ja muut, J. Med Chem. (1992), 35, 3341, selittävät diastereomeeristen amidi-isomeerien Id 1 kromatografisen erottamisen toisistaan.
30 CH^C. TvL WR = CH2CH3,X = NH,; ' 2 ^ 0>> R = CHj CH(0CH3)Pti, X = N3! : : (s) :* A JK JK (c) R = H,X = Ny, *» * ΓΠ / N,/ Ny ; * : ^ H (4) R = CHjCHj, X = (lS)-kamf anoyyllamino t · 35 1 2 113646
Mikään julkistetuista menetelmistä amlodipiinin välituotteiden tai johdannaisten erottamiseksi toisistaan ei tarjoa tehokasta ja taloudellista, teolliseen käyttöön sopivaa menetelmää. Siten on tarpeen saada käyttöön muita 5 menetelmiä enantiomeerien suhteen rikastuneiden amlodipii-ni-isomeerien valmistamiseksi.
S. Goldmanin ja muiden hiljattain aikakauslehdessä Angew. Chem. Int. Edn. (Engl) (1991) 30, 1559 julkaisemassa yleiskatsauksessa selitetään erilaisia menetelmiä ki-10 raalisten 1,4-dihydropyridiinien saamiseksi siten, että enantiomeerien ylimäärä (ee) on niissä suuri. Tämän yleiskatsauksen osassa 2.2 (Resolution of Racemic Mixtures of Basic Dihydropyridine Derivates) todetaan, että "on käytetty kiraalisia happoja, kuten kamferisulfonihappoa ja 15 substituoituja viinihappoja emäksisten dihydropyridiini-johdannaisten enantiomeerien erottamiseksi toisistaan saantoina 30 %:iin saakka" (painotus lisätty). Käytettäessä näitä menetelmiä amlodipiinin pilkkomiseksi enantiomee-reikseen tulokset ovat epätyydyttäviä sekä saannon että 20 enantiomeerisen puhtauden suhteen. Raportoiduissa menetelmissä eniten käytettynä "substituoituna viinihappona" oli 0,0'-dibentsoyyliviinihappo ja tämän reagenssin kanssa käytettiin erilaisia liuotteita, tavallisimmin alkoholeja.
Menetelmä ; 25 Selitämme tässä patenttihakemuksessa uuden, yksin- kertaisen, taloudellisen ja tehokkaan menetelmän amlodipiinin la molempien enantomeerien ja niiden suolojen valmistamiseksi siten, että saanto ja enantiomeerinen puh-"* taus ovat yllättävän hyviä. Keksintö tarjoaa menetelmän 30 amlodipiinin R-(+)- ja S-(-)-isomeerien erottamiseksi ··: seoksistaan, tunnettu siitä, että annetaan isomeerien seoksen reagoida joko L- tai D-viinihapon kanssa orgaani-sessa liuotteessa, joka sisältää riittävästi dimetyyli- .···, sulfoksidia (DMSO) vastaavasti R-( + )-amlodipiinin L-tart- • · *·' 35 raattisuolan DMSO-solvaatin tai S-(-)-amlodipiinin D-tart- 3 113646 raattisuolan DMSO-solvaatin saostamiseksi. Sekä viinihapon että DMSO:n käyttö on välttämätöntä tässä ainutlaatuisessa erotusmenetelmässä.
Käytetään edullisesti joko noin 0,5 moolia tai noin 5 0,25 moolia joko L- tai D-viinihappoa amlodipiinimoolia kohti.
Sakka on edullisesti amlodipiinin hemitartraatti-monosolvaatti. Nämä solvaatitkin muodostavat osan keksinnöstä .
10 Sakan erottamisen jälkeen, joka voi tapahtua tek niikan tasolla hyvin tunnettujen menettelyjen avulla, kuten suodattamalla, sentrifugoimalla tai dekantoimalla, joko sakkaa tai suodosta tai supernatanttia, joka on nyt halutun isomeerin suhteen rikastuneessa muodossa, voidaan 15 työstää edelleen. Tekniikan tasolla tunnetulla tavalla on yhdelle diastereomeerille sopiva lisätyöstömenettely sovellettavissa yhtä hyvin sen antipodiin.
Saostunutta DMSO-solvaattia voidaan jatkokäsitellä monin tavoin. Kiteyttämällä uudelleen orgaanisesta liuot-20 teestä voidaan saada amlodipiinitartraatti, joka ei sisällä DMS0:ta. Tätä tartraattia voidaan käsitellä edelleen emäksellä, jolloin saadaan vapaa, enantiomeerisesti puhdas : [ amlodipiini-isomeeri. Myös saostunutta DMSO-solvaattia : \. voidaan käsitellä emäksellä, jolloin saadaan suoraan opti- 25 sesti puhdas amlodipiini vapaan emäksen muodossa tarvitse-matta eristää amlodipiini tartraattia.
.,·, Myös amlodipiinitartraatti-DMSO-solvaattisakan poiston jälkeen jäljelle jäänyttä suodosta tai superna- • · · ' tanttia voidaan työstää edelleen. Poistamalla osa jäljelle 30 jääneestä liuotteesta voidaan saada lisää alkuperäistä ·'·* amlodipiinitartraatti-DMSO-solvaattisakkaa, joka voidaan poistaa yllä kuvatulla tavalla. Suodosta tai supernatant-·*·’: tia voidaan vaihtoehtoisesti käsitellä alkuaan käytetyn viinihapon antipodilla, jolloin amlodipiini-isomeeritart-\ 35 raattisolvaatin antipodi saostuu. Tämä onnistuu erittäin t > * 113646 4 hyvin käytettäessä noin 0,25 moolia viinihappoa amlodipii-nimoolia kohti (ks. esimerkki 9). Eri liuotteen lisääminen suodokseen tai supernatanttiin voi myös edistää saostumista. Jäljelle jäänyttä alkuperäistä suodosta tai superna-5 tanttia voidaan vaihtoehtoisesti käsitellä emäksellä liuotin poistettuna tai poistamattomana, jonka jälkeen työstetään tekniikan tasolla hyvin tunnettujen menettelyjen avulla ja saadaan amlodipiini-isomeeri tai sen suoloja siten, että amlodipiini on alkuaan saostuneen amlodipiinin 10 enantiomeeri. On selvää, että voidaan eri tavoin yhdistel lä ja toistaa yllä kuvattuja vaiheita päämääräksi asetetun saannon ja optisen puhtauden optimoimiseksi. Tällä tavoin voidaan tehokkaasti eristää molemmat entiomeerit seoksestaan.
15 Edullisia liuotteita erotuksen suorittamiseksi ovat DMSO ja DMSO yhdistelmänä keraliuotteen tai keraliuottei-den kanssa, jotka valitaan tunnetuista liuotteista, kuten ketonit, alkoholit, eetterit, amidit, esterit, kloorihiilivedyt, vesi, nitriilit ja hiilivedyt. Edullisia ketoneja 20 ovat asetoni ja metyylietyyliketöni (MEK). Edullisia alkoholeja ovat tyydyttyneet C^-alkoholit, kuten propan-2-oli. Edullisia eettereitä ovat dietyylieetteri ja tetrahydrofu-j raani (THF). Edullisia amideja ovat N,N-dimetyyliformamidi i(DMF), N,N~dimetyyliasetamidi (DMAC) ja N,N'-dimetyylipro-25 pyleeniurea (DMPU). Edullisia estereitä ovat asetaatit, kuten etyyliasetaatti. Edullisia kloorihiilivetyjä ovat . kloroformi, dikloorimetaani, 1,2-dikloorietaani ja 1,1,1- trikloorietaani. Edullisia nitriilejä ovat C2_7-nitriilit, kuten asetonitriili. Edullisia hiilivetyjä ovat C5_10-hiili-30 vedyt, kuten tolueeni.
1 I I
·· DMSO:n sisältämän keraliuotteen maksimimäärä vaih- * i *
* I
telee kulloinkin käytetystä keraliuotteesta riippuen ja I*·': ammattimies pystyy helposti toteamaan asianmukaisen mää- rän, joka synnyttää kussakin yksittäistapauksessa vaaditun * ► » 113646 5 DMSO-solvaattisakan. Keraliuotinta käytetään edullisesti määränä 0,2-6 til-% laskettuna DMSO:n tilavuudesta.
Joissakin tapauksissa, esimerkiksi käytettäessä asetonia, keraliuotinta voidaan käyttää 50 til/til-%:iin 5 saakka liuoteseoksen kokonaismäärästä laskettuna.
Edullisia menettelyjä DMSO-solvaattisakan erottamiseksi ovat suodatus ja sentrifugointi. Suodatus on erityisen edullinen.
Edullisia uudelleenkiteytysliuotteita tartraatti-10 suolaa varten ovat alkoholit, kuten metanoli.
Edullisia emäksiä amlodipiinin valmistamiseksi suoloistaan ovat metallihydroksidit, -oksidit, -karbonaatit, -bikarbonaatit ja -amidit. Erityisen edullisia ovat alka-limetallihydroksidit ja -oksidit, kuten natriumhydroksidi. 15 Menetelmä tunnetaan siitä, että annetaan osaksi komponenteikseen pilkotun amlodipiinin la reagoida optisesti aktiivisen viinihapon kanssa DMS0:ssa keraliuottimen kera tai ilman sitä. Muodostuu kiteinen sakka, joka voidaan erottaa suodattamalla. Seuraavissa valikoiduissa esi-20 merkeissä saadun kiteisen sakan analyysi osoittaa, että yhtä amlodipiinimoolia kohti on liittynyt noin 1 mooliekvivalentti DMSOtta ja 0,5 mooliekvivalenttia viinihappoa.
:; Alla oleva kaavio valaisee menetelmää, jossa käytetään ·’· , D-viinihappoa: 25 : ” (R,S-aalodipiini) —D—V4lnlh-5PP°. > S-(-)-aalodipiiniheal-D-tartraatti- I ' I DMS0 aono-DMSO-solvaatti • 91 % teor. arvosta ’·' , NaOH/CH2Cl2 Metanoli 30 93 1 \ 86 ‘ ·.! S-(-)-aalodipiini 4- S-(-)-amlodipiinihemi-D-tartraatti-
NaOH/CH2Cl2 aonohydraatti I**.*. 88 % .··*, On selvää, että voidaan myös käyttää L-viinihappoa, • 35 jolloin R-(+)-amlodipiini-isomeeri muodostaa sakan. On 113646 6 myös selvää, että sakan kerran muodostuttua sitä voidaan jatkokäsitellä monin tavoin esim. yllä selitetyllä tavalla vapaaksi emäkseksi tai amlodipiini-isomeerien vaihtoehtoisiksi suoloiksi ja/tai solvaateiksi. Koska erottaminen kä-5 sittää määrätyn enantiomeerin erottamisen (tai osittaisen erottamisen), on lisäksi selvää, että vastakkainen enan-tiomeeri (antipodi) rikastuu näin muodostuneeseen suodok-seen, jota myös voidaan jatkotyöstää samalla tavoin. Tämä onnistuu erityisen hyvin käytettäessä noin 0,25 moolia 10 viinihappoa amlodipiinimoolia kohti. Pilkkomisvaiheessa voidaan käyttää keraliuotteita ja ne voivat parantaa taloudellisuutta, helpottaa käsittelyä jne., mikäli DMSO:ta on läsnä niin paljon, että DMSO-solvaatti pystyy saostumaan.
15 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Optinen puhtaus mitattiin kiraalisella HPLCrllä. Tässä erotuksessa käytetyt HPLC-olosuhteet olivat: ko- lonni = Ultron ES-OVM, Ovomucoid, 15 cm, virtausnopeus = 1 ml/min, detektioaallonpituus * 360 nm, eluentti - di-20 natriumvetyfosfaattipuskuri (20 mM, pH 7):asetonitriili 80:20. Näytteet liuotettiin asetonitriilin ja veden 50:50-seokseen, 0,1 mg/ml liuosta.
• : Esimerkki 1 (S)-(-)-amlodipiinihemi-D-tartraattimono-DMSO-sol-25 vaatti valmistettuna (R,S)-amlodipiinista
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 114,27 g (R,S)-amlodipiinia 558 ml:ssa DMS0:ta, lisättiin liuos, jossa oli 21 g D-(-)-viinihappoa (0,5 mooliekvivalenttia) 558 » » * ’ ml:ssa DMS0:ta. Saostuminen alkoi viidessä minuutissa ja 30 muodostunutta lietettä sekoitettiin huoneenlämpötilassa yli yön. Kiintoaine otettiin talteen suodattamalla, pes-tiin 500 ml:11a DMS0:ta ja sitten 500 ml:11a asetonia. Kiintoaine kuivattiin sitten 50 °C:ssa vakuumissa yli yön ,·*. ja saatiin 71,3 g (91 % teoreettisesta saannosta) (S) — ( — ) — 35 amlodipiinihemi-D-tartraattimono-DMSO-solvaattia, sp.
113646 7 158 - 160 °C, (saatu: 51,28 % C, 6,10 % H, 4,93 % N; laskettu C2oH25N2O5Cl*0,5(C4H606) *C2H6OS: 51,29 % C, 6,10 % H, 4,98 % N), diastereomeerinen ylimäärä (de) 98 % kiraalisen HPLC:n mukaan.
5 Esimerkki 2 (S) - (-) -amlodipiinihemi-D-tartraattimonohydraatti valmistettuna (S)-(-)-amlodipiinihemi-D-tartraattimono- DNSO-solvaatista
Liuotettiin 50 g (S)—(—)-amlodipiinihemi-D-tart-10 raattimono-DMSO-solvaattia 250 ml:aan palautuslämpötilassa olevaa metanolia. Jäähtymisen jälkeen muodostui kiintoaine ja lietettä sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa. Kiintoaine otettiin talteen suodattamalla, pestiin 150 ml:11a metanolia, kuivattiin sitten 50 °C:ssa vakuumissa 15 yli yön ja saatiin 38,4 g (86 %) (S)-(-)-amlodipiinihemi-D-tartraattimonohydraattia, sp. 134 - 137 °C, (saatu: 52,67 % C, 6,25 % H, 5,49 % N; laskettu C20H25N2O5Cl · 0,5(C4H606) ·H20:lie: 52,64 % C, 6,02 % H, 5,58 % N), diastereomeerinen ylimäärä (de) 98 % kiraalisen HPLC:n mukaan. 20 Esimerkki 3 (S)-(-)-amlodipiini valmistettuna (S)-(-)-amlodi-piinihemi-D-tartraattimonohydraatista i : Suspendoitiin 20 minuutiksi 30 g (S)-(-)-amlodipii- nihemi-D-tartraattimonohydraattia 230 ml:aan CH2Cl2:ta ja :· ( 25 230 ml:aan 2 N NaOH-vesiliuosta. Orgaaninen liuos otettiin sitten talteen ja pestiin kerran vedellä. CH2C12 poistet- ,·, tiin tislaamalla ja korvattiin heksaanilla ja muodostui liete. Kiintoaine otettiin talteen suodattamalla ja kui- ‘ vattiin 50 °C:ssa vakuumissa yli yön ja saatiin 21,6 g 30 (88 %) (S)-(-)-amlodipiinia, sp. 108 110 °C, (saatu: 58,57 % C, 6,37 % H, 6,76 % N; laskettu C20H2505Cl:lle: 58,75 % C, 6,16 % H, 6,85 % N), [a]*5 -32,5° (c = 1, MeOH), j·.’; enantiomeerinen ylimäärä (ee) 98,4 % kiraalisen HPLC:n . · ·. mukaan.
» · • · * 8 113646
Esimerkki 4 (S)-(-)-amlodipiini valmistettuna (S)-(-)-amlodi-piinihemi-D-tartraattimono-DMSO-solvaatista
Suspendoitiin 40 minuutiksi 5 g (S)-(-)-amlodipii-5 nihemi-D-tartraattimono-DMSO-solvaattia 56 ml:aan CH2Cl2:ta ja 56 ml:aan 2 N NaOH-vesiliuosta. Orgaaninen liuos otettiin sitten talteen ja pestiin kerran vedellä. CH2C12 poistettiin tislaamalla ja korvattiin heksaanilla ja muodostui liete. Kiintoaine otettiin talteen suodattamalla ja kui-10 vattiin 50 °C:ssa vakuumissa yli yön ja saatiin 3,39 g (93 %) (S)-(-)-amlodipiinia, sp. 107 110 "C, (saatu: 58,31 % C, 6,57 % H, 6,50 % N; laskettu C20H25N2O5Cl:lie: 58,75 % C, 6,16 % H, 6,85 % N), [a]” -28,5° (c = 1, MeOH), enantiomeerinen ylimäärä (ee) 97 % kiraalisen HPLC:n mu-15 kaan.
Esimerkki 5 (R)-(+)-amlodipiinihemi-L-tartraattimono-DMSO-sol-vaatti valmistettuna (R,S)-amlodipiinista
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 114,27 g (R,S)- 20 amlodipiinia 558 ml:ssa DMSOrta, lisättiin liuos, jossa oli 21 ,0 g (0,5 mooliekvivalenttia) L-(-)-viinihappoa 558 ml:ssa DMSOrta. Saostuminen alkoi viidessä minuutissa ja jj muodostunutta lietettä sekoitettiin huoneenlämpötilassa yli yön. Kiintoaine otettiin talteen suodattamalla, pes- ·*·,, 25 tiin 500 ml:11a DMS0:ta ja sitten 500 ml:11a asetonia.
j\\ Kiintoaine kuivattiin sitten 50 °C:ssa vakuumissa yli yön , ja saatiin 67,0 g (85 % teoreettisesta saannosta) (R)-( + )- « * » ‘P amlodipiinihemi-L-tartraattimono-DMSO-solvaattia, sp.
159 - 161 °C, ( saatu : 51 ,27 % C, 6,08 % H, 4,91 % N; 30 laskettu C20H25N2O5Cl·0, 5(C4H606) *C2H6OS: lie 51,29 % C, 6,10 % : H, 4,98 % N), diastereomeerinen ylimäärä (de) 98 % kiraa lisen HPLC:n mukaan.
S # * » 9 113646
Esimerkki 6 (R) - ( + ) -amlodipiinihemi-L-tartraattimonohydraatti valmistettuna (R)-(+)-amlodipiinihemi-L-tartraattimono-DMSO-solvaatista 5 Liuotettiin 40 g (R)-(+)-amlodipiinihemi-L-tart- raattimono-DMSO-solvaattia 200 ml:aan palautuslämpötilassa olevaa metanolia. Jäähtymisen jälkeen muodostui kiintoaine ja lietettä sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa. Kiintoaine otettiin talteen suodattamalla, pestiin 120 10 ml:11a metanolia, sitten se kuivattiin 50 °C:ssa vakuumis-sa yli yön ja saatiin 30,0 g (84 %) (R)-( + )-amlodipiinihe-mi-L-tartraattimonohydraattia, sp. 132 - 135 °C, (saatu: 52,68 % C, 6,23 % H, 5,46 % N ; laskettu C20H25N2O5Cl · 0,5(C4H606) ·Η20:11β: 52,64 % C, 6,02 % H, 5,58 % N), dia-15 stereomeerinen ylimäärä (de) 97,5 % kiraalisen HPLC:n mukaan.
Esimerkki 7 (R)-(+)-amlodipiini valmistettuna (R)-(+)-amlodi-piinihemi-L-tartraattimonohydraatista 20 Suspendoitiin 20 minuutiksi 25 g (R)-(+)-amlodipii- nihemi-L-tartraattimonohydraattia 200 ml:aan CH2Cl2:ta ja 200 ml:aan 2 N NaOH-vesiliuosta. Orgaaninen liuos otettiin sitten talteen ja pestiin kerran vedellä. CH2C12 poistet-tiin tislaamalla ja korvattiin heksaanilla ja saatiin lie-·*·,, 25 te. Kiintoaine otettiin talteen suodattamalla ja kuivat- |·.·. tiin 50 °C:ssa vakuumissa yli yön ja saatiin 17,8 g (87 %) , (R)-( + )-amlodipiinia, sp. 108 - 110 °C, (saatu: 58,67 % C, 6,24 % H, 6,76 % N; laskettu C20H25N2O5Cl:lie: 58,75 % C, 6,16 % H, 6,85 % N), [a]*5 +28,3° (c = 1, MeOH), enantio-30 meerinen ylimäärä (ee) 97,5 % kiraalisen HPLC:n mukaan.
Esimerkki 8 (R)-(+)-amlodipiini valmistettuna (R)-(+)-amlodi-piinihemi-L-tartraattimono-DMSO-solvaatista
Suspendoitiin 40 minuutiksi 5 g (R)-( + )-amlodipii-·, 35 nihemi-L-tartraattimono-DMSO-solvaattia 56 ml:aan CH2C12:ta
t I
113646 10 ja 56 ml:aan 2 N NaOH-vesiliuosta. Orgaaninen liuos otettiin sitten talteen ja pestiin kerran vedellä. CH2C12 poistettiin tislaamalla ja korvattiin heksaanilla ja saatiin liete. Kiintoaine otettiin talteen suodattamalla ja kui-5 vattiin 50 °C:ssa vakuumissa yli yön ja saatiin 3,43 g (94 %) (S)-(-)-amlodipiinia, sp. 106 - 109 °C, (saatu: 58,26 % C, 6,59 % H, 6,43 % N; laskettu C20H25N2O5Cl:lle: 58,75 % C, 6,16 % H, 6,85 % N) [a]f +29,9° (c = 1 MeOH), enantiomeerinen ylimäärä (ee) 98,5 % kiraalisen HLPC:n 10 mukaan.
Esimerkki 9 (S)-(-)-amlodipiinihemi-D-tartraattimono-DMSO-sol-vaatti ja (R)-(+)-amlodipiinihemi-L-tartraattimono-DMSO-solvaatti valmistettuina (R,S)-amlodipiinista 15 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,02 g (R,S)- amlodipiinia 5 ml:ssa DMS0:ta, lisättiin liete, jossa oli 0,099 g (0,25 mooliekvivalenttia) D-viinihappoa 5 ml:ssa DMS0:ta. Muodostunutta seosta sekoitettiin sitten yli yön ja muodostunut kiintoaine otettiin talteen suodattamalla, 20 pestiin 2 ml:11a asetonia ja kuivattiin 50 °C:ssa vakuumissa yli yön ja saatiin 0,47 g (67 % teoreettisesta arvosta ) (S)-(-)-amlodipiinihemi-D-tartraattimono-DMSO-sol-vaattia, sp. 159 - 162 °C, (saatu: 51,45 % C, 6,13 % H, i.i ; C20H25N2O5Cl*0,5(C4H6O6) *C2H6OS:lle: 51,29 % C 6,10 % H, 4,98 % : 25 N), diastereomeerinen ylimäärä (de) yli 99,5 % kiraalisen HPLC:n mukaan. Suodokseen lisättiin sitten 0,099 g (0,25 » mooliekvivalenttia) L-viinihappoa, seosta sekoitettiin yli . yön ja muodostunut kiintoaine otettiin talteen suodatta-
I I
,··.·. maila ja pestiin 2 ml:11a asetonia ja kuivattiin 50 °C:ssa * · i 30 vakuumissa ja saatiin 0,33 g (47 % teoreettisesta saannos- . ta)(R)-(+)-amlodipiinihemi-L-tartraattimono-DMSO-solvaat- *;;; tia, sp. 159 - 162 °C, (saatu: 51,49 % C, 6,21 % H, 4,85 % N; laskettu C20H25N205C1*0,5(C4H606) ·02Η60ε:11β: 51,29 % C, 6,10 % H, 4,98 % N), diastereomeerinen ylimäärä yli 99,5 % 35 kiraalisen HPLC:n mukaan.
I · n 113646
Esimerkki 10 (S)-(-)-amlopidiinihemi-D-tartraattimono-DMSO-sol-vaatti ja (R)-(+)-amlodipiinihemi-L-tartraattimono-DMSO-solvaatti valmistettuina (R,S)-amlodipiinistä 5 Käytettiin esimerkin 9 menetelmää, mutta DMSO kor vattiin DMS0:n ja asetonin 50:50-seoksella til/til. (S)-(-)-amlopidiinihemi-D-tartraattimono-DMSO-solvaatinsaanto 0,22 g (31 % teoreettisesta saannosta), sp. 160 - 163 °C, (saatu: 51,13 % C, 6,03 % H, 4,91 % N; laskettu C20H25N205C1 · 10 0,5(C4H606) ·C2H60S:lie: 51,29 % C, 6,10 % H, 4,90 % N) dia- stereomeerinen ylimäärä (de) 99,5 % kiraalisen HPLC:n mukaan.
(R)-(+)-amlodipiinihemi-L-tartraattimono-DMSO-sol-vaatin saanto 0,19 g (27 % teoreettisesta saannosta), sp.
15 160 - 163 °C, (saatu: 51,39 % C, 6,01 % H 4,82 % N; las kettu C20H25N205C1 ·0, 5(C2H606) ·C2H6OS: lie: 51,29 % C, 6,10 % H, 4,98 % N), diastereomeerinen ylimäärä (de) 98 % kiraalisen HPLC:n mukaan.
Esimerkki 11 20 (S)—(—)-amlopidiinihemi-D-tartraattimono-DMSO-sol- vaatti
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä siten, että käytettiin samoja moolisuhteita ja DMSO:ta, johon oli lisätty * keraliuotetta taulukossa mainitulla tavalla. Pitoisuudet j .. 25 on ilmoitettu til/til-prosentteina. Solvaatti voidaan tä- män jälkeen työstää S-( - )-amlodipiiniksi esimerkkien 2-4 •' ’; menetelmien mukaan.
• * t * * * * · ( i * • * * • « * * · · * • * • · I · » » · • · « » i % * I » I · W 113646
Taulukko
Keraliuote Tilavuusprosenttia Diastereomeerin ylimäärä keraliuotetta HLPC:n mukaan _ H„0 0,25 Z 96,8 Z de 5 ^ H20 0,5 Z 87,7 % de
Asetoni 1 Z 94 % de
Dimetyyliasetamidi 1 Z 89 Z de
Metyylietyyliketoni 2 Z 97 Z de
Tetrahydrofuraani 2 Z 96,7 Z de
EtOAc 2 Z 90,4 % de CH2C12 2 Z 93,2 Z de
Dimetyyliformamidi 2 Z 93,2 Z de
Tolueeni 2 Z 72,3 % de
Asetoni 5 % 95 % de 15
Isopropyylialkoholi 5 % 95 Z de DMPU (ks. teksti) 5 % 96,6 Z de
Dimetyyliformamidi 5 % 93,2 Z de
EtOAc 5 % 79,2 Z de CH„01o 5 % 74 % de 20 2 2
Asetoni 50 Z 94 % de i 1 i • · • » » • tt • t · 1
• f I
• · » · ·
Claims (12)
1. Menetelmä amlopidiinin R-(+)- ja S-(-)-isomeerien erottamiseksi seoksistaan, tunnettu siitä, 5 että annetaan isomeerien seoksen reagoida joko L- tai D-viinihapon kanssa orgaanisessa liuotteessa, joka sisältää riittävästi dimetyylisulfoksidia (DMSO) vastaavasti R-(+)-amlodipiinin L-tartraattisuolan DMSO-solvaatin tai S-(-)-amlodipiinin D-tartraattisuolan DMSO-solvaatin saostamisek- 10 si.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuote on DMSO.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuote on DMS0:n ja keraliuot- 15 teen seos, jolloin keraliuotetta käytetään määränä, joka on riittävä saostamaan DMSO-solvaatin.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että keraliuote on vesi tai ketoni, alkoholi, eetteri, amidi, esteri, kloorihiilivety, nitriili 20 tai hiilivety.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että keraliuote on vesi, asetoni, dimetyyliasetamidi, metyylietyyliketoni, tetrahydrofuraani, ' ' etyyliasetaatti, dikloorimetaani, dimetyyliformamidi, tolu- l " 25 eeni, isopropyylialkoholi tai N,N'-dimetyylipropyleeniurea.
* · • ’·· 6. Jonkin patenttivaatimuksen 3-5 mukainen mene- M · j telmä, tunnettu siitä, että keraliuotetta käyte- : tään määränä 50 til/til-%: iin saakka DMSO: n tilavuudesta • i t laskettuna.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että keraliuotetta käytetään määrä- ’!!! nä 0,2 - 6 til/til-%. • ·
8. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen • V menetelmä, tunnettu siitä, että käytetyn L- tai D- : : 35 viinihapon määrä on joko noin 0,5 moolia tai noin 0,25 moo- lia amlodipiinimoolia kohti. 113646
9. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saostettu solvaat-ti on vastaavasti (S)-(-)-amlodipiinihemi-D-tartraattimono-DMSO-solvaatti tai (R)-(+)-amlodipiinihemi-L-tartraatti- 5 mono-DMSO-solvaatti.
10. (S)- (-)-amlopidiinihemi-D-tartraattimono-DMSO-solvaatti.
11. (R)- ( + )-amlodipiinihemi-L-tartraattimono-DMSO-solvaatti. 10 12. (S)-(-)-amlodipiinihemi-D-tartraattimonohyd- raatti. 13. (R)-(+)-amlodipiinihemi-L-tartraattimonohyd- raatti. » * » » i • · · t • ♦ • · · • « » «» · ♦ · * • · • · • · · • · » » · » « · a • » * ♦ * • i · • · • · tl» * i 113646
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9405833A GB9405833D0 (en) | 1994-03-24 | 1994-03-24 | Separation of the enantiomers of amlodipine |
| GB9405833 | 1994-03-24 | ||
| PCT/EP1995/000847 WO1995025722A1 (en) | 1994-03-24 | 1995-03-06 | Separation of the enantiomers of amlodipine via their diastereomeric tartrates |
| EP9500847 | 1995-03-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI963775A FI963775A (fi) | 1996-09-23 |
| FI963775A0 FI963775A0 (fi) | 1996-09-23 |
| FI113646B true FI113646B (fi) | 2004-05-31 |
Family
ID=10752425
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI963775A FI113646B (fi) | 1994-03-24 | 1996-09-23 | Amlodipiinienantiomeerien erottaminen toisistaan diastereomeeristen tartraattiensa avulla |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5750707A (fi) |
| EP (1) | EP0751938B1 (fi) |
| JP (1) | JP2843681B2 (fi) |
| KR (1) | KR100188980B1 (fi) |
| CN (1) | CN1067055C (fi) |
| AT (1) | ATE166050T1 (fi) |
| AU (1) | AU677765B2 (fi) |
| BR (1) | BR9507137A (fi) |
| CA (1) | CA2186263C (fi) |
| CO (1) | CO4230248A1 (fi) |
| CZ (1) | CZ287324B6 (fi) |
| DE (1) | DE69502486T2 (fi) |
| DK (1) | DK0751938T3 (fi) |
| ES (1) | ES2116737T3 (fi) |
| FI (1) | FI113646B (fi) |
| GB (1) | GB9405833D0 (fi) |
| HU (1) | HU214720B (fi) |
| IL (1) | IL113008A (fi) |
| MY (1) | MY111979A (fi) |
| NO (1) | NO306110B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ282404A (fi) |
| PE (1) | PE48895A1 (fi) |
| PL (1) | PL180085B1 (fi) |
| RU (1) | RU2132845C1 (fi) |
| TW (1) | TW448156B (fi) |
| WO (1) | WO1995025722A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA952362B (fi) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9317773D0 (en) * | 1993-08-26 | 1993-10-13 | Pfizer Ltd | Therapeutic compound |
| US20070072828A1 (en) * | 1998-07-24 | 2007-03-29 | Yoo Seo H | Bile preparations for colorectal disorders |
| US7303768B2 (en) * | 1998-07-24 | 2007-12-04 | Seo Hong Yoo | Preparation of aqueous clear solution dosage forms with bile acids |
| US7772220B2 (en) * | 2004-10-15 | 2010-08-10 | Seo Hong Yoo | Methods and compositions for reducing toxicity of a pharmaceutical compound |
| US20050158408A1 (en) * | 1998-07-24 | 2005-07-21 | Yoo Seo H. | Dried forms of aqueous solubilized bile acid dosage formulation: preparation and uses thereof |
| US6333342B1 (en) | 1998-11-04 | 2001-12-25 | Isotechnika, Inc | Methods of pharmacological treatment using S(−) amlodipine |
| CN1100038C (zh) | 2000-02-21 | 2003-01-29 | 张喜田 | 氨氯地平对映体的拆分 |
| GB0020842D0 (en) * | 2000-08-23 | 2000-10-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic compositions |
| US6737430B2 (en) | 2000-11-09 | 2004-05-18 | Pfizer, Inc. | Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin |
| KR20040062575A (ko) * | 2001-10-24 | 2004-07-07 | 세프라코 아이엔시. | 암로디핀 라셈체의 분리 방법 |
| CN1152013C (zh) * | 2001-11-22 | 2004-06-02 | 张喜田 | 一类左旋氨氯地平盐的水合物及其制剂 |
| US20030176706A1 (en) * | 2002-03-18 | 2003-09-18 | Joshi Rohini Ramesh | Process for the preparation of [S(-) amlodipine - L (+)- hemitartarate] |
| EP1348697A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-01 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for the preparation of S(-)-amlodipine-L(+)-hemitartrate |
| KR100476636B1 (ko) * | 2002-09-11 | 2005-03-17 | 한림제약(주) | 엘-(+)-타르트레이트를 이용한 에스-(-)-암로디핀의 제조방법 |
| US20040072879A1 (en) * | 2002-10-10 | 2004-04-15 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine maleate salt (Amlodipine) |
| EP3045174A1 (en) * | 2003-01-31 | 2016-07-20 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Medicine for prevention of and treatment for arteriosclerosis and hypertension |
| US7145125B2 (en) | 2003-06-23 | 2006-12-05 | Advanced Optical Technologies, Llc | Integrating chamber cone light using LED sources |
| US6846932B1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-01-25 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for preparation of chiral amlodipine salts |
| BRPI0416648A2 (pt) * | 2003-11-20 | 2009-01-13 | Council Scient Ind Res | processo para a preparaÇço de sais quirais farmaceuticamente aceitÁveis de amlodipina |
| CN1231469C (zh) | 2003-12-05 | 2005-12-14 | 石家庄制药集团欧意药业有限公司 | 一种光学活性氨氯地平的拆分方法 |
| WO2005089353A2 (en) * | 2004-03-16 | 2005-09-29 | Sepracor Inc. | (s)-amlodipine malate |
| US8173627B2 (en) * | 2004-08-30 | 2012-05-08 | Seo Hong Yoo | Neuroprotective effect of solubilized UDCA in focal ischemic model |
| ATE506955T1 (de) * | 2004-10-15 | 2011-05-15 | Seo Hong Yoo | Zusammensetzungen zur verringerung der toxizität von cisplatin, carboplatin und oxaliplatin |
| WO2006043148A1 (en) * | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Process for producing enantiomer of amlodipine in high optical purity |
| AU2005302452B2 (en) * | 2004-11-01 | 2010-12-09 | Seo Hong Yoo | Methods and compositions for reducing neurodegeneration in Amyotrophic Lateral Sclerosis |
| WO2006059886A1 (en) * | 2004-12-02 | 2006-06-08 | Sk Chemicals, Co., Ltd. | Optical resolution method of amlodipine |
| KR101152608B1 (ko) * | 2004-12-02 | 2012-06-07 | 에스케이케미칼주식회사 | (ｒ,ｓ)-암로디핀으로부터 암로디핀 이성질체의 분리방법 |
| HUP0500570A3 (en) * | 2005-06-08 | 2008-03-28 | Richter Gedeon Nyrt | Process for the preparation of (s)-(-)-amlodipine |
| ES2404939T3 (es) * | 2005-06-27 | 2013-05-29 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Preparación farmacéutica que contiene un antagonista del receptor de la angiotensina II y un bloqueador de los canales de calcio |
| KR101235116B1 (ko) * | 2005-10-17 | 2013-02-20 | 에스케이케미칼주식회사 | 광학활성 암로디핀 겐티세이트 염의 제조방법 |
| CN100436417C (zh) * | 2006-04-11 | 2008-11-26 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种光学活性氨氯地平的拆分方法 |
| KR100913791B1 (ko) * | 2006-07-21 | 2009-08-26 | 한미약품 주식회사 | (ｓ)-(-)-암로디핀 캠실레이트 또는 이의 수화물 및 이를함유하는 약학적 조성물 |
| TWI399223B (zh) * | 2006-09-15 | 2013-06-21 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型 |
| KR100828883B1 (ko) * | 2006-10-27 | 2008-05-09 | 씨제이제일제당 (주) | 라세믹 암로디핀으로부터 ｓ-(-)-암로디핀의 분리방법 |
| KR100830003B1 (ko) * | 2006-10-31 | 2008-05-15 | 씨제이제일제당 (주) | 결정성 ｓ-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물 및 이의 제조방법 |
| KR100868160B1 (ko) | 2007-02-14 | 2008-11-12 | 한미약품 주식회사 | Ｓ-(-)-암로디핀 또는 이의 염의 제조방법 및 이에사용되는 중간체 |
| KR100979772B1 (ko) | 2008-06-12 | 2010-09-02 | 에이치 엘 지노믹스(주) | 광학적으로 순수한 에스-(-)-암로디핀 벤젠술폰산염의제조방법 |
| KR100989970B1 (ko) | 2008-07-01 | 2010-10-26 | 미래파인켐 주식회사 | (ｓ)-(-)-암로디핀의 분리방법 |
| KR101085169B1 (ko) | 2009-03-25 | 2011-11-18 | (주)켐트로스 | 암로디핀 광학 이성질체의 분리방법 |
| KR101705535B1 (ko) * | 2009-04-01 | 2017-02-28 | 주식회사 씨트리 | 광학활성을 갖는 1-(3-히드록시페닐)에틸아민의 제조방법 |
| RU2537361C1 (ru) * | 2013-07-18 | 2015-01-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Синтегал" | Оптические изомеры (+) и (-)-бензгидрилмочевин и (+) и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения |
| CN110882249B (zh) | 2019-11-08 | 2021-04-30 | 北京吾为尔创科技有限公司 | 含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物及其制备方法 |
| CN111100064B (zh) * | 2020-01-08 | 2024-01-02 | 湖南理工学院 | 一种从废液中富集、回收和拆分碱性手性药物氨氯地平的方法 |
| CN111777547B (zh) * | 2020-07-17 | 2021-10-08 | 江西施美药业股份有限公司 | 一种诱导析晶拆分左旋氨氯地平的方法 |
| US11452690B1 (en) | 2021-01-27 | 2022-09-27 | ECI Pharmaceuticals, LLC | Oral liquid compositions comprising amlodipine besylate and methods of using the same |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5364872A (en) * | 1984-04-16 | 1994-11-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives |
| GR850872B (fi) * | 1984-04-16 | 1985-11-25 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | |
| US5326772A (en) * | 1984-09-28 | 1994-07-05 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Diaryl compounds for their use |
| NZ217282A (en) * | 1985-08-21 | 1989-01-27 | Glaxo Spa | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
| DK142287A (da) * | 1986-03-27 | 1987-09-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Optisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater |
| NZ220022A (en) * | 1986-04-22 | 1990-04-26 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
| EP0314038A1 (de) * | 1987-10-27 | 1989-05-03 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Neue Pyrrolidine |
| GB8804630D0 (en) * | 1988-02-27 | 1988-03-30 | Pfizer Ltd | Preparation of r-& s-amlodipine |
| GB8822170D0 (en) * | 1988-09-21 | 1988-10-26 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| IT1230752B (it) * | 1989-02-17 | 1991-10-29 | Boehringer Biochemia Srl | Processo per la preparazione di 1,4 diidropiridine polisostituite in forma enantiomericamente pura. |
| DE3906460C1 (fi) * | 1989-03-01 | 1990-11-15 | Goedecke Ag, 1000 Berlin, De |
-
1994
- 1994-03-24 GB GB9405833A patent/GB9405833D0/en active Pending
-
1995
- 1995-02-08 TW TW084101060A patent/TW448156B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-03-06 AU AU19493/95A patent/AU677765B2/en not_active Ceased
- 1995-03-06 KR KR1019960705266A patent/KR100188980B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-03-06 DK DK95912222T patent/DK0751938T3/da active
- 1995-03-06 NZ NZ282404A patent/NZ282404A/en unknown
- 1995-03-06 JP JP7524336A patent/JP2843681B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-06 ES ES95912222T patent/ES2116737T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-06 CZ CZ19962784A patent/CZ287324B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-03-06 US US08/704,612 patent/US5750707A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-06 DE DE69502486T patent/DE69502486T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-06 HU HU9602597A patent/HU214720B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-03-06 EP EP95912222A patent/EP0751938B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-06 CN CN95192238A patent/CN1067055C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-06 CA CA002186263A patent/CA2186263C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-06 BR BR9507137A patent/BR9507137A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-03-06 RU RU96119351A patent/RU2132845C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-03-06 WO PCT/EP1995/000847 patent/WO1995025722A1/en active IP Right Grant
- 1995-03-06 PL PL95316535A patent/PL180085B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-03-06 AT AT95912222T patent/ATE166050T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-03-13 CO CO95009744A patent/CO4230248A1/es unknown
- 1995-03-16 PE PE1995264250A patent/PE48895A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-03-16 IL IL11300895A patent/IL113008A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-03-20 MY MYPI95000696A patent/MY111979A/en unknown
- 1995-03-23 ZA ZA952362A patent/ZA952362B/xx unknown
-
1996
- 1996-09-23 NO NO963991A patent/NO306110B1/no unknown
- 1996-09-23 FI FI963775A patent/FI113646B/fi active
-
1998
- 1998-05-05 US US09/071,810 patent/US6046338A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI113646B (fi) | Amlodipiinienantiomeerien erottaminen toisistaan diastereomeeristen tartraattiensa avulla | |
| RU2376288C2 (ru) | Способ получения энантиомера амлодипина высокой оптической чистоты | |
| JP5124281B2 (ja) | アムロジピンの光学分離方法 | |
| AU2006305085B2 (en) | Process for preparation of chiral amlodipine gentisate | |
| KR101152608B1 (ko) | (ｒ,ｓ)-암로디핀으로부터 암로디핀 이성질체의 분리방법 | |
| KR101125123B1 (ko) | 높은 광학적 순도의 ｓ-(-)-암로디핀을 제조하는 방법 및 그 중간생성 화합물 | |
| KR100760014B1 (ko) | 암로디핀의 광학 분리방법 | |
| KR101085169B1 (ko) | 암로디핀 광학 이성질체의 분리방법 | |
| JP3891500B2 (ja) | 鏡像異性体的に純粋なフエニル−置換された１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸誘導体の新規な高度に選択的な製造方法 | |
| MXPA96004299A (en) | Separation of amlodypine binders by means of their diastereoisome tartrates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PFIZER IRELAND PHARMACEUTICALS Free format text: PFIZER IRELAND PHARMACEUTICALS |