CN111100064B - 一种从废液中富集、回收和拆分碱性手性药物氨氯地平的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种从废液中富集、回收和拆分碱性手性药物（如：氨氯地平）的分离方法。该法分三个步骤：废液中碱性手性药物的萃取和反萃取富集（萃取）、反萃相中碱性手性药物的水相结晶回收（水相结晶）以及碱性手性药物的有机相结晶手性拆分（有机相结晶）。首先，采用液液萃取或液膜萃取，将废液中碱性手性药物先经含酸性萃取剂的有机相萃取，再经含酸性反萃剂的反萃相反萃富集。接着，向反萃相中投加L‑酸性拆分剂，并投加碱调pH，获得碱性手性药物‑L‑酸性拆分剂的水相结晶物。最后，将该水相结晶物溶解于有机溶剂，并添加外消旋碱性手性药物，进行有机相结晶拆分，最终拆分得到光学纯的R‑碱性手性药物和S‑碱性手性药物产品。
Description
技术领域
本发明涉及一种从废液中富集、回收和拆分氨氯地平等碱性手性药物的方法，属于化工分离工程技术领域。
背景技术
人体是高度不对称的手性环境，很多手性药物的一种对映体对人体具有疗效，而另一种对映体不具备疗效，甚至具有一定的毒副作用。氨氯地平，是一种碱性手性药物，全称6-甲基-2-(2-氨基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1 ,4-二氢-3 ,5-吡啶二甲酸甲乙酯，是一种二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂，其外消旋体或左旋对映体（S-氨氯地平对映体）被广泛用于治疗高血压、冠心病、心绞痛等心脑血管疾病。因其疗效确切、半衰期长、降压平稳缓和、作用持久，被认为是理想的一线降压药首选药物。其中，S-氨氯地平对映体的活性远高于R-氨氯地平对映体。因此，氨氯地平的拆分具有重要的实际意义。
氨氯地平及其盐类作为重要的药物基础原料，其合成制备（专利申请号：CN201810212857 .8、CN201010157229.8、CN201810212405 .X、CN99800509.6）和手性拆分（专利申请号：CN200480034375.4、CN200910184189.3、CN201110418986.0、CN200780039786.6）等生产过程中可能排放一些含氨氯地平的制药废水或废液。比如，苯磺酸氨氯地平生产过程中，水常作为反应溶剂，可能产生一定浓度的氨氯地平废水。由于溶解度的原因，结晶过程一般无可避免的产生含一定浓度的氨氯地平母液。因此，在氨氯地平对映异构体的结晶法手性拆分、对映体的重结晶提纯等结晶过程中，容易产生氨氯地平废液。这些废液将导致氨氯地平生产过程总体收率偏低、环境污染等一系列问题。并且，氨氯地平作为一种应用普遍的降压药物，其生产规模越来越大、使用量与日俱增。这势必导致越来越多的含氨氯地平的制药废液的产生。氨氯地平作为一种药品污染物，直接排放到环境中对自然环境生物和人类都具有一定的毒害作用。因此，研究废液中氨氯地平的高效分离回收技术，不仅有利于提高氨氯地平生产过程的总体收率，解决其资源回收问题；更加有利于减少制药废水排放，解决其环境污染问题。
目前，关于普适性的制药废水的处理方法，主要涉及生化处理法、高级氧化法、吸附法、萃取法等。其中，因为制药废水成分复杂、毒性较大等因素，低成本高效率的生化处理法有时并不适用于制药废水。并且，生化处理法不能回收有用成分。因此，开发高效率、低成本的物理化学法势在必行。然而，当前关于从制药废液中回收氨氯地平的相关报道比较少见。Niti Sunsandee等（Chemical Engineering Journal, 2012, 209: 201-214;Separation and Purification Technology, 2013, 116: 405-414; Journal ofIndustrial and Engineering Chemistry, 2014, 20: 1612-1622）研究了中空纤维液膜法从废水中回收和拆分氨氯地平对映体，取得了一定的效果。但是，该方法的收率较低，手性拆分效果较差。因此，该方法的分离效果还有待进一步提高。并且，反萃相中回收得到的氨氯地平浓度较低，后续还需要进一步将氨氯地平从反萃相溶剂中分离出来等处理才能得到氨氯地平产品。
发明内容
为解决高效回收废液中氨氯地平等碱性手性药物这一问题，本发明提供了具有富集效率高、收率大和产品附加值高等优点的一种富集、回收和拆分氨氯地平的方法。与NitiSunsandee等现有液膜回收氨氯地平技术相比，本发明的主要有益改进之处在于：该方法结合了萃取、结晶等分离技术的优势，主要由萃取-反萃取富集、水相结晶回收和有机相结晶拆分三个步骤组成；第一步萃取富集过程中，氨氯地平在反萃相中高效富集，过量的反萃剂使收率大大提高；然后以第一步反萃相为原料进行第二步水相结晶，采用过滤、干燥等方法实现氨氯地平与溶剂的分离，回收操作简便；再以第二步水相结晶物为主要原料进行第三步有机相结晶拆分，获得R-氨氯地平或S-氨氯地平高附加值产品；三个步骤有机结合、相互关联，前一个步骤的产物是后一个步骤的原料。其中，第一步原料液处理后，可解决废水处理问题；萃取相可继续重复利用；最后的结晶母液可作为第一步原料液，收率大大提高。具体的技术方案如下。
本发明提供了一种从废液中富集、回收和拆分碱性手性药物的方法，其特征在于：该方法分为三个步骤：废液中碱性手性药物的萃取和反萃富集、反萃相中碱性手性药物的水相结晶回收以及碱性手性药物的有机相结晶手性拆分；所述废液中碱性手性药物的萃取和反萃富集步骤包括：含碱性手性药物废液、含酸性萃取剂的萃取相以及含酸性反萃剂的反萃相三相之间进行萃取传质，将碱性手性药物先从废液转移至萃取相，再富集至反萃相，得富集碱性手性药物后的反萃相；所述反萃相中碱性手性药物的水相结晶回收步骤包括：向所述富集碱性手性药物后的反萃相中投加L-酸性拆分剂或D-酸性拆分剂、投加碱调节pH值，结晶获得碱性手性药物-L-酸性拆分剂的水相结晶物或碱性手性药物-D-酸性拆分剂的水相结晶物，以及相应的母液；所述碱性手性药物的有机相结晶手性拆分步骤包括：将所述碱性手性药物-L-酸性拆分剂的水相结晶物或碱性手性药物-D-酸性拆分剂的水相结晶物溶解于有机溶剂中，并再添加外消旋碱性手性药物，进行成盐结晶拆分，得R-碱性手性药物-L-酸性拆分剂的结晶物或S-碱性手性药物-D-酸性拆分剂的结晶物，以及相应的含S-碱性手性药物的母液或含R-碱性手性药物的母液。
可选的，本发明还涉及一种从废液中回收和拆分碱性手性药物的方法，其特征在于：该废液为水溶液；该方法分为两个步骤：水溶液中碱性手性药物的水相结晶回收以及碱性手性药物的有机相结晶手性拆分；所述水溶液中碱性手性药物的水相结晶回收步骤包括：向含碱性手性药物的水溶液投加L-酸性拆分剂或D-酸性拆分剂、投加碱调节pH值，结晶获得碱性手性药物-L-酸性拆分剂的水相结晶物或碱性手性药物-D-酸性拆分剂的水相结晶物，以及相应的母液；所述碱性手性药物的有机相结晶手性拆分步骤包括：将所述碱性手性药物-L-酸性拆分剂的水相结晶物或碱性手性药物-D-酸性拆分剂的水相结晶物溶解于有机溶剂中，并再添加外消旋碱性手性药物，进行成盐结晶拆分；得R-碱性手性药物-L-酸性拆分剂的结晶物或S-碱性手性药物-D-酸性拆分剂的结晶物，以及相应的含S-碱性手性药物的母液或含R-碱性手性药物的母液。
所述废液中碱性手性药物的萃取和反萃富集步骤采取液液萃取方式进行操作：废液与含酸性萃取剂的萃取相先进行萃取操作，废液与萃取相两相接触传质、分相；萃取相再与含酸性反萃剂的反萃相进行反萃取操作，萃取相与反萃相两相接触传质、分相；得富集碱性手性药物后的反萃相。
所述废液中碱性手性药物的萃取和反萃富集步骤采取液膜萃取方式进行操作：废液、含酸性萃取剂的萃取相和含酸性反萃剂的反萃相三相依次接触，萃取相以液膜的方式将废液和反萃相隔开；废液、萃取相和反萃相三相间同时传质；得富集碱性手性药物后的反萃相。
所述碱性手性药物的有机相结晶手性拆分步骤还包括：将所述碱性手性药物-L-酸性拆分剂的水相结晶物或碱性手性药物-D-酸性拆分剂的水相结晶物溶解于有机溶剂中，并再添加外消旋碱性手性药物，进行成盐结晶拆分；得R-碱性手性药物-L-酸性拆分剂的结晶物或S-碱性手性药物-D-酸性拆分剂的结晶物，以及相应的含S-碱性手性药物的母液或含R-碱性手性药物的母液；再向含S-碱性手性药物的母液或含R-碱性手性药物的母液中投加D-酸性拆分剂或L-酸性拆分剂，进行再次成盐结晶拆分；得到S-碱性手性药物-D-酸性拆分剂的结晶物或R-碱性手性药物-L-酸性拆分剂的结晶物。
所述废液为含碱性手性药物的废水或废有机液。
所述碱性手性药物为氨氯地平。
所述废液与所述萃取相不互溶；所述萃取相与所述反萃相不互溶。
所述萃取相的溶剂为正庚烷；所述萃取相中酸性萃取剂为二(2-乙基己基)磷酸酯(P204)或2-乙基己基磷酸单2-乙基己基酯(P507)；所述反萃相中酸性反萃剂为盐酸。
所述酸性拆分剂为酒石酸；所述结晶拆分的有机溶剂为二甲亚砜；所述调节pH值的碱为氢氧化钠。
本发明的积极有益效果在于：本发明所述方法适用于从废液中回收碱类手性药物氨氯地平，获得R-氨氯地平或S-氨氯地平等高附加值产品，且主要有以下几个方面的改进。
富集回收收率高、废液处理去除率高：第一步骤中，过量的反萃剂使氨氯地平在反萃相中高效富集、收率大大提高。同时，废液中氨氯地平去除率高，废液易达标排放。
手性拆分便捷、产品附加值高：该回收工艺结合了传统结晶法进行手性拆分，拆分过程便捷、手性分离效率高。将废水中的氨氯地平等外消旋碱性手性药物变为拆分后高附加值的R-氨氯地平或S-氨氯地平等碱性手性药物光学纯对映体产品。
工艺简单、回收便捷：本发明由三个步骤组成，三者有机结合、相互关联，前一个步骤的产物是后一个步骤的原料。与已报道的Niti Sunsandee等现有液膜法回收氨氯地平技术相比，解决了富集后续的反萃相中氨氯地平与溶剂的分离问题。即向反萃相中投加碱、调节pH，将第一个步骤富集后的氨氯地平结晶析出。通过简单的过滤、干燥等简单操作，即可便捷地回收富集后的氨氯地平结晶物。
重复利用、经济节约：本发明中使用的萃取相可直接循环利用，萃取剂利用率高；所涉及的结晶母液均可作为第一个步骤的废液继续回收利用，可提高总体收率。从而，有利于高效资源回收、提高经济效益。
应用广泛、方法普适：本发明的方法适用于处理含氨氯地平及其盐类的废水或废有机液，并可推广至类似的碱性手性药物的回收利用。所涉及的酸性萃取剂、酸性反萃剂、碱、手性拆分剂均属于非常普遍的化学试剂，可选种类较多，可方便替换。因此，本方法具有一定的普适性和广泛的工业化应用前景。综上，本发明方法在实际应用中具有明显的竞争优势。
附图说明
图1 是本发明实施例1：该实施例包括液液萃取、水相结晶和有机相结晶等步骤。
图2 是本发明实施例2：该实施例包括液膜萃取、水相结晶和有机相结晶等步骤。
图3是本发明实施例3：该实施例包括水相结晶和有机相结晶步骤。
图4是本发明实施例2的流程示意图。
图5是本发明实施例2中水相结晶产物液相图谱。
图6是本发明实施例2中以L-酒石酸为拆分剂的有机相结晶产物液相图谱。
图7是本发明实施例2中以D-酒石酸为拆分剂的有机相再次结晶产物液相图谱。
具体实施方式
实施例1：液液萃取、水相结晶和有机相结晶（见图1）。
该方法分为三个步骤：废液中碱性手性药物的萃取和反萃富集（液液萃取）、反萃相中碱性手性药物的水相结晶回收（水相结晶）以及碱性手性药物的有机相结晶手性拆分（有机相结晶）。以氨氯地平作为碱性手性药物典型代表详细阐述如下：第一个步骤——废液中氨氯地平的萃取和反萃富集：（1）配置模拟废液：称取一定量的氨氯地平或其外消旋体溶于水中，用盐酸、氢氧化钠，调pH=6.0，制成氨氯地平浓度为0.012mol/L的模拟废液200mL。（2）配置萃取相：将二(2-乙基己基)磷酸酯(P204)溶解于正庚烷中，制成P204浓度为0.01mol/L萃取相180mL。（3）配置反萃相：制成盐酸浓度为0.25mol/L水溶液作为反萃相20mL。（4）萃取-反萃操作：先将废液和萃取相充分混合，氨氯地平由废液转移至萃取相中，接着分相；再将萃取相和反萃相混合，氨氯地平由萃取相转移富集至反萃相中，接着分相。为提高收率，可重复几次前面的萃取-反萃操作。最终，绝大部分氨氯地平被富集至反萃相中。其中，萃取相继续循环利用，去除氨氯地平后的废液达标排放或进行其他处理。第二个步骤——反萃相中氨氯地平的水相结晶回收：按氨氯地平与L-酒石酸摩尔比=1:0.6，称取L-酒石酸用少量水溶解，并加入富集氨氯地平后的反萃相中。搅拌条件下向该反萃相滴加氢氧化钠溶液（10mol/L），调pH到6以上，产生结晶（氨氯地平-L-酒石酸的水相结晶物），再抽滤、干燥晶体，得到的母液返回第一步作为废液继续回收。第三个步骤——氨氯地平的有机相结晶手性拆分：称取干燥后的氨氯地平-L-酒石酸的水相结晶物，用一定体积的二甲亚砜加热溶解（75℃）。然后，称取一定量的氨氯地平用少量二甲亚砜溶解。将上述两个二甲亚砜溶液混合，室温下搅拌24小时，进行有机相结晶拆分，再抽滤、干燥晶体（R-氨氯地平-L-酒石酸的结晶物），得到的母液进行下一步有机相结晶拆分。称取一定量的D-酒石酸用少量二甲亚砜溶解；并加入母液中继续室温下搅拌24小时，进行再次有机相结晶拆分，再抽滤、干燥晶体（S-氨氯地平-D-酒石酸的结晶物），得到的母液返回第一步作为废液继续回收。
实施例2：液膜萃取、水相结晶和有机相结晶（见图2，具体流程示意图见图4）。
该方法分为三个步骤：废液中碱性手性药物的萃取和反萃富集（液膜萃取）、反萃相中碱性手性药物的水相结晶回收（水相结晶）以及碱性手性药物的有机相结晶手性拆分（有机相结晶）。如图4所示，以氨氯地平作为碱性手性药物典型代表详细阐述如下：第一个步骤——废液中氨氯地平的萃取和反萃富集：（1）配置模拟废液：称取一定量的氨氯地平或其外消旋体溶于水中，用盐酸、氢氧化钠，调pH=6.0，制成氨氯地平浓度为0.012mol/L的模拟废液200mL。（2）配置萃取相：将二(2-乙基己基)磷酸酯(P204)溶解于正庚烷中，制成P204浓度为0.01mol/L萃取相180mL。（3）配置反萃相：制成盐酸浓度为0.25mol/L水溶液作为反萃相20mL。（4）液膜萃取操作：萃取相作为传质媒介以支撑液膜、反萃分散支撑液膜或乳化液膜等液膜形式将废液和反萃相隔开。比如，以聚偏氟乙烯(PVDF)膜为支撑膜，用萃取相浸泡PVDF膜后，该支撑液膜一侧为废液，另一侧为萃取相和反萃相混合分散液，即得到反萃相分散的支撑液膜体系。此时，氨氯地平先由废液转移至液膜（萃取相）中，并继续向反萃相中转移和富集。其中，萃取相继续循环利用，去除氨氯地平后的废液达标排放或进行其他处理。第二个步骤——反萃相中氨氯地平的水相结晶回收：按氨氯地平与L-酒石酸摩尔比=1:0.6，称取L-酒石酸用少量水溶解，并加入富集氨氯地平后的反萃相中。搅拌条件下向该反萃相滴加氢氧化钠溶液（10mol/L），调pH到6以上，产生结晶（氨氯地平-L-酒石酸的水相结晶物），再抽滤、干燥晶体，得到的母液返回第一步作为废液继续回收。得到的水相结晶物溶解并稀释一定的倍数后的液相图谱见图5（此例，初始废液中为外消旋氨氯地平），结果表明水相结晶后氨氯地平两个对映体依然呈外消旋状态，说明水相结晶没有手性拆分效果。第三个步骤——氨氯地平的有机相结晶手性拆分：称取干燥后的氨氯地平-L-酒石酸的水相结晶物，用一定体积的二甲亚砜加热溶解（75℃）。然后，称取一定量的氨氯地平用少量二甲亚砜溶解。将上述两个二甲亚砜溶液混合，室温下搅拌24小时，进行有机相结晶拆分，再抽滤、干燥晶体（R-氨氯地平-L-酒石酸的结晶物），得到的母液进行下一步有机相结晶拆分。晶体溶解并稀释一定的倍数后的液相图谱见图6，结果表明：此次R-氨氯地平-L-酒石酸结晶物优先结晶，所得晶体的以R-氨氯地平摩尔浓度m计算的ee%值=（mR-氨氯地平- mS-氨氯地平）/（mR-氨氯地平+ mS-氨氯地平）= 94.24%。称取一定量的D-酒石酸用少量二甲亚砜溶液溶解，并加入母液中继续室温下搅拌24小时，进行再次有机相结晶拆分，再抽滤、干燥晶体（S-氨氯地平-D-酒石酸的结晶物），得到的母液返回第一步作为废液继续回收。晶体溶解并稀释一定的倍数后的液相图谱见图7，结果表明：此次S-氨氯地平-D-酒石酸结晶物优先结晶，所得晶体的以S-氨氯地平计的ee%值=（mS-氨氯地平– mR-氨氯地平）/（mS-氨氯地平+mR-氨氯地平）= 99.74%。
实施例3：水相结晶和有机相结晶（见图3）。
该方法分为两个步骤：水溶液中碱性手性药物的结晶回收（水相结晶）以及碱性手性药物的有机相结晶手性拆分（有机相结晶）。以氨氯地平作为碱性手性药物典型代表详细阐述如下：第一个步骤——水溶液中氨氯地平的结晶回收：配置模拟水溶液：称取一定量的氨氯地平或其外消旋体溶于水中，用盐酸溶解，制成氨氯地平浓度为0.12mol/L的模拟水溶液20mL。按氨氯地平与L-酒石酸摩尔比=1:0.6，称取L-酒石酸加少量水溶解，并加入上述含氨氯地平的水溶液中。搅拌条件下向该水溶液滴加氢氧化钠溶液（10mol/L），慢调pH到6以上，产生结晶（氨氯地平-L-酒石酸的水相结晶物），再抽滤、干燥晶体。得到的母液可作为废液采用实施例1或2方法继续回收。第二个步骤——氨氯地平的有机相结晶手性拆分：称取干燥后的晶体（氨氯地平-L-酒石酸的水相结晶物），用一定体积的二甲亚砜加热溶解（75℃）。然后，称取一定量的氨氯地平用少量二甲亚砜溶解。将上述两个二甲亚砜溶液混合，室温下搅拌24小时，进行有机相结晶拆分，再抽滤、干燥晶体（R-氨氯地平-L-酒石酸的结晶物），得到的母液进行下一步有机相结晶拆分。称取一定量的D-酒石酸用少量二甲亚砜溶解，并加入母液中继续室温下搅拌24小时，进行再次有机相结晶拆分，再抽滤、干燥晶体（S-氨氯地平-D-酒石酸的结晶物），得到的母液还可作为废液采用实施例1或2方法继续回收。
Claims (2)
1.一种从废液中富集、回收和拆分碱性手性药物的方法，其特征在于：该方法分为三个步骤：废液中碱性手性药物的萃取和反萃富集、反萃相中碱性手性药物的水相结晶回收以及碱性手性药物的有机相结晶手性拆分；
所述废液中碱性手性药物的萃取和反萃富集步骤包括：含碱性手性药物废液、含酸性萃取剂的萃取相以及含酸性反萃剂的反萃相三相之间进行萃取传质，将碱性手性药物先从废液转移至萃取相，再富集至反萃相，得富集碱性手性药物后的反萃相；
所述反萃相中碱性手性药物的水相结晶回收步骤包括：向所述富集碱性手性药物后的反萃相中投加L-酸性拆分剂或D-酸性拆分剂、投加碱调节pH值，结晶获得碱性手性药物-L-酸性拆分剂的水相结晶物或碱性手性药物-D-酸性拆分剂的水相结晶物，以及相应的母液；
所述碱性手性药物的有机相结晶手性拆分步骤包括：将所述碱性手性药物-L-酸性拆分剂的水相结晶物或碱性手性药物-D-酸性拆分剂的水相结晶物溶解于有机溶剂中，并再添加外消旋碱性手性药物，进行成盐结晶拆分，得R-碱性手性药物-L-酸性拆分剂的结晶物或S-碱性手性药物-D-酸性拆分剂的结晶物，以及相应的含S-碱性手性药物的母液或含R-碱性手性药物的母液；
所述废液中碱性手性药物的萃取和反萃富集步骤采取液膜萃取方式进行操作：含碱性手性药物废液、含酸性萃取剂的萃取相和含酸性反萃剂的反萃相三相依次接触，萃取相以液膜的方式将废液和反萃相隔开；废液、萃取相和反萃相三相间同时传质；得富集碱性手性药物后的反萃相；
所述废液为含碱性手性药物的废水；
所述碱性手性药物为氨氯地平；
所述废液与所述萃取相不互溶；所述萃取相与所述反萃相不互溶；
所述萃取相的溶剂为正庚烷；所述萃取相中酸性萃取剂为二(2-乙基己基)磷酸酯或2-乙基己基磷酸单2-乙基己基酯；所述反萃相中酸性反萃剂为盐酸；
所述酸性拆分剂为酒石酸；所述结晶拆分的有机溶剂为二甲亚砜；所述调节pH值的碱为氢氧化钠。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述碱性手性药物的有机相结晶手性拆分步骤还包括：将所述碱性手性药物-L-酸性拆分剂的水相结晶物或碱性手性药物-D-酸性拆分剂的水相结晶物溶解于有机溶剂中，并再添加外消旋碱性手性药物，进行成盐结晶拆分；得R-碱性手性药物-L-酸性拆分剂的结晶物或S-碱性手性药物-D-酸性拆分剂的结晶物，以及相应的含S-碱性手性药物的母液或含R-碱性手性药物的母液；再向含S-碱性手性药物的母液或含R-碱性手性药物的母液中投加D-酸性拆分剂或L-酸性拆分剂，进行再次成盐结晶拆分；得到S-碱性手性药物-D-酸性拆分剂的结晶物或R-碱性手性药物-L-酸性拆分剂的结晶物。
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