CN112079770B - 用于高效手性拆分及母液原位再生的循环萃取和非对映体结晶耦合新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了用于高效手性拆分及母液原位再生的循环萃取和非对映体结晶耦合新方法。该法利用左旋体结晶器和右旋体结晶器分别选择性结晶析出左旋体和右旋体；并通过增加萃取相与两个结晶器的母液进行循环液液萃取，实现两个母液之间各自未结晶对映体的相互转移。即将左旋体结晶器中未结晶的右旋体转移至右旋体结晶器，将右旋体结晶器中未结晶的左旋体转移至左旋体结晶器。与传统非对映体结晶法比较，本发明拆分效果更好（纯度和收率的提高），并实现了母液的原位再生（未结晶对映体的转移）和重复套用。通过向母液补加外消旋体和拆分剂进行重复结晶，可不断产出高纯度的两个对映体。本发明解决了传统非对映体结晶法的总收率低和母液处理问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种高效手性拆分及母液原位再生的方法，属于化工分离工程技术领域。尤其适用于手性药物、农药及其中间体的手性拆分。
背景技术
构成人体组织的氨基酸、糖类等为单一对映体，使得人体具有高度不对称的手性环境。这导致了手性药物的两种对映异构体的药理作用存在显著差异（如一种对映体对人体有疗效，而另一种没有疗效，甚至有毒副作用）。由于手性碳原子的普遍存在，很多有机药物分子具有手性。手药性物的左旋和右旋对映异构体的常规理化性质相同，仅存在旋光性等因手性立体异构而导致的性质差异。非手性环境下的常规化学合成得到的通常是等比例的左旋体和右旋体的混合物，即外消旋体；常规的分离方法也无法拆分对映异构体。因此，研究高效的单一对映体药物制备方法意义重大。除手性药物外，农药的手性拆分也越来越引起人们的重视。
手性结晶法在手性药物的实际生产制备中应用较多。已经工业化的手性结晶法主要包括优先结晶法和非对映体结晶法。其中，优先结晶法无需额外加入手性添加剂，通过先后添加两个对映体的晶种可分别结晶得到两个对映体结晶物。然后，通过补加外消旋体，母液可直接重复套用。但是，该方法一般仅适用于外消旋混合物体系。然而，已知的大部分外消旋体为外消旋化合物体系，不适合采用优先结晶法。并且，优先结晶法还需要严格控制温度、浓度和时间等结晶条件，否则容易使非目标对映体（即选择性结晶时，处于溶解态的对映体）杂质一起结晶析出，而使得拆分效果变差。非对映体结晶法是利用手性拆分剂与手性药物的两个对映体发生酸碱反应形成有明显常规理化性质差异（如溶解度差异）的两个非对映体（即非对映异构体，属于非镜像关系的立体异构体），进行选择性结晶。该方法具有手性拆分效果好、操作简单且稳定等优点，但仍存在一些技术问题需要解决。其中，第一个需要解决的技术问题是晶体产品纯度与收率难以兼顾。目标对映体（即选择性结晶析出的对映体）晶体的纯度越高，往往相应的晶体产品收率不高；提高产品收率，非目标对映体杂质越容易结晶，往往会导致产品纯度的降低。对于非对映体溶解度差异较小的体系，这一矛盾尤为突出。第二个需要解决的技术问题是结晶母液的处理与重复套用。由于溶解度的限制，拆分后的结晶母液无可避免地残留大量手性药物和拆分剂。这种母液残留导致了结晶过程的总收率不高。母液一般不能直接重复套用而不影响拆分效果。通过寻找合适方法对母液进行处理与重复套用来提高结晶过程的总收率，是优化传统非对映体结晶法的一个关键技术问题。
针对传统非对映体结晶法的第一个主要问题—晶体产品纯度与收率难以兼顾，目前仍主要依靠对结晶体系和结晶条件进行不断优化，如拆分剂和溶剂种类的优选、投料摩尔比和温度等条件的优化等。值得注意的是，Elsner等研究者在传统优先结晶法基础上开发了一种左旋体和右旋体两个结晶器的母液之间进行部分交换和循环的耦合强化新方法（M. P. Elsner, G. Ziomek, A. Seidel-Morgenstern, Simultaneous preferentialcrystallization in a coupled, batch operation mode—Part I: Theoreticalanalysis and optimization, Chemical Engineering Science, 62 (2007) 4760-4769）。该方法大体思路是，在结晶过程中，将左旋体结晶器母液中的非目标杂质右旋体不断转移至右旋体结晶器，同时将右旋体结晶器母液中的非目标杂质左旋体不断转移至左旋体结晶器。其结果是，同时提高了左旋体和右旋体两个结晶器各自的产品的纯度和收率。在这种耦合方法中，对映体的转移过程是依靠两个结晶器的部分母液彼此交换进行的（K.Galan, M.J. Eicke, M.P. Elsner, H. Lorenz, A. Seidel-Morgenstern, ContinuousPreferential Crystallization of Chiral Molecules in Single and Coupled Mixed-Suspension Mixed-Product-Removal Crystallizers, Crystal Growth & Design, 15(2015) 1808-1818; F. Cascella, E. Temmel, A. Seidel-Morgenstern, H. Lorenz,Efficient Resolution of Racemic Guaifenesin via Batch-PreferentialCrystallization Processes, Organic Process Research & Development, 24 (2020)50-58）。与优先结晶体系相比，非对映体结晶体系不能进行这种形式的母液交换和混合。这是因为，非对映体结晶体系的左旋体和右旋体结晶母液中除了溶剂和对映体混合物外，还存在不同的光学纯手性拆分剂。即，采用非对映体结晶法时，左旋体结晶母液中含选择性结晶左旋体的手性拆分剂；右旋体结晶母液中含选择性结晶右旋体的另一种手性拆分剂；这两者混合后，非对映体结晶体系的手性拆分效果会大大降低。因此，不能直接照搬优先结晶体系的这种耦合强化方法，来同时提高非对映体结晶体系的拆分纯度和收率。但是，其左旋体和右旋体结晶器之间各自未结晶的对映体的彼此转移与交换的思路值得借鉴，还需要采用其他途径实现非对映体结晶过程类似的转移与交换效果。
针对传统非对映体结晶法的第二个主要问题—结晶母液的处理与重复套用，已有许多研究者尝试采用各种方法对结晶母液进行回收处理。结晶母液主要由残留的手性药物、手性拆分剂和溶剂组成，其各个组分都值得回收利用。虽然目标对映体在手性拆分剂的作用下选择性结晶析出，但母液如果不加处理直接套用并补加外消旋体，会导致非目标对映体杂质在母液中不断累积。累积到一定程度，非目标对映体也会结晶析出，从而导致晶体的纯度下降。因此，必须移除母液中的非目标对映体杂质，才可能重复套用而不影响目标对映体的选择性结晶。有研究者提出，在母液中加入能使非目标对映体选择性结晶的另一种手性拆分剂，可以回收高纯度的非目标对映体（中国专利申请号：201010128863.9）。但这样一来，母液中引入了第二种不同的手性拆分剂。并且，由于第二种手性拆分剂的加入，母液继续套用会使得产品的纯度大大降低。两种拆分剂的混合导致很难回收得到光学纯的拆分剂而继续使用，只能将混合拆分剂作为废物处理。这对于使用价格昂贵的手性拆分剂的情况来说，该方法明显不适应。对进行单次非对映体结晶后的母液，更多的研究者是采用常规分离方法将母液的各个组分先分离出来，再分别回收利用。比如，通过蒸馏等方法回收纯溶剂，可直接回用于下一次结晶。浓缩液中的手性药物和手性拆分剂，进一步分离得到光学纯的手性拆分剂，可继续回用（中国专利申请号：201810633471.4）。剩下的手性药物纯度不高，其中非目标对映体杂质占主要部分，可采用消旋化处理成外消旋体继续回用。这样就形成了一个只产出目标对映体的循环结晶拆分体系（中国专利申请号：201610398724.5、201510850853.9、201910080479.7）。总体而言，上述母液处理与回收方法的分离步骤较多、过程比较复杂，所需的设备和操作成本较高。从而导致在实际生产中，低成本、操作简单的焚烧和污水生化处理等方法仍然是当前非对映体结晶母液的主要处理方式。因此，还需要进一步开发成本低、步骤简单和回收效率高的母液处理与重复套用新方法。
发明内容
针对传统非对映体结晶拆分法存在的“晶体产品纯度与收率难以兼顾”和“结晶母液的处理与重复套用”等技术问题，本发明提供了一种可实现高效手性拆分及母液原位再生的循环萃取和非对映体结晶耦合的新分离方法。本发明方法参考了前面提到的优先结晶体系的“左旋体和右旋体结晶母液之间各自未结晶的对映体的相互交换”的思路。但是，因为本发明方法针对的非对映体结晶体系的母液不能进行交换。因此，为避免非对映体结晶母液的直接交换，增加了一个萃取相来实现左旋体和右旋体结晶母液之间各自未结晶的对映体进行相互交换。具体来说，利用萃取相依次先进入左旋体结晶器中与其结晶溶液进行液液萃取，提取未结晶的右旋体再流出；之后进入右旋体结晶器中释放右旋体，并与其结晶溶液进行液液萃取提取未结晶的左旋体；然后流回左旋体结晶器释放左旋体并形成循环流动。从而，实现了非对映体结晶体系的两种母液之间各自未结晶的对映体的相互交换。本发明方法针对的非对映体结晶体系与Elsner等针对的优先结晶体系的改进目的类似，即实现两个母液之间各自未结晶的对映体的相互交换，但实现手段明显不同。并且，由于优先结晶法一般仅适用于外消旋混合物体系，非对映体结晶法的应用范围比优先结晶法更广，本发明改进方法在实际手性拆分应用中将更具优势。利用本发明方法可同时提高结晶产品的纯度和收率，实现了比传统非对映体结晶法更为高效的手性拆分。并且，本发明方法也很好地解决了结晶母液的处理与重复套用问题。利用本发明方法进行结晶，母液的非目标对映体杂质不断被转移出去，可实现原位的消旋化效果（即原位再生），从而无需借助额外的分离步骤对母液进行组分的分离和重复利用。通过直接向左旋体和右旋体结晶器中不断补加外消旋体和手性拆分剂，可实现两个高纯度对映体结晶物的分别连续产出。与传统非对映体结晶法的母液处理相比，本发明方法的区别在于结晶母液中可原位再生而直接重复套用。具体的技术方案如下。
本发明提供了一种萃取和结晶耦合的手性拆分方法，其特征在于：左旋体结晶器中的对映体混合物结晶溶液中选择性结晶析出左旋对映体；右旋体结晶器中的对映体混合物结晶溶液中选择性结晶析出右旋对映体；萃取相依次先进入左旋体结晶器中与其结晶溶液进行液液萃取再流出，之后进入右旋体结晶器中与其结晶溶液进行液液萃取再流出，然后流回左旋体结晶器形成循环流动；通过萃取相的循环流动和液液萃取实现两个结晶器中结晶溶液之间未结晶对映体的相互转移。
本发明中，所述左旋体结晶器和右旋体结晶器的位置可进行互换。
本发明中，所述左旋体结晶器内含有使左旋对映体选择性结晶析出的手性拆分剂；所述右旋体结晶器内含有使右旋对映体选择性结晶析出的另一种手性拆分剂；且两种手性拆分剂不溶于所述萃取相。
本发明中，所述萃取相包含溶剂和能萃取左旋对映体和右旋对映体的萃取剂。
进一步优选地，还包括以下内容，将所述左旋体结晶器和右旋体结晶器中的结晶物分别取出后，向左旋体结晶器和/或右旋体结晶器中继续补加对映体混合物和手性拆分剂，重复前面所述方法进行手性拆分。
典型的应用案例如下，所述左旋体结晶器中投入的对映体混合物为外消旋氨氯地平、手性拆分剂为(D)-酒石酸，还包含溶剂二甲亚砜；所述右旋体结晶器中投入的对映体混合物为外消旋氨氯地平、手性拆分剂为(L)-酒石酸，还包含溶剂二甲亚砜。
所述左旋体结晶器或右旋体结晶器中的氨氯地平、酒石酸和二甲亚砜的用量比例为3 mmol : 0.75 mmol : 10 mL。
所述萃取相中的溶剂为正庚烷，萃取剂为二(2-乙基己基)磷酸酯。
所述萃取相中的二(2-乙基己基)磷酸酯和正庚烷的用量比例为1.2 mmol : 70mL。
所述左旋体结晶器和右旋体结晶器中投入的对映体混合物外消旋氨氯地平的总用量与萃取相中包含的萃取剂二(2-乙基己基)磷酸酯的用量比例为6 mmol : 1.2 mmol。
本发明的积极有益效果在于：本发明方法应用范围广，有望适用于能通过传统结晶法（包括优先结晶法和非对映体结晶法，更适合非对映体结晶法）拆分的手性药物、农药及其中间体。并且，相比传统结晶法，本发明主要有以下几个方面的改进。
相比传统的非对映体结晶法，本发明获得的结晶物收率和纯度更高：传统的结晶拆分法过程中，某一目标对映体（如左旋对映体）随着其选择性结晶的不断进行，其在母液中的浓度逐渐减小；而非目标对映体（如右旋对映体）的浓度基本保持不变或略微减小。从而导致，目标对映体和非目标对映体的结晶速率差异不断缩小。母液中的非目标对映体逐渐以杂质形式结晶析出，从而手性拆分效果变差。本发明所述方法中，左旋体结晶器中的非目标右旋对映体被萃取相不断萃取转移至右旋体结晶器。从而维持了目标左旋对映体的结晶速率大于非目标右旋对映体结晶速率的较大的差异，并阻止了非目标右旋对映体在左旋体结晶器中以杂质形式结晶。类似的，右旋体结晶器中的非目标左旋对映体被萃取相不断萃取转移至左旋体结晶器，从而阻止了非目标左旋对映体在右旋体结晶器中以杂质形式结晶。因此，本发明方法的结晶物的纯度得到提高。并且，右旋体结晶器中的左旋对映体被萃取相转移至左旋体结晶器中并结晶，从而提高了左旋体结晶器的结晶收率；左旋体结晶器中的右旋对映体被萃取相转移至右旋体结晶器中并结晶，从而提高了右旋体结晶器的结晶收率。
相比传统的非对映体结晶法，本发明方法的结晶母液可原位再生和直接重复套用：传统非对映体结晶法过程中，结晶物从母液中过滤后，剩下的母液除溶剂外还残留大部分非目标对映体、部分目标对映体和部分手性拆分剂。此时，由于母液中非目标对映体的浓度远大于目标对映体，通过降温很难再获得高纯度的目标对映体，甚至非目标对映体也会大量结晶。并且，非目标对映体的结晶速率与目标对映体结晶速率差异减小。目前的一种处理方法是，加入使非目标对映体选择性结晶的另一种手性拆分剂，可获得高纯度的非目标对映体结晶物。但是，这导致了母液中含两种手性拆分剂混合物，继续套用拆分则效果变差。即使再分离回收，混合的手性拆分剂也基本上只能弃用。本发明方法中，母液的非目标对映体不断被萃取相移出，并不断从另一结晶器中带入目标对映体。从而，母液可始终接近外消旋状态，可维持目标对映体的结晶速率大于非目标对映体结晶速率的较大差异。只需向母液中不断补加外消旋体和手性拆分剂，母液即可直接重复套用。因此，本发明所述方法可实现母液的原位再生（循环萃取转移而产生的母液原位消旋化）和直接重复套用。
相比传统的非对映体结晶法，本发明方法可同时获得两个高纯度的对映体结晶物：传统的结晶拆分法过程中，部分含量的其中一个目标对映体以高纯度的晶体析出，而母液中还残留大部分非目标对映体、剩余的部分目标对映体和剩余的部分手性拆分剂。此时，成分复杂的母液的后处理问题较为麻烦。本发明所述方法中，以外消旋体为原料，左旋体结晶器和右旋体结晶器可分别不断得到高纯度的左旋体结晶物和右旋体结晶物。并且，母液无需处理，可原位再生和直接重复套用。
此外，在某些情况下，只希望从外消旋体中得到其中一个有用的目标对映体，而另一个非目标对映体为无价值的产品。此时，非目标对映体一般是通过消旋化反应后，再以外消旋体形式作为原料继续循环结晶，从而只产出目标对映体。即便需要进行这种循环拆分，相比传统的非对映体结晶法，本发明方法的非目标对映体的消旋化过程更具优势。采用传统非对映体结晶法时，是在部分目标对映体结晶后，将含有溶剂、大部分非目标对映体、部分目标对映体和部分手性拆分剂的母液作为消旋化的起始物料。因此，首先应该采用蒸馏法除去溶剂，然后分离出手性拆分剂，再对得到的大部分非目标对映体和部分未结晶的目标对映体混合物进行消旋化反应。采用本发明方法同等条件下进行单次结晶操作时，是以部分含量的非目标对映体与手性拆分剂的结晶物作为起始物料。因此，只需分离出手性拆分剂，再对非目标对映体进行消旋化反应。采用本发明方法，省去了溶剂蒸发步骤，且所需消旋化的对映体摩尔量更少。从而，相比之下本发明方法减少了消旋化的成本。
附图说明
图1是本发明方法的示意图。
图2是本发明实施例的设备示意图。
图3是本发明实施例中重复结晶第4次后得到的(S)-氨氯地平晶体的液相图。
图4是本发明实施例中重复结晶第4次后左旋体结晶器中母液的液相图。
图5是本发明实施例中重复结晶第4次后得到的(R)-氨氯地平晶体的液相图。
图6是本发明实施例中重复结晶第4次后右旋体结晶器中母液的液相图。
具体实施方式
下面结合附图、实施例和比较例对本发明的实施方式作进一步阐述，但并不局限于所描述的内容。图1为本发明方法的示意图，比较直观地描述了本发明方法的特征与原理。图2为实施例的设备示意图，图3-图6为实施例所得样品的氨氯地平液相分析图。
实施例：循环萃取和非对映体结晶耦合的新分离方法拆分外消旋氨氯地平。
以氨氯地平作为手性药物代表详细阐述如下：分别向左旋体结晶器和右旋体结晶器投加溶剂二甲亚砜（10 mL）、手性拆分剂(D)-酒石酸或(L)-酒石酸（0.75 mmol）和氨氯地平外消旋体（3 mmol）。其中，左旋体结晶器投加的是与左旋体(S)-氨氯地平选择性结晶的手性拆分剂(D)-酒石酸，而右旋体结晶器投加的是与右旋体(R)-氨氯地平选择性结晶的手性拆分剂(L)-酒石酸。从图2可知，结晶器是一个含萃取相进出口的密封圆柱体罐体，其中可以容纳结晶溶液和萃取相，因密度差两相将分成上下两层。萃取相的入口在罐体底部，出口在罐体顶部。控制温度，先让两个结晶器内的结晶溶液各组分溶解形成过饱和溶液。然后，通入萃取相，使萃取相在两个结晶器内与过饱和溶液依次接触并循环。即，萃取液先进入左旋体结晶器中与下层的过饱和结晶溶液接触，再填充左旋体结晶器上层空间后溢流流出；然后进入右旋体结晶器中与其过饱和溶液接触，再流出右旋体结晶器；并且，流出的萃取相又进入左旋体结晶器，从而形成循环液液萃取。萃取相的流动是依靠泵的作用强制流动。因此，整个装置主要由两个结晶器、泵、管路等组成。其中，萃取相由溶剂正庚烷（70 mL）和萃取剂二(2-乙基己基)磷酸酯（P204, 1.2 mmol）组成。然后，控制温度（如室温25℃），使左旋体结晶器和右旋体结晶器分别结晶。通过循环萃取，左旋体结晶器中未结晶的(R)-氨氯地平被萃取相萃取并向右旋体结晶器中反萃转移；右旋体结晶器中未结晶的(S)-氨氯地平被萃取相萃取并向左旋体结晶器中反萃转移。结晶一定时间后，分别取出(S)-氨氯地平结晶物和(R)-氨氯地平结晶物。然后，继续循环萃取一定时间让两个结晶器的母液充分交换各自未结晶的(R)-氨氯地平和(S)-氨氯地平。继续向两个结晶器分别补加外消旋氨氯地平和0.5倍摩尔量的手性拆分剂(D)-酒石酸或(L)-酒石酸。重复上述步骤，拆分得到下一批(S)-氨氯地平结晶物和(R)-氨氯地平结晶物。图3和图5为重复结晶第4次后得到的(S)-氨氯地平和(R)-氨氯地平晶体的液相图。结晶母液因循环萃取作用不断移出未结晶的对映体，实现了原位再生和直接重复套用。图4和图6为重复结晶第4次后得到的两个结晶器母液的液相图，其对映体含量均已比较接近外消旋状态。继续利用萃取相循环萃取3小时左右两个结晶的母液可基本达到外消旋状态。
表1本发明方法多次连续拆分外消旋氨氯地平的纯度ee值(%)
注：单次结晶操作8-10小时，左旋体结晶物和右旋体结晶物的收率（以晶体的氨氯地平摩尔数占所在结晶器中初始外消旋氨氯地平摩尔数计）约为40%，每次结晶完成后向左旋体结晶器和右旋体结晶器分别补加40%的所在结晶器中初始外消旋体投加量及其0.5倍摩尔量的手性拆分剂。由于不断分别产出两个高纯度对映体的晶体物和补加相应摩尔量的外消旋体，几乎没有额外损失，总体收率接近100%。为方便比较，上表中ee值后面的括号表示过量占优的对映体，如(S)表示样品中(S)-氨氯地平比(R)-氨氯地平含量多。ee值是采用高效液相色谱测定和分析计算得到。
比较例：采用专利（国际专利公开号 WO9525722A1）提出的传统非对映体结晶法拆分外消旋氨氯地平及其与本发明方法的比较。
将溶剂二甲亚砜（10 mL）、手性拆分剂(D)-酒石酸（0.75 mmol）和外消旋氨氯地平（3 mmol）混合溶解，进行选择性结晶析出(S)-氨氯地平，其收率（以晶体的氨氯地平摩尔数占初始外消旋氨氯地平摩尔数计）约为34%，ee值为96.4% (S)。向得到的母液ee值为53.1%(R)。由此可知，单次的传统非对映体结晶法的对映体(S)-氨氯地平纯度较高，但其收率不高。母液中还残留约15%摩尔分数的(S)-氨氯地平以及近50%摩尔分数的(R)-氨氯地平（初始外消旋氨氯地平含50%摩尔分数的(S)-氨氯地平和50%摩尔分数的(R)-氨氯地平）。该母液的非目标对映体(R)-氨氯地平占比较高，不能补加外消旋体直接套用。母液的溶剂、手性拆分剂和对映体混合物必须进行分离后才能分别重复套用。通过对比可知，单次结晶时本发明方法的手性拆分纯度和收率均高于传统非对映体结晶法。并且，与传统非对映体结晶法母液ee值高达53.1%不同（主要含非目标对映体），本发明方法的左旋体结晶器和右旋体结晶器结晶后的母液ee值仅为5%-9%，且经过萃取相的继续萃取转移可进一步接近外消旋状态而直接套用。需要注意的是，有时候只需得到外消旋体的其中一个对映体（如(S)-氨氯地平），从而需要将另个一对映体（(R)-氨氯地平）消旋化再作为原料继续拆分。假设其消旋化反应可以进行，传统非对映体结晶法得到的母液必须先蒸馏出溶剂，再分离出手性拆分剂，最终将约15%摩尔分数的(S)-氨氯地平以及近50%摩尔分数的(R)-氨氯地平混合物进行消旋化反应。对比之下，每次结晶操作后本发明方法只需将得到的约40%摩尔分数的(R)-氨氯地平晶体，先分离出手性拆分剂后再消旋化。从而，省略了溶剂蒸馏步骤，且所需消旋化的氨氯地平摩尔分数相比减少约25%（15%+50%−40%）。因此，本发明方法与传统非对映体结晶法相比，无论在手性拆分效果还是母液的处理与重复套用等方面均具有较大的改进和明显优势。
Claims (6)
1.一种萃取和结晶耦合的手性拆分方法，其特征在于：左旋体结晶器中的对映体混合物结晶溶液中选择性结晶析出左旋对映体；右旋体结晶器中的对映体混合物结晶溶液中选择性结晶析出右旋对映体；萃取相依次先进入左旋体结晶器中与其结晶溶液进行液液萃取再流出，之后进入右旋体结晶器中与其结晶溶液进行液液萃取再流出，然后流回左旋体结晶器形成循环流动；通过萃取相的循环流动和液液萃取实现两个结晶器中结晶溶液之间未结晶对映体的相互转移；
所述左旋体结晶器中的对映体混合物结晶溶液为外消旋氨氯地平、手性拆分剂(D)-酒石酸和溶剂二甲亚砜；所述右旋体结晶器中的对映体混合物结晶溶液为外消旋氨氯地平、手性拆分剂(L)-酒石酸和溶剂二甲亚砜；
所述萃取相中的溶剂为正庚烷，萃取剂为二(2-乙基己基)磷酸酯。
2.如权利要求1所述的手性拆分方法，其特征在于：所述左旋体结晶器和右旋体结晶器的位置可进行互换。
3.如权利要求1所述的手性拆分方法，其特征在于：将所述左旋体结晶器中结晶析出的左旋对映体和右旋体结晶器中结晶析出的右旋对映体分别取出后，再向左旋体结晶器补加外消旋氨氯地平和手性拆分剂(D)-酒石酸和/或向右旋体结晶器中补加外消旋氨氯地平和手性拆分剂(L)-酒石酸，继续进行手性拆分。
4.如权利要求1所述的手性拆分方法，其特征在于：所述左旋体结晶器中的外消旋氨氯地平、手性拆分剂(D)-酒石酸和溶剂二甲亚砜的用量比例为3 mmol : 0.75 mmol : 10mL；右旋体结晶器中的外消旋氨氯地平、(L)-酒石酸和二甲亚砜的用量比例为3 mmol :0.75 mmol : 10 mL。
5.如权利要求1所述的手性拆分方法，其特征在于：所述萃取相中的二(2-乙基己基)磷酸酯和正庚烷的用量比例为1.2 mmol : 70 mL。
6.如权利要求1所述的手性拆分方法，其特征在于：所述左旋体结晶器和右旋体结晶器中投入的外消旋氨氯地平的总用量与萃取相中的二(2-乙基己基)磷酸酯的用量比例为6mmol : 1.2 mmol。
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