CN117946102A - 一种非奈利酮非对映体盐及其制备非奈利酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种非奈利酮非对映体盐及其制备非奈利酮的方法，属于化合物制备技术领域。本发明制备非奈利酮的方法使用手性取代的邻位酒石酸酯制备非奈利酮非对映体盐a、b、c和/或d，再将得到的式a、b、c或d化合物盐用碱处理，得到式Ⅰ非奈利酮原料药（Finereone）。本发明的方法可得到ee值高于99.5%的非奈利酮原料药。本发明提供的制备方法反应条件温和，后处理简单，无需特殊的试剂，非常适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物，特别是一种非奈利酮非对映体盐，本发明还涉及利用非奈利酮非对映体盐制备非奈利酮的方法。
背景领域
“非奈利酮”涉及化合物(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺，其结构式如下：
式(II)的化合物为非奈利酮的外消旋体：
表述中“非奈利酮的对映体”涉及式IIa和IIb的化合物，非奈利酮作为盐皮质激素受体的非甾体拮抗剂，并且可用作预防和/或治疗心血管和肾脏疾病例如心力衰竭和糖尿病肾病的药剂，其中仅式IIa的对映体具有活性。
在公开的研究级合成(WO 2008/104306 A1)中，为此目的使用了特别合成的手性相(内部制备)，其包含N-(二环丙基甲基)-N 2-甲基丙烯酰基-D-亮氨酰胺作为手性选择剂。
已发现，还可以在容易商购获得的相上进行分离。其为Chiralpak AS-V相，20μm，使用的洗脱液为甲醇/乙腈60:40的混合物。在这种情况下，层析可在常规色谱柱上进行，但优选使用本领域技术人员已知的技术，例如SMB。
尽管SMB分离能够提供相对良好的收率和光学纯度，但是在GMP条件下这种设备的购置成本和操作的挑战巨大，并伴随着高成本。所使用的各手性相也非常昂贵，并且仅具有有限的使用期限，在连续生产中必须经常更换。出于生产工艺的考虑，这不是最佳的，除非存在第二个设备来确保连续操作，这会带来额外的成本。此外，特别是在以吨级制备的产物的情况下，溶剂回收是时间限制性步骤，需要购买大型降膜蒸发器，并消耗大量的能量。
2022年，中国公开专利文献CN115340540A报道了一种非对映酒石酸酯拆分外消旋体制备，该方法以乙酰乙酸苄酯为底物，通过缩合、合环、氧烷基化、水解脱卞得到非奈利酮中间体外消旋体进行拆分，其路线如下：
尽管该方法能够合成立体选择性高的非奈利酮中间体，但目前该方法主要存在诸多问题问，如：
1)利用钯碳脱除苄基保护不适合工业化生产；
2)使用的钯碳价格较贵，使得制备有一定的局限性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种新的非奈利酮的中间体非奈利酮非对映体盐，使用该盐可以制备非奈利酮。
本发明所要解决的另一个技术问题是提供一种采用上述非奈利酮非对映体盐制备非奈利酮的方法。该方法使用非对映体盐(a)、(b)、(c)和/或(d)制备，具有操作简便、收率高、产品纯度高，非常适合工业化生产。
本发明的第一方面，提供了一种非奈利酮外消旋体即式II化合物的制备方法，该方法首先以乙酰乙酸氰乙基酯为起始原料，通过缩合、合环、氧烷基化、水解、氨化得到非奈利酮外消旋体式II化合物。
式II化合物的制备方法路线如下：
式II化合物具体制备方法步骤如下：
1)式1化合物与式2化合物在溶剂中，加入适量哌啶、乙酸反应得式3化合物；
2)式3化合物与式4化合物在溶剂中发生合环反应得式5化合物；
3)式5化合物在溶剂中与式6化合物反应，后处理加水析出固体得到式7化合物；
4)式7化合物在溶剂中0-5℃进行水解得到式8化合物；
5)式8化合物在溶剂中在缩合剂作用下与氨缩合反应得式II即非奈利酮外消旋体。
其中，步骤1)中，溶剂选自异丙醇、仲丁醇、叔戊醇、二氯甲烷中的一种或多种，优选异丙醇；碱选自哌啶、吗啉、二乙胺中的一种或多种，优选哌啶；酸选自乙酸、磷酸、硫酸、苯甲酸中的一种或多种，优选乙酸；反应温度为20～40℃，优选30℃。
步骤2)中，溶剂选自DMSO、DMA、DMF、仲丁醇中的一种或多种，优选DMSO；反应温度为120～140℃，优选140℃；反应时间10～20h，优选16h。
步骤3)中，溶剂选自DMA、DMF、NMP中的一种或两种，优选DMA；乙基化试剂选自原甲酸三乙酯、原乙酸三乙酯中的一种或两种，优选原甲酸三乙酯；在浓硫酸作用下反应，浓硫酸当量为5％～20％，优选10％；反应温度为110～130℃，优选120℃；反应时间2～8h，优选4h；
步骤4)中，溶剂选自优选THF/水的混合物中，在0℃-5℃下计量加入氢氧化钠水溶液，然后在0℃-5℃下将混合物搅拌1-2小时。还可以使用氢氧化钾溶液，但优选氢氧化钠溶液。
步骤5)中，溶剂选自THF、DMF、二氧六环中的一种或多种，优选THF；氨选自六甲基二硅氮烷、氨气、氨水中的一种或多种，优选六甲基二硅氮烷；缩合剂选自CDI、EDCI、HATU中的一种或多种，优选CDI。
本发明的第二方面，提供了一种通过外消旋体拆分制备非奈利酮的方法，制备式I化合物，它包括如下步骤：
(1)将外消旋体式II化合物(可以通过采用上述本发明中记载的方法制备，也可以采用其它公知方法制备或者采用市售产品)与式Ⅲa化合物或式Ⅲb化合物所示的拆分剂混合，进行成盐反应，经分离分别得到式a、b、c或d化合物中一种或者多种所示的盐；
(2)将得到的a、b、c或d化合物所示的盐用碱处理，得到式I化合物；反应式如下：
或
其中Ar选自下式之一：
其中*表示连接点。
其中Ar优选下式之一：
其中*代表连接点。
其中Ar更优选下式之一：
其中*代表连接点。
在步骤(1)中，式Π化合物与式Ⅲa或Ⅲb化合物的摩尔比为1:0.4-1.2，优选1:0.6-1.2，更优选1:1；
步骤(1)中，所述成盐反应在有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂中进行，其中所述的有机溶剂选自丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二氧六环或其组合；
步骤(1)中，所述成盐反应还具有以下的一个或多个特征：
(a)所述式II化合物在有机溶剂中的浓度为0.l-0.3mmol/mL，优选0.14-0.23mmol/mL；
(b)所述成盐反应在0-100℃下反应，优选20-80℃；
(c)所述成盐反应的反应时间为2-4h，优选3h。
步骤(1)所述的分离为沉淀分离；
在步骤(1)中，所述分离包括：将反应体系冷却至室温，搅拌12-18h析出，过滤分离；
在步骤(2)中，所述碱选自氨、氢氧化钠溶液、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸铵、氢氧化钠、磷酸钠或者磷酸钾中的一种或多种；最优选为氢氧化钾、氢氧化钠、磷酸钾或磷酸钠；
步骤(2)的碱处理步骤在水、有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂中进行，其中所述的有机溶剂选自丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二氧六环或其组合；
在步骤(2)中，所述碱处理在碱的水溶液中进行；
在步骤(2)中，所述碱处理步骤的pH为6.9至8.0，优选pH为7.0－7.5，更优选pH为7.1；
步骤(2)中，所述碱处理还具有以下的一个或多个特征：
(a)所述式IVa化合物或式IVc化合物所示的拆分盐在溶剂中的浓度各自独立地为0.05-0.15g/mL；
(b)所述碱处理在15-35℃下反应；
(c)所述碱处理的反应时间为2-4h，优选3h。
在本发明的第三方面，提供了一种非对映体盐或其药学上可接受的盐，如下式所示：
其中，所用拆分剂为二邻甲苯基-L-酒石酸。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1、本发明寻求了对映体纯的非奈利酮的替代合成路线，该替代合成路线成本显著降低并且可以得到ee值较高的式I化合物。
2、本发明以乙酰乙酸氰基酯为起始原料，使用式IIIa或IIIb的手性取代的酒石酸酯制备非对映体盐a、b、c和/或d。本发明方法可以制备超高ee值非奈利酮。发明人发现使用特定的邻位酒石酸拆分剂对非奈利酮外消旋体进行拆分，无需进一步纯化即可得到de值超过99.0％的非对映体盐，接着加碱游离后得到的中间体的ee值高达99.8％,最终得到ee值超过99.9％的非奈利酮。
3、本发明方法操作简便、收率高、产品纯度高，非常适合工业化生产制备非奈利酮。
具体实施方式
以下结合具体实施方式，进一步地对本发明的具体实施方案进行阐述，以使本技术领域技术人员进一步地理解本发明，而不构成对本发明权利的限制。
实施例1，化合物3的制备：
制备路线如下：
具体方法是：将5g(0.031mol)化合物1溶于15ml异丙醇中，依次加入5.106ml乙酰乙酸烯丙酯、0.178ml乙酸和0.307ml哌啶，室温下反应12小时。加入哌啶时会冒白烟，溶液颜色由无色变为浅黄色。TLC检测反应完全，有大量固体析出，停止反应。抽滤烘干得浅黄色固体6.45g，收率80.2％，HPLC纯度为99.2％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.49(d,J＝1.1Hz,2H),7.40(d,J＝1.0Hz,1H),4.09(t,J＝4.2Hz,2H),3.91(s,3H),2.80(t,J＝4.2Hz,2H),2.40(s,3H).MS:m/z＝299[M+H]+。
实施例2，化合物5的制备：
制备路线如下：
具体方法是：取2g(0.0067mol)化合物3溶于20mlDMSO中，加入0.832g(0.0067mol)4-氨基-5-甲基吡啶-2-醇，升温至140℃回流反应16小时。TLC检测反应完全，加水析出大量黄色固体，停止反应。抽滤，滤饼用少量稀盐酸与乙酸乙酯漂洗，得到淡黄色固体2.15g，收率79.3％，HPLC纯度为99.5％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.66(s,1H),7.75(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.38(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.22(d,J＝2.2Hz,1H),7.06(d,J＝1.3Hz,1H),5.02(t,J＝1.1Hz,1H),4.88(ddd,J＝12.3,3.7,1.5Hz,1H),4.41(ddd,J＝12.4,10.4,1.1Hz,1H),3.80(s,3H),2.85(ddd,J＝12.2,10.4,1.5Hz,1H),2.28(d,J＝1.0Hz,3H),2.17(ddd,J＝12.3,3.6,1.0Hz,1H),2.09(d,J＝1.0Hz,3H).MS:m/z＝405[M+H]+。
实施例3，化合物7的制备：
制备路线如下：
具体方法是：取2g(0.0050mol)化合物5溶于13.6ml DMF中，加入4.112ml(0.0248mol)原甲酸三乙酯升温至120℃回流反应4小时。TLC检测反应完全，向反应瓶中缓慢加水使析出固体，室温搅拌30min，停止反应，抽滤，少量水洗涤，得到淡黄色固体1.696g，收率79.2％，HPLC纯度99.8％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.66–7.44(m,2H),7.33–7.09(m,2H),5.26–5.11(m,1H),5.01(td,J＝12.1,3.5Hz,1H),4.43(dq,J＝12.3,7.9Hz,1H),4.31–4.11(m,2H),3.80(s,3H),2.79(td,J＝12.1,3.1Hz,1H),2.49(td,J＝12.0,3.4Hz,1H),2.40–2.15(m,6H),1.56(t,J＝8.0Hz,3H).MS:m/z＝433[M+H]+。
实施例4，化合物8的制备：
制备路线如下：
具体方法是：将1g(0.0023mol)化合物7溶于10ml THF中，在0-5℃下加入配置好的氢氧化钠水溶液，随后在0-5℃下搅拌2h，TLC监测反应结束，旋干选用乙酸乙酯进行萃取，浓缩有机相，经柱层析法得0.659g化合物8，收率75.6％，HPLC纯度为99.7％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),8.16(s,1H),7.57(s,1H),7.31(s,1H),7.26(s,2H),5.33(s,1H),4.13–3.94(m,2H),3.73(s,3H),2.37(s,3H),2.14(s,3H),1.11(t,J＝7.0Hz,3H)；MS:m/z＝380[M+H]+。
实施例5，外消旋体式II的制备：
制备路线如下：
具体方法是：在室温下，向反应瓶中加入式8化合物(1.6g，0.0042mol)、1，1-羰基二咪唑(1.0g，0.0059mol)、四氢呋喃(8ml)，并在室温条件下加入4-二甲氨基吡啶(51mg，0.0004mol)。将混合物在室温条件下搅拌1小时，然后加热至50℃持续搅拌2.5小时。将六甲基二硅氮烷(3.0g，0.018mmol)加入至该溶液中，并在回流状态下搅拌22小时。再加入1.8ml四氢呋喃，并将混合物冷却至5℃。在3小时内加入1.2ml四氢呋喃和1.0ml水的混合物，控制内温在5至20℃。随后将混合物在回流状态下搅拌1小时，缓慢降温至0℃，并在该温度下搅拌1小时，过滤，并用3ml水漂洗两次，55℃真空干燥，得到类白色固体1.5g，收率94.0％，HPLC纯度:99.9％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.69(s,1H),7.55(s,1H),7.37(d,J＝1.6Hz,1H),7.28(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H),6.90–6.55(m,2H),5.38(s,1H),4.01(dq,J＝7.2,3.2Hz,2H),3.82(s,3H),2.19(s,3H),2.12(s,3H),1.05(t,J＝7.0Hz,3H)；MS:m/z＝379[M+H]+。
实例6，化合物式a、b、c、d的制备
一、化合物a的制备：
制备路线如下：
具体方法是：取500mg(0.0013mol)化合物II溶于13ml乙酸乙酯中，加入0.511g(0.0013mol)酒石酸拆分剂Ⅲa，反应液溶解澄清，升温至70℃回流反应4h，得非对映体盐中间a，室温搅拌逐渐有固体析出，15h后抽滤，用少量乙酸乙酯洗涤，烘干得520mg固体(理论值的101.0％)，de值为99％。
二、化合物b的制备：
制备路线如下：
具体方法是：取500mg(0.0013mol)化合物II溶于13ml乙酸乙酯中，加入0.511g(0.0013mol)酒石酸拆分剂Ⅲa，反应液溶解澄清，升温至70℃回流反应4h，得非对映体盐中间b，室温搅拌逐渐有固体析出，15h后抽滤，用少量乙酸乙酯洗涤，烘干得508mg固体(理论值的98.6％)，de值为99％。
三、化合物c的制备：
制备路线如下：
具体方法是：取500mg(0.0013mol)化合物II溶于13ml乙酸乙酯中，加入0.511g(0.0013mol)酒石酸拆分剂Ⅲb，反应液溶解澄清，升温至70℃回流反应4h，得非对映体盐中间c，室温搅拌逐渐有固体析出，15h后抽滤，用少量乙酸乙酯洗涤，烘干得526mg固体(理论值的102.1％)，de值为99.0％。
四、化合物d的制备：
制备路线如下：
具体方法是：取500mg(0.0013mol)化合物II溶于13ml乙酸乙酯中，加入0.511g(0.0013mol)酒石酸拆分剂Ⅲb，反应液溶解澄清，升温至70℃回流反应4h，得非对映体盐中间体d，室温搅拌逐渐有固体析出，15h后抽滤，用少量乙酸乙酯洗涤，烘干得510mg固体(理论值的99.0％)，de值为98.4％。
实施例7，化合物I的制备：
一、a制备化合物I：
制备路线如下：
具体方法是：在室温下(约25℃)，向反应瓶中加入式Ia的拆分盐(520mg)、水(10ml)，搅拌30分钟，然后滴加氢氧化钠水溶液(10g氢氧化钠溶于100ml水中)调节pH至7～7.5,继续搅拌3h，过滤，用20ml水漂洗固体，45℃真空干燥，得到白色固体227mg，收率90.8％，HPLC纯度99.8％，ee值99.5％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.69(s,1H),7.55(s,1H),7.37(d,J＝1.6Hz,1H),7.28(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H),6.90–6.55(m,2H),5.38(s,1H),4.01(dq,J＝7.2,3.2Hz,2H),3.82(s,3H),2.19(s,3H),2.12(s,3H),1.05(t,J＝7.0Hz,3H)；MS:m/z＝379[M+H]+。
二、b制备化合物I：
制备路线如下：
具体方法是：在室温下(约25℃)，向反应瓶中加入式Ib的拆分盐(508mg)、水(10ml)，搅拌30分钟，然后滴加氢氧化钠水溶液(10g氢氧化钠溶于100ml水中)调节pH至7～7.5,继续搅拌3h，过滤，用20ml水漂洗固体，45℃真空干燥，得到白色固体231mg，收率92.4％，HPLC纯度99.8％，ee值99.4％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.69(s,1H),7.55(s,1H),7.37(d,J＝1.6Hz,1H),7.28(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H),6.90–6.55(m,2H),5.38(s,1H),4.01(dq,J＝7.2,3.2Hz,2H),3.82(s,3H),2.19(s,3H),2.12(s,3H),1.05(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ169.84,159.53,155.84,144.38,144.33,141.84,138.24,131.05,124.91,119.13,114.31,111.60,109.67,105.52,103.33,60.69,56.22,32.59,18.22,14.45,13.91.MS:m/z＝379[M+H]+。
三、c制备化合物I：
制备路线如下：
具体方法是：在室温下(约25℃)，向反应瓶中加入式Ic的拆分盐(526mg)、水(10ml)，搅拌30分钟，然后滴加氢氧化钠水溶液(10g氢氧化钠溶于100ml水中)调节pH至7～7.5,继续搅拌3h，过滤，用20ml水漂洗固体，45℃真空干燥，得到白色固体220mg，收率89.4％，HPLC纯度99.8％，ee值98.5％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.69(s,1H),7.55(s,1H),7.37(d,J＝1.6Hz,1H),7.28(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H),6.90–6.55(m,2H),5.38(s,1H),4.01(dq,J＝7.2,3.2Hz,2H),3.82(s,3H),2.19(s,3H),2.12(s,3H),1.05(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ169.84,159.53,155.84,144.38,144.33,141.84,138.24,131.05,124.91,119.13,114.31,111.60,109.67,105.52,103.33,60.69,56.22,32.59,18.22,14.45,13.91.MS:m/z＝379[M+H]+。
四、d制备化合物I：
制备路线如下：
具体方法是：在室温下(约25℃)，向反应瓶中加入式d的拆分盐(510mg)、水(10ml)，搅拌30分钟，然后滴加氢氧化钠水溶液(10g氢氧化钠溶于100ml水中)调节pH至7～7.5,继续搅拌3h，过滤，用20ml水漂洗固体，45℃真空干燥，得到白色固体224mg，收率90.3％，HPLC纯度99.8％，ee值99.5％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.69(s,1H),7.55(s,1H),7.37(d,J＝1.6Hz,1H),7.28(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H),6.90–6.55(m,2H),5.38(s,1H),4.01(dq,J＝7.2,3.2Hz,2H),3.82(s,3H),2.19(s,3H),2.12(s,3H),1.05(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ169.84,159.53,155.84,144.38,144.33,141.84,138.24,131.05,124.91,119.13,114.31,111.60,109.67,105.52,103.33,60.69,56.22,32.59,18.22,14.45,13.91.MS:m/z＝379[M+H]+。
Claims (10)
1.一种非奈利酮非对映体盐，其特征在于，所述的非对映体盐为非对映体盐a、b、c和/或d，其结构如下式：
其中：Ar为未取代或取代的芳基或杂芳基。
2.根据权利要求1所述的非奈利酮非对映体盐，其特征在于：其中Ar为下式之一：
其中：*表示连接点。
3.一种采用如权利要求1或2所述的非奈利酮非对映体盐制备非奈利酮的方法，其特征在于：其步骤如下：
(1)光学拆分式Ⅱ所述的非奈利酮外消旋体，
其使用式IIIa或IIIb所述的手性取代的酒石酸酯进行，
其中Ar为未取代或取代的芳基或杂芳基；
获得非奈利酮非对映体盐a、b、c和/或d；
(2)将步骤(1)中获得的非奈利酮非对映体盐转化为式I的化合物：
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：其中步骤(1)中的光学拆分在20℃－80℃的温度下进行。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，使用碱处理的方法处理非对映体盐a、b、c和/或d，得到式I化合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述碱为无机碱，并且选自氨、氢氧化钠溶液、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸铵、氢氧化钠、磷酸钠、磷酸钾。
7.根据权利要求3－6中任意一项所述的方法，其特征在于：在步骤(2)中，在20℃－40℃的温度条件下，通过添加有机碱或无机碱将溶剂或溶剂混合物的pH调节至6.9－8.0，优选pH为7.0－7.5，更优选为pH 7.0。
8.根据权利要求3－6中任意一项所述的方法，其特征在于：在步骤(1)中，外消旋体式Ⅱ化合物与式III的二邻甲苯基-L-酒石酸在乙酸乙酯中反应以得到非对映体盐a：
然后，在步骤(2)中，在水中，使用氢氧化钠进行碱处理得到式Ⅰ化合物。
9.一种如权利要求3-6所述的方法中涉及的非奈利酮外消旋体式II化合物的制备方法，其特征在于：其步骤如下：
1)将式1化合物与式2化合物在溶剂中，加入适量碱、碱反应得式3化合物；所述溶剂选自异丙醇、仲丁醇、叔戊醇、二氯甲烷中的一种或多种；碱选自哌啶、吗啉、二乙胺中的一种或多种；酸选自乙酸、磷酸、硫酸、苯甲酸中的一种或多种；反应温度为20～40℃；
2)式3化合物与式4化合物在溶剂中发生合环反应得式5化合物；所述溶剂选自DMSO、DMA、DMF、仲丁醇中的一种或多种；反应温度为120～140℃；反应时间10～20h。
3)式5化合物在溶剂中与式6化合物反应，后处理加水析出固体得到式7化合物；所述溶剂选自DMA、DMF、NMP中的一种或两种；乙基化试剂选自原甲酸三乙酯、原乙酸三乙酯中的一种或两种；在浓硫酸作用下反应，浓硫酸当量为5％～20％；反应温度为110～130℃；反应时间2～8h；
4)式7化合物在溶剂中0-5℃进行水解得到式8化合物；所述溶剂为THF/水的混合物中，在0℃-5℃下计量加入氢氧化钠或者氢氧化钾水溶液，然后在0℃-5℃下将混合物搅拌1-2小时；
5)式8化合物在溶剂中在缩合剂作用下与氨缩合反应得式Ⅱ即非奈利酮外消旋体；溶剂选自THF、DMF、二氧六环中的一种或多种；氨选自六甲基二硅氮烷、氨气、氨水中的一种或多种；缩合剂选自CDI、EDCI、HATU中的一种或多种；路线如下：
10.根据权利要求9所述的非奈利酮中间体式II化合物的制备方法，其特征在于：
步骤1)中：溶剂为异丙醇；碱为哌啶；酸为乙酸；反应温度为30℃；
步骤(2)中，溶剂为DMSO；反应温度为140℃；反应时间为16h；
步骤(3)中，溶剂为DMA；乙基化试剂为原甲酸三乙酯；浓硫酸当量为10％；反应温度为120℃；反应时间4h；
步骤(5)中，溶剂为THF；氨为六甲基二硅氮烷；缩合剂为CDI。
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| CN116496273A (zh) * | 2023-05-06 | 2023-07-28 | 山东百诺医药股份有限公司 | 一种非奈利酮的工艺制备方法 |
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