KR20080108352A - 비대칭 수소화에 의한 에스리카르바제핀 및 관련 화합물의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
화학식 IA 또는 IB의 화합물의 제조방법으로서,
식 중, R은 알킬, 아미노알킬, 할로겐알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 페닐 또는 치환된 페닐 또는 피리딜 기이고; 상기 알킬은 1 내지 18개의 탄소원자를 포함하는 직쇄상 혹은 분지상 탄소쇄를 의미하며; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내며; 상기 시클로알킬은 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 포화된 알리시클릭(alicyclic) 기를 나타내며; 상기 아릴은 비치환된 페닐 기 혹은 알콕시, 할로겐 또는 니트로 기로 치환된 페닐을 나타내고,
상기 제조방법이 키랄 촉매 및 수소원을 사용한 화학식 II의 화합물의 비대칭 수소화를 포함하는 제조방법:
식 중, R은 상기한 바와 동일한 의미를 갖는다.
에스리카르바제핀
Description
본 발명은 에난티오머성(enantiomeric) 디벤즈/b,f/아제핀 유도체의 합성에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 에난티오머성 디벤즈/b,f/아제핀 유도체의 합성에 있어서, 에놀 기질의 비대칭 수소화에 관한 것이며, 특히 에스리카르바제핀 에세테이트((S)-(-)-10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드) 및 R-(+)-리카르바제핀 아세테이트((R)-(+)-10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드) 및 이들의 유도체를 대응하는 에놀 아세테이트 또는 대응하는 에놀 에스테르 유도체의 비대칭 수소화에 의해 제조하는 방법에 관한 것이다.
최근, 키랄 화합물이 제약 산업에서 고찰되는 방법에 상당한 변화가 있어왔다. 과거, 비대칭 중심을 포함하는 많은 분자들이 라세믹 혼합물로서 의약품 시장으로 시판되었다. 이러한 라세믹 약물들의 안전성 및/또는 유효성에 관한 이어지는 관심은 산업계로 하여금 단일의 입체이성체(stereoisomer) 약물을 연구 및 개발하도록 독려해왔다. 이러한 관심은 라세믹 약물들이 50% 불순하다고 간주될 수 있다 는 개념에 기초하며, 이는 주어진 라세믹 혼합물 중 하나의 이성체가 자주 약리학적으로 활성이 없거나 다른 이성체에 비해 유의성 있게 활성이 낮기 때문이다; 실제로 하나의 이성체가 상이한 활성을 나타내거나 원하지 않는 부작용에 대한 원인을 제공할 수도 있다. 이성체성 화합물들(isomeric compounds)은 또한 상이한 대사 과정을 거칠 수 있으며, 이는 약동력학적 특징(pharmacokinetic issues)을 더욱 복잡하게 한다. 따라서, 약물 허가 기관(drug regulatory authorities)은 더욱 많은 주의를 기울이게 되었으며 또한 각각의 이성체들의 성질 및 거동에 대한 명확한 정보를 자주 요구하고 있다.
이러한 측면에서 특히 관심있는 예가 옥스카르바제핀(OXC), 카르바제핀의 10-케토 유도체(10-keto analogue)의 경우이다.
이들 두개의 화합물들은 구조적으로 매우 유사하며, 현재 간질의 치료에 사용된다. 옥스카르바제핀은 CBZ의 산화성 대사 변환(oxidative metabolic transformation)을 회피하도록 설계되었으며, 더욱 우수한 내약성 약물로 주장된 바 있다(Grant, S.M. et al., Drugs, 43, 873-888 (1992)). 그러나 옥스카르바제핀은 생체내에서 "MHD"로 불리는 옥스카르바제핀의 라세믹 10-히드록시 유도체로 신속하고 완전한 대사를 거치게 되며((±)-MHD, Schutz, H. et al., Xenobiotica, 16(8), 769-778 (1986) 참조), 따라서 두개의 약리학적으로 활성인 에난티오머들의 혼합물을 생성하는 대사적 변환을 거치는 명백하게 비-키랄 약물을 나타낸다.
활성 대사체들의 라세믹 혼합물의 형성을 피하기 위하여 특이적으로 고안한 단일의 이성체 약물들 즉, (S)-(-)-10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드(에스리카르바제핀 아세테이트), 및 (R)-(+)-10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (R-(+)-리카르바제핀 아세테이트)의 합성 및 개선된 항경련 성질이 개시된 바 있다 (Benes, J. et al., 미국 특허 제5,753,646호 및 Benes, J. et al., J. Med. Chem., 42, 2582-2587 (1999)). 에스리카르바제핀 아세테이트 및 R-(+)-리카르바제핀 아세테이트 합성의 핵심 단계는 라세믹 10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 ((±)-MHD)를 그의 각각의 광학적으로 순수한 입체이성체들, 즉 주요 중간체들인 (S)-(+)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드((S)-(+)-MHD), 및 (R)-(-)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드((R)-(-)-MHD)로 광학분할하는 것을 포함한다.
MHD의 입체이성체들 모두 공지의 화합물이며, 통상 옥스카르바제핀 대사의 연구에서 표준물질로서 사용된다. 또한, MHD는 소듐 채널 차단체이며, 양극성 장애(bipolar I disorders)의 급성 조병(manic) 증상의 치료에 잠재적인 효과를 가진다.
라세믹 알콜인 (±)-MHD의 광학분할은 화학 문헌에 이미 개시된 바 있다(Benes, J. et al., J. Med. Chem., 42, 2582-2587 (1999) 및 Volosov, A. et al., Epilepsia, 41(9), 1107-1111 (2000)). 이들 방법들은 (±)-MHD의 디아스테레오머성 멘톡시아세테이트-에스테르 유도체의 형성을 포함하며; 이들 디아스테레오머성 에스테르들의 상이한 용해도를 이용하여, 분별 결정화에 의해 분리가 가능하고, 이어지는 가수분해는 각각 순수한 입체이성체인 (S)-(+)-MHD 및 (R)-(-)-MHD를 생성한다. 그러나, 이러한 방법은 매우 소량의 각 입체이성체를 제조하는데 사용되며, 파일롯트-규모(pilot-scale quantities)의 제조 및 산업적 생산에 사용되지 못하게 하는 내재적인 단점들을 가진다. 필요한 광학적으로 순수한 광학분할제인 (+) 및 (-)-멘톡시아세트산(menthoxyacetic acid)은 매우 고가이고 또한 상업적 구입원으로부터 충분히 많은 양으로 쉽게 얻을 수 없다. 더욱 싸고, 쉽게 구입할 수 있는 광학적으로 순수한 (+) 또는 (-)-멘톨로부터의 제조를 고려할 수 있으나, 상기 제조는 장황하고, 느리며, 잠재적으로 위험성이 있다. 또한, 상기 멘톡시아세트산은 (±)-MHD과 반응시키고 또한 핵심 중간체인 디아스테레오머성 멘톡시아세테이트 에스테르를 형성시키기 위하여는 '활성화'를 필요로 한다. 이러한 활성화는 일반적으로 자유 산(free acids)을 산 클로라이드(이들 산 클로라이드 또한 상업적 구입원으로부터 매우 고가인 물질이다)로의 전환을 통하여 달성되며, 이는 예를 들어 티오닐 클로라이드 혹은 옥살일 클로라이드와 같은 바람직하지 않은 할로겐화제의 사용을 필요로 하는 추가적인 합성 단계이다. 선택적으로, 상기 반응은 예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 커플링화제를 사용하여 달성될 수도 있다. 상기 커플링화제 역시 고가이며; 또한 낮은 융점으로 인하여 다루기가 곤란하고 강력한 피부 자극제로서 알려져 있어, 작업자에게 건강상의 위험을 가하게 된다. 때때 로, 원하는 생성물로부터 디시클로헥실우레아 부생성물을 완전히 제거하는데 있어서 어려움에 직면하게 된다. 이러한 방법의 또다른 그리고 매우 심각한 제한점은 결정화 후 분리되는 광학적으로 순수한 멘톡시아세테이트 에스테르의 상대적으로 낮은 수율로서, 통상 20% 보다 약간 더 높은 수율(최대 수율은 각 이성체에 대하여 50%이다)로 얻어진다는 것이다.
WO02/092572는 상기 입체이성체의 광학분할을 위하여 적절한 타르타르산 안히드리드의 사용을 포함하는 방법에 의해 상기 라세믹 혼합물로부터 (S)-(+)-MHD 및 (R)-(-)-MHD의 입체이성체를 분리하는 방법을 개시하고 있다. 특히, (2R,3R)-디-O,O'-치환된-타르타르산 안히드리드가 (S)-(+)-MHD의 디아스테레오아이소머성 전구체를 침전시키기 위하여 사용될 수 있으며, (2S,3S)-디-O,O'-치환된-타르타르산 안히드리드가 (R)-(-)-MHD의 디아스테레오아이소머성 전구체를 침전시키기 위하여 사용될 수 있다. 에스리카르바제핀 아세세테이트 및 R-(+)-리카르바제핀 아세테이트는 아실화에 의해 상기 광학분할된 (S)-(+)-MHD 및 (R)-(-)-MHD로부터 얻어질 수 있다.
본 발명에서 특히 관심있는 디벤즈/b,f/아제핀 유도체들은 하기 화학식을 갖는 화합물들이다:
식 중, R은 알킬, 아미노알킬, 할로겐알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 페닐 또는 치환된 페닐 또는 피리딜 기이고; 상기 알킬은 1 내지 18개의 탄소원자를 포함하는 직쇄상 혹은 분지상 탄소쇄를 의미하며; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내며; 상기 시클로알킬은 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 포화된 알리시클릭(alicyclic) 기를 나타내며; 상기 아릴은 비치환된 페닐 기 혹은 알콕시, 할로겐 또는 니트로 기로 치환된 페닐을 나타낸다. 화학식 IA 및 IB의 화합물은 미국 특허 제5,753,646호에 개시되어 있다.
에스리카르바제핀 아세테이트 및 R-(+)-리카르바제핀 아세테이트의 개선된 제조방법 및 일반 화학식 IA 및 IB의 디벤즈/b,f/아제핀 유도체의 개선된 제조방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
본 발명의 제1 태양에 따라, 화학식 IA 또는 IB의 화합물의 제조방법으로서,
식 중, R은 알킬, 아미노알킬, 할로겐알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 페닐 또는 치환된 페닐 또는 피리딜 기이고; 상기 알킬은 1 내지 18개의 탄소원자를 포함하는 직쇄상 혹은 분지상 탄소쇄를 의미하며; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내며; 상기 시클로알킬은 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 포화된 알리시클릭 기를 나타내며; 상기 아릴은 비치환된 페닐 기 혹은 알콕시, 할로겐 또는 니트로 기로 치환된 페닐을 나타내고,
상기 제조방법이 키랄 촉매(chiral catalyst) 및 수소원(source of hydrogen)을 사용한 화학식 II의 화합물의 비대칭 수소화(asymmetric hydrogenation)를 포함하는 제조방법이 제공된다:
식 중, R은 상기한 바와 동일한 의미를 갖는다.
일 구현예에서, R은 C1 내지 C3 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
다른 구현예에서, 상기 화학식 IA 또는 IB의 화합물은 각각 하기 화합물의 S 또는 R 이성체이다:
1. 10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
2. 10-벤조일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
3. 10-(4-메톡시벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
4. 10-(3-메톡시벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
5. 10-(2-메톡시벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
6. 10-(4-니트로벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
7. 10-(3-니트로벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
8. 10-(2-니트로벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
9. 10-(4-클로로벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
10. 10-(3-클로로벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
11. 10-(2-아세톡시벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
12. 10-프로피오닐옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
13. 10-부티릴옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
14. 10-피발로일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
15. 10-[(2-프로필)펜타노일옥시]-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
16. 10-[(2-에틸)헥사노일옥시]-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
17. 10-스테아로일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
18. 10-시클로펜타노일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
19. 10-시클로헥사노일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
20. 10-페닐아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
21. 10-(4-메톡시페닐)아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
22. 10-(3-메톡시페닐)아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
23. 10-(4-니트로페닐)아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
24. 10-(3-니트로페닐)아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
25. 10-니코티노일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
26. 10-이소니코티노일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
27. 10-클로로아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
28. 10-브로모아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
29. 10-포르밀옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
30. 10-에톡시카르보닐옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
31. 10-(2-클로로프로피오닐옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
따라서, 본 발명은 대응하는 에놀 아세테이트로부터 (S)-(-)-10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드(에스리카르바제핀 아세테이트)를 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명은 대응하는 에놀 아세테이트로부터 (R)-(+)-10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드)(R-(+)-리카르바제핀 아세테이트)를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 상기 키랄 촉매는 로듐의 착화합물(complex of rhodium)이다. 적합하게는, 상기 키랄 촉매는 하기 구조를 갖는 키랄 리간드를 갖는 Rh(I) 착화합물 및 이들의 입체이성체(stereosiomers)로부터 선택된다:
식 중, R은 알킬, 아릴, 치환된 알킬, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 페로세닐(ferrocenyl), 알콕시 및 아릴옥시로부터 선택된다. R은 CH3, Et, i-Pr, t-Bu, 1-아다만틸(1-adamantyl), Et3C, 시클로-C5H9, 시클로-C6H11, 페닐, p-톨일(p-tolyl), 3,5-디메틸페닐, 3,5-디-t-부틸페닐, 오르소-아니실(ortho-anisyl) 및 나프틸로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, R은 t-Bu이다.
일 구현예에서, 상기 키랄 촉매는 [Rh(NBD)(DuanPhos)]BF4, [Rh(COD)(DuanPhos)]BF4, [Rh(NBD)(TangPhos)]BF4 및 [Rh(COD)(TangPhos)]BF4 의 입체이성체(식 중, 상기 COD는 η-1,5-시클로옥타디엔이고, NBD는 노르보르나디엔(norbornadiene)이고, ScRp-DuanPhos 및 RRSS-TangPhos 입체이성체들은 하기 화학 구조를 갖는다)로부터 선택된다:
더욱 구체적으로, 상기 키랄 촉매는 [Rh(NBD)(SSRR-TangPhos)]BF4, [Rh(COD)(SSRR-TangPhos)]BF4, [Rh(NBD)(RcSp-DuanPhos)]BF4, [Rh(NBD)(ScRp-DuanPhos)]BF4, [Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4, [Rh(NBD)(RRSS-TangPhos)]BF4, [Rh(COD)(RRSS-TangPhos)]BF4 및 [Rh(COD)(ScRp-DuanPhos)]BF4 로부터 선택된다.
일 구현예에서, 상기 수소원은 수소 가스이다.
다른 구현예에서, 화합물 II와 촉매의 몰 비는 1:1 내지 50,000:1, 바람직하게는 500:1, 더욱 바람직하게는 50:1이다.
상기 비대칭 수소화는 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 수행될 수 있다. 적합하게는, 상기 비대칭 수소화는 실온에서 수행된다.
일 구현예에서, 상기 비대칭 수소화는 20 psi 내지 1000 psi, 바람직하게는 750 psi 내지 1000 psi의 압력에서 수행된다.
다른 구현예에서, 상기 화학식 II의 화합물은 메탄올, 에탄올, THF, 2-메틸-THF, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 트리플루오로에탄올, 1,4-디옥산, DMF 및 이들의 혼합물로부터 선택된 용매 중에 용해된다.
일 구현예에서, 상기 촉매는 Rh(NBD)(SSRR-TangPhos)BF4 이고, 상기 용매는 에틸 아세테이트이다.
선택적인 구현예에서, 상기 촉매는 [Rh(NBD)(RcSp-DuanPhos)]BF4 또는 [Rh(NBD)(ScRp-DuanPhos)]BF4 이고, 상기 용매는 에틸 아세테이트, THF 또는 디클로로메탄이다.
또 다른 구현예에서, 상기 촉매는 [Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4 이고, 상기 용매는 에틸 아세테이트, THF, 2-메틸-THF, 또는 이들의 혼합물이다. 전형적으로는, 상기 용매는 THF이다.
일 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 옥스카르바제핀(oxcarbazepine)으로부터 제조된다. 상기 옥스카르바제핀은, 염기 및 촉매 존재하에서, 식 R-C(O)-O-C(O)-R의 안히드리드(anhydride)와 반응시킬 수 있다. R은 알킬, 아미노알킬, 할로겐알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 페닐 또는 치환된 페닐 또는 피리딜 기이고; 상기 알킬은 1 내지 18개의 탄소원자를 포함하는 직쇄상 혹은 분지상 탄소쇄를 의미하며; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내며; 상기 시클로알킬은 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 포화된 알리시클릭 기를 나타내며; 상기 아릴은 비치환된 페닐 기 혹은 알콕시, 할로겐 또는 니트로 기로 치환된 페닐을 나타낸다. 적합하게는 상기 염기는 피리딘이고, 상기 촉매는 DMAP이다.
본 발명의 제2 태양에 따라, 화학식 II의 화합물이 제공된다:
식 중, R은 알킬, 아미노알킬, 할로겐알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 페닐 또는 치환된 페닐 또는 피리딜 기이고; 상기 알킬은 1 내지 18개의 탄소원자를 포함하는 직쇄상 혹은 분지상 탄소쇄를 의미하며; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내며; 상기 시클로알킬은 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 포화된 알리시클릭 기를 나타내며; 상기 아릴은 비치환된 페닐 기 혹은 알콕시, 할로겐 또는 니트로 기로 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 제3 태양에 따라, 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 제조방법으로서, 상기 제조방법이 상기한 바와 같이 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 제조하는 단계 및 상기 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 결합(combining)하는 단계를 포함하는 제조방법이 제공된다.
본 발명의 제4 태양에 따라, 상기한 바와 같이 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 각각 제조하는 단계 및 탈에스테르화(deesterification)에 의해 상기 화학식 IA의 화합물을 (S)-(+)-MHD으로 전환시키거나 혹은 화학식 IB의 화합물을 (R)-(-)-MHD으로 전환시키는 단계를 포함하는 (S)-(+)-MHD 또는 (R)-(-)-MHD의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 제5 태양에 따라, 옥스카르바제핀을 염기 및 촉매 존재하에서 아세틱 안히드리드와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 II의 화합물의 제조방법이 제공된다:
식 중, R은 CH3이다. 적절하게는, 상기 염기는 피리딘이고, 상기 촉매는 DMAP 이다. 본 발명은 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 높은 에난티오머 과량(enantiomeric excess)으로 제조하기 위한 화학식 II의 화합물의 수소화를 촉매화하는 신규하고 효율적인 방법을 제공한다.
본 발명은 하기 구조를 갖는 키랄 리간드를 갖는 Rh(I) 착화합물과 같은, 키랄 촉매 및 이들의 입체이성체를 사용한다:
식 중, R은 알킬, 아릴, 치환된 알킬, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 페로세닐, 알콕시 및 아릴옥시로부터 선택된다. 예를 들어, 상기 R 기는 CH3, Et, i-Pr, t-Bu, 1-아다만틸, Et3C, 시클로-C5H9, 시클로-C6H11, 페닐, p-톨일, 3,5-디메틸페닐, 3,5-디-t-부틸페닐, 오르소-아니실 및 나프틸일 수 있다.
특히, 본 발명은 하기 촉매를 사용하며, 식 중 COD는 η-1,5-시클로옥타디엔이고, NBD는 노르보르나디엔(norbornadiene)이며, RRSS-TangPhos 및 ScRp-DuanPhos 입체이성체들은 하기 구조를 갖는다:
·[Rh(NBD)(SSRR-TangPhos)]BF4 - S 생성물, 즉 화합물 IA를 생성한다
·[Rh(COD)(SSRR-TangPhos)]BF4 - S 생성물, 즉 화합물 IA를 생성한다
·[Rh(NBD)(RcSp-DuanPhos)]BF4 - S 생성물, 즉 화합물 IA를 생성한다
·[Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4 - S 생성물, 즉 화합물 IA를 생성한다
·[Rh(NBD)(RRSS-TangPhos)]BF4 - R 생성물, 즉 화합물 IB를 생성한다
·[Rh(COD)(RRSS-TangPhos)]BF4 - R 생성물, 즉 화합물 IB를 생성한다
·[Rh(NBD)(ScRp-DuanPhos)]BF4 - R 생성물, 즉 화합물 IB를 생성한다
·[Rh(COD)(ScRp-DuanPhos)]BF4 - R 생성물, 즉 화합물 IB를 생성한다
Rh((RcSp)-DuanPhos)(COD)BF4 및 Rh((SSRR)-TangPhos)(COD)BF4 는 하기 화학 구조를 갖는다.
기질과 촉매의 몰 비는 1:1 내지 50,000:1, 바람직하게는 500:1, 더욱 바람직하게는 50:1이다.
에놀 기질은 대부분의 통상의 용매 중에서 매우 낮은 용해도를 갖는다. 일반적으로, DMF, THF 및 디클로로메탄에 부분적으로 녹으며, 에틸 아세테이트 중에서 덜 부분적으로 녹고, 실온에서 메탄올 및 톨루엔 중에서 거의 녹지 않는다. 촉매의 용해도가 용매 선택시 또한 고려되어야 한다. 또한, 용매의 선택은 화학식 IA 및 IB의 화합물의 에난티오머 과량(enantiomeric excess, ee)에 영향을 미친다. 적절한 용매는 에놀 기질 및 촉매에 대한 용해도를 제공하고 또한 높은 ee 값을 제공하는 것들이다.
예를 들어, [Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4 가 촉매로서 사용될 경우, THF, 에틸 아세테이트 및 2-메틸-THF가 용매로서 사용될 때, 비교될 수 있는 에난티오선택성(enantioselectivity)이 나타난다. 그러나, R이 메틸일 때, 화학식 II의 에놀 아세테이트는 THF 중에서 가장 높은 용해도를 갖는다. 따라서, R 이 메틸인 화학식 II의 에놀 아세테이트와 [Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4 의 특정 반응을 위해서는 THF가 바람직한 용매이다. 트리플루오로에탄올 역시 R이 메틸인 에놀 아세테이트 II에 대한 좋은 용매이나, 낮은 에난티오머 과량을 나타낸다. 이를 THF와 결합하는 것은 트리플루오로에탄올의 바람직한 용해도와 THF의 높은 에난티오머 과량과 결합하여, 효과적인 용매 혼합물을 제공하게 된다.
상기 수소원은 수소 가스일 수 있다. 수소화에 사용되는 상기 수소 가스는 광범위한 압력을 가질 수 있으며, 적절하게는 20 psi 내지 1000 psi의 압력을 가질 수 있다. 에놀 아세테이트(R이 메틸일 때)와 에틸 아세테이트, THF 또는 이들의 혼합물의 용매와의 반응에 있어서, 20 psi 내지 1000 psi 범위의 수소 압력이 적용될 때 비교될 만한 에난티오머 과량이 얻어진다. 그러나, 에놀 아세테이트 II는 더 높은 압력에서 더 높은 활성를 가지며, 따라서 20 psi 내지 1000 psi 범위의 상단의 압력이 바람직하고, 적절하게는 750 psi 내지 1000 psi가 바람직하다.
반응이 수행되는 온도는 0 ℃ 내지 실온의 범위일 수 있다. 에놀 기질 II의 용해도는 온도가 감소함에 따라 감소하며, 따라서 실온이 더욱 바람직한 온도이다.
본 발명에 따라 제조되는 화학식 IA 및 IB의 화합물들은 각각 하기 화합물의 S 및 R 에난티오머를 포함한다:
1. 10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
2. 10-벤조일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
3. 10-(4-메톡시벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
4. 10-(3-메톡시벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
5. 10-(2-메톡시벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
6. 10-(4-니트로벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
7. 10-(3-니트로벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
8. 10-(2-니트로벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
9. 10-(4-클로로벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
10. 10-(3-클로로벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
11. 10-(2-아세톡시벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
12. 10-프로피오닐옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
13. 10-부티릴옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
14. 10-피발로일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
15. 10-[(2-프로필)펜타노일옥시]-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
16. 10-[(2-에틸)헥사노일옥시]-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
17. 10-스테아로일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
18. 10-시클로펜타노일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
19. 10-시클로헥사노일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
20. 10-페닐아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
21. 10-(4-메톡시페닐)아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
22. 10-(3-메톡시페닐)아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
23. 10-(4-니트로페닐)아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
24. 10-(3-니트로페닐)아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
25. 10-니코티노일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
26. 10-이소니코티노일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
27. 10-클로로아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
28. 10-브로모아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
29. 10-포르밀옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
30. 10-에톡시카르보닐옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
31. 10-(2-클로로프로피오닐옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
본 발명의 제조방법에 따라 제조되는 화학식 IA 및 IB의 화합물들은 API로서 사용되거나, 완성된 의약품으로 제제화될 수 있거나, 혹은 다른 API로의 화학적 변형에 의해 변환될 수 있다.
하기 비-제한적인 실시예들은 본 발명의 방법 및 용도를 설명한다.
에놀 아세테이트(R = 메틸)의 제조
디클로로메탄(700 mL) 중의 옥스카르바제핀(69.3 g, 0.275 mol), DMAP(1.025 g) 및 아세틱 안히드리드(38.07 g)의 현탁액에, 50 mL 디클로로메탄 중의 30.1 g의 피리딘 용액을 실온에서 적가하였다. 적가는 10 분에 완료하였다. 실온에서 75 분 동안 교반한 후, 상기 시스템이 맑게 되었다. 상기 적가 후 3 시간 후에, 상기 시스템은 다시 흐려졌다. 상기 현탁액을 실온에서 1시간 동안 더 교반하고, 1 N HCl(2 x 400 mL), 10% NaHCO3(2 x 400 mL), 및 H2O(2 x 400 mL)로 세척하였다. 감압 농축에 의해 밝은 황색 고체를 생성시켰다. 이소프로필 알코올(700 mL)을 가하고, 상기 혼합물을 3 분 동안 환류시켰다. 이를 냉각하였을 때, 고체를 여과해 내고, 이소프로필 알코올로 세척하였다(2 x 100 mL). 이소프로필 알코올(500 mL)을 가하고 혼합물을 2 분 동안 환류시켰다. 이를 냉각하였을 때, 고체를 여과해 내고, 이소프로필 알코올로 세척하였다(3 x 100 mL) (상기 2번째 세척은 필요하지 않을 수 있다). 최종 생성물을 진공 건조하여 백색 고체로서 얻었다 (71.5 g, 88%의 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 360 MHz): δ = 7.53-7.30 (m, 8H), 6.92 (s, 1H), 5.66 (b, 2H), 2.32 (s, 3H) ppm. 13C NMR (DMSO-d6, 90 MHz): δ = 169.5, 156.2, 146.8, 140.7, 140.4, 132.8, 132.1, 131.1, 129.8, 129.7, 129.4, 127.9, 127.6, 125.9, 120.8, 21.1 ppm.
Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)BF
4
의 제조
1 L 삼구 둥근 바닥 플라스크에, 27.2 g의 RcSp-DuanPhos를 200 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 상기 용액을 10 분 동안 질소로 버블링하였다. 29.0 g의 Rh(COD)2BF4 를 한번에 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 적색 용액에 헥산(400 mL)을 서서히 가하였다. 오렌지색 고체가 침전되었다. 이를 30분 동안 교반하고, 여과하고, 헥산으로 세척하였다. 상기 오렌지색 고체를 진공 건조하여 47.2 g의 생성물을 97% 수율로 얻었다. 상기 생성물을 질소하에서 보관하였다.
비대칭 수소화의 일반적 방법(General Procedure)
유리 바이알(20 mL)를 갖는 300 mL-부피의 오토클레이브(autoclave)에 질소하에서 기질(에놀 아세테이트: 화합물 II, R = 메틸), 촉매, 및 3-5 ml의 비-산소(oxygen-free) 용매를 넣었다. 상기 오토클레이브에 수소를 원하는 압력으로 가하고, 실온에서 교반하거나 혹은 오일 배스(oil bath)로 가온하였다. 수소를 조심스럽게 방출시킨 후, 반응 혼합물을 농축하고, 플래쉬 컬럼(메탄올로 용리시킴)으 로 정제하였다. 이 샘플을 키랄 HPLC 분석을 위해 사용하였다.
분석 방법
수소화 생성물(S-(-)- 또는 R-(+)- 리카르바제핀 아세테이트: 화합물 IA 또는 IB, R = 메틸)의 에난티오머 과량(Enantiomeric excess, %ee)은 하기 파라미터를 사용하여 HPLC 분석으로 결정하였다.
| HPLC: Agilent 1100 시리즈 |
| 컬럼: Chiralcel OD-H, 25 cm |
| 이동상: Hex/IPA = 85/15 |
| 유속: 1 mL/min |
| 검출: UV@210 nm |
| R-(+)-리카르바제핀 아세테이트의 유지시간(Retention Time): 20 min |
| 에스리카르바제핀 아세테이트의 유지시간: 24 min |
| 에놀 아세테이트의 유지시간: 42-50 min |
반응은 다양한 촉매, 용매, 압력 및 온도를 사용한 비대칭 수소화에 대한 일반적 방법(General Procedure)에 따라 수행하였으며, 하기 결과를 나타냈다.
| 촉매 | 용매 | H2(psi) | Ee(%) | Conf. |
| [Rh(NBD)(SSRR-TangPhos)]BF4 | EtOAc | 20 | 86 | S |
| [Rh(NBD)(SSRR-TangPhos)]BF4 | MeOH | 20 | 50 | S |
| [Rh(NBD)(SSRR-TangPhos)]BF4 | THF | 20 | 73 | S |
| [Rh(NBD)(SSRR-TangPhos)]BF4 | CH2Cl2 | 20 | 28 | S |
| [Rh(NBD)(SSRR-TangPhos)]BF4 | THF | 150 | 73 | S |
| [Rh(NBD)(SSRR-TangPhos)]BF4 | EtOAc | 150 | 81 | S |
| [Rh(COD)(SSRR-TangPhos)]BF4 | THF | 150 | 78 | S |
| [Rh(COD)(SSRR-TangPhos)]BF4 | MeOAc | 750 | 66 | S |
모든 반응은 실온에서 수행되었다.
| 촉매 | 용매 | H2(psi) | Ee(%) | Conf. |
| [Rh(NBD)(RcSp-DuanPhos)]BF4 | EtOAc | 20 | 93 | S |
| [Rh(NBD)(ScRp-DuanPhos)]BF4 | MeOH | 20 | 55 | R |
| [Rh(NBD)(ScRp-DuanPhos)]BF4 | EtOAc | 20 | 91 | R |
| [Rh(NBD)(ScRp-DuanPhos)]BF4 | THF | 20 | 92 | R |
| [Rh(NBD)(ScRp-DuanPhos)]BF4 | CH2Cl2 | 20 | 90 | R |
| [Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4 | EtOAc | 750 | 94 | S |
| [Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4 | EtOAc/THF | 750 | 93 | S |
| [Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4 | THF | 750 | 93 | S |
| [Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4 | MeOAc | 750 | 89 | S |
| [Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4 | MeTHF | 750 | 94 | S |
| [Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4 | CF3CH2OH | 750 | 26 | S |
모든 반응은 실온에서 수행되었다.
| 용매 | Ee (%) |
| THF/DMF 9:1 | 85 |
| CH2Cl2/DMF 9:1 | 83 |
| EtOAc/DMF 9:1 | 92 |
| THF/EtOH 9:1 | 92 |
| EtOAc/EtOH 9:1 | 88 |
| THF/MeOH 8:2 | 90 |
| THF/CF3CH2OH 9:1 | 90.3 |
| THF/CF3CH2OH 8:2 | 89.5 |
| THF/CF3CH2OH 7:3 | 85.7 |
| THF/CF3CH2OH 6:4 | 80.9 |
| THF/CF3CH2OH 5:5 | 77.1 |
| CH2Cl2/MeOH 8:2 | 80 |
| CH2Cl2/CF3CH2OH 9:1 | 61 |
| EtOAc/CF3CH2OH 8:2 | 84 |
| 1,4-dioxane** | 89 |
* **를 제외한 모든 반응은 실온에서 750 psi의 수소 하에서 수행되었다.
** 1000 psi.
| 촉매 | 용매 | H2(psi) | Ee(%) | Conf. |
| [Rh(NBD)(RcSp-DuanPhos)]BF4 | EtOAc | 20 | 93 | S |
| [Rh(NBD)(RcSp-DuanPhos)]BF4 | EtOAc | 150 | 91 | S |
| [Rh(NBD)(RcSp-DuanPhos)]BF4 | THF | 150 | 92 | S |
| [Rh(NBD)(ScRp-DuanPhos)]BF4 | THF | 20 | 92 | R |
| [Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4 | EtOAc | 1000 | 92 | S |
| [Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4 | EtOAc | 750 | 94 | S |
| [Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4 | EtOAc | 150 | 91 | S |
| [Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4 | EtOAc | 20 | 89 | S |
| [Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4 | EtOAc/THF 1:1 | 750 | 93 | S |
| [Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4 | EtOAc/THF 1:1 | 150 | 91 | S |
| [Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4 | THF | 1000 | 92 | S |
| [Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4 | THF | 750 | 93 | S |
| [Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4 | THF | 500 | 92 | S |
| [Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4 | THF | 150 | 92 | S |
| [Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4 | THF | 20 | 92 | S |
| [Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4 | CH2Cl2 | 1000 | 67 | S |
| [Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4 | CH2Cl2 | 750 | 74 | S |
| [Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4 | CH2Cl2 | 20 | 81 | S |
모든 반응은 실온에서 수행되었다.
| 촉매 | 용매 | H2(psi) | 온도(℃) | Ee(%) |
| [Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4 | THF | 750 | rt | 93 |
| [Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4 | THF | 750 | 0 | 93 |
| [Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4 | THF | 750 | 40-50 | 74 |
| [Rh(NBD)(RcSp-DuanPhos)]BF4 | THF | 750 | 40-50 | 66 |
| [Rh(COD)(SSRR-TangPhos)]BF4 | THF | 750 | 40-50 | 67 |
본 발명이 첨부된 청구항의 범위 내에서 변형될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
Claims (34)
- 화학식 IA 또는 IB의 화합물의 제조방법으로서,
식 중, R은 알킬, 아미노알킬, 할로겐알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 페닐 또는 치환된 페닐 또는 피리딜 기이고; 상기 알킬은 1 내지 18개의 탄소원자를 포함하는 직쇄상 혹은 분지상 탄소쇄를 의미하며; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내며; 상기 시클로알킬은 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 포화된 알리시클릭 기를 나타내며; 상기 아릴은 비치환된 페닐 기 혹은 알콕시, 할로겐 또는 니트로 기로 치환된 페닐을 나타내고,상기 제조방법이 키랄 촉매 및 수소원을 사용한 화학식 II의 화합물의 비대칭 수소화를 포함하는 제조방법:
식 중, R은 상기한 바와 동일한 의미를 갖는다. - 제1항에 있어서, R이 C1 내지 C3 알킬인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제2항에 있어서, R이 메틸인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 IA 또는 IB의 화합물이 각각 하기 화합물의 S 또는 R 이성체인 것을 특징으로 하는 제조방법:(1) 10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드(2) 10-벤조일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드(3) 10-(4-메톡시벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드(4) 10-(3-메톡시벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드(5) 10-(2-메톡시벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르 복스아미드(6) 10-(4-니트로벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드(7) 10-(3-니트로벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드(8) 10-(2-니트로벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드(9) 10-(4-클로로벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드(10) 10-(3-클로로벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드(11) 10-(2-아세톡시벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드(12) 10-프로피오닐옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드(13) 10-부티릴옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드(14) 10-피발로일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드(15) 10-[(2-프로필)펜타노일옥시]-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드(16) 10-[(2-에틸)헥사노일옥시]-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드(17) 10-스테아로일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드(18) 10-시클로펜타노일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드(19) 10-시클로헥사노일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드(20) 10-페닐아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드(21) 10-(4-메톡시페닐)아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드(22) 10-(3-메톡시페닐)아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드(23) 10-(4-니트로페닐)아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드(24) 10-(3-니트로페닐)아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드(25) 10-니코티노일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드(26) 10-이소니코티노일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드(27) 10-클로로아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드(28) 10-브로모아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드(29) 10-포르밀옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드(30) 10-에톡시카르보닐옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드(31) 10-(2-클로로프로피오닐옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키랄 촉매가 로듐의 착화합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제5항에 있어서, 상기 키랄 촉매가 하기 구조를 갖는 키랄 리간드를 갖는 Rh(I) 착화합물 및 이들의 입체이성체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법:
식 중, R은 알킬, 아릴, 치환된 알킬, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 페로세닐, 알콕시 및 아릴옥시로부터 선택된다. - 제6항에 있어서, R이 CH3, Et, i-Pr, t-Bu, 1-아다만틸, Et3C, 시클로-C5H9, 시클로-C6H11, 페닐, p-톨일, 3,5-디메틸페닐, 3,5-디-t-부틸페닐, 오르소-아니실 및 나프틸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제7항에 있어서, R이 t-Bu인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키랄 촉매가 [Rh(NBD)(DuanPhos)]BF4, [Rh(COD)(DuanPhos)]BF4, [Rh(NBD)(TangPhos)]BF4 및 [Rh(COD)(TangPhos)]BF4 의 입체이성체(식 중, 상기 COD는 η-1,5-시클로옥타디엔이고, NBD는 노르보르나디엔(norbornadiene)이고, ScRp-DuanPhos 및 RRSS-TangPhos 입체이성체들은 하기 화학 구조를 갖는다)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법:
- 제9항에 있어서, 상기 키랄 촉매가 [Rh(NBD)(SSRR-TangPhos)]BF4, [Rh(COD)(SSRR-TangPhos)]BF4, [Rh(NBD)(RcSp-DuanPhos)]BF4, [Rh(NBD)(ScRp-DuanPhos)]BF4, [Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4, [Rh(NBD)(RRSS-TangPhos)]BF4, [Rh(COD)(RRSS-TangPhos)]BF4 및 [Rh(COD)(ScRp-DuanPhos)]BF4 로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수소원이 수소 가스인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 II와 촉매의 몰 비가 1:1 내지 50,000:1인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제12항에 있어서, 화합물 II와 촉매의 몰 비가 500:1인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제13항에 있어서, 화합물 II와 촉매의 몰 비가 50:1인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비대칭 수소화가 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제15항에 있어서, 상기 비대칭 수소화가 실온에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비대칭 수소화가 20 psi 내지 1000 psi의 압력에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제17항에 있어서, 상기 비대칭 수소화가 750 psi 내지 1000 psi의 압력에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 메탄올, 에탄올, THF, 2-메틸-THF, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 트리플루오로에탄올, 1,4-디옥산, DMF 및 이들의 혼합물로부터 선택된 용매 중에 용해 되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제19항에 있어서, 상기 촉매가 Rh(NBD)(SSRR-TangPhos)BF4 이고, 상기 용매가 에틸 아세테이트인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제19항에 있어서, 상기 촉매가 [Rh(NBD)(RcSp-DuanPhos)]BF4 또는 [Rh(NBD)(ScRp-DuanPhos)]BF4 이고, 상기 용매가 에틸 아세테이트, THF 또는 디클로로메탄인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제19항에 있어서, 상기 촉매가 [Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4 이고, 상기 용매가 에틸 아세테이트, THF, 2-메틸-THF, 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제22항에 있어서, 상기 용매가 THF인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 옥스카르바제핀(oxcarbazepine)으로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제24항에 있어서, 상기 옥스카르바제핀을, 염기 및 촉매 존재하에서, 식 R- C(O)-O-C(O)-R의 안히드리드와 반응시키며,상기 R은 알킬, 아미노알킬, 할로겐알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 페닐 또는 치환된 페닐 또는 피리딜 기이고; 상기 알킬은 1 내지 18개의 탄소원자를 포함하는 직쇄상 혹은 분지상 탄소쇄를 의미하며; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내며; 상기 시클로알킬은 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 포화된 알리시클릭 기를 나타내며; 상기 아릴은 비치환된 페닐 기 혹은 알콕시, 할로겐 또는 니트로 기로 치환된 페닐을 나타내는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제25항에 있어서, 상기 염기가 피리딘인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 촉매가 DMAP인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 화학식 II의 화합물:
식 중, R은 알킬, 아미노알킬, 할로겐알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 페닐 또는 치환된 페닐 또는 피리딜 기이고; 상기 알킬은 1 내지 18개의 탄소원자를 포함하는 직쇄상 혹은 분지상 탄소쇄를 의미하며; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내며; 상기 시클로알킬은 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 포화된 알리시클릭 기를 나타내며; 상기 아릴은 비치환된 페닐 기 혹은 알콕시, 할로겐 또는 니트로 기로 치환된 페닐을 나타낸다. - 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 제조방법으로서, 상기 제조방법이 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따라 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 제조하는 단계 및 상기 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 결합하는 단계를 포함하는 제조방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따라 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 각각 제조하는 단계 및 탈에스테르화(deesterification)에 의해 상기 화학식 IA의 화합물을 (S)-(+)-MHD으로 전환시키거나 혹은 화학식 IB의 화합물을 (R)-(-)-MHD으로 전환시키는 단계를 포함하는 (S)-(+)-MHD 또는 (R)-(-)-MHD의 제조방법.
- 옥스카르바제핀을 염기 및 촉매 존재하에서 아세틱 안히드리드와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 II의 화합물의 제조방법:,
식 중, R은 CH3이다. - 제31항에 있어서, 상기 염기가 피리딘인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 촉매가 DMAP 인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 실시예를 참조하여 실질적으로 여기에서 기술된 제조방법.
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