CN108840825A - 不对称催化氢化反应的前体反应物的重结晶纯化工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种Eslicarbazepine及其衍生物制备的前体反应物(precursor)的重结晶纯化装置，其特征在于：采用重结晶纯化工艺和装置，去除前体反应物中的未反应的原料、副产物及杂质，消除了手性催化剂的毒化，大大提高手性催化剂的转化率，有效改进了不对称氢化的收率，实现了更佳的生产效率，有效地提高了Eslicarbazepine及其衍生物批量生产的性价比。
Description
技术领域
本发明属于化工技术领域，尤其是涉及一种Eslicarbazepine及其衍生物制备的前体反应物(precursor)层析纯化工艺装置。
背景技术
Eslicarbazepine醋酸乙烯酯(ESL)是eslicarbazepine([S]-licarbazepine一种前体药物，属于卡马西平(CBZ)药物类别，是奥卡西平(OXC)的活性代谢产物，属于第三治疗疑难癫痫的新药。Eslicarbazepine醋酸乙烯酯是目前已开发上市的新一代的抗癫痫药物(AED)。Eslicarbazepine醋酸乙烯酯有效减少发作频率，具有良好的疗效，安全性好和改善生活品质量等优点。该系列的代表化学名称为(S)10-乙酰氧基10,11-二氢-5H-二苯并[B，F]azepine-5-甲酰胺，CAS编号236395-14-5。
美国发明专利(US8,367,821132，不对称氢化制备艾司利卡西平及其相关化合物)描述了用不对称催化氢化反应的新型的工艺，制备Eslicarbazepine和其相关化合物系列IA或IB。
其中R为烷基、氨烷基、卤素烷基、芳烷基、环烷基、烷氧基、苯基或取代苯基或吡啶基。此处烷基术语代表1到18个碳原子的直链或支链碳链；卤素术语代表氟、氯、溴和碘；环烷基术语代表3到6和碳原子的饱和脂肪族的基团；芳烷基术语代表非取代的苯基或由环烷基、卤素原子以及硝基取代的苯基。
实现Eslicarbazepine及其衍生物的生产过程中，如何提高手性催化剂的转化率，直接影响不对称氢化的收率，和总的的生产效率。美国发明专利(US8,367,821132)，以及其它文献，对此均无任何报道。
本实用发明揭示了前体反应物的纯度和杂质分布对手性催化剂转化率的影响，首次提出用重结晶的方法，纯化前体反应物，去除前体反应物中的杂质，从而消除了手性催化剂的毒化效应，大大提高手性催化剂的转化率，实现了更佳的生产效率。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的问题是如何提高手性催化剂的转化率，提高不对称氢化的收率，实现更佳的Eslicarbazepine及其衍生物批量生产的性价比。
本发明首次采用重结晶的方法和工艺，将合成得到的前体反应物中所含的未反应的原料、副产物及杂质，加以分离纯化，消除杂质所导致的手性催化剂的毒化效应，提高了手性催化剂的转化率和整体生产工艺的经济效益。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种不对称催化氢化反应的前体反应物的重结晶纯化工艺，将预热的前体反应物溶液放在保温的热滤漏斗内，经过抽滤瓶的抽滤，将结晶体分离出来，然后对结晶体干燥脱溶剂化，用于不对称高压催化加氢反应。根据需要，可对抽滤瓶内的母液进行脱色。
优选的，所述前体反应物溶液中的溶剂为下列溶剂中的某一种或任意两种或两种以上的混合溶剂:二氯甲烷，四氢呋喃，甲醇，乙酸乙酯，甲基四氢呋喃，甲酸乙酯，三氟乙醇，异丙醇，石油醚，乙醚，丙酮，二氧六环，苯，氯仿，四氯化碳，甲苯，硝基甲烷，二甲基甲酰胺，二甲亚砜等。
优选的，所述前体反应物溶液中，前体反应物中的非产品物质的含量低于10.0％，优选为低于5.0％，非产品物质包括杂质、未反应原料和副产物。
优选的，所述热滤漏斗内设有水循环腔，水循环腔的一端为进水口，另一端为出水口。
优选的，所述水循环腔内通入水的温度为5～86℃。
优选的，所述前体反应物溶液的过滤速度每秒0.1毫升到每秒100毫升。
优选的，所述晶体析出的时间为5分钟到10个小时。优选为1-5小时。
优选的，所述重结晶次数为1-10次，直至前体反应物中的非产品物质含量小于0.5％。重结晶次数优选为1-3次。
优选的，所述水循环腔内通入水的温度为30～80℃。
优选的，所述前体反应物溶液的过滤速度每秒0.5毫升到每秒30毫升。
本发明具有的优点和积极效果是：本发明采用了一个前体反应物的重结晶纯化工艺和装置，在前体反应物进入高压加氢反应釜前，对其进行纯化和去杂质的层析工艺处理，消除了杂质导致的手性催化剂的毒化效应，有效提高了手性催化剂的转化率，大大提高了手性催化剂的转化率和不对称氢化反应的收率，确保Eslicarbazepine及其衍生物批量生产的最佳性价比，大大改善了整体生产工艺的经济效益。
附图说明
图1为Eslicarbazepine及其衍生物制备的前体反应物重结晶纯化工艺及装置示意图；
附图标记说明：
1-水循环腔；2-抽滤瓶；3-真空瓶；4-热滤漏斗；5-前体反应物溶液；6-前体反应物母液。
具体实施方式
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明创造所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
下面结合实施例及附图1来详细说明本发明创造。
一种新型的，用于纯化Eslicarbazepine及其衍生物制备工艺中的前体反应物的重结晶的工艺装置，包括用于漏斗控温的循环热水1，抽滤瓶2，真空瓶3和热滤漏斗4。所述热滤漏斗4内设有水循环腔1，水循环腔1的一端为进水口，另一端为出水口。
本重结晶工艺的工作过程为：首先调节并维持热滤漏斗4到设定温度。与此同时，将前体反应物溶液5加热溶解于特定的单一溶剂或混合溶剂。然后将热溶液通过保温热滤漏斗4过滤，其过滤速度由连接真空泵的真空瓶3内真空度控制。热溶液抽滤完后，关闭真空泵。若此时热溶液出现不应有的颜色，加入活性炭于次溶液中，煮沸约3分钟脱色，然后趁热过滤。将收集的热滤液静置缓缓冷却，让其自然结晶。如晶体不易析出，可考虑引入晶核，诱发结晶过程。将结晶体通过抽气过滤从母液6中分离出来，纯化的晶体可自然晾干、烘箱烘干或旋转干燥。
根据前体反应物纯度的要求，可多次重结晶操作，直至前体反应物中杂质达到设定要求。
以下是具体案例的试验参数：
所述前体反应物溶液5中的溶剂为下列溶剂中的某一种或任意两种或两种以上的混合溶剂:二氯甲烷，四氢呋喃，甲醇，乙酸乙酯，甲基四氢呋喃，甲酸乙酯，三氟乙醇，异丙醇，石油醚，乙醚，丙酮，二氧六环，苯，氯仿，四氯化碳，甲苯，硝基甲烷，二甲基甲酰胺，二甲亚砜等。此案例选用了四氢呋喃。
所述的前体反应物溶液中，前体反应物中的非产品物质(杂质，未反应原料，副产物等)的含量为4.3％。
所述的热滤漏斗的设定温度为65℃。
所述的前体反应物溶液5的过滤速度每秒10毫升。
所述的晶体析出的时间为2.5小时。
所述的重结晶次数为2次，前体反应物中的非产品物质含量小于0.4％。
不对称氢化反应的催化剂：[Rh(NBD)(RcSp-DuanPhos)]BF4,R-构型转化；
不对称氢化反应的催化剂：[Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4,S-构型转化；
前体反应物Q:
(10-Acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide)
不对称氢化反应系统如下：
其中未纯化的前体反应物与纯化后的前体反应物分别用于S-构型和R-构型的不对称氢化反应的实验中。
本专利的试验结果：
注：催化剂转化率(Turnover rate)定义为每单位重量的催化剂可转化的加氢手性产物的单位重量数。
上述试验结果表明，纯化后的前体反应物经过不对称氢化反应，其化学纯度和手性纯度相对于未纯化前体反应物，均有显著提高；同时其催化剂的转化率提高一倍多，充分证明了纯化前体反应物对提高手性催化剂的转化率和实现最佳生产效率的重要性和必要性。
以上所述仅为本发明创造的较佳实施例而已，并不用以限制本发明创造，凡在本发明创造的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明创造的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种不对称催化氢化反应的前体反应物的重结晶纯化工艺，其特征在于：将预热的前体反应物溶液(5)放在热滤漏斗(4)内，经过抽滤瓶(2)的抽滤，将结晶体分离出来，然后对结晶体干燥脱溶剂化。
2.根据权利要求1所述的不对称催化氢化反应的前体反应物的重结晶纯化工艺，其特征在于：所述前体反应物溶液(5)中的溶剂为下列溶剂中的某一种或任意两种或两种以上的混合溶剂:二氯甲烷，四氢呋喃，甲醇，乙酸乙酯，甲基四氢呋喃，甲酸乙酯，三氟乙醇，异丙醇，石油醚，乙醚，丙酮，二氧六环，苯，氯仿，四氯化碳，甲苯，硝基甲烷，二甲基甲酰胺，二甲亚砜。
3.根据权利要求1所述的不对称催化氢化反应的前体反应物的重结晶纯化工艺，其特征在于：所述前体反应物溶液(5)中，前体反应物中的非产品物质的含量低于10.0％，非产品物质包括杂质、未反应原料和副产物。
4.根据权利要求1所述的不对称催化氢化反应的前体反应物的重结晶纯化工艺，其特征在于：所述热滤漏斗(4)内设有水循环腔(1)，水循环腔(1)的一端为进水口，另一端为出水口。
5.根据权利要求4所述的不对称催化氢化反应的前体反应物的重结晶纯化工艺，其特征在于：所述水循环腔(1)内通入水的温度为5～86℃。
6.根据权利要求1所述的不对称催化氢化反应的前体反应物的重结晶纯化工艺，其特征在于：所述前体反应物溶液(5)的过滤速度每秒0.1毫升到每秒100毫升。
7.根据权利要求1所述的不对称催化氢化反应的前体反应物的重结晶纯化工艺，其特征在于：所述晶体析出的时间为5分钟到10个小时。
8.根据权利要求1所述的不对称催化氢化反应的前体反应物的重结晶纯化工艺，其特征在于：所述重结晶次数为1-10次，直至前体反应物中的非产品物质含量小于0.5％。
9.根据权利要求5所述的不对称催化氢化反应的前体反应物的重结晶纯化工艺，其特征在于：所述水循环腔(1)内通入水的温度为30～80℃。
10.根据权利要求7所述的不对称催化氢化反应的前体反应物的重结晶纯化工艺，其特征在于：所述前体反应物溶液(5)的过滤速度每秒0.5毫升到每秒30毫升。
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