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Abstract

本发明涉及化学物质和药物制备领域，具体为一种艾利西平的制备方法。所述方法由奥卡西平在手性催化剂与氢源存在下反应得到，反应方程式为：其中，手性催化剂可为：R1,R2,R3,R4,R5和R6可分别为氢或甲基；M为Ru、Rh或Ir。

Description

一种艾利西平的制备方法
技术领域
本发明涉及化学物质和药物制备领域，具体涉及一种手性药物的制备。
背景技术
艾利西平，又名艾司利卡西平((S)-利卡西平)，英文名称为：Eslicarbazepine，或者S-licarbazepine，CAS号码为104746-04-5，化学名为S-10-monohydroxy-dihydro-carbamazepin(S-10-单羟基-二氢-卡马西平)，分子式：C15H14N2O2，分子量：254.28，结构式如下式所示：
醋酸艾利西平(Eslicarbazepine acetate)，是一个典型的手性药物，主要治疗癫痫症、中枢和外周神经系统病症、焦虑症、神经病性疼痛和神经病性疼痛相关的病症。
从报道的文献看，醋酸艾利西平的合成方法为：均先制得艾利西平，再酰化得到成品；因此，在药物的整个开发和制备过程中，艾利西平的合成尤为重要。
艾利西平，目前常见的制备方法有以下几种：
方法一：Portela(坡特拉)公司在专利CN02813993.3(专利名称：(S)-(+)-和(R)-(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-酰胺的制备方法，申请日期：2002年5月10日)中先以奥卡西平为起始原料，在乙醇/水溶剂中与硼氢化钠发生氢化还原反应，得到利卡西平(即外消旋体)，然后使该外消旋体在吡啶和4-二甲基氨基吡啶存在的条件下，与拆分试剂(2R，3R)-二-O，O'-乙酰基酒石酸酐反应，得到非对映异构体10-O-二-O，O'-乙酰酒石酸半酯，最后经碱性水解得到艾利西平。
该方法存在如下问题：浪费反应原料，工艺成本高。因为奥卡西平本身就是极昂贵的物质，即使拆分程序效率很高(基于单个非对映异构体约98％收率)，那么要分离出艾利西平也意味着损失约50％的原料。
方法二：为了提高反应原料的利用率，Portela(坡特拉)公司研究开发了如下工艺，并在专利CN200480019893.9(专利名称：(S)-(+)和(R)-(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺及其旋光富集混合物的外消旋化方法，申请日：2004年5月11日)中描述：即在反应完成生成艾利西平(即(S)-利卡西平)后，回收旋光富集的(R)-利卡西平，使其与氯化试剂进行氯化反应，得到氯化物，进而水解得到利卡西平(即外消旋艾利西平)，进而将其重新收入的拆分循环中。
与方法一相比，该方法的使用提高了反应原料的利用率，但是该方法也存在一些不足，如反应转化率不高，反应步骤繁琐，大量非环境友好有机溶剂的使用，不易工业化应用等。
方法三：意大利Farchemia公司的专利WO2006056339(专利名称：(S)-(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺的制备方法，申请日：2005年11月15日)报道了以5-氰基-10-羟基-10，11-二氧-5H-二苯并[b，f]氮杂卓为原料，用邻苯二甲酸酐酯化，S-1-苯乙胺拆分得到S-5-氰基-10-羟基-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓，水解得到艾利西平的方法。该工艺使用了相对便宜的拆分试剂(S)-1-苯基乙基胺。但该方法路线长，试剂多，整条路线反应后收率很低。
方法四：诺华公司在其专利CN200710112634.6(专利名称：制备10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺的对映选择性方法及其新晶形，申请日：2003年10月6日)中公开了一种手性合成艾利西平的方法，具体的地说是以奥卡西平为原料，经不对称催化氢化得到艾利西平：该路线需经柱层析进行分离纯化，且所用到的手性催化剂成本很高，还需要继续筛选催化剂。
方法五：Portela(坡特拉)公司的专利CN200680036421.3(专利名称：奥卡西平的不对称催化还原，申请日：2006年4月21日)报道了用不同于专利CN200710112634.6(即方法四)的手性催化剂和配体，以奥卡西平为原料一步反应得到艾利西平，转化率99％，ee％＝98％。同样地，缺点为：分离纯化困难；所用反应溶剂为混合溶剂，从而降低了溶剂的回收利用率；反应温度很高，在大于100℃条件下才可进行反应，且催化剂用量较大，所以还需继续筛选催化剂。
方法六：扬子江药业集团北京海燕药业有限公司的专利CN201610902158.7(专利名称：醋酸艾司利卡西平的制备方法，申请日：2016年10月17日)公开了奥卡西平在催化剂和氢供体的存在下，以二氯甲烷为溶剂，进行还原反应，反应结束后，35℃～55℃减压浓缩至无馏分，按照3.0～3.5L/kg的比例向残液中加入水，0℃～10℃下搅拌至固体完全分散，抽滤，滤饼用甲醇-水重结晶，得到S-利卡西平；再与乙酸酐反应，得到醋酸艾司利卡西平粗品；粗品经异丙醇重结晶，得到精制的醋酸艾司利卡西平。该方法的催化剂以4-异丙基甲苯为钌的配体，无论是自制还是购买都相对较贵，而且空间位阻较大，反应效率较低，且收率为77％，没有非常理想。
鉴于艾利西平良好的药物前景，因此需要开发一种具有选择性好，催化剂用量低，反应转化率高，绿色环保，经济性高的催化剂来合成艾利西平。
发明内容
本发明的目的在于应用手性催化剂，由奥卡西平来合成制备单一构型的艾利西平，本发明不需要高压加氢设备，安全性高。
为了实现本发明的目的，本发明提供了如下技术方案：
首先，本发明提供了一种艾利西平的制备方法，由奥卡西平在手性催化剂与氢源存在下反应得到，反应方程式为：
其中，手性催化剂可为：
R1,R2,R3,R4,R5和R6可分别为氢或甲基；M为Ru、Rh或Ir。
所述氢源为甲酸、甲酸胺、甲酸钠、甲酸钾、异丙醇、仲丁醇、3-戊醇、2-戊醇。
另一方面，本发明还提供了一种艾利西平的制备方法，包括以下步骤：1)奥卡西平，手性催化剂与溶剂混合后搅拌5～30分钟；2)加入氢源和碱，回流0.5～3小时；3)待反应体系冷却后，再加入氢源和碱，回流0.5～3小时制备得到。
其中，手性催化剂可为：
R1,R2,R3,R4,R5和R6可分别为氢或甲基；M为Ru、Rh或Ir。
所述氢源为甲酸、甲酸胺、甲酸钠、异丙醇、仲丁醇、3-戊醇、2-戊醇。
步骤1)所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、氯苯、乙腈、丙酮、2-丁酮、二甲基亚砜、C1～C4的醇。
步骤1)所述反应温度为10～80℃。
步骤2)和3)所述碱为三乙胺，N,N-二异丙基乙胺。
步骤2)和3)所述氢源与碱的摩尔比为(1～5)。
步骤2)和3)所述反应温度为20～80℃。
本发明反应高效，只需要一步反应就可以得到产品，收率可达81％～86％；产品光学纯度高，ee值接近100％；不需要使用柱层析分离产物，常规结晶处理即可；甲酸为氢源，不需要高压加氢设备，安全性高；催化剂用量小；与此同时，本发明所用的催化剂配体无论是自制还是购买，相对来说成本较低。且空间位阻更低，催化效率更高，催化时间缩短，还扩大了该类催化剂所用苯环类配体的应用范围。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体的实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：艾利西平的合成
250ml四口烧瓶中投入奥卡西平(10g，39.64mmol)，不对称催化剂1(230mg，0.3964mmol)和120ml二氯甲烷。该反应混合物在内温为25℃下搅拌10分钟，将摩尔比甲酸：三乙胺＝5:2的溶液2.3ml滴加到反应体系中，保持体系内温度不超过30℃，加毕，油浴外温为50℃条件下反应回流1h，停止加热，待反应体系冷却至30℃以下时，再次往反应体系内加入摩尔比甲酸：三乙胺＝5:2的溶液2.3ml，然后升温回流1h，HPLC检测原料奥卡西平剩余0.7％，停止反应；40～45℃下减压蒸除二氯甲烷，向残液中加入60ml纯化水，0～5℃下搅拌使析出固体分散均匀，抽滤，收集滤饼并置于一250ml四口烧瓶中，加入40ml甲醇，升温至75℃溶清后，开始快速滴加35ml纯化水，保持体系内温大于50℃，滴加完毕，自然降温至室温后，内温降至0～5℃析晶1h，抽滤，滤饼在60℃真空烘箱内干燥12h，得到艾利西平8.6g，收率85％，纯度：99.2％，ee值为98.89％。
实施例2：艾利西平的合成
250ml四口烧瓶中投入奥卡西平(10g，39.64mmol)，不对称催化剂2(493mg，0.7928mmol)和120ml二氯甲烷。该反应混合物在内温为25℃下搅拌10分钟，将摩尔比甲酸：三乙胺＝5:2的溶液2.3ml滴加到反应体系中，保持体系内温度不超过30℃，加毕，油浴外温为50℃条件下反应回流1h，停止加热，待反应体系冷却至30℃以下时，再次往反应体系内加入摩尔比甲酸：三乙胺＝5:2的溶液2.3ml，然后升温回流3h，HPLC检测原料奥卡西平剩余0.7％，停止反应；40～45℃下减压蒸除二氯甲烷，向残液中加入60ml纯化水，0～5℃下搅拌使析出固体分散均匀，抽滤，收集滤饼并置于一250ml四口烧瓶中，加入40ml甲醇，升温至75℃溶清后，开始快速滴加35ml纯化水，保持体系内温大于50℃，滴加完毕，自然降温至室温后，内温降至0～5℃析晶1h，抽滤，滤饼在60℃真空烘箱内干燥12h，得到艾利西平8.1g，收率81％，纯度99.2％，ee值为100％。
实施例3：艾利西平的合成
250ml四口烧瓶中投入奥卡西平(10g，39.64mmol)，不对称催化剂3(242mg，0.3964mmol)和120ml二氯甲烷。该反应混合物在内温为25℃下搅拌10分钟，将摩尔比甲酸：三乙胺＝5:2的溶液2.3ml滴加到反应体系中，保持体系内温度不超过30℃，加毕，油浴外温为50℃条件下反应回流1h，停止加热，待反应体系冷却至30℃以下时，再次往反应体系内加入摩尔比甲酸：三乙胺＝5:2的溶液2.3ml，然后升温回流1h，HPLC检测原料奥卡西平剩余0.7％，停止反应；40～45℃下减压蒸除二氯甲烷，向残液中加入60ml纯化水，0～5℃下搅拌使析出固体分散均匀，抽滤，收集滤饼并置于一250ml四口烧瓶中，加入40ml甲醇，升温至75℃溶清后，开始快速滴加35ml纯化水，保持体系内温大于50℃，滴加完毕，自然降温至室温后，内温降至0～5℃析晶1h，抽滤，滤饼在60℃真空烘箱内干燥12h，得到艾利西平8.4g，收率83％，纯度：99.1％，ee值为98.82％。
实施例4：艾利西平的合成
250ml四口烧瓶中投入奥卡西平(10g，39.64mmol)，不对称催化剂4(259mg，0.3964mmol)和120ml二氯甲烷。该反应混合物在内温为25℃下搅拌10分钟，将摩尔比甲酸：三乙胺＝5:2的溶液2.3ml滴加到反应体系中，保持体系内温度不超过30℃，加毕，油浴外温为50℃条件下反应回流1h，停止加热，待反应体系冷却至30℃以下时，再次往反应体系内加入摩尔比甲酸：三乙胺＝5:2的溶液2.3ml，然后升温回流3h，HPLC检测原料奥卡西平剩余0.7％，停止反应；40～45℃下减压蒸除二氯甲烷，向残液中加入60ml纯化水，0～5℃下搅拌使析出固体分散均匀，抽滤，收集滤饼并置于一250ml四口烧瓶中，加入40ml甲醇，升温至75℃溶清后，开始快速滴加35ml纯化水，保持体系内温大于50℃，滴加完毕，自然降温至室温后，内温降至0～5℃析晶1h，抽滤，滤饼在60℃真空烘箱内干燥12h，得到艾利西平8.3g，收率82％，纯度99.0％，ee值为100％。
实施例5：艾利西平的合成
250ml四口烧瓶中投入奥卡西平(10g，39.64mmol)，不对称催化剂2(493mg，0.7928mmol)和120ml乙酸乙酯。该反应混合物在内温为25℃下搅拌10分钟，将摩尔比甲酸：三乙胺＝5:2的溶液2.3ml滴加到反应体系中，保持体系内温度不超过30℃，加毕，油浴外温为80℃条件下反应回流1h，停止加热，待反应体系冷却至30℃以下时，再次往反应体系内加入摩尔比甲酸：三乙胺＝5:2的溶液2.3ml，然后升温回流3h，HPLC检测原料奥卡西平剩余0.7％，停止反应；40～45℃下减压蒸除乙酸乙酯，向残液中加入60ml纯化水，0～5℃下搅拌使析出固体分散均匀，抽滤，收集滤饼并置于一250ml四口烧瓶中，加入40ml甲醇，升温至75℃溶清后，开始快速滴加35ml纯化水，保持体系内温大于50℃，滴加完毕，自然降温至室温后，内温降至0～5℃析晶1h，抽滤，滤饼在60℃真空烘箱内干燥12h，得到艾利西平8.7g，收率86％，纯度99.2％，ee值为100％。

Claims (6)

1.一种艾利西平的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)奥卡西平，手性催化剂与溶剂混合后搅拌5～30分钟；2)加入氢源和碱，回流0.5～3小时；3)待反应体系冷却后，再加入氢源和碱，回流0.5～3小时制备得到，
反应方程式为：
其中，手性催化剂可为：
所述氢源为甲酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤1)所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、氯苯、乙腈、丙酮、2-丁酮、二甲基亚砜或C1～C4的醇。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤1)所述反应温度为10～80℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤2)和3)所述碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤2)和3)所述氢源与碱的摩尔比为(1～5)。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤2)和3)所述反应温度为20～80℃。
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