KR20070032370A - (Ｓ)-(＋)- 및(Ｒ)-(-)-10,11-디히드로-10-히드록시-5Ｈ-디벤즈/ｂ,ｆ/아제핀-5-카르복스아미드 및 이들의 광학적으로 풍부한혼합물의 키랄 전환 방법 - Google Patents

(Ｓ)-(＋)- 및(Ｒ)-(-)-10,11-디히드로-10-히드록시-5Ｈ-디벤즈/ｂ,ｆ/아제핀-5-카르복스아미드 및 이들의 광학적으로 풍부한혼합물의 키랄 전환 방법 Download PDF

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귄터 바인개르트너
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포르텔라 앤드 씨에이 에스에이
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Abstract

실질적인 불활성 용매에서 삼치환된 포스핀 및 이치환된 아조디카르복실레이트(azodicarboxylate) 존재하에 카르복실산 친핵체에 의한 (S)-(+)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (I) 및 (R)-(-)-10,11디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (II)의 광학적으로 순수한 또는 광학적으로 풍부한 혼합물의 키랄 전환 방법이 개시된다.

Description

(Ｓ)-(＋)- 및 (Ｒ)-(-)-10,11-디히드로-10-히드록시-5Ｈ-디벤즈/ｂ,ｆ/아제핀-5-카르복스아미드 및 이들의 광학적으로 풍부한 혼합물의 키랄 전환 방법{Method for chiral inversion of (S)-(+)- and (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide and optically enriched mixtures thereof}
본 발명은 (S)-(+)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 및 (R)-(-)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드의 광학적으로 순수한 또는 광학적으로 풍부한 혼합물 (각각 화학식 (I) 및 (II)의 화합물)의 키랄 전환 방법에 관한 것이다.
(±)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (III)의 라세믹체는 항경련제 활성(anti-convulsant activity)을 갖는 것으로 알려져 있으며 (Schutz, H. et al., Xenobiotica, 16, 769- 778 (1986)), 인정된 항간질제(anti-epileptic drug) 옥스카르바제핀 (oxcarbazepine) (IV)의 주 대사산물이다. 상기 라세믹체 (III)는 광학적으로 순수한 (S)-(-)-10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (V) 및 (R)-(+)-10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (화학식 Vl) 제조의 유용한 중간체 로서 사용되는데, 이 두가지는 최근에 개시되었고, 항간질제로 추정되는 한가지-거울상 이성질체는 향상된 생물학적 특성을 보인다 (Benes, J. et al., J. Med. Chem., 42, 2582-2587 (1999)). 특히 (S)-(-)-거울상 이성질체 (V)는 매우 좋은 항경련 프로파일을 보이는 것으로 알려져 있다.
Figure 112007012300614-PCT00001
각각의 광학적으로 순수한 아세테이트 에스테르 (acetate esters) (V) 또는 (Vl) 모두의 합성에서 중요 단계는 라세믹인 (±)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (III)를 거울상 이성질체로서 순수한 아세테이트 (V) 및 (Vl)의 합성을 위한 주요 중간체인 개개의, 광학적으로 순수한 입체이성질체, (S)-(+)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (I) 및 (R)-(-)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (II)로 분리하는 단계를 포함한다. 이러한 분리를 위1선된 방법은 라세믹인 (±)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (III)의 부분입체이성질체인 타르트레이트 반쪽 에스테르(tartrate half-esters)를 효율적으로 분리하는 단계를 포함한다 (Learmonth, D., PCT/GB02/02176).
라세믹체인 (±)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르 복스아미드 (III)는 옥스카르바제핀 (IV)의 케톤 그룹을 예를 들어, 알코올 용액에서 금속 하이드라이드 (metal hydrides)를 사용하여 환원하여 용이하게 제조될 수 있다. 그러나, 옥스카르바제핀 (IV)은 고가의 화합물이고, 매우 효율적인 분리 공정에도 불구하고 (하나의 부분입체이성질체를 기준으로 약 98% 수율), 말하자면 단지 (S)-(-)-아세테이트 (V)만을 얻는다는 것은 고가 화합물의 약 50% 손실을 뜻하게 된다. 그래서 분리 혼합물로부터 회수될 수 있는 이러한 불필요한 그러나 고가인 (R)-(-)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (II)을 재생하는 방법을 찾는 것이 매우 바람직하다. 그러나 상기 화합물을 재생하는 단계는 매우 온화한 조건에서도 C10-C11 결합에서 물이 제거되는 경향 때문에 매우 복잡하며, 물이 제거된 생성물은 경제적 가치가 없다. 그럼에도 불구하고, 재생은 Mitsunobu 반응 실험에 의해, 동반하는 에스테르화와 함께 키랄 중심인 C-10에서의 전환(inversion)을 포함한다는 것이 예견될 수 있으며 (Mitsunobu, O., Synthesis, 1-29, (1981 )), 이로써 재생된 그러나 불필요한 광학적으로 풍부한 (R)-(-)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (II)는 (S)-(-)-아세테이트 (V)로 직접 전환되거나 또는 잠재적인 생물학적 관심을 갖는 유사한 거울상적으로 반전된(chirally inverted) 에스테르 유도체로 전환된다. Mitsunobu 공정은 바람직하게 용이하게 입수가능한 용매 및 시약을 사용하는 것을 포함해야하며, 거울상적으로 반전된(chirally-inverted), 에스테르화된 생성물을 우수한 수율로 얻는 동안 실시에 있어서 단순해야 한다. 또한, 대규모의 제조 공정에 있어서 소망의 전환된 생성물을, 예를 들어, 트리페닐포스핀, 트리페닐포스핀 옥사이드, 이치환된 아조디카르복실레이트 (disubstituted azodicarboxylate) 및 이들의 환원된 히드라진-유도체 같은 Mitsunobu 반응과 관련된 불필요한 시약 및 부산물을 제거하기 위해 보통 요구되는 실리카 겔의 칼럼 크로마토그래피에 의한 불편하고 지루한 정제 공정이 아닌, 매우 단순화된 정제 공정을 통해서 고순도로 그리고 고수율로 얻기 위한 전환 반응을 개발하는 것이 매우 바람직하다.
광학적으로 풍부한 (1 내지 99.5% 범위의 거울상 초과량 (enantiomeric excess)) (R)-(-)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (II) 또는 (S)-(+)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (I)를 삼치환된 포스핀, 이치환된 아조디카르복실레이트와 조합하여 카르복실산 친핵체와 적합한 불활성 용매에서 반응시키면 바람직하지 않은 올레핀계 생성물이 다량 생성되지 않고, 거울상적으로 반전된 에스테르화된 생성물이 우수한 수율로 얻어진다는 것이 발견되었는데, 상기 생성물은 놀랍게도 크로마토그래피 분리에 의하지 않고 적합한 용매로부터 결정화하여 또한 불필요한 Mitsunobu 반응 부산물로부터 용이하게 분리될 수 있는데, 이는 다음의 합성 계획에 따른 본 발명의 방법을 제공한다:
Figure 112007012300614-PCT00002
본 발명에 따르면, 광학적으로 순수한 또는 광학적으로 풍부한 (R)-(-)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (II) 또는 (S)-(+)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (I)의 C-10의 키랄 알코올 관능기(chiral alcohol functionality)는 예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산 (butyric acid), 시클로헥산산 (cyclohexanoic acid), 선택적으로 치환된 벤조산, 니코틴산 등을 포함하는 지방족, 사이클릭, 방향족 또는 헤테로방향족 카르복실산과 같은 적합한 카르복실산 친핵체와의 Mitsunobu 반응을 통해 키랄 전환(chiral switch) 및 동반하는 에스테르화를 겪는다. 카르복실산 친핵체는 광학적으로 순수한 또는 광학적으로 풍부한 알코올 (I) 또는 (II)에 대해 1.02 - 5 몰비로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 1.05 - 2.2 범위로 사용될 수 있다. 상기 반응은 삼치환된 포스핀 및 이치환된 아조디카르복실레이트 (azodicarboxylate)의 산화환원 조합 (redox combination)을 사용하여 수행된다. 상기 반응에 유용한 전형적인 포스핀은 트리-n-프로필포스핀, 트리-n-부틸포스핀, 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀 (tri-o-tolylphosphine), 디페닐(2-피리딜)포스핀, (4-디메틸아미노)디페닐포스핀, 트리스(디메틸아미노)포스핀 등을 포함한다. 바람직하게는, 상기 삼치환된 포스핀은 불활성 폴리머 상에 담지될 수 있다. 바람직한 이치환된 아조디카르복실레이트 (disubstituted azodicarboxylate)는 디메틸아조디카르복실레이트, 디에틸아조디카르복실레이트, 디이소프로필아조디카르복실레이트, 디-tert-부틸아조디카르복실레이트, 1, 1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 등을 포함한다. 바람직하게, 상기 삼치환된 포스핀 및 이치환된 아조디카르복실레이트 모두는 광학적으로 순수한 또는 광학적으로 풍부한 알코올 (I) 또는 (II)에 대하여 동일 몰량으로 사용된다. 상기 반응은 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름 및 카본 테트라클로라이드를 포함하는 염소화된 용매, 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란 및 디옥산 (dioxane)을 포함하는 지방족 에테르 또는 사이클릭 에테르, 디메틸포름아미드를 포함하는 아미드 및 톨루엔을 포함하는 탄화수소 등과 같이, 반응 조건에서 불활성인 용매에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 -78℃부터 사용되는 용매의 끓는점까지의 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 0℃ - 30℃의 범위에서 수행될 수 있다. 전환된 생성물은 반응 용매를 기화시키고, 예를 들어, 물이 첨가된 또는 물이 첨가되지 않은 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 같은 저지방족 알코올, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트를 포함하는 에스테르 또는 아세톤 및 메틸 에틸 케톤을 포함하는 케톤 같은 적합한 결정화 용매를 투입하여 반응 혼합물로부터 매우 용이하게 분리될 수 있다. 다음으로 전환된 생성물은 여과하여 회수되며, 바람직하게는, 예를 들어, 물이 첨가된 또는 물이 첨가되지 않은 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 같은 저지방족 알코올, 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트를 포함하는 에스테르 또는 아세톤 및 메틸 에틸 케톤을 포함하는 케톤 같은 적합한 용매로부터 슬러리화(slurrying)하거나 또는 재결정하여 더욱 정제될 수 있다. 전환된, 에스테르화된 생성물의 광학 순도는 키랄 HPLC 분석으로 용이하게 측정될 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따르면, 일반식 (VIII)의 화합물의 제조 방법이 제공된다:
Figure 112007012300614-PCT00003
여기서 R1은 수소, 알킬, 할로겐알킬, 아랄킬(aralkyl), 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 피리딜이며; 알킬이라는 용어는 1 내지 18개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지의 탄화수소 사슬, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지의 탄화수소 사슬, 더욱 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지의 탄화수소 사슬을 뜻하며; 할로겐이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 뜻하며; 시클로알킬이라는 용어는 3개 내지 6개의 탄소 원자의 지환식 포화 그룹, 바람직하게는 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자의 지환식 포화 그룹 (alicyclic saturated group)을 뜻하며; 아릴이라는 용어는 비치환된 페닐 그룹 또는 알콕시, 할로겐 또는 니트로 그룹으로 치환된 페닐을 뜻하며, 상기 방법은 광학적으로 순수한 또는 광학적으로 풍부한 (R)-(-)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (II)를 상기 언급한 공정으로 대응하는 카르복실산 친핵체와 반응시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 또다른 태양에 따르면, 일반식 (IX)의 화합물의 제조 방법이 제공된다:
Figure 112007012300614-PCT00004
여기서 R1은 수소, 알킬, 할로겐알킬, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 피리딜이고; 알킬이라는 용어는 1 내지 18개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지의 탄화수소 사슬, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지의 탄화수소 사슬, 더욱 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지의 탄화수소 사슬을 뜻하며; 할로겐이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 뜻하며; 시클로알킬이라는 용어는 3개 내지 6개의 탄소 원자의 지환식 포화 그룹, 바람직하게는 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자의 지환식 포화 그룹을 뜻하며; 아릴이라는 용어는 비치환된 페닐 그룹 또는 알콕시, 할로겐 또는 니트로 그룹으로 치환된 페닐을 뜻하며, 상기 방법은 광학적으로 풍부한 (S)-(+)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (II)를 상기 언급한 공정으로 대응하는 카르복실산 친핵체와 반응시키는 단계를 포함한다.
(±)-10,11-dihydro-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (III)의 라세믹체를 이의 광학적으로 순수한 입체이성질체 (S)-(+)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (I) 및 (R)-(-)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (II)로 분리하는 것은 우리의 출원 번호. PCT/GB02/02176에 더욱 상세히 기재되어 있는 것처럼 가능하다. 화학식 (VIII) 및 (IX)의 화합물은 우리의 미국 특허 번호. 5753646에 더욱 상세히 기재되어 있으며, 상기 내용은 인용에 의해 여기에 통합된다.
예를 들어, 본 발명에서, 테트라히드로퓨란 같은 용매에서 디이소프로필아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀 존재하에, 반대의 입체화학 구조를 갖는 (R)-(-)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (II)를 친핵체로서 아세트산과 반응시켜 키랄 전환 및 동반하는 O-아세틸화(O-acetylation)에 의해 (S)-(-)-10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (I)를 직접 제조하는 것이 이제 가능하다.
US5753646의 실시예 4 내지 23에서 설명된 화합물은 적당한 카르복실산 친핵체을 사용해 키랄 전환 및 동반하는 에스테르화에 의해 제조될 수 있다. 따라서 본 발명을 사용해서, 다음의 모든 화합물을 제조하는 것이 가능하다:
(1) 10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (10-acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide)
(2) 10-벤조일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (10-benzoyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide)
(3) 10-(4-메톡시벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
(4) 10-(3-메톡시벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
(5) 10-(2-메톡시벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
(6) 10-(4-니트로벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
(7) 10-(3-니트로벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
(8) 10-(2-니트로벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
(9) 10-(4-클로로벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b.f/아제핀-5-카르복스아미드
(10) 10-(3-클로로벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
(11) 10-(2-아세톡시벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
(12) 10-프로피오닐옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (10-propionyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide)
(13) 10-부티로일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (10-butyroyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide)
(14) 10-피바로일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (10-pivaloyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide)
(15) 10-[(2-프로필)펜타노일옥시]-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
(16) 10-[(2-에틸)헥사노일]-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (10-[(2-ethyl)hexanoyloxy]-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide)
(17) 10-스테아로일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (10-stearoyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide)
(18) 10-시클로펜타노일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
(19) 10-시클로헥사노일-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b.f/아제핀-5-카르복스아미드
(20) 10-페닐아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
(21) 10-(4-메톡시페닐)아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/-아제핀-5-카르복스아미드
(22) 10-(3-메톡시페닐)아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
(23) 10-(4-니트로페닐)아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b.f/아제핀-5-카르복스아미드
(24) 10-(3-니트로페닐)아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b.f/아제핀-5-카르복스아미드
(25) 10-니코티노일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b.f/아제핀-5-카르복스아미드 (lO-nicotinoyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b.f/azepine-5-carboxamide)
(26) 10-이소니코티노일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
(27) 10-포르밀옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (10-formyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide)
(28) 10-클로로아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
(29) 10-브로모아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
(30) 10-(2-클로로프로피오닐옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
이미 언급하였듯이, (R)-(-)-및 (S)-(+)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (III) 모두의 광학적으로 순수한 또는 광학적으로 풍부한 혼합물은 본 발명에 의해 전환되어 에스테르화될 수 있으며, 이로써 상기 화합물 모두의 원하는 (R)-(+)- 또는 (S)-(-)- 입체이성질체가 제조될 수 있다.
이러한 화합물들, 또는 의약제로서 사용가능한 이들의 유도체 (염 같은)는, 약제로서 사용가능한 케리어와 함께 상기 화합물 자체 또는 유도체를 포함하는 약제 조성물 제조에 사용될 수 있다. 그러한 조성물은 항경련 특성(anticonvulsant properties)을 가지며 간질 같은, 어떤 중추 신경계 질환 및 말초 신경계 질환의 치료에 사용될 수 있다.
여기에 개시된 본 발명은 다음의 제조 실시예에 의해 예시된다. 자명한 변형 및 동등물이 당업자에게 명백한 것 처럼, 본 발명은 실시의 정확한 세부 사항에 제한되지 않음은 물론이다.
실시예 1. (S)-(-)-10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (V)
얼음물 용기에서 냉각되어 교반되는 (R)-(-)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (II) (1.0g, 3.94mmol) (키랄 HPLC 분석에 의해 광학 순도 98.85%), 트리페닐포스핀 (1.03g, 3.94mmol) 및 아세트산 (0.47g, 7.88mmol)의 테트라히드로퓨란 (12mL) 현탁액에 디이소프로필아조디카르복실레이트 (0.8Og, 3.94mmol)를 적가하였다. 적가를 완료한 후, 흐린 황색 용액이 된 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰고, 이후 테트라히드로퓨란을 기화시켰다 (4O℃, 물-애스퍼레이터 압력). 이소프로판올 (5mL)을 오일성 잔여물에 첨가하였고 혼합물을 용매의 끓는점까지 가열하였다. 다음으로 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 다음으로 5℃에서 한 시간 동안 보관하였다. 침전물을 여과하여 수집하였고, 다음으로 이소프로판올 (4 mL)로부터 재결정하였다. 결정을 여과하여 수집하였고 무게가 변하지 않을 때까지 건조시킨 후, m.p. 186-187℃의 백색 결정으로서 (S)-(-)-10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (V)를 얻었다(0.48g, 41 %).
상기 생성물의 키랄 HPLC 분석 (LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5㎛, (Merck), 유속: 0.8mL/min, 이동상: 0.1 M Na2HPO4 완충용액 pH 7/메탄올 88:12, 주입된 시료는 이동상에 용해된 0.2mg 분석물/mL 20㎕였고, 210/254nm에서 UV 검출)은 체류 시간(retention time) 15.98 분의 (R)-(+)-10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (VI) 0.9% 및 체류 시간 21.33 분의 (S)-(-)-10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (V) 99.2%의 완전한 전환 및 O-아세틸화를 보여주었다.
실시예 2. (S)-(-)-10-부티로일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
얼음물 용기에서 냉각되어 교반되는 (R)-(-)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (II) (1.0g, 3.94mmol) (키랄 HPLC 분석에 의해 98.85% 광학 순도), 트리페닐포스핀 (1.03g, 3.94mmol) 및 부티르산 (0.69g, 7.88mmol)의 테트라히드로퓨란 (12mL) 현탁액에 디이소프로필아조디카르복실레이트 (0.8Og, 3.94mmol)를 적가하였다. 적가를 완료한 후, 황색 용액이 된 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였고, 이후 테트라히드로퓨란을 기화시켰다 (4O℃, 물-애스퍼레이터 압력). 이소프로판올 (5mL)을 오일성 잔여물에 첨가하였고 혼합물을 용매의 끓는점까지 가열하였다. 다음으로 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 다음으로 5℃에서 한 시간 동안 보관하였다. 침전물을 여과하여 수집하였고, 다음으로 이소프로판올 (4 mL)로부터 재결정하였다. 결정을 여과하여 수집하였고 무게가 변하지 않을 때까지 건조시킨 후, m.p. 173-175℃의 백색 결정으로서 (S)-(-)-10-부티로일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드를 얻었다 (0.57g, 45%).
상기 생성물의 키랄 HPLC 분석 (LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5㎛, (Merck), 유속: 0.8mL/min, 이동상: 0.1 M Na2HPO4 완충용액 pH 7/메탄올 88:12, 주입된 시료는 이동상에 용해된 0.2mg 분석물/mL 20㎕였고, 210/254nm에서 UV 검출)은 체류 시간 19.65 분의 (R)-(+)-10-부티로일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 0.6% 및 체류 시간 22.61 분의 (S)-(-)-10-부티로일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 99.4%의 완전한 전환 및 에스테르화를 보여주었다.
실시예 3. (S)-(-)-10-벤조일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
얼음물 용기에서 냉각되어 교반되는 (R)-(-)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (II) (1.0g, 3.94mmol) (키랄 HPLC 분석에 의해 98.85% 광학 순도), 트리페닐포스핀 (1.03g, 3.94mmol) 및 벤조산 (0.96g, 7.88mmol)의 테트라히드로퓨란 (12mL)의 현탁액에 디이소프로필아조디카르복실레이트 (0.8Og, 3.94mmol)를 적가하였다. 적가를 완료한 후, 황색 용액이 된 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰고, 이후 테트라히드로퓨란을 기화시켰다 (40℃, 물-애스퍼레이터 압력). 이소프로판올 (5mL)을 오일성 잔여물에 첨가하였고 혼합물을 용매의 끓는점까지 가열하였다. 다음으로 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 다음으로 5℃에서 한 시간 동안 보관하였다. 침전물을 여과하여 수집하였고, 다음으로 이소프로판올 (4 mL)로부터 재결정하였다. 결정을 여과하여 수집하였고 무게가 변하지 않을 때까지 건조시킨 후, m.p. 167-171℃의 백색 결정 (0.68g, 48%)으로서 (S)-(-)-10-벤조일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드를 얻었다.
상기 생성물의 키랄 HPLC 분석 (LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5㎛, (Merck), 유속: 0.8mL/min, 이동상: 0.1 M Na2HPO4 완충용액 pH 7/메탄올 88:12, 주입된 시료는 이동상에 용해된 0.2mg 분석물/mL 20㎕였고, 210/254nm에서 UV 검출)은 체류 시간 42.61 분의 (R)-(+)-10-벤조일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 21% 및 체류 시간 45.4 분의 (S)-(-)-10-벤조일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 78%의 완전한 전환 및 에스테르화를 보여주었다.
실시예 4. (S)-(-)-10,11-디히드로-10-니코티노일옥시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드
얼음물 용기에서 냉각되어 교반되는 (R)-(-)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (II) (1.0g, 3.94mmol) (키랄 HPLC 분석에 의해 98.85% 광학 순도), 트리페닐포스핀 (1.03g, 3.94mmol) 및 니코틴산 (0.97g, 7.88mmol)의 테트라히드로퓨란 (12mL) 현탁액에 디이소프로필아조디카르복실레이트 (0.8Og, 3.94mmol)를 적가하였다. 적가를 완료한 후, 황색 용액이 된 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였고, 이후 테트라히드로퓨란을 기화시켰다 (40℃, 물-애스퍼레이터 압력). 이소프로판올 (5mL)을 오일성 잔여물에 첨가하였고 혼합물을 용매의 끓는점까지 가열하였다. 다음으로 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 다음으로 5℃에서 한 시간 동안 보관하였다. 침전물을 여과하여 수집하였고, 다음으로 이소프로판올 (4 mL)로부터 재결정하였다. 결정을 여과하여 수집하였고 무게가 변하지 않을 때까지 건조시킨 후, m.p. 167-17O℃의 백색 결정으로서 (S)-(-)-10,11-디히드로-10-니코티노일옥시-5H-디벤즈/b.f/아제핀-5-카르복스아미드를 얻었다 (0.47g, 34%).
상기 생성물의 키랄 HPLC 분석 (LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5㎛, (Merck), 유속: 0.8mL/min, 이동상: 0.1 M Na2HPO4 완충용액 pH 7/메탄올 88:12, 주입된 시료는 이동상에 용해된 0.2mg 분석물/mL 20㎕였고, 210/254nm에서 UV 검출)은 체류 시간 22.31 분의 (R)-(+)-10,11-디히드로-10-니코티노일옥시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 21% 및 체류 시간 28.4 분의 (S)-(-)-10,11-디히드로-10-니코티노일옥시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 75%의 완전한 전환 및 에스테르화를 보여주었다.
실시예 5. (R)-(+)-10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (Vl)
얼음물 용기에서 냉각되어 교반되는 (S)-(+)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (II) (1.0g, 3.94mmol) (키랄 HPLC 분석에 의해 99.4% 광학 순도), 트리페닐포스핀 (1.03g, 3.94mmol) 및 아세트산 (0.47g, 7.88mmol)의 테트라히드로퓨란 (12mL) 현탁액에 디이소프로필아조디카르복실레이트 (0.8Og, 3.94mmol)를 적가하였다. 적가를 완료한 후, 흐린 황색 용액이 된 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였고, 이후 테트라히드로퓨란을 기화시켰다 (4O℃, 물-애스퍼레이터 압력). 이소프로판올 (5mL)을 오일성 잔여물에 첨가하였고 혼합물을 용매의 끓는점까지 가열하였다. 다음으로 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 다음으로 5℃에서 한 시간 동안 보관하였다. 침전물을 여과하여 수집하였고, 다음으로 이소프로판올 (4 mL)로부터 재결정하였다. 결정을 여과하여 수집하였고 무게가 변하지 않을 때까지 건조시킨 후, m.p. 186-187℃의 백색 결정으로서 (R)-(+)-10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (V)를 얻었다(0.47g, 40%).
상기 생성물의 키랄 HPLC 분석 (LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5㎛, (Merck), 유속: O.8mL/min, 이동상: 0.1 M Na2HPO4 완충용액 pH 7/메탄올 88:12, 주입된 시료는 이동상에 용해된 0.2mg 분석물/mL 20㎕였고, 210/254nm에서 UV 검출)은 체류 시간 15.98 분의 (R)-(+)-10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b.f/아제핀-5-카르복스아미드 (Vl) 99.5% 및 체류 시간 21.33 분의 (S)-(-)-10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (V) 0.5%의 완전한 전환 및 O-아세틸화를 보여주었다.
본 명세서에서, "광학적으로 순수한"이라는 표현은 80% 이상의 광학 순도, 바람직하게는 90% 이상의 광학 순도, 가장 바람직하게는 95% 이상의 광학 순도를 갖는 조성물을 포함하는데 사용된다. 광학 순도에서 상한은, 예를 들어, 100% 또는 99.5% 또는 99%일 수 있다. "광학적으로 풍부한" 이라는 표현은 조성물에서 다른 입체이성질체보다 한 입체이성질체가 더 많은 것을 뜻하며, 특히, 바람직하게는 다른 입체이성질체보다 한 입체이성질체 ("광학적으로 풍부한" 입체이성질체)가 적어도 1 % 이상인 것을 뜻하는 것으로서, 즉, 다른 입체이성질체가 49.5%까지 존재하는 경우 "광학적으로 풍부한" 입체이성질체가 50.5% 이상 존재하는 경우이다.
상기 설명한 본 발명이 변형될 수 있음은 물론이다.
본 발명에서, 테트라히드로퓨란 같은 용매에서 디이소프로필아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀 존재하에, 반대의 입체화학 구조를 갖는 (R)-(-)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (II)를 친핵체로서 아세트산과 반응시켜 키랄 전환 및 동반하는 O-아세틸화(O-acetylation)에 의해 (S)-(-)-10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (I)를 직접 제조하는 것이 이제 가능하다.

Claims (21)

  1. 광학적으로 순수한 또는 광학적으로 풍부한 (R)-(-)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (II) ((R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide)의 키랄 전환(chiral inversion) 및 에스테르화에 대한 방법으로서, 광학적으로 순수한 또는 광학적으로 풍부한 (R)-(-)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (II)를 실질적으로 불활성 용매에서 삼치환된 포스핀 (trisubstituted phosphine) 및 이치환된 아조디카르복실레이트 (disubstituted azodicarboxylate) 존재하에 카르복실산 친핵체와 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
  2. 광학적으로 순수한 또는 광학적으로 풍부한 (S)-(+)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (II)의 키랄 전환 및 에스테르화에 대한 방법으로서, 광학적으로 순수한 또는 광학적으로 풍부한 (S)-(+)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (II)를 실질적으로 불활성 용매에서 삼치환된 포스핀 및 이치환된 아조디카르복실레이트 존재하에 카르복실산 친핵체와 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 카르복실산 친핵체는 직쇄 또는 분지의 지방족 카르복실산으로서, 아릴 그룹 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 1 내지 18 개의 탄소 원자를 포함하며, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카르복실산 친핵체는 아세트산인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 카르복실산 친핵체는 4 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 사이클릭 산 (cyclic acid)인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 카르복실산 친핵체는 알콕시, 할로겐 또는 니트로 그룹으로 선택적으로 치환된 벤조산인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 카르복실산 친핵체는 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 헤테로방향족 산 (heteroaromatic acid) 인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 삼치환된 포스핀은 트리-n-프로필포스핀, 트리-n-부틸포스핀, 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 디페닐(2-피리딜)포스핀, (4-디메틸아미노)디페닐포스핀 및 트리스(디메틸아미노)포스핀으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 이치환된 아조디카르복실레이트는 디메틸아조디카르복실레이트, 디에틸아조디카르복실레이트, 디이소프로필아조디카르복실레이트, 디-tert-부틸아조디카르복실레이트 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (1,1'-(azodicarbonyl)dipiperidine)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 실질적으로 불활성 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 테트라히드로퓨란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디옥산 (dioxane) 및 톨루엔으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 일반식 (VIII)의 화합물을 제조하는 방법으로서:
    Figure 112007012300614-PCT00005
    여기서 R1은 수소, 알킬, 할로겐알킬, 아랄킬 (aralkyl), 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 피리딜이고; 상기 알킬은 1 내지 18개의 탄소 원자를 포함 하는 직쇄 또는 분지의 탄화수소 사슬을 나타내고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내고; 상기 시클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 지환식 포화 그룹 (alicyclic saturated group)을 나타내고; 및 상기 아릴은 비치환된 페닐 그룹 또는 알콕시, 할로겐 또는 니트로 그룹으로 치환된 페닐을 나타내고, 상기 방법은 제1항에 따른 방법으로 (R)-(-)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (II)를 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지의 탄화수소 사슬을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지의 탄화수소 사슬을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시클로알킬이 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 지환식 포화 그룹을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 일반식 (IX)의 화합물의 제조 방법으로서:
    Figure 112007012300614-PCT00006
    여기서 R1은 수소, 알킬, 할로겐알킬, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 피리딜이고; 상기 알킬은 1 내지 18개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지의 탄화수소 사슬을 나타내고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내고; 상기 시클로알킬은 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 지환식 포화 그룹을 나타내고; 및 상기 아릴은 비치환된 페닐 그룹 또는 알콕시, 할로겐 또는 니트로 그룹으로 치환된 페닐을 나타내고, 상기 방법은 제2항에 따른 방법으로 (S)-(+)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (II)를 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지의 탄화수소 사슬을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지의 탄화수소 사슬을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시클로알킬은 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 지환식 포화 그룹을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. (S)-(-)-10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (V)를 제조하는 방법으로서, 제1항에 따른 방법으로 광학적으로 순수한 또는 광학적으로 풍부한 (R)-(-)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (II)를 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
  20. (R)-(+)-10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (Vl)를 제조하는 방법으로서, 제2항에 따른 방법으로 광학적으로 순수한 또는 광학적으로 풍부한 (S)-(+)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복스아미드 (I)를 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
  21. 실시예를 참고하여 본 명세서에 설명한 것과 실질적으로 동일한 방법.
KR1020077003240A 2004-07-13 2005-07-13 (Ｓ)-(＋)- 및(Ｒ)-(-)-10,11-디히드로-10-히드록시-5Ｈ-디벤즈/ｂ,ｆ/아제핀-5-카르복스아미드 및 이들의 광학적으로 풍부한혼합물의 키랄 전환 방법 KR20070032370A (ko)

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