ITMI991731A1 - Processo per la preparazione di derivati 3-sostituiti di 4-fenil-piperidine - Google Patents

Processo per la preparazione di derivati 3-sostituiti di 4-fenil-piperidine Download PDF

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ITMI991731A1
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phenyl
piperidine
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benzyl
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Ferra Lorenzo De
Pietro Massardo
Giorgio Cignarella
Oreste Piccolo
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Description

Domanda di brevetto per Invenzione Industriale dal titolo :
Processo per la preparazione di derivati 3-sostituiti di 4-fenil-piperidine"
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di derivati 3-sostituiti di 4-fenil-piperidine di formula (I) più avanti riportata, in particolare di paroxetina.
STATO DELLA TECNICA
La paroxetina, ossia la 3-[(1,3-benzodiossol-5-ilossi)metil]-4-(p-fluorofenil)piperidina, è un composto in grado di agire come inibitore della ricaptazione della serotonina a livello delle giunzioni sinaptiche, ed è impiegato da tempo per queste sue proprietà farmacologiche come efficace antidepressivo.
La molecola di paroxetina presenta due centri chirali nelle posizioni 3 e 4 dell'anello piperidinico, e possiede perciò più forme enantiomeriche: l'isomero (-)trans, che ha configurazione assoluta (3S,4R), è per la paroxetina quello più attivo dal punto di vista farmacologico.
Pertanto sono stati sviluppati fino ad oggi numerosi procedimenti di preparazione di paroxetina e di suoi precursori, e sono stati messi a punto processi di separazione delle miscele racemiche ottenute, in modo da isolare l'isomero farmacologicamente più attivo.
Il brevetto statunitense US 4,007,196 {Ferrosan AS) riguarda ad esempio derivati 3-sostituiti di 4-fenil-piperidine di formula (A)
tra i quali è compreso anche il composto paroxetina, in cui X = p-fluoro ed R, = H.
E' inoltre descritto il procedimento di preparazione di tali composti a partire dai corrispondenti carbinoli, preparati a loro volta per riduzione dei composti di formula (B)
con un idruro metallico complesso, ad esempio litio alluminio idruro.
I composti di formula (B) sono preparati a partire da arecolina (1 ,2,5,6-tetraidro-3-piridincarbossilato di metile) 0 da suoi adatti omologhi per reazione con bromuro di X-fenil-magnesio, ed ottenuti sotto forma di miscela cis/trans, in cui ciascun isomero possiede a sua volta due forme enantiomeriche.
I, fIl procedimento secondo US 4,007,196 prevede quindi dei metodi di risoluzione delle miscele racemiche per ottenere l'isomero ottico farmacologicamente più attivo, cioè il (-)trans, avente configurazione assoluta (3S.4R).
Tale processo di preparazione presenta notevoli svantaggi, quali la mancanza di stereoselettività e l'impiego come composto di partenza di arecolina, un reattivo fortemente tossico e costoso.
Nel brevetto europeo EP 223334 (Beecham Group PLC) è descritto un processo per la preparazione di 4-(4'-fluorofenil)-3-idrossimetil-1-metilpiperidina per riduzione di composti di formula a)
Secondo EP 223334 i composti di formula a) sono preparati per reazione di alchil ammido-malonati con appropriati esteri dell'acido cinnamico, ad esempio alchil o arii esteri; da tale reazione si ottiene una miscela enantiomerica quindi, per ottenere un prodotto finale farmaceuticamente utile, è necessario effettuare la risoluzione della miscela per isolare l'enantiomero farmacologicamente più attivo.
La domanda di brevetto europeo EP 812827 (Sumika Fine Chemicals Co.) descrive un processo di preparazione di 4-(4'-fluorofenil)-3-idrossimetilpiperidina in forma di isomero (-) trans per riduzione della (-)trans-2-cheto-4-(4'-fluorofenil)-5-carbossi-piperidina, ottenuta
risolvendo la corrispondente miscela racemica, oppure per riduzione
della 2-cheto-4-(4-fluorofenil)-5-carbossialchil-piperidina in forma di
miscela racemica, e successiva risoluzione della 3-idrossimetil-piperidina
così ottenuta.
E’ evidente come i processi sopra descritti coinvolgano un notevole
numero di passaggi il che automaticamente si riflette in una bassa resa
complessiva della sintesi.
E' pertanto sentita l'esigenza di disporre di un processo di preparazione
di derivati 3-sostituiti di 4-fenil-piperidine, e in particolare della
paroxetina, che non presenti gli svantaggi sopra descritti per i processi
noti.
SOMMARIO
Ora la Richiedente ha sorprendentemente trovato che è possibile
ottenere i derivati 3-sostituiti di 4-fenil-piperidine di formula (I) sotto
riportata, e in particolare paroxetina, a partire da materie prime
disponibili in commercio e con pochi passaggi sintetici di facile scalabilità
industriale.
Rappresenta pertanto oggetto della presente invenzione un processo
per la preparazione di derivati 3-sostituiti di 4-fenil-piperidine di formula
(I)
fff
in cui X è scelto tra H e F, ed R è scelto nel gruppo costituito da H, alchile C1-C6, alchenile C3-C6, e benzile,
comprendente i seguenti stadi :
a) addizione di Michael tra l'aldeide cinnamica di formula (II) e l'ammide (III) in cui R, è scelto nel gruppo costituito da alchile C1-C6, alchenile C3-C6, e benzile, per ottenere la 2-cheto-3-carbossialchil-4-fenil-6-idrossi-piperidina di formula (IV) eventualmente arricchita nell'isomero (3S,4R) usando un adatto catalizzatore chirale:
b) riduzione della 2-cheto-3-carbossialchil-4-fenil-6-idrossi-piperidina di formula (IV) proveniente dallo stadio a) per ottenere la 3-idrossimetil-4-fenil-piperidina di formula (V) :
L'intermedio di formula (IV) sopra riportata costituisce ulteriore oggetto dell'invenzione.
Le caratteristiche ed i vantaggi del processo secondo la presente invenzione saranno illustrati in dettaglio nella seguente descrizione.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
<(>f I presenti composti di formula (II), (III) e (VI) sono prodotti disponibili in commercio, o possono essere facilmente preparati a partire da prodotti disponibili in commercio con semplici procedimenti di tecnica nota.
Secondo una particolare forma di realizzazione della presente invenzione, la reazione di addizione tra aldeide cinnamica di formula (II) e ammide di formula (III) viene effettuata allo stadio a) utilizzando come solvente un solvente organico scelto nel gruppo costituito da solventi aromatici, solventi clorurati, esteri, eteri, idrocarburi, nitrili e ammidi, in presenza di un sale di L-prolina, preferibilmente in presenza di L-prolinato di potassio o L-prolinato di rubidio.
Preferibilmente il rapporto molare tra il sale di L-prolina e cinnamaldeide di formula (II) è compreso tra 0,05 : 1 e 1 : 1.
Un aspetto particolarmente vantaggioso dell'invenzione è rappresentato dal fatto che il presente stadio a) consente di ottenere la 2-cheto-3-carbossialchil-4-fenil-6-idrossi-piperidina di formula (IV) completamente in forma di isomero trans con la configurazione dell'atomo di carbonio in 4 prevalentemente R.
Oltre al prodotto di struttura (IV) si può avere la formazione dei corrispondenti prodotti di disidratazione che nella successiva reazione di riduzione portano anch’essi alla formazione dei composti di formula (V). Nel caso in cui R = H, il composto di disidratazione ha formula:
Detto composto (IV’) è anch'esso oggetto della presente invenzione. La riduzione della 2-cheto-3-carbossialchil-4-fenil-6-idrossi-piperidina di formula (IV) ottenuta allo stadio a) può essere condotta allo stadio b) del presente processo con i sistemi riducenti comunemente utilizzati, ad esempio con idruri, come LiAIH4 o NaBH4 utilizzato in combinazione con acidi, o con diborano.
Secondo una forma di realizzazione preferita del presente processo lo stadio b) è condotto utilizzando litio alluminio idruro.
Lo stadio c) di reazione del composto di formula (V) con sesamolo (VI) secondo il presente processo è preferibilmente condotto con trifenilfosfina in presenza di dietil azodicarbossilato nelle condizioni di reazione di Mitsounobu.
La 3-[(1,3-benzodiossol-5-ilossi)metil]-4-fenil-piperidina (I) proveniente dallo stadio c), quando R ≠ H, può essere trasformata nel corrispondente composto avente R = H mediante processi noti, diversi a seconda della natura del gruppo R; quando R = benzile, ad esempio, tale gruppo può essere rimosso per idrogenazione catalitica mentre, quando R = alchile, si può ottenere il corrispondente composto con R = H per reazione con fenil cloroformiato.
Altrimenti, sempre partendo da composti di formula (MI) in cui R ≠ H, si può comunque ottenere un prodotto finale di formula (I) in cui R = H, rimuovendo il gruppo R dal composto di formula (V) proveniente dallo stadio b) prima di sottoporlo allo stadio finale c), mediante procedimenti noti, di idrogenazione quando R è benzile, di dealchilazione quando R è un gruppo alchilico, e deallilazione quando R è un gruppo alchilenico.
I seguenti esempi sono riportati a scopo illustrativo, ma non limitativo della presente invenzione.
ESEMPIO 1
Preparazione delfammide di formula (III) in cui R è metile e R, è etile
A 40 mi di una soluzione 2 M di metilammina (0,080 mol) in THF, raffreddata a 0°C, si aggiunge goccia a goccia sotto agitazione una soluzione preparata sciogliendo 6 g di etilmalonil cloruro (0,039 mol) in 5,5 mi di THF, mantenendo la temperatura a 0-5°C.
Terminata l’aggiunta si mantiene la miscela di reazione sotto agitazione e a temperatura ambiente per 12 ore.
Dopo aver filtrato la miscela di reazione per eliminare i sali formatisi, si evapora la fase organica ottenendo un residuo oleoso che viene purificato per flash cromatografia usando come eluente la miscela cloruro di metilene : metanolo 98 : 2.
Si ottengono così 5 g di prodotto puro che è risultato essere la monoammide dell'acido maionico (III), per una resa del 89%.
ESEMPIO 2
& Preparazione della 2-cheto-3-carbossialchil-4-fenil-6-idrossi-DÌDeridina di formula (IV) in cui R è metile. R Ί è etile e X è H
In un pallone a due colli da 100 mi contenente 12 mi di cloroformio si aggiungono, in successione e sotto atmosfera di Ar, 1 ,54 g (11,65 mmol) di aldeide cinnamica, 1,69 g (11,65 mmol) della monoammide preparata come descritto nell’Esempio 1, e 0,233 g (1,165 mmol) di sale di Rubidio della L-prolina.
La miscela risultante è mantenuta sotto agitazione a 20-22°C per 12 ore. Si aggiusta il pH intorno a 5 con HCI 2N, quindi si separa la fase organica, che viene lavata con acqua ed essiccata su solfato di sodio anidro.
Il solvente residuo è evaporato e l’olio che si ottiene è purificato per flash cromatografia usando gel di silice come fase stazionaria e la miscela cloruro di metilene : acetato di etile 95 : 5 come eluente.
Si ottengono così 2,5 g di un olio arancione che dall’analisi NMR risulta essere il prodotto del titolo, per una resa del 76%.
ESEMPIO 3
Preparazione della 3-idrossimetil-4-fenil-piperidina di formula (V) in cui R è metile e X è H
Una sospensione ottenuta con 0,68 g (18,04 mmol) di LiAIH4 e 20 mi di THF anidro, raffreddata a 0°C, viene introdotta in un pallone da 100 mi. A questa sospensione è aggiunta goccia a goccia in 10 minuti una soluzione ottenuta sciogliendo in 10 mi di THF anidro 1 g (3,6 mmol) della 2-cheto-3-carbossietil-4-fenil-6-idrossi-piperidina preparata come descritto nell’Esempio 2.
Terminata l'aggiunta si lascia risalire la temperatura al valore ambiente, quindi si scalda a 30-35°C mantenendo la miscela di reazione a questa temperatura per 4 ore.
Dopo aver raffreddato a 0°C si aggiungono alla miscela di reazione goccia a goccia e in successione 10 mi di acetato di etile, 0,5 mi di metanolo e 0,5 mi di acqua.
Si eliminano i sali formatisi per filtrazione su Buchner lavando con metanolo. Il filtrato è quindi anidrificato su solfato di sodio anidro, ed il solvente è evaporato per ottenere 0,8 g di un residuo oleoso che è purificato per flash cromatografia usando gel di silice come fase stazionaria e la miscela cloruro di metilene : metanolo 95 : 5 come eluente.
Si ottengono così 0,48 g di un solido bianco che dall'analisi NMR risulta essere il prodotto del titolo (resa = 65% ; p.f. = 85 - 87°C).
L’analisi HPLC su Colonna Chiralpak AD, con eluente Esano 95, Isopropanolo 5, Dietilamina 0,1, mostra che gli isomeri (3S,4R) e (3R,4S) sono tra loro in rapporto 70:30.
ESEMPIO 4
Preparazione della 3-idrossimetil-4-fenil-piperidina di formula (VI in cui R è metile e X è H
5 g (18 mmol) della 2-cheto-3-carbossietil-4-fenil-6-idrossi-piperidina preparata come descritto nell’Esempio 2 sono introdotti in un pallone insieme a 25 mi di THF. Si aggiungono 4 g di sodio boroidruro, quindi si raffredda a 0°C e si aggiunge, in 30 minuti e sotto agitazione, una soluzione ottenuta sciogliendo 4,7 g (35,2 mmol) di alluminio tricloruro in
30 mi di THF. Si scalda portando la temperatura a 40°C, e si lascia la miscela di reazione sotto agitazione a questa temperatura per 16 ore.
Dopo aver riportato la temperatura a 20°C si aggiungono 28 mi di una soluzione acquosa di HCI al 15%, quindi si scalda di nuovo a 65°C e si mantiene la temperatura a questo valore per 2 ore. Si porta a pH basico per aggiunta di una soluzione acquosa di sodio idrossido al 30%, si aggiungono 10 mi di acqua e si separa la fase organica.
Per evaporazione del solvente si ottengono 4, 62 g di un residuo che all’analisi NMR è risultato N-metil-3-idrossimetil-4-fenil-piperidina con un titolo del 71 % (Titolo HPLC 71 %, Resa 89%).
ESEMPIO 5
Preparazione della 3-idrossimetil-4-fenil-piperidina di formula (V) in cui R è metile e X è H
Si introducono in un reattore 4 g di sodio boroidruro e 100 mi di dimetossietano. Dopo aver raffreddato a 0°C si aggiungono 16,8 g di una soluzione di HCI al 23% in dimetossietano. Mantenendo sempre la temperatura al di sotto di 5°C si aggiunge sotto agitazione una soluzione ottenuta sciogliendo in 30 mi di dimetossietano 5 g (18 mmol) della 2-cheto-3-carbossietil-4-fenil-6-idrossi-piperidina preparata come descritto nell’Esempio 2. Si porta la temperatura a 35°C, e si lascia reagire a questa temperatura e sotto agitazione per 18 ore.
$ Si aggiungono 40 mi di una soluzione acquosa di HCl al 32% e 40 mi di acqua, e si lascia sotto agitazione per 20 minuti.
Si porta a pH 10 per aggiunta di sodio carbonato, quindi si rimuove il dimetossietano a pressione ridotta e si estrae il prodotto di reazione con cloruro di metilene (150 mi x 2). Si riuniscono le due fasi organiche così ottenute e da queste, per evaporazione del solvente, si ottengono 3,7 g di un residuo che all'analisi NMR è risultato N-metil-3-idrossimetil-4-fenilpiperidina (Titolo HPLC 82%, Resa = 82%).
ESEMPIO 6
Preparazione della 3-Γ1.3-benzodiossol-5-ilossi)metin-4-fenil-piperidina di formula (I) in cui R è metile e X è H
1,37 g (5 mmol) di N-metil-3-idrossimetil-4-fenil-piperidina preparata secondo Γ Esempio 5 vengono introdotti in un pallone insieme a 0,7 g (5 mmol) di sesamolo e 1,95 g (7,5 mmol) di trifenilfosfina in 6 mi di THF. In 2 minuti e sotto agitazione vengono quindi aggiunti 1,0 mi di dietil azodicarbossilato. Si lascia reagire a temperatura ambiente per 12 ore. Al termine della reazione si aggiungono 6 mi di toluene e 10 mi di acqua, portando il pH a 4-5 per aggiunta di HCl. Si separano le due fasi recuperando la fase acquosa. Si effettua una seconda estrazione con acqua portando il pH a 4-5 con HCl, e si riunisce la fase acquosa alla precedente.
Si effettua quindi una estrazione del prodotto di reazione dalla fase acquosa con cloruro di metilene, portando il pH a 11 per aggiunta di una soluzione acquosa di idrossido di sodio al 30%.
Per evaporazione a secco della fase organica si ottengono 2,64 g di un olio bruno.
Questo prodotto viene purificato per cristallizzazione, sciogliendolo a caldo in una miscela costituita da 6,5 mi di metanolo e 2,5 mi di acqua, e raffreddandolo poi a 0°C ottenendo 0,89 g del prodotto del titolo (Resa 52%).
ESEMPIO 7
Preparazione della 3-H .S-benzodiossol-S-ilossimetilM-fenil-piperidina di formula (I in cui R = X = H
15 g (46,3 mmol) della 3-[1 ,3-benzodiossol-5-ilossi)metil]-4-fenilpiperidina di formula (I) ottenuta come descritto nell'Esempio 6 si sciolgono in un pallone con 200 mi di cloruro di metilene, quindi si aggiungono sotto agitazione 10 g di fenil cloroformiato. Si porta la miscela così ottenuta a riflusso, mantenendo temperatura ed agitazione per 6 ore. Si raffredda a 25°C e si effettuano 2 estrazioni con acqua, la prima con 200 mi e la seconda con 100 mi di acqua. La fase organica viene concentrata e ripresa quindi con 100 mi di Metil Cellosolve<®>.
Dopo aver aggiunto 15 g di potassio idrossido in scaglie (titolo = 85%) si porta a riflusso, mantenendolo poi per 3 ore. Il solvente viene quindi evaporato a pressione ridotta, ed il residuo così ottenuto viene sospeso in 200 mi di acqua. Sotto agitazione, si aggiunge acido acetico fino a pH 10, quindi si aggiungono 400 mi di acetato di etile e si lasciano separare le due fasi; la fase organica è lavata con 100 mi di acqua, quindi è concentrata fino ad ottenere un volume residuo pari a 150 mi. Si aggiungono 3 g di acido acetico, si raffredda a 0°C, quindi si isola il prodotto mediante filtrazione ottenendo 8,1 g di desfluoro paroxetina acetato (resa = 47,5%).
ESEMPIO 8
Preparazione della 2-cheto-3-carbossialchil-4-fenil-6-idrossi-piperidina di formula (IV) in cui R è benzile. R, è etile e X è H
Secondo quanto descritto nell’Esempio 2 è stato preparato il composto del titolo utilizzando, al posto della ammide di formula (III) in cui R è metile, la ammide di formula (III) in cui R è benzile.
ESEMPIO 9
Preparazione della 3-idrossimetil-4-fenil-piperidina di formula (V) in cui R è benzile e X è H
Il composto del titolo è stato preparato secondo l’Esempio 3 a partire dalla 2-cheto-3-carbossietil-4-fenil-6-idrossi-piperidina ottenuta come descritto nell’Esempio 8.
ESEMPIO 10
Preparazione della 3-H .3-benzodiossol-5-ilossnmetiH-4-fenil-piperidina di formula 01 in cui R è benzile e X è H
Il composto del titolo è stato preparato secondo l’Esempio 6 a partire dalla 3-idrossimetil-4-fenil-piperidina ottenuta come descritto nell’Esempio 9.
ESEMPIO 11
Preparazione della 3-H ,3-benzodiossol-5-ilossi)metin-4-fenil-piperidina di formula (I) in cui R = X = H
In un pallone si sciolgono in 70 mi di etanolo 10 g della 3-[1 ,3-benzodiossol-5-ilossi)metil]-4-fenil-piperidina ottenuta come descritto nell'Esempio 10. A questa soluzione si aggiungono 5 mi di acido acetico e 2 g di Pd su carbone. Si idrogena con H2 a 10 atmosfere alla temperatura di 65°C per 3 ore.
Si rimuove il catalizzatore per filtrazione e si evapora il solvente a pressione ridotta, ottenendo un residuo che viene sospeso in 200 mi di acetato di etile. Dopo aver concentrato a pressione ridotta, si aggiungono 100 mi di acetato di etile e 1,6 g di acido acetico, si raffredda a 0°C e si raccolgono mediante filtrazione 5,1 g di desfluoro paroxetina acetato (resa = 53,3).
ESEMPIO 12
Preparazione della aldeide cinnamica di formula (Ih in cui X è F
In un reattore sono introdotti 40 g (0,303 mol) di p-fluoro-benzaldeide, 40 g di acetaldeide, 20 mi di etanolo e 20 mi di acqua.
Alla miscela di reazione, mantenuta a temperatura inferiore a 30°C e sotto agitazione, viene aggiunta in 1 ora una soluzione ottenuta sciogliendo 0,8 g di sodio idrossido in 3,6 mi di etanolo e 3,6 mi di acqua. La miscela di reazione è mantenuta per 3 ore a temperatura ambiente, quindi acidificata fino a pH 5 con HCI e concentrata a pressione ridotta fino a dimezzarne il volume. Si estrae il prodotto di reazione con 100 mi di toluene, quindi si allontana il solvente e si isola il prodotto per distillazione (T = 90°C e p = 2 mmHg). Si ottengono così 25 g di p-fluoro-cinnamaldeide, per una resa del 54,6%.
ESEMPIO 13
Preparazione della 2-cheto-3-carbossietil-4-(p-fluorofenin-6-idrossipiperidina di formula (IVI in cui R è metile. R1 è etile e X è F
In un pallone da 100 mi contenente 12 mi CHCI3 si aggiungono in atmosfera inerte 1,60 g di p-fluoro cinnamaldeide (10,7 mmoli), 1,55 g della monoamide preparata come descritto nell'Esempio 1 e 2,13 g del sale di Rubidio della L-prolina. Si agita per 6 ore a 25°C, si corregge il pH con acido cloridrico 2N a pH 5, si separano le fasi, si allontana il solvente dalla fase organica a pressione ridotta. Si purifica il residuo mediante cromatografia su silice con cloruro di metilene (95)/eti!e acetato (5) come solvente.
Si ottengono 1,9 g del prodotto del titolo come solido bianco (Resa 60%). Lo spettro 1H-NMR, registrato con uno strumento Bruker 200 MHz usando CDCI3 come solvente, è riportato in Figura 1.
ESEMPIO 14
Preparazione della 3-idrossimetil-4-(p-fluorofenil)-piperidina di formula (V) in cui R è metile e X è F
A una sospensione ottenuta con 0.64 g (16,9 mmoli) di LiAIH4 e 20 mi di THF anidro, raffreddata a 0°C, si aggiunge in 10 minuti una soluzione di 1 g (3,4 mmoli) della 2-cheto-3-carbossietil-4-(p-fluorofenil)-6-idrossipiperidina preparata nell’esempio 13.
A fine aggiunta si scalda la miscela a 35°C e si mantengono temperatura ed agitazione per 4 ore.
Dopo aver raffreddato a 0°C si aggiungono, in 5 minuti, 10 mi di etile acetato e poi 0,5 mi di metanolo e 0,5 mi di acqua.
Dopo filtrazione su Buchner del solido si concentra a pressione ridotta e si cromatografa il residuo su silice con cloruro di metilene 95/metanolo 5 come eluente.
Si ottengono 0,62 g del prodotto del titolo (Resa 78%).
L'analisi HPLC con colonna chirale secondo la metodica utilizzata nell’Esempio 3, mostra che gli isomeri (3S,4R) e (3R,4S) sono tra loro in rapporto 73:27.
ESEMPIO 15
Preparazione della 3-Γ1.3-benzodiossol-5-ilossiimetin-4-(p-fluorofenil)-piperidina di formula (Π in cui R è metile e X è F
Il composto del titolo è stato preparato secondo l’Esempio 6 a partire dalla 3-idrossimetil-4-fenil-piperidina ottenuta come descritto nell’Esempio 14.
ESEMPIO 16
Preparazione della 3-Γ1.3-benzodiossol-5-ilossi)metin-4-(p-fluorofenil)-piperidina di formula fi) in cui X = F e R = H
Il composto del titolo (paroxetina) è stato preparato secondo l'Esempio 7 a partire dalia 3-[1,3-benzodiossol-5-ilossi)metil]-4-fenil-piperidina ottenuta come descritto nell'Esempio 15.
ESEMPIO 17
Preparazione della 3-Γ1.3-benzodiossol-5-ilossilmetil1-4-(p-fluorofenilV piperidina di formula Π) in cui R è H e X è F
In un reattore sono introdotti a temperatura ambiente in successione 1 g {4,9 mmol) della 3-idrossimetil-4-(p-fluorofenil)-piperidina, 0,66 g (4,8 mmol) di sesamolo, e 1,75 g di trifenilfosfìna. Si aggiungono 8 mi di toluene, ponendo quindi la miscela di reazione sotto agitazione.
Quindi si aggiungono in 5 minuti 1,1 mi di dietil azodicarbossilato osservando, durante l'aggiunta, la dissoluzione del solido in sospensione.
Dopo 12 ore si aggiungono 20 mi di metanolo, e la soluzione è mantenuta ancora sotto agitazione per 30 minuti; si allontana quindi il solvente a pressione ridotta, ottenendo 4,88 g di prodotto grezzo che viene purificato mediante cromatografia usando silice come fase stazionaria e etile acetato (8)/metanolo (2)/ammoniaca acquosa (0,5) come eluente.
Si ricavano così 1,37 g di paroxetina (Resa 87%).

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione di derivati 3-sostituiti di 4-fenilpiperidine di formula (I)
    comprendente i seguenti stadi : a) addizione di Michael tra l'aldeide cinnamica di formula (II) e l’ammide (Ili) in cui R, è scelto nel gruppo costituito da alchile C1-C6, alchenile C3-C6, e benzile, per ottenere la 2-cheto-3-carbossietil-4-fenil-6-idrossipiperidina di formula (IV) eventualmente arricchita nell'isomero (3S,4R) usando un adatto catalizzatore chirale; b) riduzione della 2-cheto-3-carbossietil-4-fenil-6-idrossi-piperidina di formula (IV) proveniente dallo stadio a) per ottenere la 3-idrossimetil-4-fenil-piperidina di formula (V); c) reazione della 3-idrossimetil-4-fenil-piperidina di formula (V) proveniente dallo stadio b) con 5-benzodiossololo di formula (VI) per ottenere la 3-[{1,3-benzodiossol-5-ilòssi)metil]-4-fenil-piperidina di formula (I).
  2. 2. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui, quando la 3-idrossimetil-4-fenil-piperidina di formula (V) proveniente dallo stadio b) ha R ≠ H, tra gli stadi b) e c) è condotto un ulteriore stadio di idrogenazione quando R è benzile, di dealchilazione quando R è alchile, e di dealiilàzione quando R è alchenile.
  3. 3. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui detto catalizzatore chirale allo stadio a) è un sale di L-prolina.
  4. 4. Processo secondo la rivendicazione 3 in cui detto sale di L-prolina è scelto tra L-prolinato di potassio e L-prolinato di rubidio.
  5. 5. Processo secondo le rivendicazioni 1-4, in cui in detta addizione allo stadio a) Il rapporto molare tra il sale L-prolina e la cinnamaldeide (II) è compreso tra 0,05 : 1 e 1 : 1.
  6. 6. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui detta riduzione allo stadio b) è condotta con un idruro metallico.
  7. 7. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui detta riduzione allo stadio b) è condotta con litio alluminio idruro o con sodio boroidruro in combinazione con alluminio tricloruro o in combinazione con acido cloridrico.
  8. 8. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui detto stadio c) è condotto con trifenilfosfìna e dietil azodicarbossilato.
  9. 9. Composto di formula (IV)
    in cui R, è scelto nel gruppo costituito da alchile C1-C6, alchenile C3-C6, e benzile, X è scelto tra H e F, e R è scelto nel gruppo costituito da H, alchile C1-C6, alchenile C3-C6, e benzile.
  10. 10. Composto di formula (IV)
    in cui R, è scelto nel gruppo costituito da alchile C1-C6, alchenile C3-C6, e benzile, e X è scelto tra H e F.
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