CN111183140A - 制备和使用pde9抑制剂的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及PDE9抑制剂、其合成及其用于治疗良性前列腺增生、β地中海贫血和镰状细胞病中的用途。

Description

制备和使用PDE9抑制剂的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年5月26日提交的题为“制备和使用PDE9抑制剂的方法(Methods of Making and Using PDE9 Inhibitors)”的美国临时申请号62/511,367的优先权，其内容通过引用整体并入本文。
发明领域
本发明涉及环鸟苷一磷酸(cGMP)特异性磷酸二酯酶9型抑制剂(以下称为PDE9抑制剂)。
背景技术
磷酸二酯酶(PDE)是降解环核苷酸并因此调节整个身体的第二信使的细胞水平的酶类家族。许多已分别引进临床试验和市场的化合物证明，PDE代表着有吸引力的药物靶标。PDE由21个基因编码，在功能上分为11个家族，这些家族在动力学性质、底物选择性、表达、定位模式、激活、调控因子和抑制剂敏感性方面有所不同。PDE的功能是降解环腺苷一磷酸(cAMP)和/或环鸟苷一磷酸(cGMP)这些环核苷一磷酸，它们是重要的细胞内中介体，参与许多重要过程，包括神经传递的控制以及平滑肌的收缩和松弛。
PDE9是cGMP特异性的(对cAMP的Km比对cGMP的Km高超过1000倍)，并且被猜测是调控cGMP水平的关键参与者，因为PDE对该核苷酸具有最低的Km。PDE9在整个脑中低水平表达，具有调控基础cGMP的潜力。
WO 2012/040230公开了具有咪唑并三嗪酮骨架的PDE9抑制剂作为药物治疗PDE9相关疾病(包括CNS和神经退行性疾病)的用途。
WO 2008/139293和WO 2010/084438均公开了作为PDE9抑制剂的氨基杂环化合物及其治疗神经退行性疾病和认知障碍的用途。
在外周，PDE9表达在前列腺、肠、肾和造血细胞中最高，从而实现在各种非CNS适应症中的治疗潜力。
发明内容
本发明提供了制备和使用PDE9抑制剂的方法，该抑制剂已显示具有较低的血脑屏障穿透性，因此可能特别适用于治疗外周性疾病，诸如良性前列腺增生(BPH)、尿路功能障碍性上皮疾病、勃起功能障碍、2型糖尿病和镰状细胞病(SCD)。此外，本发明的PDE9抑制剂是相对于PDE1抑制剂而言显著更强的PDE9抑制剂。这种PDE抑制选择性非常重要，因为PDE1在心脏和睾丸中表达，而这些PDE1同种型的抑制被认为是心血管和生殖副作用的潜在原因。
具体实施方式
I.本发明的化合物
本发明的一方面提供了可用于治疗镰状细胞病(SCD)的PDE9抑制性化合物或PDE9抑制剂。本发明的PDE9抑制剂已显示具有较低的血脑屏障穿透性，因此可能特别适用于治疗外周性疾病，诸如良性前列腺增生(BPH)、尿路功能障碍性上皮疾病、勃起功能障碍、2型糖尿病和镰状细胞病(SCD)。此外，本发明的PDE9抑制剂是相对于PDE1抑制剂而言显著更强的PDE9抑制剂。这种PDE抑制选择性非常重要，因为PDE1在心脏和睾丸中表达，而这些PDE1同种型的抑制被认为是心血管和生殖副作用的潜在原因。
PDE9抑制剂
在本发明的上下文中，如果达到三种PDE9同种型中的任一种的IC50水平所需的量为10微摩尔或更小，优选小于9微摩尔，诸如8微摩尔或更小，诸如7微摩尔或更小，诸如6微摩尔或更小，诸如5微摩尔或更小，诸如4微摩尔或更小，诸如3微摩尔或更小，更优选2微摩尔或更小，诸如1微摩尔或更小，特别是500nM或更小，则化合物被视为是PDE9抑制剂。在优选的实施方案中，达到PDE9的IC50水平所需的PDE9抑制剂的所需量为400nM或更小，诸如300nM或更小、200nM或更小、100nM或更小、或者甚至80nM或更小，诸如50nM或更小，例如25nM或更小。
在本申请中，符号IC50和IC50可互换使用。
在一些实施方案中，本发明的PDE9抑制剂具有低血脑屏障穿透性或没有血脑屏障穿透性。例如，本发明的PDE9抑制剂在脑中的浓度与其在血浆中的浓度之比(脑/血浆比)可小于约0.50、约0.40、约0.30、约0.20、约0.10、约0.05、约0.04、约0.03、约0.02或约0.01。该脑/血浆比可在施用PDE9抑制剂后30min或120min测量。
异构形式
当本发明的化合物含有一个或多个手性中心时，除非另有说明，否则对任何化合物的提及都将涵盖对映体或非对映体纯的化合物以及任何比例的对映体或非对映体的混合物。
在一个实施方案中，用于治疗镰状细胞病的本发明的PDE9抑制性化合物包含咪唑并吡嗪酮骨架。它们可以具有结构(I)(也称为式(I)化合物)，及其互变异构体和药学上可接受的酸加成盐，及其多晶型形式：
Figure BDA0002378723930000031
其中R2与R1或R3环化，
其中R1、R2和R3为
当与R2环化时，R1为
Figure BDA0002378723930000041
其中R7选自H、-CH3、-C2H5和-C3H7，
其中*表示环化点，并且当未环化时，R1选自
H和
Figure BDA0002378723930000042
其中R7选自H、-CH3、-C2H5和-C3H7
R2是选自以下的化合物
Figure BDA0002378723930000043
其中R8和R12独立选自H、-CH3、-C2H5和-C3H7
其中*表示环化点，并且当与R2环化时，R3为
Figure BDA0002378723930000044
其中*表示环化点，并且
其中R9选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、支链C3-C6烷基、C3-C6环烷基、取代的C3-C6环烷基、C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基、C3-C9杂芳基、取代的C3-C9杂芳基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、支链C3-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、取代的C3-C6环烷氧基、C6-C10芳氧基、取代的C6-C10芳氧基、C3-C9杂芳氧基、取代的C3-C9杂芳氧基；并且
当未环化时，R3为
Figure BDA0002378723930000045
其中
R10选自H、-CH3和-C2H5；以及
R11选自C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基、C3-C9杂芳基、取代的C3-C9杂芳基；
R4选自氢、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CF3、-CN、F和Cl；
R5选自C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基、C3-C9杂芳基、取代的C3-C9杂芳基、C3-C6杂环基、取代的C3-C6杂环基、C3-C6环烷基和取代的C3-C6环烷基；
R6选自氢、F、Cl、CN、-CH3、-C2H5、-C3H7和-CF3；
A不存在或是-CH2-。
式(I)的PDE9抑制性化合物的非限制性实例在WO2013/053690中公开，其内容通过引用整体并入本文。
例如，具有咪唑并吡嗪酮骨架的PDE9抑制剂可选自：
Figure BDA0002378723930000051
(化合物P1)，
Figure BDA0002378723930000052
(化合物P2)，以及
Figure BDA0002378723930000053
(化合物P3)，其处于外消旋形式，并且处于对映体富集或对映体纯的形式。
在另一个实施方案中，用于治疗镰状细胞病的本发明的PDE9抑制性化合物包含咪唑并三嗪酮骨架。它们可以具有结构(II)，及其互变异构体和药学上可接受的酸加成盐，及其多晶型形式：
Figure BDA0002378723930000061
其中R2与R1或R3环化，
其中R1、R2和R3为
当与R2环化时，R1为
Figure BDA0002378723930000062
其中R6选自H、-CH3、-C2H5和-C3H7，
其中*表示环化点，并且
当未环化时，R1选自
H和
Figure BDA0002378723930000063
其中R6选自H、-CH3、-C2H5和-C3H7
R2是选自以下的化合物
Figure BDA0002378723930000064
其中R7和R11独立地选自H、-CH3、-C2H5和-C3H7
其中*表示环化点，并且
当与R2环化时，R3为
Figure BDA0002378723930000065
其中*表示环化点，以及
其中R8选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、支链C3-C6烷基、C3-C6环烷基、取代的C3-C6环烷基、C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基、C3-C9杂芳基、取代的C3-C9杂芳基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、支链C3-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、取代的C3-C6环烷氧基、C6-C10芳氧基、取代的C6-C10芳氧基、C3-C9杂芳氧基、取代的C3-C9杂芳氧基；以及
当未环化时，R3为
Figure BDA0002378723930000071
其中
R9选自H、-CH3和-C2H5；以及
R10选自C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基、C3-C9杂芳基、取代的C3-C9杂芳基
R4选自C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基、C3-C9杂芳基、取代的C3-C9杂芳基、C3-C6杂环基、取代的C3-C6杂环基、C3-C6环烷基和取代的C3-C6环烷基；
R5选自氢、F、Cl、CN、-CH3、-C2H5、-C3H7和-CF3；
A不存在或是-CH2-。
式(II)的PDE9抑制剂的非限制性实例在WO 2013/110768中公开，其内容通过引用整体并入本文。
例如，具有咪唑并三嗪酮骨架的PDE9抑制剂可以是
Figure BDA0002378723930000072
(化合物P4)。
本发明的非限制性实施方案
表1列出了本发明的化合物实例和确定的相应IC50值(nM)。此外，还列出了血浆和脑中化合物的浓度，根据章节“血脑屏障穿透性”中的描述确定。每种化合物构成本发明的单独的实施方案：
表1：本发明的化合物实例、IC50值和血浆/脑浓度
Figure BDA0002378723930000081
II.药物组合物
本发明进一步提供了药物组合物，其包含治疗有效量的任何本发明的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。本发明还提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本文公开的一种具体的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。
药学上可接受的盐
本发明还包括化合物的盐，通常是药学上可接受的盐。这样的盐包括药学上可接受的酸加成盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。
合适的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸等。合适的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲烷磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、帕莫酸、双亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、茶碱乙酸以及8-卤代茶碱，例如8-溴茶碱等。药学上可接受的无机或有机酸加成盐的其他实例包括在Berge,S.M等人,J.Pharm.Sci.1977,66,2中列出的药学上可接受的盐，其内容通过引用并入于此。
此外，本发明的化合物可以以非溶剂化以及溶剂化形式与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等一起存在。通常，就本发明的目的而言，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
本发明的化合物可以以单剂量或多剂量单独施用或与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合施用。根据本发明的药物组合物可以与药学上可接受的载体或稀释剂以及任何其他已知的佐剂和赋形剂按照常规技术配制，诸如Remington:The Science andPractice of Pharmacy，第22版，Gennaro编著,Mack Publishing Co.,Easton,PA,2013中公开的那些。
可以将药物组合物特别地配制用于通过任何合适的途径施用，诸如口服、直肠、鼻、肺、局部(包括颊和舌下)、经皮、脑池内、腹膜内、阴道和肠胃外(包括皮下、肌肉内、鞘内、静脉内和皮内)途径。应当理解，该途径将取决于待治疗的受试者的总体健康和年龄、待治疗的病症的性质以及活性成分。
用于口服给药的药物组合物包括固体剂型，诸如胶囊、片剂、糖衣丸、丸剂、锭剂、粉末和颗粒。在适当的情况下，根据本领域公知的方法，组合物可制备有包衣如肠溶衣，或者可以将它们配制用于提供活性成分的控制释放，诸如持续释放或延长释放。用于口服给药的液体剂型包括溶液、乳液、悬浮液、糖浆和酏剂。
用于肠胃外给药的药物组合物包括无菌水性和非水注射溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及在使用前将在无菌可注射溶液或分散液中重构的无菌粉末。其他合适的给药形式包括但不限于栓剂、喷雾剂、软膏、乳膏、凝胶、吸入剂、皮肤贴剂和植入物。
典型的口服剂量为每天约0.001至约100mg/kg体重。典型的口服剂量也可以为每天约0.01至约50mg/kg体重。典型的口服剂量还可以为每天约0.05至约10mg/kg体重。口服剂量通常以一剂量或多剂量施用，典型地为每天一至三剂量。确切的剂量将取决于给药的频率和方式，所治疗的受试者的性别、年龄、体重和总体健康，所治疗的疾病的性质和严重程度以及待治疗的任何伴随疾病，以及本领域技术人员显而易见的其他因素。
配方还可以通过本领域技术人员已知的方法以单位剂型存在。为了说明的目的，用于口服用药的典型单位剂型可包含约0.01至约1000mg、约0.05至约500mg或约0.5mg至约200mg。
对于肠胃外途径如静脉内、鞘内、肌肉内和类似的给药，典型剂量约为口服给药所采用的剂量的一半。
本发明还提供了用于制备药物组合物的方法，其包括将治疗有效量的本发明化合物与至少一种药学上可接受的载体或稀释剂混合。在本发明的实施方案中，在前述过程中使用的化合物是本文实验部分所公开的具体的化合物之一。
本发明的化合物通常用作游离物质或其药学上可接受的盐。通过用摩尔当量的药学上可接受的酸处理本发明化合物的溶液或悬浮液，从而以常规方式制备此类盐。合适的有机和无机酸的代表性实例如上所述。
对于肠胃外给药，可以使用本发明化合物在无菌水溶液、丙二醇水溶液、维生素E水溶液或者芝麻油或花生油中的溶液。在必要时，这样的水溶液应该适当地缓冲，并且首先用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。水溶液特别适合于静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内给药。使用本领域技术人员已知的标准技术，可以容易地将本发明的化合物掺入已知的无菌水性介质中。
合适的药物载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。固体载体的实例包括乳糖、白土、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低级烷基醚。液体载体的实例包括但不限于糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。类似地，载体或稀释剂可包括本领域已知的任何缓释材料，诸如单独或与蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。然后，通过将本发明的化合物与药学上可接受的载体结合而形成的药物组合物可以随后用适合于所公开的给药途径的各种剂型容易地给药。配方可通过药学领域已知的方法以单位剂型方便地存在。
适用于口服给药的本发明配方可以以诸如胶囊或片剂的离散单位存在，每单位包含预定量的活性成分以及任选的合适的赋形剂。此外，口服可用的配方可以是粉末或颗粒、在水性或非水液体中的溶液或悬浮液或者水包油或油包水液体乳液的形式。
如果将固体载体用于口服给药，则可以将制剂压片，以粉末或小丸形式置于硬明胶胶囊中，或者可以是糖锭或锭剂的形式。固体载体的量将在变化很大，但是范围将在每剂量单位约25mg至约1g。如果使用液体载体，则制剂可以是糖浆、乳液、明胶软胶囊或者无菌可注射液体如水性或非水液体悬浮液或溶液的形式。
本发明的药物组合物可以通过本领域的常规方法制备。例如，可以通过将活性成分与普通的佐剂和/或稀释剂混合，然后在常规压片机中压缩混合物来制备片剂。佐剂或稀释剂的实例包括：玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。可以使用通常用于此类目的的任何其他佐剂或添加剂如着色剂、调味剂、防腐剂等，只要它们与活性成分相容即可。
药物组合物可包含按重量计至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的本发明的PDE9抑制剂。
在一个实施方案中，包含本发明化合物的药物组合物与另外的活性剂如HU组合使用。
III.使用本发明化合物的方法
PDE9在人造血系统(包括嗜中性粒细胞、网织红细胞和红白血病细胞)中特异性表达。此外，与健康个体相比，镰状细胞病(SCD)患者表现出在网织红细胞和嗜中性粒细胞中显著升高的PDE9表达(Almeida等人,Br J Haematol.2008年9月；142(5):836-44)。此外，有证据表明PDE9与细胞黏附之间存在联系，因为药理学上的PDE9抑制改善了SCD嗜中性粒细胞增加的粘附性质(Miguel等人,Inflamm Res.2011年7月；60(7):633-42)。PDE9抑制降低细胞粘附的机制已显示由增加的cGMP和减少的内皮粘附分子表达介导。重要的是，在SCD的动物模型中，PDE9抑制剂介导的细胞黏附减少具有增加细胞存活的功能作用。除了表现出相比于羟基脲(HU)减少细胞粘附之外，PDE9抑制还导致胎儿非镰状血红蛋白(HbF)产生增加，这降低了红细胞(RBC)内异常血红蛋白(HbS)的细胞浓度，从而减少了异常血红蛋白聚合及其相关后遗症。大型研究(如镰状细胞病合作研究)以及美国以外的各种患者队列的研究证明了增加HbF在治疗SCD中的重要性，显示HbF是该疾病最重要的修饰因子之一(Alsultan等人,Am J Hematol.,88(6):531-2(2013))，并且数据显示HbF的修饰因子改善了其他血液学参数(Akinsheye,Blood,118(1):19-27(2011))。最后，Almeida及其同事证明，在SCD的小鼠模型中，HU结合PDE9抑制的治疗导致HU在cGMP增强作用之外的额外有益放大(Almeida等人,Blood.2012年10月4日；120(14):2879-88)。总之，PDE9抑制剂既可以调节胎儿血红蛋白产生的表达，又可以降低细胞黏附，这两种机制对于治疗SCD都很关键。
本发明的一方面提供了使用本发明的PDE9抑制剂的方法以及包含本发明的PDE9抑制剂的药物组合物。
本发明的PDE9抑制剂可用于治疗镰状细胞病或者与镰状细胞病有关的任何疾病和/或症状，诸如贫血、镰状细胞血红蛋白C病(SC)、β地中海贫血(β+地中海贫血和β-0地中海贫血)、脉管阻塞性危象、疼痛发作(镰状细胞危象)、脾隔离症危象、急性胸部综合症、再生障碍性危象、溶血性危象、长期疼痛、细菌感染和卒中。
在一个实施方案中，本发明的PDE9抑制剂被用于治疗受试者的β地中海贫血和/或增加受试者中的血红蛋白水平。
在另一个实施方案中，本发明的PDE9抑制剂被用于增加受试者的细胞或血浆中的cGMP水平，其中该受试者患有镰状细胞病。该细胞可以是但不限于红细胞和/或白细胞。cGMP水平可增加至少50％、100％、150％、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍或25倍。
在另一个实施方案中，本发明的PDE9抑制剂被用于增加受试者中的胎儿血红蛋白(HbF)阳性红细胞数，其中该受试者患有镰状细胞病。HbF阳性红细胞数至少增加50％、100％、150％、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍或25倍。
在另一个实施方案中，本发明的PDE9抑制剂被用于降低受试者中的镰状红细胞百分比(％镰状RBC)、郁滞百分比(％郁滞)，总胆红素或总白细胞计数，其中该受试者患有镰状细胞病。％镰状RBC、％郁滞、总胆红素、总白细胞计数或脾重量减少至少10％、20％、30％、40％、50％、60％或70％。
cGMP水平可通过本领域任何合适的方法如酶免疫测定来测量。
如本文所用，HbF阳性细胞意指具有HbF的红细胞。HbF阳性细胞可以用本领域任何合适的方法如电泳和/或比色法从血液样品测量。
如本文所用，镰状红细胞、镰化红细胞意指具有月牙形或镰刀形状的红细胞。％镰状红细胞可以通过本领域任何合适的方法从血液样品测量。
如本文所用，郁滞或微血管郁滞是通过血管的血液或淋巴流的严重减慢或完全停止。％郁滞是静止(无流动)小静脉的数目除以流动的小静脉的数目再乘以100。％郁滞可以通过本领域任何合适的方法来测量。
如本文所用，总胆红素意指未缀合的和缀合的胆红素。总胆红素水平可以通过本领域任何合适的方法从血液样品测量。
如本文所用，总白血球计数或总白细胞计数是一种血液测试，其测量体内白细胞的数目。其可以通过本领域任何合适的方法从血液样品测量。
本发明的另一方面提供了将本发明的PDE9抑制剂与至少一种其他活性剂组合使用的方法。它们可以同时或顺序给药。它们可以作为混合物存在以供同时给药，或者可以各自存在于单独的容器中以供顺序给药。
如本文所用，术语“同时给药”无特别限制，意指本发明的PDE9抑制剂与至少一种其他活性剂基本上同时施用，例如，作为混合物或以紧随其后的顺序。
如本文所用，术语“顺序给药”无特别限制，意指本发明的PDE9抑制剂与至少一种其他活性剂不同时施用，而是依次或成组地施用，施用之间有特定的时间间隔。在本发明的PDE9抑制剂与至少一种其他活性剂的分别施用之间的时间间隔可以相同或不同，并且可以选自例如2分钟至96小时、1至7天或者一、二或三周。通常，施用之间的时间间隔可以在几分钟至几小时的范围内，诸如在2分钟至72小时、30分钟至24小时或1至12小时的范围内。其他实例包括在24至96小时、12至36小时、8至24小时和6至12小时的范围内的时间间隔。
本发明的PDE9抑制剂与至少一种其他活性剂的摩尔比无特别限制。例如，当本发明的PDE9抑制剂和一种其他活性剂在组合物中组合时，它们的摩尔比可以在1:500至500:1、或1:100至100:1、或1:50至50:1、或1:20至20:1、或1:5至5:1、或1:1的范围内。当本发明的PDE9抑制剂与两种或更多种其他活性剂在组合物中组合时，适用相似的摩尔比。本发明的PDE9抑制剂可包括组合物的约1％至10％、或约10％至约20％、或约20％至约30％、或约30％至40％、或约40％至50％、或约50％至60％、或约60％至70％、或约70％至80％、或约80％至90％、或约90％至99％的预定摩尔重量百分比。
其他活性剂可以是与本发明不同的PDE9抑制剂或HU。其他活性剂还可以是抗生素剂，诸如青霉素、非甾体抗炎药(NSAIDS)如双氯芬酸或萘普生、止痛药如阿片样物质，或者叶酸。
本发明的又一方面提供了将本发明的PDE9抑制剂与至少一种其他疗法组合使用的方法，该其他疗法诸如但不限于输血、骨髓移植或基因疗法。
IV.药剂盒和装置
本发明提供了用于方便和/或有效地实施本发明方法的多种药剂盒和装置。通常，药剂盒将包含足够量和/或数目的组分，以允许使用者对受试者进行多种治疗和/或进行多种实验。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗镰状细胞病的药剂盒，其包含本发明的PDE9抑制剂化合物或本发明的PDE9抑制剂化合物的组合，任选地与任何其他活性剂如HU、抗生素剂(如青霉素)、非甾体抗炎药(NSAIDS)(如双氯芬酸或萘普生)、止痛药(如阿片样物质)或叶酸进行组合。
药剂盒可进一步包括包装和说明和/或递送剂以形成配方组合物。递送剂可以包括盐水、缓冲溶液或本文公开的任何递送剂。每种组分的量可以变化，以实现一致的可再现的较高浓度的盐水或简单的缓冲液配方。组分也可以变化，以便增加缓冲液中的PDE9抑制剂化合物在一段时间内和/或在各种条件下的稳定性。
本发明提供了可以掺入本发明的PDE9抑制剂化合物的装置。这些装置包含稳定的配方，可用于即时递送给有需要的受试者，诸如患有镰状细胞病或β地中海贫血的人类患者。
装置的非限制性实例包括泵、导管、针、经皮贴剂、加压嗅觉递送装置、离子电渗疗法装置、多层微流体装置。该装置可用于按照单次、多次或分开给药方案来递送本发明的PDE9抑制剂化合物。所述装置可用于跨生物组织、皮内、皮下或肌肉内递送本发明的PDE9抑制剂化合物。适用于递送PDE9抑制剂化合物的装置的更多实例包括但不限于国际公开WO2014036555中公开的用于膀胱内药物递送的医疗装置；美国公开号20080108697中公开的由I型玻璃制成的玻璃瓶；美国公开号20140308336中公开的药物洗脱装置，其包含由可降解聚合物制成的膜以及活性剂；美国专利号5716988中公开的输注装置，其具有注射微型泵，或含有活性剂的药学稳定制剂的容器；国际公开WO 2015023557中公开的可植入装置，其包含储存器和与储存器流体连通的通道化构件；美国公开号20090220612中公开的具有一个或多个层的基于中空纤维的生物相容性药物递送装置；国际公开WO 2013170069中公开的用于药物递送的可植入装置，其包括具有壳体的细长柔性装置，该壳体限定了容纳固体或半固体形式的药物的储存器；美国专利号7326421中公开的生物可吸收的植入装置，其各自的内容均通过引用整体并入本文。
V.定义
除非明确指出相反，否则本文中使用的冠词“一个”和“一种”应理解为表示“至少一个”。
如本文所用，短语“和/或”应理解为意指如此结合的元素中的“任一个或两个”，即元素在一些情况下结合存在而在其他情况下分离存在。除非明确指出相反，否则除了由“和/或”从句具体确定的元素之外，其他元素可以任选地存在，无论与那些具体确定的元素相关还是无关。因此，作为非限制性实例，当与开放式语言如“包含”结合使用时，对“A和/或B”的提及在一个实施方案中，可以指A而没有B(任选地包括除B以外的元素)；在另一个实施方案中，可以指B而没有A(任选地包括除A以外的元素)；在又一个实施方案中，可以指A和B两者(任选地包括其他元素)。
如本文所用，“或”应被理解为具有与以上定义的“和/或”相同的含义。例如，当分隔列表中的项目时，“或”或“和/或”应解释为包含性的，即，包括多个元素或元素列表中的至少一个，但也包括多于一个，并且任选地包括额外的未列出的项目。仅明确指出相反的术语，诸如“仅一个”或“恰好一个”，或当“由……组成”在权利要求书中使用时，将指包括多个元素或元素列表中的恰好一个元素。
一般而言，如本文所用，术语“或”当在排他性术语(诸如“任一个”、“其中之一”、“仅一个”或“恰好一个”)之前时，应仅解释为表示排他性替代(即“一个或另一个，但不是两个同时”)。当在权利要求书中使用时，“基本上由……组成”应具有在专利法领域中所使用的普通含义。
如本文所用，关于一个或多个元素的列表的短语“至少一个”应理解为意指选自元素列表中的任一个或多个元素的至少一个元素，但不一定包括元素列表中具体列出的每个元素中的至少一个，并且不排除元素列表中元素的任何组合。该定义还允许除了短语“至少一个”指代的元素列表中具体确定的元素之外的元素可以任选地存在，无论与那些具体确定的元素相关还是无关。
因此，作为非限制性实例，“A和B中的至少一个”(或等效地，“A或B中的至少一个”，或等效地，“A和/或B中的至少一个”)在一个实施方案中可以指至少一个A，任选地包括多于一个A，而没有B存在(并任选地包括除B以外的元素)；在另一个实施方案中，可以指至少一个B，任选地包括多于一个B，而没有A存在(并任选地包括除A以外的元素)；在又一个实施方案中，可以指至少一个A，任选地包括多于一个A，以及至少一个B，任选地包括多于一个B(并任选地包括其他元素)；等等。
如本文所用，所有过渡短语，如“包含”、“包括”、“携带”、“具有”、“含有”、“涉及”、“持有”等应被理解为开放式的，即意味着包括但不限于。
如美国专利局专利审查程序手册中所述，仅过渡短语“由……组成”和“基本上由……组成”应分别是封闭的或半封闭的过渡短语。
如本文所用，“受试者”或“患者”是指任何哺乳动物(例如人类)，诸如可能易患例如肿瘤发生或癌症等疾病或病症的哺乳动物。实例包括人类、非人类灵长类动物、牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫或啮齿动物，诸如小鼠、大鼠、仓鼠或豚鼠。在各个实施方案中，受试者是指已经是或将成为治疗、观察或实验的对象的受试者。例如，受试者可以是被诊断患有癌症或以其他方式已知患有癌症的受试者，或者是基于受试者中已知的癌症被选择用于治疗、观察或实验的受试者。
如本文所用，“治疗”是指疾病或病症或其至少一种体征或症状的改善。“治疗”可以指减少疾病或病症的进展，如通过例如至少一种体征或症状的稳定或者通过至少一种体征或症状的进展速度降低所确定的进展速度减低来确定的。在另一个实施方案中，“治疗”是指延迟疾病或病症的发作。
如本文所用，“预防”或“防止”是指降低获得或患有给定的疾病或病症的体征或症状的风险，即，预防性治疗。
如本文所用，短语“治疗有效量”是指包含有效产生期望治疗效果的本教导化合物的化合物、材料或组合物的量。因此，治疗有效量治疗或者预防疾病或病症，例如改善病症的至少一种体征或症状。在各个实施方案中，该疾病或病症是癌症。
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于指示取代基的连接点。例如，-CONH2通过碳原子(C)连接。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可能发生或可能不发生，并且该描述包括该事件或情形发生的情况以及该事件或情形不发生的情况。例如，“任选地取代的芳基”涵盖本文所定义的“芳基”和“取代的芳基”。本领域普通技术人员将理解，对于含有一个或多个取代基的任何基团，此类基团不旨在引入空间上不切实际、合成上不可行和/或固有地不稳定的任何取代或取代模式。
如本文所用，术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃，诸如1-22、1-8、1-6或1-4个碳原子的直链或支链基团，在本文分别称为(C1-C22)烷基、(C1-C8)烷基、(C1-C6)烷基和(C1-C4)烷基。示例性的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
如本文所用，术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键(例如，显示为“＝”)的不饱和直链或支链烃，诸如2-22、2-8、2-6或2-4个碳原子的直链或支链基团，在本文分别称为(C2-C22)烯基、(C2-C8)烯基、(C2-C6)烯基和(C2-C4)烯基。示例性的烯基基团包括但不限于乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁间二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基和4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。
如本文所用，术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键(例如显示为“≡”)的不饱和直链或支链烃，诸如2-22、2-8、2-6、2-4个碳原子的直链或支链基团，在本文分别称为(C2-C22)炔基、(C2-C8)炔基、(C2-C6)炔基和(C2-C4)炔基。示例性的炔基基团包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基和4-丁基-2-己炔基。
如本文所用，术语“环烷基”是指饱和或不饱和的单环、双环、其他多环或桥环烃基团。环烷基基团可以具有3-22、3-12或3-8个环碳，在本文分别称为(C3-C22)环烷基、(C3-C12)环烷基或(C3-C8)环烷基。环烷基还可以具有一个或多个碳-碳双键或碳-碳三键。
示例性的单环环烷基基团包括但不限于环戊烷(环戊基)、环戊烯(环戊烯基)、环己烷(环己基)、环己烯(环己烯基)、环庚烷(环庚基)、环庚烯(环庚烯基)、环辛烷(环辛基)、环辛烯(环辛烯基)、环壬烷(环壬基)、环壬烯(环壬烯基)、环癸烷(环癸基)、环癸烯(环癸烯基)、环十一烷(环十一烷基)、环十一碳烯(环十一碳烯基)、环十二烷(环十二烷基)和环十二碳烯(环十二碳烯基)。包括双环、多环和桥环基团的其他示例性的环烷基包括但不限于双环丁烷(双环丁基)、双环戊烷(双环戊基)、双环己烷(双环己基)、双环庚烷(双环庚基，包括双环[2,2,1]庚烷(双环[2,2,1]庚基)和双环[3,2,0]庚烷(双环[3,2,0]庚基))、双环辛烷(双环辛基，包括八氢并环戊二烯(八氢并环戊二烯基)、双环[3,2,1]辛烷(双环[3,2,1]辛基)和双环[2,2,2]辛烷(双环[2,2,2]辛基)和金刚烷(金刚烷基)。环烷基基团可以与其他饱和或不饱和的环烷基，芳基或杂环基基团稠合。
如本文所用，术语“芳基”是指单、双或其他多碳环芳环体系。芳基可以具有6-22、6-18、6-14或6-10个碳，在本文分别称为(C6-C22)芳基、(C6-C18)芳基、(C6-C14)芳基或(C6-C10)芳基。芳基基团可任选地与一个或多个环稠合，该环选自芳基、环烷基和杂环基。如本文所用，术语“双环芳基”是指与另一个芳香或非芳香碳环或杂环稠合的芳基。示例性的芳基基团包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基和萘基，以及苯并稠合的碳环部分，诸如5,6,7,8-四氢萘基。示例性的芳基基团还包括但不限于单环芳环体系，其中该环包含6个碳原子，在本文称为“(C6)芳基”或苯基。苯基基团也可以与环己烷或环戊烷环稠合以形成另一芳基。
如本文所用，术语“芳基烷基”是指具有至少一个芳基取代基的烷基基团(例如，-芳基-烷基-)。示例性的芳基烷基基团包括但不限于具有单环芳环体系的芳基烷基，其中该环包含6个碳原子，在本文称为“(C6)芳基烷基”。如本文所用，术语“苄基”是指基团-CH2-苯基。
术语“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子被杂原子取代的本文所述的烷基。合适的杂原子包括氧、硫、氮、磷等。杂烷基基团的实例包括但不限于烷氧基、氨基、硫代酸酯等。
术语“杂烯基”和“杂炔基”是指在长度上和可能的取代方面与上述杂烷基相似的不饱和脂肪族基团，但“杂烯基”和“杂炔基”分别包含至少一个双键或三键。
术语“杂环”是指包含至少一个杂原子作为环原子，在一些情况下包含1-3个杂原子作为环原子，且其余的环原子是碳原子的环基团。合适的杂原子包括氧、硫、氮、磷等。在一些情况下，杂环可以是3至10元环结构或3至7元环，其环结构包含1至4个杂原子。术语“杂环”可包括杂芳基基团、饱和杂环(例如，环杂烷基)基团或其组合。杂环可以是饱和分子，或可包含一个或多个双键。在一些实施方案中，杂环是氮杂环，其中至少一个环包含至少一个氮环原子。杂环可以与其他环稠合以形成多环杂环。因此，杂环还包括双环、三环和四环基团，其中任何上述杂环独立地与选自芳基、环烷基和杂环的一个或两个环稠合。杂环还可以与螺环基团稠合。
杂环包括例如噻吩、苯并噻吩、噻蒽、呋喃、四氢呋喃、吡喃、异苯并呋喃、色烯、呫吨、吩噁噻、吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、咪唑、吡唑、吡嗪、异噻唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、三唑、四唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩砒嗪、吩噻嗪、呋咱、吩噁嗪、吡咯烷、氧戊环、硫戊环、噁唑、噁嗪、哌啶、高哌啶(六亚甲基亚胺)、哌嗪(例如，N-甲基哌嗪)、吗啉、内酯类、内酰胺类如氮杂环丁酮类和吡咯烷酮类、磺内酰胺类、磺内酯类、它们的其他饱和和/或不饱和衍生物等。
在一些情况下，杂环可通过杂原子环原子(例如，氮)与化合物键合。在一些情况下，杂环可通过碳环原子与化合物键合。在一些情况下，杂环为吡啶、咪唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吖啶、吖啶-9-胺、联吡啶、萘啶、喹啉、异喹啉、苯并喹啉、苯并异喹啉、菲啶-1,9-二胺等。
如本文所用，术语“杂芳族化合物”或“杂芳基”是指单环、双环或多环芳环体系，其包含一个或多个杂原子，例如1-3个杂原子，诸如氮、氧和硫。杂芳基还可以与非芳香环稠合。在各个实施方案中，除非另有说明，否则如本文所用的术语“杂芳族化合物”或“杂芳基”表示稳定的5至7元单环、稳定的9至10元稠合双环或者稳定的12至14元稠合三环杂环体系，其包含含有选自N、O和S的至少一个杂原子的芳环。在一些实施方案中，芳环中至少有一个氮。
杂芳族化合物或杂芳基可包括但不限于单环芳环，其中该环包含2-5个碳原子和1-3个杂原子，在本文称为“(C2-C5)杂芳基”。单环杂芳族化合物(或杂芳基)的说明性实例包括但不限于吡啶(吡啶基)、哒嗪(哒嗪基)、嘧啶(嘧啶基)、吡嗪(吡嗪基)、三嗪(三嗪基)、吡咯(吡咯基)、吡唑(吡唑基)、咪唑(咪唑基)、(1,2,3)-三唑和(1,2,4)-三唑((1,2,3)-三唑基和(1,2,4)-三唑基)、吡嗪(吡嗪基)、嘧啶(嘧啶基)、四唑(四唑基)、呋喃(呋喃基)、噻吩(噻吩基)、异噁唑(异噁唑基)、噻唑(噻唑基)、异噁唑(异噁唑基)和噁唑(噁唑基)。
如本文所用，术语“双环杂芳族化合物”或“双环杂芳基”是指与另一芳香或非芳香碳环或杂环稠合的杂芳基基团。示例性的双环杂芳族化合物或杂芳基包括但不限于5,6-稠合或6,6-稠合的体系，其中一个或两个环包含杂原子。术语“双环杂芳族化合物”或“双环杂芳基”还包含稠合的芳香体系的还原或部分还原形式，其中一个或两个环包含环杂原子。环体系可包含至多三个杂原子，其独立地选自氧、氮和硫。
示例性的双环杂芳族化合物(或杂芳基)包括但不限于喹唑啉(喹唑啉基)、苯并噁唑(苯并噁唑基)、苯并噻吩(苯并噻吩基)、苯并噁唑(苯并噁唑基)、苯并异噁唑(苯并异噁唑基)、苯并咪唑(苯并咪唑基)、苯并噻唑(苯并噻唑基)、苯并呋喃(苯并呋喃基)、苯并异噻唑(苯并异噻唑基)、吲哚(吲哚基)、吲唑(吲唑基)、吲嗪(吲嗪基)、喹啉(喹啉基)、异喹啉(异喹啉基)、萘啶(萘啶基)、酞嗪(酞嗪基)、酞嗪(酞嗪基)、蝶啶(蝶啶基)、嘌呤(嘌呤基)、苯并三唑(苯并三唑基)和苯并呋喃(苯并呋喃基)。在一些实施方案中，双环杂芳族化合物(或双环杂芳基)选自喹唑啉(喹唑啉基)、苯并咪唑(苯并咪唑基)、苯并噻唑(苯并噻唑基)、吲哚(吲哚基)、喹啉(喹啉基)、异喹啉(异喹啉基)和酞嗪(酞嗪基)。在某些实施方案中，双环杂芳族化合物(或双环杂芳基)是喹啉(喹啉基)或异喹啉(异喹啉基)。
如本文所用，术语“三元杂芳族化合物”或“三元杂芳基”是指与另一芳香或非芳香碳环或杂环稠合的双环杂芳基基团。术语“三元杂芳族化合物”或“三元杂芳基”还包含稠合的芳香体系的还原或部分还原形式，其中一个或两个环包含环杂原子。三元杂芳族化合物(三元杂芳基)中的每个环可包含至多三个杂原子，其独立地选自氧、氮和硫。
示例性的三元杂芳族化合物(或杂芳基)包括但不限于吖啶(吖啶基)、9H-吡啶并[3,4-b]吲哚(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基)、菲啶(菲啶基)、吡啶并[1,2-a]苯并咪唑(吡啶并[1,2-a]苯并咪唑基)和吡啶并[1,2-b]吲唑(吡啶并[1,2-b]吲唑基)。
如本文所用，术语“烷氧基”是指与氧连接的烷基基团(-O-烷基-)。“烷氧基”基团还包括与氧连接的烯基基团(“烯氧基”)或与氧连接的炔基基团(“炔氧基”)。示例性的烷氧基基团包括但不限于具有1-22、1-8或1-6个碳原子的烷基、烯基或炔基基团的基团，在本文分别称为(C1-C22)烷氧基、(C1-C8)烷氧基或(C1-C6)烷氧基。示例性的烷氧基基团包括但不限于甲氧基和乙氧基。
如本文所用，术语“环烷氧基”是指与氧连接的环烷基基团。
如本文所用，术语“芳氧基”是指与氧原子连接的芳基基团。示例性的芳氧基基团包括但不限于具有单环芳环体系的芳氧基，其中该环包含6个碳原子，在本文称为“(C6)芳氧基”。如本文所用，术语“芳基烷氧基”是指与氧原子连接的芳基烷基基团。示例性的芳基烷基基团是苄氧基基团。
如本文所用，术语“胺”或“氨基”是指未取代和取代的胺，例如NRaRbRb’，其中Ra、Rb和Rb’独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环基和氢，且Ra、Rb和Rb’中的至少一个不是氢。胺或氨基可通过氮与母体分子基团连接。胺或氨基也可以是环状的，例如Ra、Rb和Rb’中的任两个可以连接在一起和/或与N连接以形成3元至12元环(例如，吗啉代或哌啶基)。术语氨基还包括任何氨基基团相对应的季铵盐。示例性的胺包括烷基胺，其中Ra、Rb或Rb’中的至少一个为烷基基团，或者环烷基胺，其中Ra、Rb或Rb’中的至少一个为环烷基基团。
如本文所用，术语“氨”是指NH3。
如本文所用，术语“醛”或“甲酰基”是指-CHO。
如本文所用，术语“酰基”是指与烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基连接的羰基原子团。示例性的酰基基团包括但不限于乙酰基、甲酰基、丙酰基、苯甲酰基等。
如本文所用，术语“酰胺”是指-NRcC(O)(Rd)-或-C(O)NRcRe的形式，其中Rc、Rd和Re各自独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环基和氢。酰胺可通过碳、氮、Rc、Rd或Re与另一基团连接。酰胺也可以是环状的，例如Rc和Re可以连接形成3元至12元环，诸如3元至10元环或者5元或6元环。术语“酰胺”包含诸如磺酰胺、脲、脲基、氨基甲酸酯、氨基甲酸及其环状形式等基团。术语“酰胺”还包括与羧基基团连接的酰胺基团例如-酰胺-COOH，或者盐如-酰胺-COONa。
如本文所用，术语“芳硫基”是指与硫原子连接的芳基基团。示例性的芳硫基包括但不限于具有单环芳环体系的芳硫基，其中该环包含6个碳原子，在本文称为“(C6)芳硫基”。
如本文所用，术语“芳基磺酰基”是指与磺酰基基团连接的芳基基团，例如，-S(O)2-芳基-。示例性的芳基磺酰基基团包括但不限于具有单环芳环体系的芳基磺酰基，其中该环包含6个碳原子，在本文称为“(C6)芳基磺酰基”。
如本文所用，术语“氨基甲酸酯”是指-RfOC(O)N(Rg)-、-RfOC(O)N(Rg)Rh-或-OC(O)NRgRh的形式，其中Rf、Rg和Rh各自独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环基和氢。示例性的氨基甲酸酯包括但不限于芳基氨基甲酸酯或杂芳基氨基甲酸酯(例如，其中Rf、Rg和Rh中的至少一个独立地选自芳基或杂芳基，诸如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基)。
如本文所用，术语“羰基”是指-C(O)-。
如本文所用，术语“羧基”或“羧酸根”是指Rj-COOH或其相应的羧酸盐(例如，Rj-COONa)，其中Rj可独立地选自烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、环烷基、醚、卤代烷基、杂芳基和杂环基。示例性的羧基包括但不限于烷基羧基，其中Rj为烷基，诸如-O-C(O)-烷基。示例性的羧基还包括芳基或杂芳基羧基，例如其中Rj是芳基如苯基和甲苯基，或者杂芳基基团如吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪。术语羧基还包括“羧基羰基”，例如，与羰基基团相连的羧基基团例如-C(O)-COOH，或者盐如-C(O)-COONa。
如本文所用，术语“二羧酸”是指包含至少两个羧酸基团的基团，诸如饱和和不饱和烃二羧酸及其盐。示例性的二羧酸包括烷基二羧酸。二羧酸包括但不限于琥珀酸、戊二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、壬二酸、马来酸、邻苯二甲酸、天冬氨酸、谷氨酸、丙二酸、富马酸、(+)/(-)-苹果酸、(+)/(-)-酒石酸、间苯二甲酸和对苯二甲酸。二羧酸进一步包括其羧酸衍生物，诸如酸酐类、酰亚胺类、酰肼类(例如，琥珀酸酐和琥珀酰亚胺)。
如本文所用，术语“氰基”是指-CN。
术语“酯”是指结构-C(O)O-、-C(O)O-Ri-、-RjC(O)O-Ri-或-RjC(O)O-，其中O不与氢键合，并且Ri和Rj可以独立地选自烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、环烷基、醚、卤代烷基、杂芳基和杂环基。Ri可以是氢，但Rj不能是氢。酯可以是环状的，例如碳原子和Rj、氧原子和Ri、或Ri和Rj可以连接以形成3元至12元环。示例性的酯包括但不限于烷基酯，其中Ri或Rj中的至少一个是烷基，诸如-O-C(O)-烷基、-C(O)-O-烷基-和-烷基-C(O)-O-烷基-。示例性的酯还包括芳基或杂芳基酯，例如其中Ri或Rj中的至少一个是芳基基团如苯基或甲苯基，或者杂芳基基团如吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪，诸如烟酸酯。示例性的酯还包括具有结构-RjC(O)O-的反向酯，其中氧与母体分子结合。示例性的反向酯包括琥珀酸酯、D-精氨酸酯、L-精氨酸酯、L-赖氨酸酯和D-赖氨酸酯。酯还包括羧酸酐和酰卤。
术语“醚”是指结构-RkO-Rl-，其中Rk和Rl可以独立地为烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基和醚。醚可通过Rk或Rl与母体分子基团连接。示例性的醚包括但不限于烷氧基烷基和烷氧基芳基基团。醚还包括聚醚，例如，其中Rk和Rl中的一个或两个为醚。
如本文所用，术语“卤代”或“卤素”或“卤”或“卤化物”是指F、Cl、Br或I。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基基团。“卤代烷基”还包括被一个或多个卤素原子取代的烯基或炔基基团。
如本文所用，术语“羟基的”或“羟基”是指-OH。
如本文所用，术语“羟基烷基”是指与烷基基团连接的羟基。
如本文所用，术语“羟基芳基”是指与芳基基团连接的羟基。
如本文所用，术语“酮”是指结构-C(O)-Rm(诸如乙酰基-C(O)CH3)或-Rm-C(O)-Rn-。酮可通过Rm或Rn与另一基团连接。Rm或Rn可以是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或芳基，或者Rm或Rn可以连接以形成例如3元至12元环。
如本文所用，术语“单酯”是指二羧酸的类似物，其中一个羧酸被官能化为酯，而另一个羧酸是游离羧酸或羧酸盐。单酯的实例包括但不限于琥珀酸、戊二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、壬二酸、草酸和马来酸的单酯。
如本文所用，术语“硝基”是指-NO2。
如本文所用，术语“硝酸根”是指NO3 -。
如本文所用，术语“全氟烷基”是指其中所有氢原子均已被氟原子取代的烷基基团。示例性的全氟烷基基团包括但不限于C1-C5全氟烷基，诸如三氟甲基。
如本文所用，术语“全氟环烷基”是指其中所有氢原子均已被氟原子取代的环烷基基团。
如本文所用，术语“全氟烷氧基”是指其中所有氢原子均已被氟原子取代的烷氧基基团。
如本文所用，术语“磷酸盐”是指结构-OP(O)O2 2-、-RoOP(O)O2 2-、-OP(O)(ORq)O-或-RoOP(O)(ORp)O-，其中Ro、Rp和Rq各自独立地可以是烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基或氢。
如本文所用，术语“硫化物”是指结构-RqS-，其中Rq可以是烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环基。硫化物可以是环状的，例如形成3元至12元环。如本文所用，术语“烷基硫化物”是指与硫原子连接的烷基基团。
如本文所用，术语“亚磺酰基”是指结构-S(O)O-、-RrS(O)O-、-RrS(O)ORs-或-S(O)ORs-，其中Rr和Rs可以是烷基、烯基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基。示例性的亚磺酰基基团包括但不限于烷基亚磺酰基，其中Rr或Rs中的至少一个是烷基、烯基或炔基。
如本文所用，术语“磺酰胺”是指结构-(Rt)-N-S(O)2-Rv-或-Rt(Ru)N-S(O)2-Rv，其中Rt、Ru和Rv可以是例如氢、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基和杂环基。示例性的磺酰胺包括烷基磺酰胺(例如，其中Rv为烷基)、芳基磺酰胺(例如，其中Rv为芳基)、环烷基磺酰胺(例如，其中Rv为环烷基)和杂环基磺酰胺(例如，其中Rv为杂环基)。
如本文所用，术语“磺酸盐”是指磺酸的盐或酯。术语“磺酸”是指RwSO3H，其中Rw为烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或杂环基(例如，烷基磺酰基)。如本文所用，术语“磺酰基”是指结构RxSO2-，其中Rx可以是烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基和杂环基(例如，烷基磺酰基)。如本文所用，术语“烷基磺酰基”是指与磺酰基基团连接的烷基基团。“烷基磺酰基”基团可任选地包含烯基或炔基基团。
如本文所用，术语“磺酸盐”是指RwSO3 -，其中Rw为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基(aralkoxy)，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基中的每一个任选地被取代。非限制性实例包括三氟甲磺酸盐(也称为三氟甲基磺酸盐，CF3SO3 -)、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲基苯磺酸盐)等。
术语“硫酮”是指结构-Ry-C(S)-Rz-。酮可通过Ry或Rz与另一基团连接。Ry或Rz可以是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或芳基，或者Ry或Rz可以连接以形成环，例如3元至12元环。
上述基团各自可以任选地被取代。如本文所用，术语“取代的”考虑包括有机化合物的所有容许的取代基，“容许的”是在本领域普通技术人员已知的化合价的化学规则的范围内。应当理解，“取代的”还包括该取代产生稳定的化合物，例如该化合物不自发进行转化，诸如通过重排、环化、消除等。在一些情况下，“取代的”通常可以指用本文所述的取代基来取代氢。然而，如本文所用，“取代的”不包括取代和/或改变借以鉴别分子的官能团，例如使得“取代的”官能团通过取代成为不同的官能团。例如，“取代的苯基”在该定义中必须仍然包含苯基部分，并且不能通过取代进行修饰以成为例如吡啶环。
在广义的方面，容许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳香和非芳香取代基。示例性的取代基包括例如本文所述的那些取代基。对于适当的有机化合物，容许的取代基可以是一个或多个并且可以相同或不同。为了本教导的目的，杂原子如氮可以具有氢取代基和/或满足杂原子化合价的本文所述的有机化合物的任何容许的取代基。
在各个实施方案中，取代基选自烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸盐、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮，其各自任选地被一个或多个合适的取代基取代。在一些实施方案中，取代基选自烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤代烷基、杂芳基、杂环基、酮、磷酸盐、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮，其中该烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤代烷基、杂芳基、杂环基、酮、磷酸盐、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮各自可以进一步被一个或多个合适的取代基取代。
取代基的实例包括但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、硫酮、酯、杂环基、-CN、芳基、芳氧基、全卤代烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、烷硫基、氧代、酰基烷基、羧基酯、酰氨基、酰氧基、氨基烷基、烷基胺基芳基、烷基芳基、烷基胺基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷基磺酰基、酰氨基烷基芳基、酰氨基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基胺基烷基羧基、氨基酰氨基烷基、氰基、烷氧基烷基、全卤代烷基、芳基烷氧基烷基等。在一些实施方案中，该取代基选自氰基、卤素、羟基和硝基。
作为非限制性实例，在各个实施方案中，当在本文称为胺或氨基的NRaRbRb’中的Ra、Rb和Rb’中的一个选自烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基时，该烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基各自独立地可任选地被一个或多个取代基取代，该取代基各自独立地选自烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤代烷基、杂芳基、杂环基、酮、磷酸盐、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮，其中该烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤代烷基、杂芳基、杂环基、酮、磷酸盐、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮各自可以进一步被一个或多个合适的取代基取代。在一些实施方案中，当胺是烷基胺或环烷基胺时，该烷基或环烷基可被一个或多个取代基取代，该取代基各自独立地选自烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸盐、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮。在某些实施方案中，当胺是烷基胺或环烷基胺时，该烷基或环烷基可以被一个或多个取代基取代，该取代基各自独立地选自氨基、羧基、氰基和羟基。例如，烷基胺或环烷基胺中的烷基或环烷基被氨基基团取代，从而形成二胺。
如本文所用，“合适的取代基”是指不使本发明化合物或用于制备它们的中间体的合成或药物效用无效的基团。合适的取代基的实例包括但不限于：(C1-C22)、(C1-C8)、(C1-C6)或(C1-C4)烷基、烯基或炔基；(C6-C22)、(C6-C18)、(C6-C14)或(C6-C10)芳基；(C2-C21)、(C2-C17)、(C2-C13)或(C2-C9)杂芳基；(C3-C22)、(C3-C12)或(C3-C8)环烷基；(C1-C22)、(C1-C8)、(C1-C6)或(C1-C4)烷氧基；(C6-C22)、(C6-C18)、(C6-C14)或(C6-C10)芳氧基；-CN；-OH；氧代；卤代；羧基；氨基，诸如-NH((C1-C22)、(C1-C8)、(C1-C6)或(C1-C4)烷基)、-N((C1-C22)、(C1-C8)、(C1-C6)或(C1-C4)烷基)2、-NH((C6)芳基)或-N((C6-C10)芳基)2；甲酰基；酮，诸如-CO((C1-C22)、(C1-C8)、(C1-C6)或(C1-C4)烷基)、-CO((C6-C10)芳基)；酯，诸如-CO2((C1-C22)、(C1-C8)、(C1-C6)或(C1-C4)烷基)和-CO2((C6-C10)芳基)。基于本发明化合物的稳定性以及药理和合成活性，本领域技术人员可以容易地选择合适的取代基。
除非另有说明，否则化学基团包括它们相应的单价、二价、三价和四价基团。例如，甲基包括一价甲基(-CH3)、二价甲基(-CH2-，甲基基)、三价甲基
Figure BDA0002378723930000311
和四价甲基
Figure BDA0002378723930000312
除非另有说明，否则在说明书和权利要求书中使用的表示成分的数量、反应条件和其他性质或参数的所有数字应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，除非另外指出，否则应当理解，在以下说明书和所附权利要求中阐述的数值参数是近似值。至少并且并非试图将等同原则的应用限制在权利要求书的范围内，数值参数应该根据报告的有效数位的数字和普通的舍入技术的应用来理解。例如，术语“约”可以包含术语“约”所修饰的数字的数值的±10％、±5％、±2％、±1％、±0.5％或±0.1％的变化。在各个实施方案中，术语“约”包含数字的数值的±5％、±2％、±1％或±0.5％的变化。在一些实施方案中，术语“约”包含数字的数值的±5％、±2％或±1％的变化。在某些实施方案中，术语“约”包含数字的数值的±5％的变化。在某些实施方案中，术语“约”包含数字的数值的±2％的变化。在某些实施方案中，术语“约”包含数字的数值的±1％的变化。
本文的所有数值范围包括所述数值范围内的所有数值和所有数值范围。作为非限制性实例，(C1-C6)烷基还包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、(C1-C2)、(C1-C3)、(C1-C4)、(C1-C5)、(C2-C3)、(C2-C4)、(C2-C5)、(C2-C6)、(C3-C4)、(C3-C5)、(C3-C6)、(C4-C5)、(C4-C6)和(C5-C6)烷基中的任一种。
此外，虽然阐述本公开内容的广泛范围的数值范围和参数是如上所述的近似值，但在实施例部分中阐述的数值的报告尽可能精确。然而，应当理解，这样的数值固有地包含由测量设备和/或测量技术所导致的某些误差。
缩写和术语列表
1H-NMR：质子核磁共振波谱法
ADME：吸收、分布、代谢和排泄
AE：不良事件
AUC0-24：给药后0至24小时的浓度-时间曲线下面积
BBB：血脑屏障
Cmax：最大血浆浓度
cGMP：环鸟苷一磷酸
DMSO：二甲基亚砜
DSFC：背部皮肤皱褶小室
F细胞：具有胎儿血红蛋白的血细胞
FIH：人类中首次
FTIR：傅里叶变换红外光谱法
GC：气相色谱法
HBB：血红蛋白亚基β
HbF：胎儿血红蛋白
HBG：γ-珠蛋白基因
HbS：镰状血红蛋白
hERG：人ether-à-go-go相关基因
HPLC：高效液相色谱法
HU：羟基脲
IC：抑制浓度
IC50：半数最小抑制浓度
ICAM-1：细胞间粘附分子-1
ICH：国际协调会议
ICP-MS：电感耦合等离子体质谱法
IV：静脉内
MAD：多剂量递增
MTD：最大耐受剂量
NO：一氧化氮
NOAEL：无明显不良作用水平
PD：药效学
PDE9：磷酸二酯-9
PEG：聚乙二醇
PIC：胶囊中的粉末
PK：药代动力学
PKG：蛋白激酶G
RBC：红细胞
RH：相对湿度
SCD：镰状细胞病
SD：标准偏差
SEM：均值标准误差
sGC：可溶性鸟苷酸环化酶
t1/2：半衰期
TK：毒物动力学
Tmax：最大浓度时间
VOC：脉管阻塞性危象
WBC：白细胞
w/w％：重量/重量百分比
实施例
应当理解，以下实施例旨在说明而非限制本发明。在不偏离本发明精神和范围的情况下，在阅读本公开内容之后，前述描述和示例的各种其他示例和修改对本领域技术人员而言将会显而易见，并且所有这些示例或修改都意在包括在所附权利要求书的范围内。本文提到的所有出版物和专利均通过引用整体并入本文。
实施例1.化合物P3.1的合成
缩写列表
aq 水溶液
NBS N-溴代丁二酰亚胺
Boc 叔丁氧羰基
℃ 摄氏度
CDI N,N-羰基二咪唑
δH 距四甲基硅烷向低场的百万分率为单位的化学位移
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
Dppf 双(二苯基膦)二茂铁
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
eq 当量
ESI 电喷雾电离
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
G 克
HPLC 高效液相色谱法
h 小时
Hz 赫兹
J 耦合常数(在NMR波谱法中)
LCMS 液相色谱-质谱法
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)胺基锂
μ 微
m 多重态(光谱)；米；毫
M+ 母体分子离子
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MHz 兆赫兹
min 分钟
mL 毫升
MS 质谱法
MTBE 甲基叔丁基醚
N 标准(当量每升)
NaOH 氢氧化钠
NBS N-溴代丁二酰亚胺
nm 纳米
NMR 核磁共振
PE 石油醚，bp：60～90℃
RT 室温
s 单线态(光谱)
t 三重态(光谱)
T 温度
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
TMS 四甲基硅烷
TMS-Cl 氯化三甲基硅烷
Tol 甲苯
本发明的化合物可以用WO 2013/053690、WO 2013/110768和/或WO 2017/005786中公开的方法制备。或者，可以用本文提供的方法合成化合物P3.1，即P3的S,S对映体。
Figure BDA0002378723930000361
化合物P3.1(化学名称：6-[(3S,4S)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-3-四氢吡喃-4-基-7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮或(3S,4S)-6-(4-甲基-1-嘧啶-2-基甲基-吡咯烷-3-基)-3-(四氢吡喃-4-基)-7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮)
本申请中提供的合成方法不涉及任何中间产物或终产物的手性色谱分离，并且该方法也不涉及终产物的外消旋形式的分离。如本文所用，手性色谱分离是指用于将外消旋化合物分离为其对映体的方法或技术。手性色谱分离的实例包括手性色谱法，诸如手性HPLC、模拟移动床(SMB)色谱法或手性超临界流体色谱法(SFC)。当用于确定手性纯度时，手性色谱法如手性HPLC在这方面不被认为是手性色谱分离。
在一些实施方案中，本申请中提供的合成方法涉及基于非对映体盐的形成来拆分中间体的外消旋混合物。可以基于它们不同的溶解度来分离中间体的非对映体盐。在一些实施方案中，使用洗涤和/或过滤技术。手性色谱分离不用于分离非对映体盐。
在一些实施方案中，本申请提供的合成方法使用手性酸。手性酸与中间体的外消旋混合物反应以产生非对映体盐，该非对映体盐可以例如基于它们的溶解度而分离，而不使用任何手性色谱分离。例如，中间体2的外消旋混合物(Rac-2)可以与手性酸反应以产生仅包含反式2(S,S-2)的固体中间体。手性酸的非限制性实例包括，(+)-2,3-二苯甲酰基-D-酒石酸≥99.0％(T)、二苯甲酰基-L-酒石酸98％、(-)-O,O′-二对甲苯酰基-L-酒石酸97％、(+)-O,O′-二对甲苯酰基-D-酒石酸、(+)-O,O′二新戊酰基-D-酒石酸、(-)-O,O′二新戊酰基-D-酒石酸、D-(-)-酒石酸、L-(+)-酒石酸、(4R)-2-羟基-5,5-二甲基-4-苯基-1,3,2-二噁磷己环2-氧化物98％、L-(-)-苹果酸97％、D-(+)-苹果酸、(R)-(-)-扁桃酸、(S)-(+)-扁桃酸、(R)-(-)-α-甲氧基苯基乙酸、(S)-(+)-α-甲氧基苯基乙酸、(R)-(+)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酸、(S)-(-)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸、(R)-(-)-2-苯基丙酸、(S)-(+)-2-苯基丙酸、(R)-1,4-苯并二噁烷-2-羧酸≥97.0％(对映体总和，GC)、(S)-1,4-苯并二噁烷-2-羧酸≥97.0％(对映体总和，GC)、(R)-(-)-1,1′-联萘-2,2′-二酚磷酸酯≥98％、(S)-(+)-1,1′-联萘-2,2′-二酚磷酸酯97％、(1S)-(+)-3-溴樟脑-10-磺酸水合物98％、(1R)-(+)-樟脑酸98％、(1S)-(-)-樟脑酸98％、(1R,3S)-(+)-樟脑酸99％、(1S,3R)-(-)-樟脑酸99％、(1R)-(-)-10-樟脑磺酸98％、(1S)-(+)-10-樟脑磺酸99％、(R)-(-)-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸、(S)-(+)-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸、D-(-)-奎尼酸。普通技术人员可以执行本领域已知的任何合适的方法来筛选和选择产生良好的化学产率和高立体化学纯度的手性酸。在一个实施方案中，本申请提供的合成方法使用(+)-O,O-二苯甲酰基-D-酒石酸。
化合物P3.1的产率为至少约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。如本文所用，产率意指实际产物重量与从反应起始材料的量计算出的理论产物重量的比率。例如，从中间体12合成的化合物P3.1的产率为化合物P3.1的实际重量除以由中间体12的量计算得出的化合物P3.1的理论重量。
化合物P3.1的手性纯度高于约95.0％、约96.0％、约97.0％、约98.0％、约99.0％、约99.5％、约99.8％或约99.9％。化合物P3.1的手性纯度计算为纯(S,S)对映体的量除以所有对映体的总量。可以使用任何合适的技术来测量手性纯度，例如手性HPLC、旋光计或手性NMR位移试剂。
化合物P3.1的纯度高于约95.0％、约96.0％、约97.0％、约98.0％、约99.0％、约99.5％、约99.8％或约99.9％。化合物P3.1的纯度计算为化合物P3.1的量除以包括所有杂质在内的产物的总量。化合物P3.1的纯度可以通过任何合适的方法来确定，诸如HPLC、GC(气相色谱法)、质量规格或NMR。
由本申请公开的合成方法制备的化合物P3.1基本上不含杂质。杂质可包括化学杂质和/或物理杂质。化学杂质可包括起始材料、中间体、溶剂、试剂和/或任何副产物。杂质的水平可小于约5％、约2％、约1％、约0.5％、约0.2％或约0.1％。
化合物P3.1(也称为(S,S)-P3)的合成遵循以下步骤。该步骤不涉及中间体Rac-2、(S,S)-2、(S,S)-3、(S,S)-4、(S,S)-10、(S,S)-11、(S,S)-12或终产物P3.1的手性色谱分离。
中间体(S,S)-4的合成：
Figure BDA0002378723930000381
中间体9的合成：
Figure BDA0002378723930000391
最终化合物P3.1的合成：
Figure BDA0002378723930000392
外消旋反式-1-苄基-4-甲基-吡咯烷-3-羧酸乙酯(1)
Figure BDA0002378723930000401
在氮气下，在20℃下制备丁-2-烯酸乙酯(125g，1.10mol)在甲苯(1700g)中的溶液，并添加TFA(7.68g，0.068mol)，同时保持温度低于25℃。在保持反应混合物低于35℃的同时滴加化合物1(200g，0.84mol)(观察到放热反应)，随后将反应搅拌2-5小时，同时将温度保持在25-35℃之间。HPLC确认1几乎完全消耗(标准：1:2的比率应小于3％)，然后添加AcOH(5.60g，0.093mol)，同时将反应温度保持在10-35℃之间，并随后在室温下将反应搅拌30-60分钟。添加10％碳酸钠溶液(200g)，同时保持反应温度在10-35℃之间，并将所得混合物在室温下搅拌1-3小时。分离各相，将有机层分离并蒸发至约400-600g，同时保持温度低于70℃，产生2的甲苯溶液，其通过HPLC进行分析。产率通常在55-85％的范围内。
(3S,4S)-反式-1-苄基-4-甲基-吡咯烷-3-羧酸乙酯(S,S)-(2)
Figure BDA0002378723930000402
在室温下将4-甲基戊-2-酮(640g)装载到反应器中并搅拌，同时在氮气下添加来自前一步骤的2的甲苯溶液(100g，0.404mol)。将反应蒸发至总质量为200-300g，同时保持温度低于65℃，随后添加4-甲基戊-2-酮(160g)，然后添加(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸(94.1g，0.263mol)，将所得的反应混合物加热至65-75℃，并在该温度下搅拌1-2小时。然后在5小时的时间段内将反应混合物冷却至25-30℃，然后在25-30℃下搅拌3-5小时。滤出固体，滤饼用4-甲基戊-2-酮(80g)洗涤。将滤液装载到反应器中，并添加10％碳酸钠水溶液(150g)。将所得反应混合物搅拌1-2小时，分离各相，并用4-甲基戊-2-酮(40.5g)萃取水相。用水(100g)洗涤合并的有机相；此时，通过HPLC分析样品，以确认(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸的水平不超过0.5％。然后在氮气下用(+)-二苯甲酰基-D-酒石酸(86.7g，0.242mol)处理有机相，并将所得反应混合物加热至65-75℃，并保持该温度搅拌1-2小时。然后在3小时内将反应混合物冷却至25-30℃，并在25-30℃下搅拌3-5小时。滤出固体，滤饼用4-甲基戊-2-酮(80g)洗涤。此时，通过手性HPLC分析分离的固体，以在继续行动之前确认(S,S)-2的手性纯度是否大于99.5％。
如果手性纯度小于99.5％，则进行以下步骤：将乙醇(400g)装载到反应器中，添加分离的固体，并将所得反应混合物加热至70-78℃，并在该温度下搅拌1-4小时。在5-10小时内将所得溶液冷却至20-25℃，并在20-25℃下搅拌1-5小时。滤出固体，滤出滤饼，用EtOH洗涤并干燥。此时，通过手性HPLC分析所分离的固体，以在继续行动之前确认(S,S)-2的手性纯度是否大于99.5％。如果手性纯度低于99.5％，则重复从EtOH中的重结晶。
将10％碳酸钠溶液(400g)装载到反应器中并添加固体饼，随后添加MTBE(488g)。将混合物搅拌30分钟，然后分离各相。将水相装入反应器中，并添加MTBE(244g)。将所得混合物搅拌30分钟，然后分离各相。在低于40℃的温度下将合并的有机相蒸发至总质量为约30-50g。(S,S)-2分离为油。HPLC分析显示产率在20-50％范围内，且手性纯度大于99.5％。
或者，可以通过不对称酶水解制备(S,S)-2。在该替代方法中不使用手性酸。该酶仅选择性地水解不需要的(R,R)-2对映体的酯；所需的(S,S)-2酯基本上保持不变。此步骤将替代使用手性酸的拆分。合成方案如下所示：HLE代表人白细胞弹性蛋白酶，这是一种丝氨酸蛋白酶。(R,R)-2,(S,S)-酸和(R,R)-酸是副产物。
Figure BDA0002378723930000421
反应条件：对于每个小瓶，将10mg Rac-2溶解在0.1mL MTBE中，向其添加约5mgHLE酶和1mL缓冲液(pH＝7)。将该混合物在定轨振荡器中于23(20～25)℃温育24h，然后用1mL二氯甲烷(DCM)萃取。弃去上层(水相)，而下层(DCM相)通过氮气流蒸发并提交进行HPLC分析。萃取步骤除去了酸副产物。用DCM从缓冲溶液萃取酯、(S,S)-2和(R,R)-2，而酸副产物停留在水相中。
测试了各种酶。测量(S,S)-2与(R,R)-2之间的比率，并计算对映体过量(ee)。ee是用于手性物质的纯度的量度。其反映了样品含有的一种对映体的量高于另一种对映体的程度。
Figure BDA0002378723930000422
进一步测试了具有最佳ee的酶，以确认立体专一性。反应条件：对于每个小瓶，将500mg的Rac-2与10mL的缓冲液(pH＝7)和50mg的酶混合。将这样的混合物在定轨振荡器中于23(20～25)℃温育24h，然后用2mL的DCM萃取。弃去上层(水相)，而下层(DCM相)通过氮气流蒸发并提交进行HPLC分析。最佳的酶产生>99％的立体专一性(ee)。
Figure BDA0002378723930000431
进行了进一步的测试以获得更高的产率，例如通过减少缓冲液装载来缩小反应体积。反应条件：对于每个小瓶，将0.1、0.2、0.5、1、2g的Rac-2与2mL的缓冲液(pH＝7)和0.1X酶混合。将这样的混合物在定轨振荡器中于23(20～25)℃温育24h，然后用EtOH溶解至20mL。过滤混合物，并将滤液提交进行ee的HPLC分析和测定。尽管立体专一性(ee)>99％，但产率(原位)不够高。
Figure BDA0002378723930000432
然后筛选助溶剂以获得更好的原位产率。用其他溶剂替代MTBE。反应条件：对于每个小瓶，将0.1g的Rac-2溶于0.1mL助溶剂中，与0.9mL的缓冲液(pH＝7)和10mg的HLE酶混合。将该混合物在定轨振荡器中于23(20～25)℃温育24h，然后用EtOH溶解至5mL。过滤混合物，并将滤液提交进行分析。
助溶剂 产率(原位)
ACN 12.1％
1,4-二噁烷 14.8％
DMF 19.9％
DMSO 20.1％
正庚烷 5.0％
2-MeTHF 15.5％
MTBE 7.9％
叔戊醇 24.9％
叔丁醇 15.1％
THF 22.3％
甲苯 4.3％
尽管立体专一性良好，但是使用酶水解的产率(原位)不够高(<40％)，且助溶剂未能帮助提高产率。因此，优选使用手性酸的拆分制备(S,S)-2。
(3S,4S)-反式-4-甲基-吡咯烷-1,3-二羧酸1-叔丁酯(S,S)-(3)
Figure BDA0002378723930000441
将THF(700g)装入预先用氮气吹扫的初级反应器R1中。在20-25℃下添加(S,S)-2(100g，0.40mol)，蒸发反应器并用氮气吹扫3次。在20-25℃下将湿的Pd/C(10％，10g)添加至反应器，蒸发反应器并用氢气吹扫三次。使反应混合物伴随搅拌在0.3-0.4MPa的压力和45-50℃的温度下持续10-18℃进行氢化。此时进行HPLC分析，以验证剩余不超过0.2％的起始材料。通过硅藻土塞(50-100g)过滤反应混合物，并用THF(230g)洗涤过滤器。将合并的滤液转移至二级反应器R2，并冷却至0-10℃。在0-10℃下将Boc2O(90g，0.41mol)装入反应器中，并将反应混合物温热至20-30℃，并在该温度下搅拌1-4小时。此时，HPLC分析确认不超过1％的脱苄基中间体残留。将反应混合物在低于45℃下真空浓缩，并将THF(500g)添加至反应器。将所得反应混合物在低于45℃的温度下真空蒸发，得到产物(S,S)-3。HPLC分析证实水含量小于1％。产率通常在80-95％的范围内。
(3S,4S)-反式-3-(2-氯乙酰基)-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002378723930000451
在氮气下将氯乙酸钠(68g，0.58mol)装入5000mL反应器R1中，并添加无水THF(890g)，然后添加(S,S)-3(100g，0.39mol)。添加三乙胺(58g，0.58mol)，然后将温度调节至-5℃至5℃。在1小时内滴加叔丁基氯化镁的THF溶液(914mL，868.3g，4.0eq)，同时将反应保持在-5℃至5℃的温度区间。将反应混合物温热至5-10℃，并在该温度下搅拌2-5小时。此时，进行HPLC分析以验证起始材料几乎完全消耗。将温度重新调节到-5至5℃，并通过在-5℃至5℃下滴加15％(w/w)的氯化铵水溶液(2200g-2775g)使反应猝灭。将温度调节至0-5℃，并将所得反应混合物搅拌1-2小时，然后将其静置2-3小时以使各相分离。将水层转移至二级反应器R2，添加正庚烷(1000mL)，并将反应器在0-5℃下搅拌0.5-1小时，然后使其静置0.5-1小时。分离水层。在0-5℃下向含有THF溶液的初级反应器R1添加饱和硫酸钠水溶液(10％(w/w)，100g)，反应器在0-5℃下搅拌0.5-1小时，之后在0-5℃下静置0.5-1小时。将水层转移至二级反应器R2，并在低于30℃的温度下将R1中的有机相在真空下浓缩至约100-200g。同时，将二级反应器R2在0-5℃下搅拌0.5-1小时，然后使其在0-5℃下静置0.5-1小时。分离水相，并将有机相转移至R1。添加饱和硫酸钠水溶液(10％(w/w)，50-100g)，反应器在0-5℃下搅拌0.5-1小时，然后在0-5℃下静置0.5-1小时。分离水相，并通过硫酸钠塞(50-100g)过滤有机相。在低于30℃的温度下真空蒸发有机滤液得到产物，产率为60-100％。
四氢吡喃-4-甲醛(6)
Figure BDA0002378723930000461
在氮气下将干燥的甲苯(500g)添加到干燥的反应器中，并添加四氢吡喃-4-甲腈5(100g，0.90mol)。将所得溶液冷却至-5℃至5℃，并在-5℃至5℃下滴加DIBAL-H的甲苯溶液(1.0M，800g，1.0mol)，并将所得反应混合物在该温度下搅拌1-2小时。然后将反应混合物温热至20-25℃，并在该温度下搅拌1-2小时。随后将反应混合物冷却至-5℃至5℃，并通过在-5℃至5℃下滴加AcOH(195g)的甲苯(180g)溶液来猝灭(注意：放热，释放气体)。在-5℃至5℃下缓慢添加25％的酒石酸钠四水合物溶液(1000g)(注意：放热，释放气体)。将反应混合物温热至20-25℃，并在该温度下搅拌8-16小时。分离各层，并将水层在20-25℃下用EtOAc(各900mL)萃取两次。将两次的EtOAc萃取液与原始有机相合并，并将合并的有机相真空蒸发至约100-200g得到产物6。产物分离的产率通常为50-80％。
2-四氢吡喃-4-基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑(7)
Figure BDA0002378723930000471
在氮气下将水(730g)装入主反应器R1中，然后加入乙酸钠(159g，1.94mol)，并滴加1,1-二溴-3,3,3-三氟丙酮(260g，0.96mol)，同时保持反应温度在20-30℃之间。然后将反应混合物温热至80-85℃，并在该温度下搅拌1-2小时，之后将其冷却至20-25℃。将化合物6(100g，0.88mol)装入二级反应器R2中，然后添加MeOH(1150g)，并缓慢添加25％的氨水溶液(614g，4.38mol)，同时将温度保持在15-30℃的范围。然后在15-30℃下在2小时内将R1中的混合物滴加到R2。然后将反应在25-30℃下搅拌18-24小时。之后将反应物在低于45℃的温度下真空蒸发至约500-800g，然后将其冷却至25-30℃，并在搅拌下添加MTBE(100g)，随后添加庚烷(180g)；将反应混合物在20-30℃下搅拌2-3小时，然后进行过滤。用水(320g)和庚烷(120g)洗涤过滤器。此时，进行HPLC分析以验证7的纯度大于96％。将滤饼在40-45℃下真空干燥8-24小时。此时，Karl-Fischer滴定显示水含量小于0.5％。化合物7通常以50-80％分离。纯度大于96％。
2-四氢吡喃-4-基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(8)
Figure BDA0002378723930000472
在氮气下将30％甲醇钠的甲醇溶液(245g，1.36mol)装入主反应器R1中，并添加化合物7(100g，0.45mol)，然后添加MeOH(590g)，并将所得反应混合物温热至60-65℃，搅拌5-10小时，然后冷却至20-30℃；此时，HPLC分析确认7的水平低于1％。过滤反应混合物，并用MeOH(170g)洗涤过滤器。将滤液在氮气下加入二级反应器R2中，并在0-10℃的温度下通过滴加AcOH(30g)将pH调节至5-6。添加水(150g)，同时保持温度在0-10℃的范围内，然后将反应温热至30-35℃，并在该温度下搅拌6-18小时。将反应混合物在低于40℃的温度下真空浓缩至约200-300g。添加水(200g)，并将反应在15-25℃下搅拌1-2小时。在搅拌下添加固体碳酸氢钠(45g)直至pH达到7-8，并将该反应在15-25℃下搅拌1-2小时。滤出所得固体，用水(100g)洗涤，并在40-45℃下真空干燥18-24小时。Karl-Fischer滴定证实水含量小于1％。产物8通常以70-90％分离。
4-溴-2-四氢吡喃-4-基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(9)
Figure BDA0002378723930000481
将二氯甲烷(1330g)装入初级反应器R1中，并将化合物8(100g，0.475mol)装入反应器中，然后加入N-溴代丁二酰亚胺(84.7g，0.475mol)，同时将温度保持在20-25℃的范围；随后将反应混合物在20-25℃下搅拌1-5小时；此时，HPLC分析显示剩余不到1％的化合物8。在20-25℃的温度下添加碳酸钠(10％)和亚硫酸钠(0.3％)的水溶液(1100g)，并将该反应在该温度下搅拌1-3小时。将有机相(底部)转移至二级反应器R2，并向R1中装入二氯甲烷(266g)，并在20-25℃下搅拌0.5-2小时。将底部(有机)层装入R2中，然后在20-25℃下添加10％碳酸钠溶液(220g)，并将所得混合物在20-25℃下搅拌1-3小时。将底部(有机)层转移至R1中，并将二氯甲烷(266g)装入R2中，将其在20-25℃下搅拌1-3小时。将底部(有机)层转移至R1，然后添加10％碳酸钠水溶液(220g)。将所得混合物在20-25℃下搅拌1-3小时，然后将底部(有机)层转移至当前空的R2中。在R1中装入二氯甲烷(266g)，将反应混合物在20-25℃下搅拌1-3小时，并将底部(有机)层转移至R2。将R2在低于40℃的温度下真空浓缩至100-200g。将残余物冷却至20-25℃，并添加庚烷(200g)。将所得混合物在20-25℃下搅拌3-12小时，将固体滤出，并在40-45℃下真空干燥20-24小时。Karl-Fischer滴定证实水含量小于0.5％。9的产率通常在70-100％的范围内。
(3S,4S)-3-(1-溴-8-氧代-3-四氢吡喃-4-基)-7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-4-甲 基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(S,S)-(10)
Figure BDA0002378723930000491
在氮气下将NMP(516g)加入初级反应器R1中，然后加入化合物9(100g，0.346mol)。添加碳酸钾(72g，0.519mol)和碘化钾(5.74g，0.035mol)，并将所得反应混合物在搅拌下冷却至-5℃至5℃。在-5℃至5℃下将化合物(S,S)-4(109g，0.415mol)溶解在MTBE(152g)中并滴加，并在该温度下搅拌12-16小时。此时，HPLC分析证实化合物9的水平低于1％。将硅藻土(50-100g)装入反应器中，并将所得混合物在-5℃至5℃下搅拌1-2小时并过滤。用MTBE(152g)洗涤过滤器。将合并的滤液转移至二级反应器R2，并在低于40℃下真空蒸发至500-600g，并将残余物冷却至20-30℃。在氮气下在10-30℃下添加乙酸铵(107g，0.345mol)，并将所得反应混合物温热至100-110℃，并在该温度下搅拌12-16小时。此时，将反应混合物冷却至20-30℃，并且HPLC分析证实已经发生了未环化向环化产物的转化(即，剩余的未环化的中间体少于1％)。在20-30℃下将DCM(800g)装入反应混合物，然后在20-30℃下添加水(1000g)。将所得混合物搅拌0.5-1小时，并静置0.5-1小时。将底层转移到初级反应器R1中。在20-30℃下，将DCM(400g)装入R2，将所得混合物搅拌0.5-1小时，并静置0.5-1小时。将底层转移到R1。在20-30℃下用10％硫酸钠溶液(300g)处理R1中合并的有机相，并将所得混合物搅拌0.5-1小时，然后静置0.5-1小时。弃去顶层(水溶液)。在20-30℃下将10％硫酸钠水溶液(300g)装入R1，并将所得混合物搅拌0.5-1小时，然后静置0.5-1小时。将底部(有机)层转移至当前空的二级反应器R2，并在低于40℃的温度下真空浓缩至约200-300g。将水(1500-2000g)装入R1，并在20-30℃下在1小时内滴加R2中的反应混合物，并将所得混合物搅拌1-2小时。滤出固体，并用水(100g)洗涤。在20-30℃下将乙酸异丙酯(440g)装入初级反应器R1中，并将湿的滤饼也装入R1中。将所得混合物温热至50-60℃，并在该温度下搅拌2-4小时。将所得反应混合物冷却至20-30℃，将混合物过滤，并用乙酸异丙酯(100g)洗涤过滤器。将固体在40-45℃下干燥18-24小时。化合物(S,S)-10的产率通常在45-75％的范围内。纯度大于96％。
(3S,4S)-反式-6-(4-甲基-吡咯烷-3-基)-3-(四氢吡喃-4-基)-7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮盐酸盐(3S,4S)-(12)
Figure BDA0002378723930000501
在氮气下将(3S,4S)-10(100g，0.21mol)装入初级反应器R1中，并添加MeOH(2400g)。在氮气下将Pd/C催化剂(10％，10g)装载到反应器中，并使所得反应混合物在20-30℃下氢化(0.3-0.4MPa)12-24小时。此时，进行HPLC分析以验证剩余的起始材料少于1％。通过硅藻土板(50-100g)过滤反应混合物，并用MeOH(200g)洗涤硅藻土。将合并的滤液加入二级反应器R2中，并在低于40℃下真空蒸发至约400mL。在0-10℃的温度下将HCl(30-35g)的MeOH(200g)溶液滴加到反应混合物中。然后将反应混合物温热至20-25℃，并在该温度下搅拌8-12小时。在该阶段，使用HPLC分析验证溶液中剩余的中间体(3S,4S)-11小于1％。将反应混合物在低于40℃的温度下真空浓缩至约200-250mL的体积。将反应混合物冷却至20-25℃，并在20-25℃下将所得反应混合物在搅拌下滴加至EtOAc(1800g)，并将所得混合物在20-25℃下搅拌12-18小时。在氮气氛下滤出固体，并用EtOAc(100g)洗涤。将固体在20-30℃下在氮气流下干燥18-24小时。(3S,4S)-12的产率通常在70-100％的范围内。
(3S,4S)-反式-6-(4-甲基-1-嘧啶-2-基甲基-吡咯烷-3-基)-3-(四氢吡喃-4-基)-7H- 咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮(P3.1)
Figure BDA0002378723930000511
在室温下在氮气下，将二氯甲烷(1330g)装入初级反应器R1中，并添加化合物(S,S)-12(100g，0.238mol)，然后添加2-氯甲基嘧啶盐酸盐(47.2g，0.286mol)，并在搅拌下将反应混合物冷却至0-10℃。在0-10℃的温度下滴加N，N-二异丙基乙胺(153g，1.19mol)，并将反应混合物温热至20-30℃，并在该温度下搅拌44-48小时。此时，进行HPLC分析以确认残留的(S,S)-12不超过5％(如果该测试失败，则添加3.9g的2-氯甲基嘧啶盐酸盐，并且将反应在20-30℃下再搅拌44-48小时)。在20-30℃下将水(500g)添加至反应混合物，并且反应在该温度下搅拌1-2小时。将底层转移到二级反应器R2。将二氯甲烷(266g)装入R1，并将混合物在20-30℃下搅拌1-2小时。将底层转移至R2，然后添加水(200g)，并将反应混合物冷却至0-10℃。搅拌反应器，同时在0-10℃的温度下在搅拌下滴加浓HCl(约80g)直至反应混合物的pH达到2-4，然后将反应混合物在0-10℃下搅拌1-2小时。停止搅拌，并分离各相。将底层装入目前空的R1中，然后装入水(100g)。将R1在0-10℃下搅拌1-2小时，然后将上层转移至R2。将R2中的反应混合物温热至10-20℃，并在10-20℃下缓慢添加碳酸钠(50g)(注意：析出气体)直至pH达到8-9。将DCM(266g)装入R2，并将反应器在10-30℃下搅拌1-2小时。将底部(有机)层转移到R1。将DCM(266g)装入R2，并将反应器在10-30℃下搅拌1-2小时。将底部(有机)层转移到R1中。将DCM(266g)装入R2，并将反应器在10-30℃下搅拌1-2小时。将底部(有机)层转移到R1中。将R1中的混合物通过硫酸钠塞(50g)过滤到R2中，并用DCM(133g)洗涤过滤器。将合并的有机滤液在低于45℃的温度下真空浓缩至约266-400g。将异丙醇(600g)装入R2，并将所得混合物在低于45℃的温度下真空浓缩。将所得混合物冷却至20-30℃，并添加晶种(100mg)。将所得反应混合物在20-30℃下搅拌1-4小时。在20-30℃下将庚烷(100g)加入反应混合物，然后添加晶种(100mg)。将所得反应混合物在20-30℃下搅拌1-4小时。在20-30℃下将庚烷(300g)加入反应混合物，并将所得反应混合物在20-30℃下搅拌6-12小时。滤出固体，并用异丙醇:庚烷(1:3，100g)的混合物洗涤。固体在40-45℃下真空干燥18-24小时。所得固体的HPLC分析证实纯度高于97.5％。(S,S)-P3.1的产率通常在50-80％的范围内。
实施例2.化合物P3.1的配方
对化合物P3.1的稳定性研究已经完成。将化合物P3.1的样品等分到双层壁聚乙烯袋中，将其系住，然后在铝袋中热封。将样品储存在环境温度和40℃-45℃下(无湿度控制)，测试进行3个月的时间。在研究过程中，无论是在室温下还是在加速条件下，材料的外观或纯度都没有变化，这表明药物不易受加速温度条件的影响。
在另一项稳定性研究中，以约40mg/mL将化合物P3.1溶解在纯净水中，并在8天的时间内评价其纯度。样品在冷藏和环境条件下储存，并在T＝0、第2天和第8天进行测试。在研究过程中，未观察到化合物的纯度或溶液的外观的显著变化。
在又一项稳定性研究中，研究设计包括在25℃±2℃/60％相对湿度(RH)±5％RH以及40℃±2℃/75％RH±5％RH的条件下储存样品。将样品储存在与用于包装化合物P3.1的袋子相当的袋子中。该研究被设计用于评价化合物P3.1在加速温度下长达6个月的稳定性以及在25℃的规定储存温度下36个月的稳定性。
通过将化合物直接填充到不透明的白色明胶胶囊(胶囊中的粉末，PIC)中来制备化合物P3.1包装。不添加粘合剂、填充剂或其他赋形剂。胶囊包含10至100mg的化合物P3.1。
在6个月至36个月的稳定性研究中对包装进行监控。条件包括25℃/60％RH和40℃/75％RH(仅6个月)。测试包括外观、测定和相关物质、以及溶解和水分分析。还包括5℃组，但除非研究的25℃组有产品不稳定的迹象，否则不进行测试。
或者，通过将化合物P3.1与选定的赋形剂混合来制备剂型。以下表2中总结了可以使用的赋形剂：
表2：建议用于未来药物产品制造的赋形剂
Figure BDA0002378723930000531

Claims (12)

1.一种合成6-[(3S，4S)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)-吡咯烷-3-基]-3-四氢吡喃-4-基-7H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-酮(化合物P3.1)的方法，其中所述方法不包括任何中间体和终产物的对映体形式的手性色谱分离。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法使用手性酸。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述手性酸是(+)-O，O-二苯甲酰基-D-酒石酸。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括以下步骤：
A.合成中间体4；
B.合成中间体9；
C.用以下方案合成化合物P3.1：
Figure FDA0002446175330000011
Figure FDA0002446175330000021
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述中间体4通过以下方案合成：
Figure FDA0002446175330000022
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述中间体9通过以下方案合成：
Figure FDA0002446175330000031
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中化合物P3.1的产率为至少约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中化合物P3.1的手性纯度高于约95.0％、约96.0％、约97.0％、约98.0％、约99.0％、约99.5％、约99.8％或约99.9％。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中化合物P3.1的纯度高于约95.0％、约96.0％、约97.0％、约98.0％、约99.0％、约99.5％、约99.8％或约99.9％。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中杂质的水平可小于约5％、约2％、约1％、约0.5％、约0.2％或约0.1％。
11.根据权利要求1-6中任一项所述的方法制备的6-[(3S，4S)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)-吡咯烷-3-基]-3-四氢吡喃-4-基-7H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-酮(化合物P3.1)。
12.基本上不含杂质的6-[(3S，4S)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)-吡咯烷-3-基]-3-四氢吡喃-4-基-7H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-酮(化合物P3.1)。
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