JP2020527535A - Ｐｄｅ９阻害剤を製造および使用する方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＰＤＥ９阻害剤、それらの合成、ならびに良性前立腺過形成、ベータサラセミア、および鎌状赤血球症の処置のためのそれらの使用に関する。【選択図】なし

Description

（関連出願の参照）
本出願は、２０１７年５月２６日に出願された、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｍａｋｉｎｇ ａｎｄ Ｕｓｉｎｇ ＰＤＥ９ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓと題する米国特許仮出願第６２／５１１，３６７号の優先権を主張し、その内容は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。

（開示の分野）
本発明は、環状グアニル酸一リン酸（ｃＧＭＰ）−特異的ホスホジエステラーゼ９阻害剤（以下、ＰＤＥ９阻害剤と呼ぶ）に関する。

ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、環状ヌクレオチドを分解し、それによって、全身を通じてセカンドメッセンジャの細胞レベルを制御する酵素のファミリーである。ＰＤＥは、それぞれ、臨床検査および市場に導入された多数の化合物によって証明されるように、魅力的な薬物標的を表す。ＰＤＥは、力学的特性、基質選択性、発現、局在化パターン、活性化、制御因子および阻害剤感度に関して異なる１１ファミリーに機能的に分離される２１遺伝子によってコードされる。ＰＤＥの機能は、環状ヌクレオチド一リン酸環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および／またはグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解であり、神経伝達ならびに平滑筋の収縮および緩和の制御を含む多数の生体プロセスに関与する重要な細胞内メディエータである。

ＰＤＥ９は、ｃＧＭＰ特異的であり（ｃＡＭＰについてのＫｍは、ｃＧＭＰについてのＫｍより１０００倍高い）、ＰＤＥ９が、このヌクレオチドに対するＰＤＥのうち最も低いｋｍを有しているため、ｃＧＭＰレベルを制御するキープレーヤであると仮定される。ＰＤＥ９は、ベースのｃＧＭＰを制御する可能性を伴って、低レベルで、脳全体にわたって発現される。

ＷＯ ２０１２／０４０２３０は、ＣＮＳおよび神経変性障害を含む、ＰＤＥ９関連疾患の処置における薬物としての使用のための「イミダゾピラジノン」骨格を有するＰＤＥ９阻害剤を開示する。

ＷＯ ２００８／１３９２９３およびＷＯ ２０１０／０８４４３８は、ともに、ＰＤＥ９阻害剤であるアミノ複素環化合物、ならびに神経変性および認知障害の処置におけるそれらの使用を開示する。

末梢において、ＰＤＥ９発現は、前立腺、腸、腎臓および造血細胞において最も高く、種々の非ＣＮＳ兆候における治療可能性を可能にする。

本発明は、低い血液脳関門浸透を有することが示されており、したがって良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、尿路機能不全上皮疾患、勃起不全、２型糖尿病および鎌状赤血球症（ＳＣＤ）などの末梢疾患の処置に特に有用であることが示されているＰＤＥ９阻害剤の製造および使用方法を提供する。さらに、本発明のＰＤＥ９阻害剤は、ＰＤＥ１阻害剤より有意に強力なＰＤＥ９阻害剤である。このＰＤＥ阻害選択性は、ＰＤＥ１が心臓および精巣において発現され、これらのＰＤＥ１アイソフォームの阻害が、心臓血管および生殖の副作用の潜在的原因であると考えられるため、重要である。

Ｉ．本発明の化合物

本発明の一態様は、鎌型赤血球症（ＳＣＤ）を処置するために使用され得るＰＤＥ９ー阻害化合物またはＰＤＥ９阻害剤を提供する。本発明のＰＤＥ９阻害剤は、低い血液脳関門浸透を有することが示されており、したがって、末梢疾患、例えば、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、尿路機能不全上皮疾患、勃起不全、２型糖尿病および鎌型赤血球症（ＳＣＤ）の処置のために、特に有用であり得る。さらに、本発明のＰＤＥ９阻害剤は、ＰＤＥ１阻害剤より有意に強力なＰＤＥ９阻害剤である。このＰＤＥ阻害選択性は、ＰＤＥ１が心臓および精巣において発現され、これらのＰＤＥ１アイソフォームの阻害が、心臓血管および生殖の副作用の潜在的原因であると考えられるため、重要である。
（ＰＤＥ９阻害剤）

本発明の文脈において、３つのＰＤＥ９アイソフォームのいずれかのＩＣ_５０レベルに到達するために必要とされる量が、１０マイクロモル濃度以下、好ましくは、９マイクロモル濃度未満、例えば８マイクロモル濃度以下、例えば７マイクロモル濃度以下、例えば６マイクロモル濃度以下、例えば５マイクロモル濃度以下、例えば４マイクロモル濃度以下、例えば３マイクロモル濃度以下、より好ましくは２マイクロモル濃度以下、例えば１マイクロモル濃度以下、特に５００ナノモル濃度以下である場合、化合物はＰＤＥ９阻害剤であると考えられる。好ましい実施形態において、ＰＤＥ９のＩＣ_５０レベルに到達するために必要とされるＰＤＥ９阻害剤の必要量は、４００ナノモル濃度以下、例えば３００ナノモル濃度以下、２００ナノモル濃度以下、１００ナノモル濃度以下、または８０ナノモル濃度以下、例えば５０ナノモル濃度以下、例えば２５ナノモル濃度である。

本出願全体にわたって、表記ＩＣ_５０およびＩＣ５０は、交換可能に使用される。

いくつかの実施形態において、本発明のＰＤＥ９阻害剤は、低い血液脳関門浸透を有するか、血液脳関門浸透を全く有しない。例えば、血漿（脳／血漿比率）中の本発明のＰＤＥ９阻害剤の濃度に対する脳内の本発明のＰＤＥ９阻害剤の濃度の比率は、約０．５０未満、約０．４０未満、約０．３０未満、約０．２０未満、約０．１０未満、約０．０５未満、約０．０４未満、約０．０３未満、約０．０２未満、または約０．０１未満であり得る。脳／血漿比率は、ＰＤＥ９阻害剤の投与の３０分または１２０分後に測定され得る。
（異性型）

本発明の化合物が１つ以上のキラル中心を含む場合化合物のいずれかへの言及は、特に明記しない限りエナンチオマー的またはジアステレオマー的に純粋な化合物、ならびにエナンチオマーまたはジアステレオマーの任意の比率の混合物を包含するだろう。

一実施形態において、鎌型赤血球症を処置するために使用される本発明のＰＤＥ９阻害化合物は、イミダゾピラジノン骨格を含む。それらは、構造（Ｉ）（また、化学式（Ｉ）の化合物とも呼ばれる）および互変異性体および薬学的に許容されるその酸付加塩、およびその多形体を有し得、

式中、Ｒ２はＲ１またはＲ３のいずれかと環化され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はＲ１であり、Ｒ２で環化される場合、

であり、
Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５および−Ｃ_３Ｈ_７からなる群より選択され、
＊は環化点を示し、環化されない場合、Ｒ１は、Ｈおよび

からなる群より選択され、
Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５および−Ｃ_３Ｈ_７からなる群より選択され、
Ｒ２は、

からなる群より選択され、
Ｒ８およびＲ１２は、独立して、Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５および−Ｃ_３Ｈ_７からなる群より選択され、
＊は環化点を示し、
Ｒ２で環化される場合、Ｒ３は、

であり、
＊は環化点を示し、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、分岐Ｃ_３−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、置換Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_３−Ｃ_９ヘテロアリール、置換Ｃ_３−Ｃ_９ヘテロアリール、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、分岐Ｃ_３−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルコキシ、置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルコキシ、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールオキシ、置換Ｃ_６−Ｃ_１０アリールオキシ、Ｃ_３−Ｃ_９ヘテロアリールオキシ、置換Ｃ_３−Ｃ_９ヘテロアリールオキシからなる群より選択され、
環化されない場合、Ｒ３は、

であり、
Ｒ１０は、Ｈ、−ＣＨ_３および−Ｃ_２Ｈ_５からなる群より選択され、
Ｒ１１は、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、置換Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_３−Ｃ_９ヘテロアリール、置換Ｃ_３−Ｃ_９ヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ４は、水素、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７、−ＣＦ_３、−ＣＮ、ＦおよびＣｌからなる群より選択され、
Ｒ５は、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、置換Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_３−Ｃ_９ヘテロアリール、置換Ｃ_３−Ｃ_９ヘテロアリール、Ｃ_３−Ｃ_６ヘテロシクリル、置換Ｃ_３−Ｃ_６ヘテロシクリル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよび置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７および−ＣＦ_３からなる群より選択され、
Ａは存在しないか、または−ＣＨ_２−である。

化学式（Ｉ）のＰＤＥ９を阻害する化合物の非限定的な例は、ＷＯ ２０１３／０５３６９０に開示され、それらの内容は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。

例えば、イミダゾピラジノン骨格を有するＰＤＥ９阻害剤は、（化合物Ｐ１）、（化合物Ｐ２）、および（化合物Ｐ３）（ラセミ体および鏡像異性体が豊富な、または純粋な形態）からなる群より選択される。

および、

別の実施形態において、鎌型赤血球症を処置するために使用される本発明のＰＤＥ９阻害化合物は、イミダゾピラジノン骨格を含む。それらは、構造（ＩＩ）（また、化学式（ＩＩ）の化合物とも呼ばれる）およびその互変異性体および薬学的に許容されるその酸付加塩、およびその多形体を有し得、

式中、Ｒ２はＲ１またはＲ３のいずれかで環化され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はＲ１であり、Ｒ２で環化される場合、

であり、
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５および−Ｃ_３Ｈ_７からなる群より選択され、
＊は環化点を示し、
環化されない場合、Ｒ１は、Ｈおよび

からなる群より選択され、
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５および−Ｃ_３Ｈ_７からなる群より選択され、
Ｒ２は、

からなる群より選択される化合物であり、
Ｒ７およびＲ１１は、独立して、Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５および−Ｃ_３Ｈ_７からなる群より選択され、
＊は環化点を示し、Ｒ２で環化される場合、Ｒ３は、

であり、
＊は環化点を示し、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、分岐Ｃ_３−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、置換Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_３−Ｃ_９ヘテロアリール、置換Ｃ_３−Ｃ_９ヘテロアリール、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、分岐Ｃ_３−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルコキシ、置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルコキシ、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールオキシ、置換Ｃ_６−Ｃ_１０アリールオキシ、Ｃ_３−Ｃ_９ヘテロアリールオキシ、置換Ｃ_３−Ｃ_９ヘテロアリールオキシからなる群より選択され、
環化されない場合、Ｒ３は、

であり、
Ｒ９は、Ｈ、−ＣＨ_３および−Ｃ_２Ｈ_５からなる群より選択され、
Ｒ１０は、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、置換Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_３−Ｃ_９ヘテロアリール、置換Ｃ_３−Ｃ_９ヘテロアリールからなる群より選択され、Ｒ４は、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、置換Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_３−Ｃ_９ヘテロアリール、置換Ｃ_３−Ｃ_９ヘテロアリール、Ｃ_３−Ｃ_６ヘテロシクリル、置換Ｃ_３−Ｃ_６ヘテロシクリル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、および置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７、および−ＣＦ_３からなる群より選択され、
Ａは存在しないか、または−ＣＨ_２−である。

式（ＩＩ）のＰＤＥ９阻害剤の非限定的な例は、ＷＯ ２０１３／１１０７６８に開示され、それらの内容は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。

例えば、イミダゾピラジノン骨格を有するＰＤＥ９阻害剤は、（化合物Ｐ４）であり得る。

本発明の非限定的な実施形態

表１は、本発明の化合物例および決定された対応するＩＣ_５０価値（ｎＭ）を列挙する。さらに、「血液脳関門の浸透」のセクションで説明されるように決定された、血漿および脳内の化合物の濃度が列挙されている。化合物の各々は、本発明の個々の実施形態を構成する。

表１：本発明の化合物例、ＩＣ５０値および血漿／脳濃度

ＩＩ．医薬組成物

本発明は、本発明の化合物のいずれかの治療的有効量および薬学的に許容可能な担体または希釈液を含む医薬組成物をさらに提供する。本発明は、また、本明細書に開示される特定の化合物のうちの１つの治療的有効量、および薬学的に許容可能な担体または、希釈液を含む医薬組成物を提供する。
（薬学的に許容可能な塩）

本発明は、また、化合物の塩、典型的に、薬学的に許容可能な塩を含む。そのような塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩を含む。酸付加塩は、無機酸および有機酸の塩を含む。

適切な無機酸の代表的な例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸などが挙げられる。適切な有機酸の代表的な例として、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタン、スルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン、パモン酸、ビスメチレン、サリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸。ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、８−ハロテオフィリン、 例えば８−ブロモテオフィリンなどが挙げられる。薬学的に許容可能な無機塩または有機酸添加塩のさらなる例は、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７、６６、２．に列挙された薬学的に許容可能な塩を含み、それらの内容は参照によって組み込まれる。

さらに、本発明の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒との非溶媒和形態および溶媒和形態で存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本発明の目的のための非溶媒和形態と同等であるとみなされる。

本発明の化合物は、単回投与または複数回投与のいずれかで、単独でまたは薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて投与され得る。本発明に係る医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体または希釈液ならびにＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｔｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，２０１３ に開示されたものなどの従来技術に従う任意の他の既知のアジュバントおよび賦形剤を用いて製剤され得る。

医薬組成物は、任意の適切な経路、例えば、経口、直腸、鼻、肺、局所（頬側および舌下を含む）、経皮、大槽内、腹腔内、膣および非経口（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内および皮内を含む）の経路によって投与されるために特に製剤化され得る。経路は、処置される被験体の一般的な健康状態および年齢、処置される状態の性質および有効成分に依存することが理解されよう。

経口投与用の医薬組成物は、カプセル、錠剤、糖衣錠、丸薬、ロゼンジ、粉末および顆粒などの固体剤形を含む。適切な場合、組成物は、腸溶コーティングなどのコーティングを用いて調製されてもよく、または当技術分野で周知の方法に従って、持続または延長放出などの有効成分の制御放出を提供するように製剤化されてもよい。経口投与用の液体剤形には、液剤、エマルジョン、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤 が含まれる。

非経口投与用の医薬組成物には、無菌の水性および非水性の注射可能な溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、ならびに使用前に無菌の注射可能な溶液または分散液で再構成される無菌粉末が含まれる。他の適切な投与形は、限定されないが、坐薬、噴霧剤、軟膏、クリーム剤、ゲル、吸入薬、皮膚パッチおよびインプラントを含む。

典型的な経口投与量は、１日当たり約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。典型的な経口投与量は、また、１日当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。典型的な経口投与量は、さらに１日当たり約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇの体重の範囲である。経口投与量は、通常、１回または複数回の投与量、典型的には、１日当たり１〜３回投与で投与される。正確な投与量は、投与の頻度およびモード、被験体の性別、年齢、体重および一般的な健康状態、処置される状態の性質および重症度、ならびに処置される任意の合併症および当業者に明らかな他の因子に依存する。

製剤は、また、当業者に既知の方法によって単位剤形で提示され得る。説明の目的のために、経口投与用の典型的な単位剤形は、約０．０１〜約１０００ｍｇ、約０．０５〜約５００ｍｇ、または約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇ含有し得る。

静脈内、鞘内、筋肉内、および同様の投与などの非経口経路のために、典型的な用量は、経口投与のために使用される用量の半分程度である。

本発明は、また、本発明の化合物の治療有効量と、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体または希釈剤とを混合することを含む医薬組成物の製造方法を提供する。本発明の一実施形態において、前述のプロセスにおいて使用された化合物は、本明細書の実験セクションに開示された特定の化合物の１つである。

本発明の化合物は、遊離物質として、またはその薬学的に許容可能な塩として、通常利用される。そのような塩は、薬学的に許容可能な酸の１モル当量を用いて本発明の化合物の溶液または懸濁液を処理することにより、従来方式で調製される。適切な有機酸および無機酸の代表的な例は、上記に記載されている。

非経口投与のために、滅菌水溶液、水性プロピレングリコール、水性ビタミンＥまたはセサミあるいはピーナッツ油中の本発明の化合物の溶液が、使用され得る。そのような水溶液は、必要に応じて、適切に緩衝化されるべきであり、液体希釈剤は、まず十分な生理食塩水またはグルコースで等張にされるべきである。水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。本発明の化合物は、当業者に既知の標準的な技術を使用して、既知の滅菌水性媒体に容易に組み込まれ得る。

適切な医薬担体は、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む。固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびセルロースの低級アルキルエーテルが挙げられる。液体担体の例としては、限定されないが、シロップ、ピーナッツ油、オリブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン類、ポリオキシエチレンおよび水が挙げられる。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当技術分野で知られている任意の徐放性材料を、単独でまたはワックスと混合して含み得る。次いで、本発明の化合物と薬学的に許容可能な担体とを組み合わせることにより形成される医薬組成物は、開示された投与経路に適した様々な剤形で容易に投与される。製剤は、薬学の分野で公知の方法によって、単位剤形で便利に提供され得る。

経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定量の有効成分、および必要に応じて適切な賦形剤を含む、カプセルまたは錠剤などの不連続単位として提供され得る。さらに、経口的に利用可能な製剤は、粉体または顆粒、水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液、あるいは水中油型または、油中水型液体のエマルジョンの形態であり得る。

固体状担体が経口投与のために使用される場合、調製物は錠剤化され、粉末またはペレットの形態で硬ゼラチンカプセルに入れられるか、あるいは、調製物はトローチまたはロゼンジの形態であり得る。固体状担体の量は広く変動するが、投与単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇの範囲である。液体担体が使用される場合、調製物は、シロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、あるいは水性または非水性の液体懸濁液または溶液などの滅菌注射液の形態であり得る。

本発明の医薬組成物は、当技術分野における従来の方法によって調製され得る。例えば、錠剤は、有効成分を通常のアジュバントおよび／または希釈剤と混合する工程、その後、従来の打錠機調製錠剤中の混合物を圧縮する工程により、調製され得る。アジュバントまたは希釈液の例として、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、タルカム、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ゴムなどが挙げられる。着色剤、香味剤、防腐剤などのようなこのような目的に通常使用される任意の他のアジュバントまたは添加剤は、それらが有効成分と適合する限り、使用され得る。

医薬組成物は、本発明のＰＤＥ９阻害剤の少なくとも１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％または９０重量％を含み得る。

一実施形態において、本発明の化合物を含む医薬組成物は、ＨＵなどのさらなる活性化剤と組み合わせて使用される。

ＩＩＩ．本発明の化合物を使用する方法

ＰＤＥ９は、好中球、網状赤血球および赤白血病細胞を含むヒト造血系で特異的に発現される。さらに、鎌型赤血球症（ＳＣＤ）患者は、健康な人と比較して、網状赤血球および好中球中にＰＤＥ９発現の顕著かつ有意な上昇を示す（Ａｌｍｅｉｄａら、Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ．２００８ Ｓｅｐ；１４２（５）：８３６−４４）。薬理学的なＰＤＥ９阻害がＳＣＤ好中球の接着性の増加を改善するので、証拠は、ＰＤＥ９と細胞接着との間の関連性をさらに実証する（Ｍｉｇｕｅｌら、Ｉｎｆｌａｍｍ Ｒｅｓ．２０１１ Ｊｕｌ；６０（７）：６３３−４２）。ＰＤＥ９阻害が細胞接着を減少させるメカニズムは、増加されたｃＧＭＰおよび減少された内皮の接着分子発現によって媒介されることが示されてきた。重要なことに、ＳＣＤの動物モデルでは、ＰＤＥ９阻害剤に媒介された細胞接着における減少は、増加された細胞生存の機能効果があった。ヒドロキシ尿素（ＨＵ）に匹敵する減少された細胞接着の実証に加えて、ＰＤＥ９阻害によって、胎児の非鎌状ヘモグロビン（ＨＢＦ）産生が増加し、これにより、赤血球（ＲＢＣ）内の異常ヘモグロビン（Ｈｂ Ｓ）の細胞濃度が低下し、異常ヘモグロビンの重合およびその関連の後遺症が減少した。ＳＣＤを処置する際にＨｂＦを増加させる重要性は、ＨｂＦがこの疾患の最も重要な改質剤の一つであることを示す、鎌状赤血球症の共同研究および米国以外のさまざまな患者コホートでの研究（Ａｌｓｕｌｔａｎら Ａｍ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ．８８（６）：５３１−２（２０１３））、ならびにＨｂＦの改質剤が他の血液学的パラメーターを改善することを示すデータ（Ａｋｉｎｓｈｅｙｅ，Ｂｌｏｏｄ，１１８（１）：１９−２７（２０１１）））のような大規模研究の結果によって、証拠づけられる。最終的に、Ａｌｍｅｉｄａおよび同僚は、ＳＣＤのマウスモデルにおけるＰＤＥ９阻害と結合したＨＵを用いる処置が、ＨＵのｃＧＭＰの上昇効果のさらなる有益な増幅に結びつくことを実証した（Ａｌｍｅｉｄａら、Ｂｌｏｏｄ．２０１２ Ｏｃｔ ４，１２０（１４）：２８７９−８８）。結論として、ＰＤＥ９阻害は、胎児ヘモグロビン産生の発現と細胞接着の減少の両方を調節でき、両方のメカニズムがＳＣＤの処置のために重要である。

本発明の一態様は、本発明のＰＤＥ９阻害剤の使用方法および本発明のＰＤＥ９阻害剤を含む医薬組成物を提供する。

本発明のＰＤＥ９阻害剤は、鎌状赤血球症または鎌状赤血球症に関連する任意の疾患および／または症状、例えば、貧血、鎌状ヘモグロビンＣ病（ＳＣ）、ベータサラセミア（ベータプラスサラセミアおよびベータゼロサラセミア）、血管閉塞性クライシス、疼痛の発作（鎌状赤血球クライシス）、脾臓血球貯留クライシス、急性胸症候群、骨髄無形成性発症、溶血発症、長期の疼痛、細菌感染および脳卒中を処置するために使用され得る。

一実施形態において、本発明のＰＤＥ９阻害剤は、被験体のベータサラセミアを処置するためにおよび／または被験体におけるヘモグロビンレベルを増加させるために、使用される。

別の実施形態において、本発明のＰＤＥ９阻害剤は、細胞内または被験体の血漿中のｃＧＭＰレベルを増加させるために使用され、被験体は鎌型赤血球症に罹患している。細胞は、赤血球および／または白血球であり得るが、これらに限定されない。ｃＧＭＰレベルは、少なくとも５０％、１００％、１５０％、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍または２５倍増加させられ得る。

別の実施形態において、本発明のＰＤＥ９阻害剤は、被験体における胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）陽性赤血球数を増加させるために使用され、被験体は鎌型赤血球症に罹患している。ＨｂＦ陽性赤血球数は、少なくとも５０％、１００％、１５０％、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍または２５倍増加される。

別の実施形態において、本発明のＰＤＥ９阻害剤は、被験体における鎌状赤血球の割合（％鎌状赤血球）、血行静止割合（％血行静止）、総ビリルビンまたは総白血球数を減少させるために使用され、被験体は鎌型赤血球症に罹患している。％鎌状赤血球、％血行静止、総ビリルビン、総白血球数または脾臓重量は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％または７０％減少される。

ｃＧＭＰレベルは、酵素免疫測定法などの当該分野における任意の適切な方法を用いて測定され得る。

本明細書で使用されるように、ＨｂＦ陽性細胞は、ＨｂＦを含む赤血球を意味する。ＨｂＦ陽性細胞は、電気泳動および／または比色法などの当該分野における任意の適切な方法を用いて、血液サンプルから測定され得る。

鎌状赤血球、鎌状化された赤血球は、本明細書で使用されるように、三日月形または鎌状の赤血球を意味する。％鎌状赤血球は、当該分野における任意の適切な方法を用いて、血液サンプルから測定され得る。

血行静止または毛細血管の血行静止は、本明細書で使用されるように、脈管を通る血液またはリンパの流れの深刻な遅延、または完全な停止である。％血行静止は、静的な（流れのない）細静脈の数を、流れる細静脈の数で割った１００倍の値である。％血行静止は、当技術分野における任意の適切な方法を用いて測定され得る。

総ビリルビンは、本明細書で使用されるように、非抱合型および抱合型ビリルビンの両方を意味する。総ビリルビンレベルは、当該分野における任意の適切な方法を用いて、血液サンプルから測定され得る。

総白血球数または総白血球計算は、本明細書で使用されるように、身体内の白血球の数を測定する血液検査である。それは、当該分野における任意の適切な方法を用いて、血液サンプルから測定され得る。

本発明の別の態様は、少なくとも１つの他の活性剤と組み合わせた本発明のＰＤＥ９阻害剤を使用する方法を提供する。それらは、同時にまたは順次に投与され得る。それらは、同時投与のための混合物として存在し得るか、各々、連続投与のための別個の容器中に存在し得る。

用語「同時投与」は、本明細書で使用されるように、特に制限されず、本発明のＰＤＥ９阻害剤および少なくとも１つの他の活性剤が、例えば、混合物としてまたは直後に連続して、実質的に同時に投与される。

用語「連続投与」は、本明細書で使用されるように、特に制限されず、そして本発明のＰＤＥ９阻害剤および少なくとも１つの他の活性剤が、同時に投与されるのではなく、投与の間に特定の時間間隔で、次々に、またはグループで投与される。時間的間隔は、本発明のＰＤＥ９阻害剤のそれぞれの投与と少なくとも１つの他の活性剤との間の同じまたは異なるものであり得、例えば、２分〜９６時間、１〜７日あるいは１、２または３週間の範囲から選択され得る。通常、投与間の時間的間隔は、数分〜数時間の範囲、例えば、２分〜７２時間、３０分〜２４時間、または１〜１２時間の範囲であり得る。さらなる例は、２４〜９６時間、１２〜３６時間、８〜２４時間、および６〜１２時間の範囲の時間的間隔を含む。

本発明のＰＤＥ９阻害剤および少なくとも１つの他の活性剤のモル比は、特に制限されない。例えば、本発明のＰＤＥ９阻害剤および他の１つの活性剤が、組成物に組み合わせられる場合、それらのモル比は、１：５００〜５００：１の範囲、または１：１００〜１００：１の範囲、または１：５０〜５０：１の範囲、または１：２０〜２０：１の範囲、または１：５〜５：１の範囲で、あるいは１：１であり得る。本発明のＰＤＥ９阻害剤および２つ以上の他の活性剤が、組成物に組み合わせられる場合、同様のモル比が当てはまる。本発明のＰＤＥ９阻害剤は、組成物の約１％〜１０％、または約１０％〜約２０％、または約２０％〜約３０％、または約３０％〜４０％、または約４０％〜５０％、または約５０％〜６０％、または約６０％〜７０％、または約７０％〜８０％、または約８０％〜９０％、または約９０％〜９９％の所定のモル重量パーセントを含み得る。

他の活性剤は、本発明の異なるＰＤＥ９阻害剤またはＨＵであり得る。他の活性剤は、また、ペニシリンなどの抗生物質、ジクロフェナクまたはナプロキセンなどの非ステロイド性抗炎症性薬（ＮＳＡＩＤＳ）、オピオイドなどの鎮痛剤、または葉酸であり得る。

本発明のさらに別の態様は、輸血、骨髄移植、または遺伝子療法などであるがこれらに限定されない少なくとも１つの他の療法と組み合わせて、本発明のＰＤＥ９阻害剤を使用する方法を提供する。

ＩＶ．キットおよびデバイス

本発明は、本発明の方法を、便利におよび効果的に実行するための様々なキットおよびデバイスを提供する。典型的に、キットは、ユーザが被験体の複数の処置を実施するおよび／または複数の実験を実施することを可能にするために、成分の十分な量および／または数を含むだろう。

一実施形態において、本発明は、必要に応じて、ＨＵ、ペニシリンなどの抗生物質、ジクロフェナクまたはナプロキセンなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、オピオイドなどの鎮痛剤、または葉酸などの任意の他の活性剤と組み合わせて、本発明のＰＤＥ９阻害剤化合物または本発明のＰＤＥ９阻害剤化合物の組み合わせを含む、鎌状赤血球病を処置するためのキットを提供する。

キットは、製剤組成物を形成するためのパッケージングおよび説明書および／または送達剤をさらに含み得る。送達剤は、生理食塩水、緩衝液あるいは本明細書に開示される任意の送達剤を含み得る。各成分の量は、一貫性のある、再現可能な、より高濃度の生理食塩水または単純な緩衝液製剤を可能にするために、変更され得る。成分は、また、一定期間に亘っておよび／または様々な条件下で、緩衝液中のＰＤＥ９阻害剤化合物の安定性を増加させるために、変更され得る。

本発明は、本発明のＰＤＥ９阻害剤化合物を取り込み得るデバイスを提供する。これらのデバイスは、鎌型赤血球症またはベータサラセミアを有するヒト患者など、それを必要とする被験体に、直ちに送達されるために利用可能な安定した製剤を含む。

デバイスの非限定的な例として、ポンプ、カテーテル、針、経皮パッチ、加圧嗅覚送達デバイス、イオン浸透療法デバイス、多層マイクロ流体デバイスが挙げられる。デバイスは、単回、複数回、または分割投与レジメに従って、本発明のＰＤＥ９阻害剤化合物を送達するために使用され得る。デバイスは、生体組織全体、皮内、皮下、または筋肉内に本発明のＰＤＥ９阻害剤化合物を送達するために使用され得る。ＰＤＥ９阻害剤化合物を送達するのに適切なデバイスのより多くの例として、国際公開ＷＯ ２０１４０３６５５５に開示された膀胱内薬物輸送用の医療デバイス、米国特許出願公開第２００８０１０８６９７号に開示されたＩ型ガラス製のガラス瓶、米国特許出願公開第２０１４０３０８３３６号に開示された分解性ポリマーおよび活性剤で製造されたフィルムを含む薬剤溶出デバイス、米国特許出願公開第５７１６９８８号に開示された注入マイクロポンプを有する輸液装置、または活性剤の薬学的に安定した製剤を含む容器国際公開ＷＯ ２０１５０２３５５７号に開示されたリザーバおよびリザーバと流体連通するチャネル付き部材を含む埋め込み可能なデバイス、米国特許出願公開第２００９０２２０６１２号に開示された１つ以上の層を備えた中空繊維ベースの生体適合性薬物送達デバイス、国際公開ＷＯ ２０１３１７００６９号に開示された固体または半固体形態の薬物を含むリザーバを規定するハウジングを有する細長い柔軟なデバイスを含む、薬物送達用の埋め込み可能なデバイス、米国特許第７３２６４２１号に開示された生体吸収性インプラントデバイスが挙げられるが、これらに限定されず、それぞれの内容は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。

Ｖ．定義

冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本明細書で使用されるように、明確に反対の指示がない限り、「少なくとも１つ」を意味すると理解されるべきである。

語句「および／または」は、本明細書で使用されるように、そのように結合された要素、すなわち、いくつかの場合に連言的に存在し、他の場合に選言的に存在する要素の「いずれかまたは両方」を意味すると理解されるべきである。「および／または」節によって具体的に特定される要素以外の他の要素は、明らかに反対の指示がない限り、具体的に特定されるそれらの要素にＢ関連するかどうかに関係なく、必要に応じて存在し得る。したがって、非限定的な例として、「含む」などのオープンエンド言語と組み合わせて使用される場合の「Ａおよび／またはＢ」への言及は、一実施形態では、ＢなしのＡ（必要に応じて、Ｂ以外の要素を含む）を指し、別の実施形態では、ＡなしのＢ（必要に応じて、Ａ以外の要素を含む）を指し、さらに別の実施形態では、ＡおよびＢの両方（必要に応じて、他の要素を含む）を指す。

本明細書で使用されるように、「または」は、上記で定義された「および／または」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内の項目を分離する場合、「または」または「および／または」は、包括的に、すなわち、要素の数またはリストの少なくとも１つを含むが、また複数を含み、必要に応じて、さらなる未掲載の項目を含むと解釈されるものとする。「１つのみ」または「正確に１つのみ」、あるいはクレームで使用される場合、「からなる」など、反対に明確に示される用語のみが、数字の１つの要素または要素ｂのリストを含むことを指すだろう。

一般的に、本明細書で使用される用語「または」は、「いずれか」、「一方」、「一方のみ」または「正確に１つ」などの排他性の用語によって先行される場合、排他的な代替（すなわち、［一方または他方であるが、両方ではない」）を示すものとしてのみ、解釈されるものとする。「本質的にからなる」は、請求項の中で使用される場合、特許法の分野において使用されるようなその通常の意味を有するものとする。

本明細書で使用されるように、１つ以上の要素のリストに関する「少なくとも１つの」という語句は、要素のリスト内の１つ以上の要素から選択された少なくとも１つの要素を意味すると理解されるべきであるが、要素のリスト内に具体的にリストされた各々および全ての要素の少なくとも１つを必ずしも含める必要はなく、要素のリスト内の要素の任意の組み合わせを除外しない。この定義により、「少なくとも１つ」という語句が参照する要素のリスト内で具体的に特定された要素以外に、具体的に特定されたそれらの要素に関連するか関連しないかに関係なく、要素が必要に応じて存在し得ることが可能となる。

したがって、非限定的な例として、「ＡおよびＢの少なくとも１つ」（または、同等に、「ＡまたはＢの少なくとも１つ」、あるいは、同等に、「Ａおよび／またはＢの少なくとも１つ」）は、一実施形態では、少なくとも１つ、必要に応じて、複数のＡを含み、Ｂが存在しない（および必要に応じて、Ｂ以外の要素を含む）、別の実施形態では、少なくとも１つ、必要に応じて、複数のＢを含み、Ａが存在しない（および必要に応じて、Ａ以外の要素を含む）、さらに別の実施形態では、少なくとも１つ、必要に応じて、複数のＡを含み、少なくとも１つ、必要に応じて、複数のＢを含み（および必要に応じて、他の要素を含む）などを指すことができる。

本明細書で使用されるように、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（備える）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」、「ｃａｒｒｙｉｎｇ（実行する）」、「ｈａｖｉｎｇ（有する）」、「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ（含む）」、「ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ（関連する）」、「ｈｏｌｄｉｎｇ（保持する）」などの全ての移行句は、オープンエンド、すなわち、含むがこれらに限定されないことを意味すると理解されるできである。

米国特許庁の特許審査手続マニュアルに記載されているように、移行句「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ（からなる）」および「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ（から本質的になる」のみが、それぞれ、クローズドまたはセミクローズド移行句でなければならない。

本明細書で使用されるように、「被験体」または「患者」は、疾患または障害、例えば腫瘍形成または癌にかかりやすい哺乳類などの任意の哺乳類（例えば、ヒト）を指す。例としては、ヒト、非ヒト霊長類、雌ウシ、馬、ブタ、ヒツジ、ヤギ、犬、猫、あるいはマウス、ラット、ハムスター、またはモルモットなどのげっ歯類が挙げられる。様々な実施形態において、被験体は、処置、観察または実験の対象であった、または対象となるものを指す。例えば、被験体は、癌と診断された被験体または癌を有することが知られている被験体、または被験体における既知の癌に基づいて処置、観察、または実験のために選択された被験体であり得る。

本明細書で使用されるように、「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（処置）」または「ｔｒｅａｔｉｎｇ（処置する）」は、疾患または障害の改善、あるいはその少なくとも１つの兆候または症状を指す。「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（処置）」または「ｔｒｅａｔｉｎｇ（処置する）」は、例えば少なくとも１つの兆候または症状の安定化によって決定されるような、疾患または障害の進行の低下、または少なくとも１つの兆候または症状の進行の速度における低下によって決定されるような、進行の速度における低下を指すことができる。別の実施形態において、「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（処置）」または「ｔｒｅａｔｉｎｇ（処置する）」は、疾患または障害の発生を遅らせることを指す。

本明細書で使用されるように、「ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（予防）」または「ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ（予防する」は、兆候または症状、所定の疾患または障害を獲得するまたは有するリスクの低下、すなわち、予防的処置を指す。

本明細書で使用される語句「治療有効量」は、所望の治療効果をもたらすのに有効な本教示の化合物を含む化合物、材料、または組成物の量を意味する。それに応じて、治療有効量は、疾患または障害を処置または予防し、例えば、障害の少なくとも１つの兆候または症状を改善する。幾つかの実施形態では、疾患または疾病は、癌である。

２個の文字または記号の間にないダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、−ＣＯＮＨ_２は、炭素原子（Ｃ）を介して結合される。

「ｏｐｔｉｏｎａｌ（任意の）」または「ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ（必要に応じて」によって、後に記載される事象または状況が発生する場合と発生しない場合があり、この記載が、事象または状況が生じる場合、および事象または状況が生じない場合を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換されたアリール」は、本明細書に定義される「アリール」および「置換されたアリール」の両方を包含する。１つ以上の置換基を含む任意の官能基に関して、そのような官能基は、立体的に非実用的、合成的に実行不可能、および／または本質的に不安定な任意の置換または置換パターンを導入することを意図していないことが、当業者によって理解されるであろう。

本明細書で使用される用語「アルキル」は、１−２２個、１−８個、１−６個、または１−４個の炭素原子の直鎖または分岐基などの飽和直鎖または分岐炭化水素を指し、それぞれ、（Ｃ_１−Ｃ_２２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルとして本明細書で呼ばれる。例示的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、へプチル、およびオクチルが挙げられる。

本明細書で使用される用語「アルケニル」は、２−２２個、２−８個、２−６個、または２−４個の炭素原子の直鎖または分岐基などの少なくとも１つの炭素−炭素二重結合（例えば、「＝」として表示）を有する不飽和の直鎖または分岐炭化水素を指し、それぞれ、（Ｃ_２−Ｃ_２２）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルと、および（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルとして本明細書で呼ばれる。例示的なアルケニル基としては、限定されないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルが挙げられる。

本明細書で使用される用語「アルキニル」は、２−２２個、２−８個、２−６個、または２−４個の炭素原子の直鎖または分岐基などの少なくとも１つの炭素−炭素三重結合（例えば、「」として表示）を有する不飽和の直鎖または分岐炭化水素を指し、それぞれ、（Ｃ_２−Ｃ_２２）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニルと、および（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニルとして本明細書で呼ばれる。例示的なアルキニル基としては、限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル、および４−ブチル−２−ヘキシニルが挙げられる。

本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、飽和または不飽和の単環式、二環式、他の多環式、または架橋環式炭化水素基を指す。シクロアルキル基は、３−２２個、３−１２個、または３−８個の環炭素を有し、それぞれ、（Ｃ_３−Ｃ_２２）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルとして本明細書で呼ばれる。シクロアルキル基は、また、１つ以上炭素−炭素二重結合あるいは炭素−炭素三重結合を有し得る。

例示的な単環式シクロアルキル基としては、限定されないが、シクロペンタン（シクロペンチル）、シクロペンテン（シクロペンテニル）、シクロヘキサン（シクロヘキシル）、シクロヘキセン（シクロペキセニル）、シクロヘプタン（シクロヘプチル）、シクロヘプテン（シクロヘプテニル）、シクロオクタン（シクロオクチル）、シクロオクテン（シクロオクテニル）、シクロノナン（シクロノニル）、シクロノネン（シクロノネニル）、シクロデカン（シクロデシル）、シクロデセン（シクロデセニル）、シクロウンデカン（シクロウンデシル）、シクロウンデセン（シクロウンデセニル）、シクロドデカン（シクロドデシル）、およびシクロドデセン（シクロドデセニル）が挙げられる。二環式、多環式、および架橋環式基を含む、他の例示的なシクロアルキル基としては、限定されないが、ビシクロブタン（ビシクロブチル）、ビシクロペンタン（ビシクロペンチル）、ビシクロヘキサン（ビシクロヘキシル）、ビシクロヘプタン（ビシクロ［２，２，１］ヘプタン）（ビシクロ［２，２，１］ヘプチル）およびビシクロ［３，２，０］ヘプタン（ビシクロ［３，２，０］ヘプチル）を含む、ビシクロヘプチル）、ビシクロオクタン（オクタヒドロペンタレン（オクタヒドロペンタレニル）を含むビシクロオクチル、ビシクロ［３，２，１］オクタン（ビシクロ［３，２，１］オクチル）、およびビシクロ［２，２，２］オクタン（ビシクロ［２，２，２］オクチル））、およびアダマンタン（アダマンチル）が挙げられる。シクロアルキル基は、他のシクロアルキル飽和または不飽和、アリール、またはヘテロシクリル基に縮合され得る。

本明細書で使用される用語「アリール」は、単環式、二環式、または他の多炭素環式芳香族環系を指す。アリールは、６−２２個、６−１８個、６−１４個、または６−１０個の炭素を有し、それぞれ、（Ｃ_６−Ｃ_２２）アリール、（Ｃ_６−Ｃ_１８）アリール、（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリール、または（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_６−Ｃ_１４）として本明細書で呼ばれる。アリール基は、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択された１つ以上の環に、必要に応じて縮合され得る。本明細書で使用される用語「二環式アリール」は、別の芳香族または非芳香族炭素環または複素環に縮合されるアリール基を指す。例示的なアリール基としては、限定されないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、およびナフチル、ならびに５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環部分が挙げられる。例示的なアリール基として、また、限定されないが、単環式芳香環系が挙げられ、環は、本明細書で「（Ｃ_６）アリール」またはフェニルと呼ばれる６個の炭素原子を含む。フェニル基は、また、別のアリールを形成するために、シクロヘキサンまたはシクロペンタン環に縮合され得る。

本明細書で使用される用語「アリールアルキル」は、少なくとも１つのアリール置換基を有するアルキル基（例えば、−アリール−アルキル−）を指す。例示的なアリールアルキル基としては、限定されないが、単環式芳香環系を有するアリールアルキルが挙げられ、環は、本明細書で「（Ｃ_６）アリールアルキル」と呼ばれる６個の炭素原子を含む。本明細書で使用される用語「ベンジル」は、−ＣＨ_２−フェニル基を指す。

用語「ヘテロアルキル」は、１つ以上の炭素原子がヘテロ原子で置換される本明細書に記載されたアルキル基を指す。適切なヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素、リンなどを含む。

用語「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」は、上記のヘテロアルキルと長さおよび可能な置換において類似しているが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む不飽和脂肪族基を指す。

用語「複素環」は、環原子として少なくとも１つのヘテロ原子、いくつかの場合において、環原子として１〜３個のヘテロ原子を含み、環原子の残りが炭素原子である環式基を指す。適切なヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素、リンなどを含む。いくつかの場合において、複素環は、３〜１０員環構造または３〜７員環構造であり得、その環構造は１〜４つのヘテロ原子を含む。用語「複素環」は、ヘテロアリール基、飽和複素環（例えば、シクロヘテロアルキル）基、またはそれらの組み合わせを含み得る。複素環は、飽和分子であってもよく、または１つ以上の二重結合を含んでもよい。いくつかの場合において、複素環は窒素複素環であり、少なくとも１つの環は、少なくとも１つの窒素環原子を含む。複素環は、他の環に縮合して多環式複素環を形成してもよい。したがって、複素環は、また、上記の複素環のいずれかが、アリール、シクロアルキル、および複素環から独立して選択される１つまたは２つの環に縮合される。複素環もスピロ環式基に縮合されられ得る。

複素環としては、例えば、チオフェン、ベンゾチオフェン、チアントレン、フラン、テトラヒドロフラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサテイン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、オキサジン、ピペリジン、ホモピペリジン（ヘキサメチレンイミン）、ピペラジン（例えば、Ｎーメチルピペラジン）、モルホリン、ラクトン、ラクタム、例えば、アゼチジノンおよびピロリジノン、スルタム、スルトン、その他の飽和および／または不飽和誘導体などが挙げられる。

いくつかの場合において、複素環は、ヘテロ原子環原子（例えば、窒素）を介して化合物に結合していてもよい。いくつかの場合において、複素環は、炭素環原子を介して化合物に結合していてもよい。いくつかの場合において、複素環は、ピリジン、イミダゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アクリジン、アクリジン−９−アミン、ビピリジン、ナフチリジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾキノリン、ベンゾイソキノリン、フェナントリジン−１，９−ジアミンなどである。

本明細書で使用される用語「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」は、１以上のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、および硫黄などの１〜３個のヘテロ原子を含む、単環、二環、または多環式芳香環系を指す。ヘテロアリールも、非芳香族環へ縮合されることができる。さまざまな実施形態において、本明細書で使用される用語「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」は、特に断りのない限り、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香環を含む安定な５員から７員の単環式、安定な９員から１０員の縮合二環式、または安定な１２員から１４員の縮合三環式複素環を表す。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの窒素は、芳香族環にある。

ヘテロ芳香族またはヘテロアリールは、限定されないが、単環式芳香環を含むことができ、環は、本明細書では「（Ｃ_２−Ｃ_５）ヘテロアリールと呼ばれる、２〜５個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含む。単環ヘテロ芳香族（またはヘテロアリール）の例示的な例としては、限定されないが、ピリジン（ピリジニル）、ピリダジン（ピリダジニル）、ピリミジン（ピリミジニル）、ピラジン（ピラジル）、トリアジン（トリアジニル）、ピロール（ピロリル）、ピラゾール（ピラゾリル）、イミダゾール（イミダゾリル）、（１，２，３）−および（１，２，４）−トリアゾール（（１，２，３）−および（１，２，４）−トリアゾリル）、ピラジン（ピラジニル）、ピリミジン（ピリミジニル）、テトラゾール（テトラゾリル）、フラン（フリル）、チオフェン（チエニル）、イソオキサゾール（イソオキサゾリル）、チアゾール（チアゾリル）、イソオキサゾール（イソオキサゾリル）、およびオキサゾール（オキサゾリル）が挙げられる。

本明細書で使用される用語「二環式ヘテロ芳香族」または「二環式ヘテロアリール」は、別の芳香族または非芳香族炭素環または複素環に縮合されたヘテロアリール基を指す。例示的な二環式ヘテロ芳香族またはヘテロアリールとしては、限定されないが、一方または両方の環がヘテロ原子を含む５，６−または６，６−融合系が含まれる。用語「二環式ヘテロ芳香族」または「二環式ヘテロアリール」は、また、一方または両方の環が環ヘテロ原子を含む縮合芳香族系の還元型または部分還元型を含有している。環系は、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を含含有し得る。

例示的な二環式ヘテロ芳香族（またはヘテロアリール）は、限定されないが、キナゾリン（キナゾリニル）、ベンゾオキサゾール（ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチオフェン（ベンゾチオフェニル）、ベンゾオキサゾール（ベンゾオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾール（ベンズイソオキサゾリル）、ベンズイミダゾール（ベンズイミダゾリル）、ベンゾチアゾール（ベンゾチアゾリル）、ベンズフラン（ベンゾフラニルイン）、ベンズイソチアゾール（ベンズイソチアゾリル）、インドール（インドリル）、インダゾール（インダゾリル）、インドリジン（インドリジニル）、キノリン（キノリニル）、イソキノリン（イソキノリニル）、ナフチリジン（ナフチルリジル）、フタラジン（フタラジニル）、フタラジン（フタラジニル）プリン（プリニル）、ベンゾトリアゾール（ベンゾトリアゾリル）、およびベンゾフラン（ベンゾフラニル）が挙げられる。いくつかの実施形態において、二環式ヘテロ芳香族（または二環式ヘテロアリール）は、キナゾリン（キナゾリニル）、ベンズイミダゾール（ベンズイミダゾリル）、ベンゾチアゾール（ベンゾチアゾリル）、インドール（インドリル）、キノリン（キノリニル）、イソキノリン（イソキノリニル）、およびフタラジン（フタラジニル）から選択される。特定の実施形態では、二環式ヘテロ芳香族（または二環式ヘテロアリール）は、キノリン（キノリニル）またはイソキノリン（イソキノリニル）である。

本明細書で使用される用語「三環式ヘテロ芳香族」または「三環式ヘテロアリール」は、別の芳香族または非芳香族の炭素環または複素環に縮合された二環式ヘテロアリール基を指す。用語「三環式ヘテロ芳香族」または「三環式ヘテロアリール」は、また、１つまたは両方の環が環ヘテロ原子を含む縮合芳香族系の還元型または部分還元型を包含する。三環式ヘテロ芳香族（三環式ヘテロアリール）における環の各々は、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を含有し得る。

例示的な三環式ヘテロ芳香族（またはヘテロアリール）としては、限定されないが、アクリジン（アクリジニル）、９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル）、フェナントリジン（フェナントリジニル）、ピリド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（ピリド［１，２−ａ］ベンズイミダゾリル）、およびピリド［１，２−ｂ］インダゾール（ピリド［１，２‐ｂ］インダゾリル）が挙げられる。

本明細書に使用される用語「アルコキシ」は、酸素に結合されたアルキル基（−Ｏ−アルキル−）を指す。「アルコキシ」基は、また、酸素に結合されたアルケニル基（「アルケニルオキシ」）または酸素に結合されたアルキニル基（「アルキニルオキシ」）基を含む。例示的なアルコキシ基としては、限定されないが、１〜２２個、１〜８個、または１〜６個の炭素原子のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を有する基を含み、それぞれ、本明細書で（Ｃ_１−Ｃ_２２）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルコキシ、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシと呼ばれる。例示的なアルコキシ基としては、限定されないが、メトキシおよびエトキシが挙げられる。

本明細書で、使用される用語「シクロアルコキシ」は、酸素に結合されたシクロアルキル基を指す。

本明細書で使用される用語「アリールオキシ」または「アロキシ」は、酸素原子に結合されたアリール基を指す。例示的なアリールオキシ基としては、限定されないが、単環式芳香族環系を有するアリールオキシを含み、環は、本明細書では「（Ｃ_６）アリールオキシ」と呼ばれる６個の炭素原子を含む。本明細書で使用される用語「アリールアルコキシ」は、酸素原子に結合されたアリールアルキル基を指す。例示的なアラルキル基は、ベンジルオキシ基である。

本明細書で使用される用語「アミン」または「アミノ」は、非置換および置換アミンの両方、例えばＮＲ_ａＲ_ｂＲ_ｂ’を指し、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、およびＲ_ｂ’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および水素から独立して選択され、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、およびＲ_ｂ’の少なくとも１つは、水素ではない。アミンまたはアミノは、窒素を介して親分子グループに結合され得る。アミンまたはアミノは、また、環状であってもよく、例えば、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、およびＲ_ｂ’のいずれか２つが一緒におよび／またはＮと結合して、３〜１２員環（例えば、モルホリノまたはピペリジニル）を形成してもよい。用語アミノは、また、任意のアミノ基の対応する第四級アンモニウム塩を含む。例示的なアミンは、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂまたはＲ_ｂ’の少なくとも１つがアルキル基であるアルキルアミン、またはＲ_ａ、Ｒ_ｂまたはＲ_ｂ’の少なくとも１つがシクロアルキル基であるシクロアルキルアミンを含む。

本明細書に使用される用語「アンモニア」は、ＮＨ_３を指す。

本明細書で使用される用語「アルデヒド」または「ホルミル」は、−ＣＨＯを指す。

本明細書で使用される用語「アシル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールに結合されたカルボニルラジカルを指す。例示的なアシル基としては、限定されないが、アセチル、ホルミル、プロピオニル、ベンゾイルなどが挙げられる。

本明細書で使用される用語「アミド」は、−ＮＲ_ｃＣ（Ｏ）（Ｒ_ｄ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｅの形式を指し、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、およびＲ_ｅは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および水素からそれぞれ独立して選択される。アミドは、炭素、窒素、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅによって別の基に結合され得る。アミドは、また、環状であってもよく、例えば、Ｒ_ｃおよびＲ_ｅは、結合して、３〜１０員環もしくは５または６員環などの３〜１２員環を形成し得る。用語「アミド」は、スルホンアミド、尿素、ウレイド、カルバメート、カルバミン酸、およびそれらの環状バージョンなどの基を包含する。用語「アミド」は、また、カルボキシ基に結合したアミド基、例えば、−アミド−ＣＯＯＨまたは−アミド−ＣＯＯＮａなどの塩を包含する。

本明細書で使用される用語「アリールチオ」は、硫黄原子に結合されたアリール基を指す。例示的なアリールチオ基は、限定されないが、単環式芳香環系を有するアリールチオを含み、環は、本明細書で「（Ｃ_６）アリールチオ」と呼ばれる６個の炭素原子を含む。

本明細書で使用される用語「アリールスルホニル」は、スルホニル基、例えば−Ｓ（Ｏ）_２−アリール−）に結合されたアリール基を指す。例示的なアリールスルホニル基は、限定されないが、単環式芳香環系を有するアリールスルホニルを含み、環は、本明細書で「（Ｃ_６）アリールスルホニル」と呼ばれる、６個の炭素原子を含む。

本明細書で使用される用語「カルバマート」は、−Ｒ_ｆＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｇ）−、−Ｒ_ｆＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｇ）Ｒ_ｈ−、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｇＲ_ｈの形式を指し、Ｒ_ｆ、Ｒ_ｇおよびＲ_ｈは、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および水素から選択される。例示的なカルバマートは、限定されないが、アリールカルバメートまたはヘテロアリールカルバメート（例えば、Ｒ_ｆ、Ｒ_ｇ、およびＲ_ｈの少なくとも１つは、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルなどのアリールまたはヘテロアリールから独立して選択される）を含む。

本明細書で使用される用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−を指す。

本明細書で使用される用語「カルボキシ」あるいは「カルボン酸塩」は、Ｒ_ｊ−ＣＯＯＨまたはその対応するカルボン酸塩（例えば、Ｒ_ｊ−ＣＯＯＮａ）を指し、Ｒ_ｊは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、エーテル、ハロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され得る。例示的なカルボキシは、限定されないが、Ｒ_ｊが−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−などのアルキルであるアルキルカルボキシを含む。例示的なカルボキシは、また、アリールあるいはヘテロアリールカルボキシを含み、例えば、Ｒ_ｊは、フェニルおよびトリルなどのアリール、またはピリジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピラジンなどのヘテロアリール基である。用語「カルボキシ」は、「カルボキシカルボニル」、例えば、カルボニル基に結合したカルボキシ基、例えば−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＮａなどの塩を含む。

本明細書で使用される用語「ジカルボン酸」は、飽和および不飽和炭化水素ジカルボン酸およびその塩などの少なくとも２つのカルボン酸基を含む基を指す。例示的なジカルボン酸は、アルキルジカルボン酸を含む。ジカルボン酸は、限定されないが、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、マレイン酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、マロン酸、フマル酸（＋）／（−）−リンゴ酸、（＋）／（−）酒石酸、イソフタル酸、またテレフタル酸含む。ジカルボン酸は、さらに、無水物、イミド、ヒドラジド（例えば、無水コハク酸およびコハク酸イミド）などのそのカルボン酸誘導体を含む。

本明細書に使用される用語「シアノ」は、−ＣＮを指す。

用語「エステル」は、構造−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ_ｉ−、−Ｒ_ｊＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ_ｉ−あるいは−Ｒ_ｊＣ（Ｏ）Ｏ−を指し、Ｏは水素に結合しておらず、Ｒ_ｉおよびＲ_ｊはアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、エーテル、ハロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され得る。Ｒ_ｉは水素であり得るが、Ｒ_ｊは水素にあり得ない。例えば、エステルは環状であってもよく、例えば、炭素原子およびＲ_ｊ、酸素原子およびＲ_ｉ、またはＲ_ｉとＲ_ｊが結合して３〜１２員環を形成してもよい。例示的なエステル類は、限定されないが、Ｒ_ｉまたはＲ_ｊの少なくとも一方がアルキルであるアルキルエステル、例えば−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−、および−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−を含む。例示的なエステル類は、また、アリールまたはヘテロアリールのエステル類を含み、例えば、Ｒ_ｉまたはＲ_ｊの少なくとも１つが、フェニルまたはトリルなどのアリール基、またはニコチン酸エステルなどのピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジンなどのヘテロアリール基である。例示的なエステル類は、また、構造−Ｒ_ｊＣ（Ｏ）Ｏ−を有する逆エステルを含み、酸素は親分子に結合されている。例示的な逆エステルは、コハク酸塩、Ｄ−アルギニナート、Ｌ−アルギニナート、Ｌ−リシナートおよびＤリシナートを含む。エステル類は、また、カルボン酸無水物および酸ハロゲン化物を含む。

用語「エーテル」は、構造−Ｒ_ｋＯ−Ｒ_ｌ−を指し、Ｒ_ｋおよびＲ_ｌは、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびエーテルであり得る。エーテルは、Ｒ_ｋまたはＲ_ｌを介して親分子群に結合され得る。例示的なエーテルは、限定されないが、アルコキシアルキルおよびアルコキシアリール基を含む。エーテルは、また、例えば、Ｒ_ｋおよびＲ_ｌの一方または両方がエーテルであるポリエーテルを含む。

本明細書で使用される用語「ハロ」または「ハロゲン」または「ハル」または「ハライド」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。

本明細書で使用される用語「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。

本明細書に使用される用語「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」は、−ＯＨを指す。

本明細書で使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基に結合されたヒドロキシを指す。

本明細書で使用される用語「ヒドロキシアリール」は、アリール基に結合されたヒドロキシを指す。

本明細書で使用される用語「ケトン」は、構造−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_ｍ（例えば、アセチル（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３または−Ｒ_ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_ｎ−））を指す。ケトンは、Ｒ_ｍまたはＲ_ｎを介して別の基に結合され得る。Ｒ_ｍまたはＲ_ｎは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり得るか、Ｒ_ｍまたはＲ_ｎは、結合して、たとえば３〜１２員環を形成できる。

本明細書で使用される用語「モノエステル」は、カルボン酸の一方がエステルとして官能化され、他のカルボン酸が遊離カルボン酸またはカルボン酸の塩であるジカルボン酸の類似体を指す。モノエステルの例としては、限定されないが、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、シュウ酸、マレイン酸のモノエステルが挙げられる。

本明細書に使用される用語「ニトロ」は、−ＮＯ_２を指す。

本明細書で使用される用語「硝酸塩」は、ＮＯ_３ ⁻を指す。

本明細書で使用される用語「ペルフルオロアルキル」は、水素原子のすべてがフッ素原子で置換されたアルキル基を指す。
例示的なペルフルオロアルキル基は、限定されないが、トリフルオロメチルなどのＣ_１−Ｃ_５ペルフルオロアルキルを含む。

本明細書で使用される用語「ペルフルオロシクロアルキル」は、水素原子のすべてがフッ素原子で置換されたシクロアルキル基を指す。

本明細書で使用される用語「ペルフルオロアルコキシ」は、水素原子のすべてがフッ素原子で置換されたアルコキシ基を指す。

本明細書で使用される用語「リン酸塩」は、構造−ＯＰ（Ｏ）Ｏ_２ ^２−、−Ｒ_ｏＯＰ（Ｏ）Ｏ_２ ^２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ_ｑ）Ｏ⁻、または−Ｒ_ｏＯＰ（Ｏ）（ＯＲ_ｐ）Ｏ⁻を指し、Ｒ_ｏ、Ｒ_ｐおよびＲ_ｑは、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または水素であり得る。

用語「スルフィド」は本明細書で使用されるように構造−Ｒ_ｑＳ−を指す。そこでは、Ｒ_ｑはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルになり得る。硫化物は、環状であってもよく、例えば、３〜１２員環を形成してもよい。本明細書で使用される用語「硫化アルキル」は、硫黄原子に結合されたアルキル基を指す。

本明細書で使用される用語「スルフィニル」は、構造−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｒ_ｒＳ（Ｏ）Ｏ−、−Ｒ_ｒＳ（Ｏ）ＯＲ_ｓ−または−Ｓ（Ｏ）ＯＲ_ｓ−を指し、Ｒ_ｒおよびＲ_ｓは、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシルであり得る。例示的なスルフィニル基は、限定されないが、Ｒ_ｒまたはＲ_ｓの少なくとも１つが、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである。

本明細書に使用される用語「スルホンアミド」は、構造−（Ｒ_ｔ）−Ｎ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_ｖ−または−Ｒ_ｔ（Ｒ_ｕ）Ｎ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_ｖを指し、Ｒ_ｔ、Ｒ_ｕおよびＲ_ｖは、例えば、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキルとヘテロシクリルであり得る。例示的なスルホンアミドは、アルキルスルホンアミド（例えばＲ_ｖがアルキルである場合）、アリールスルホンアミド（例えばＲ_ｖがアリールである場合）、シクロアルキルスルホンアミド（例えばＲ_ｖがシクロアルキルである場合）、およびヘテロシクリルスルホンアミド（例えばＲ_ｖがヘテロシクリルである場合）を含む。

本明細書で使用される用語「スルホン酸塩」は、スルホン酸の塩またはエステルを指す。用語「スルホン酸」は、Ｒ_ｗＳＯ_３Ｈを指し、Ｒ_ｗがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル（例えばアルキルスルホニル）である。本明細書で使用される用語「スルホニル」は、構造Ｒ_ｘＳＯ_２−を指し、Ｒ_ｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル（例えばアルキルスルホニル）であり得る。本明細書で使用される用語「アルキルスルホニル」は、スルホニル基に結合されたアルキル基を指す。「アルキルスルホニル」基は、アルケニルまたはアルキニル基を、必要に応じて含有することができる。

本明細書で使用される用語「スルホン酸塩」は、Ｒ_ｗＳＯ_３ ⁻を指す。Ｒ_ｗがアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、アロキシまたはアラルコキシであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロキシまたはアラルコキシの各々は、必要に応じて置換されている。非限定的な例は、トリフレート（トリフルオロメタンスルホン酸、ＣＦ_３ＳＯ_３ ⁻としても知られる）、ベンゼンスルホン酸塩、トシレート（トルエンスルホン酸塩としても知られる）などを含む。

用語「チオケトン」は、構造−Ｒ_ｙ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ_ｚ−を指す。ケトンは、Ｒ_ｙまたはＲ_ｚを介して別の基に結合され得る。Ｒ_ｙまたはＲ_ｚは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり得、Ｒ_ｙまたはＲ_ｚは、結合して、環、例えば３〜１２員環を形成することができる。

上記の基の各々は、必要に応じて置換され得る。本明細書で使用されるように、用語「置換された」は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むと考えられ、「許容される」は、当業者に知られている原子価の化学規則の文脈にある。「置換された」は、置換が、例えば、再配列、環化、脱離などによって自発的に変換を受けない安定な化合物をもたらすことも含むことが理解されるであろう。いくつかの場合において、「置換された」は、通常、本明細書に記載されているような置換基との水素の置換を指すことがある。しかしながら、「置換された」は、本明細書で使用されるように、例えば「置換された」官能基が置換を通して異なる官能基になるように、分子が同定される官能基の置換および／または改質を包含しない。例えば、「置換されたフェニル基」は、依然としてフェニル部分を含まなければならず、この定義では、例えばピリジン環になるように、置換によって修飾されることはできない。

広範囲の態様において、許容される置換基は、有機化合物の非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基を含む。例示的な置換基は、例えば、本明細書に記載されたものを含む。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して１つ以上であり、同じでも異なっていてもよい。本教示の目的のために窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載される有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。

様々な実施形態において、置換基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバマート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、リン酸塩、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、の選択されている（チオケトン（その各々は１つ以上適切な置換基を用いる任意に置換されている））。いくつかの実施形態において、置換基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバマート、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ケトン、リン酸塩、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミドおよびチオケトンから選択され、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバマート、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ケトン、リン酸塩、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミドおよびチオケトンの各々は、１つ以上の適切な置換基でさらに置換され得る。

置換基の例として、限定されないが、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸塩、フォスフィン酸塩、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、チオケトン、エステル、ヘテロシクリル、−ＣＮ、アリール、アリールオキシ、ペルハロアルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアラルコキシ、アジド、アルキルチオ、オキソ、アシルアルキル、カルボキシエステル、カルボキサミド、アシルオキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアリール、アルキルアリール、アルキルアミノアルキル、アルコキシアリール、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキルスルホニル、カルボキサミドアルキルアリール、カルボキサミドアリール、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキルカルボキシ、アミノカルボキサミドアルキル、シアノ、アルコキシアルキル、ペルハロアルキル、アリールアルキルオキシアルキルなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、置換基は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびニトロから選択される。

非限定的な例として、様々な実施形態において、本明細書でアミンまたはアミノと呼ばれるＮＲ_ａＲ_ｂＲ_ｂ’のＲ_ａ、Ｒ_ｂ、およびＲ_ｂ’の１つが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択される場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルのそれぞれは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ケトン、リン酸塩、硫化物、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で、必要に応じて置換されてもよく、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ケトン、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンの各々は、１つ以上の適切な置換基でさらに置換され得る。いくつかの実施形態において、アミンが、アルキルアミンまたはシクロアルキルアミンである場合、アルキルまたはシクロアルキルは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバマート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、リン酸塩、スルフィド、スルフィニル、スルホン酸、スルホンアミドおよびチオケトンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換され得る。特定の実施形態において、アミンがアルキルアミンまたはシクロアルキルアミンである場合、アルキルまたはシクロアルキルは、アミノ、カルボキシ、シアノおよびヒドロキシルからそれぞれ独立して選択された１つ以の上置換基で置換され得る。例えば、アルキルアミンまたはシクロアルキルアミン中のアルキルまたはシクロアルキルは、ジアミンを形成するアミノ基で置換される。

本明細書で使用されるように、「適切な置換基」は、本発明の化合物またはそれらの調製に有用な中間体の合成または薬学的有用性を無効にしない基を指す。適切な置換基の例としては、限定されないが、（Ｃ_１−Ｃ_２２）、（Ｃ_１−Ｃ_８）、（Ｃ_１−Ｃ_６）または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アルケニルまたはアルキニル；（Ｃ_６−Ｃ_２２）、（Ｃ_６−Ｃ_１８）、（Ｃ_６−Ｃ_１４）または（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール；（Ｃ_２−Ｃ_２１）、（Ｃ_２−Ｃ_１７）、（Ｃ_２−Ｃ_１３）または（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール；（Ｃ_３−Ｃ_２２）、（Ｃ_３−Ｃ_１２）または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル；（Ｃ_１−Ｃ_２２）、（Ｃ_１−Ｃ_８）、（Ｃ_１−Ｃ_６）、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ；（Ｃ_６−Ｃ_２２）、（Ｃ_６−Ｃ_１８）、（Ｃ_６−Ｃ_１４）または（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールオキシ；−ＣＮ；−ＯＨ；オキソ；ハロ；カルボキシ；−ＮＨ（（Ｃ_１−Ｃ_２２）、（Ｃ_１−Ｃ_８）、（Ｃ_１−Ｃ_６）、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_２２）、（Ｃ_１−Ｃ_８）、（Ｃ_１−Ｃ_６）、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ_６）（アリール）あるいは−Ｎ（（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール）２などのアミノ；ホルミル；−ＣＯ（（Ｃ_１−Ｃ_２２）、（Ｃ_１−Ｃ_８）、（Ｃ_１−Ｃ_６）、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）などのケトン、−ＣＯ_２（（Ｃ_１−Ｃ_２２）、（Ｃ_１−Ｃ_８）、（Ｃ_１−Ｃ_６））、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）および−ＣＯ_２（Ｃ_６−Ｃ_１０）（アリール）などの−ＣＯ（（（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール）エステルが挙げられる。当業者は、本発明の化合物の安定性および薬理学的および合成活性に基づいて適切な置換基を容易に選択することができる。

別段の定めがない限り、化学基はそれらの対応する一価、二価、三価・四価基を含む。例えば、メチルは一価のメチル（−ＣＨ_３）、二価メチル（−ＣＨ_２−、メチルイル）、三価メチル

および四価メチル

を含む。

別段の定めがない限り、明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、反応条件、および他の特性またはパラメーターを表すすべての数値は、「約」という用語によってすべての場合に変更されると理解されるべきである。それに応じて、特に明記しない限り、以下の明細書および添付の特許請求の範囲に記載されている数値パラメーターは近似値であることを理解されるべきである。少なくとも、特許請求の範囲に対する均等論の適用を制限する試みとしてではなく、数値パラメーターは、報告された有効数字の数および通常の四捨五入の手法の適用を考慮して、解釈されねばならない。例えば用語「約」は、「約」という用語が修正する数の数値の±１０％、±５％、±２％、±１％、±０．５％、または±０．１％の変動を包含することができる。様々な実施形態において、用語「約」は、数の数値の、±５％、±２％、±１％、または±０．５％の変動を包含する。いくつかの実施形態において、用語「約」は、数の数値の、±５％、±２％、または±１％の変動を包含する。特定の実施形態において、用語「約」は、数の数値の±５％の変動を包含する。特定の実施形態において、用語「約」は、数の数値の±２％の変動を包含する。特定の実施形態において、用語「約」は、数の数値の±１％の変動を包含する。

本明細書におけるすべての数値範囲は、列挙された数値範囲内のすべての数値およびすべての数値の範囲を含む。非限定的な例として、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、また、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、（Ｃ_１−Ｃ_２）（Ｃ_１−Ｃ_３）（Ｃ_１−Ｃ_４）（Ｃ_１−Ｃ_５）（Ｃ_２−Ｃ_３）（Ｃ_２−Ｃ_４）、（Ｃ_２−Ｃ_５）、（Ｃ_２−Ｃ_６）、（Ｃ_３−Ｃ_４）、（Ｃ_３−Ｃ_５）、（Ｃ_３−Ｃ_６）、（Ｃ_４−Ｃ_５）、（Ｃ_４−Ｃ_６））、および（Ｃ_５−Ｃ_６）アルキルのいずれか１つを含む。

さらに、本開示の広い範囲を説明する数値範囲およびパラメーターは、上記の近似値であるが、実施例セクションで説明されている数値は、可能な限り正確に報告されている。
しかしながら、そのような数値が測定装置および／または測定技術に起因する特定の誤差が本質的に含まれることを理解されたい。
略語と用語のリスト
１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴分光法
ＡＤＭＥ：吸収、分布、代謝および排泄
ＡＥ：有害事象
ＡＵＣ_０−２４：投与後０〜２４時間の濃度−時間曲線下面積
ＢＢＢ：血液脳関門
Ｃｍａｘ：最大血漿濃度
ｃＧＭＰ：サイクリックグアノシン１リン酸
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＳＦＣ：背側皮膚ひだ室
Ｆ細胞：胎児ヘモグロビンを用いる血液細胞
ＦＩＨ：ヒト初回
ＦＴＩＲ：フーリエ変換赤外分光法
ＧＣ：ガスクロマトグラフィ
ＨＢＢ：ヘモグロビンサブユニットβ
ＨｂＦ：胎児性ヘモグロビン
ＨＢＧ：γグロビン遺伝子
ＨｂＳ：鎌状ヘモグロビン
ｈＥＲＧ：ヒトのｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ
ＨＵ： ヒドロキシ尿素
ＩＣ：抑制濃度
ＩＣ５０：半分の最小抑制濃度度
ＩＣＡＭ−１：細胞間接着分子−１
ＩＣＨ：ハーモナイゼーション国際会議
ＩＣＰ−ＭＳ：誘導結合プラズマ質量分析法
ＩＶ：静脈内
ＭＡＤ：反復投与
ＭＴＤ：最大耐量
ＮＯ：酸化窒素
ＮＯＡＥＬ：無毒性量
ＰＤ：薬力学
ＰＤＥ９：ホスホジエステル−９
ＰＥＧ：ポリエチレングリコール
ＰＩＣ：カプセル入り粉体
ＰＫ：薬物動態（ｓ）
ＰＫＧ：プロテインキナーゼＧ
ＲＢＣ：赤血球
ＲＨ：相対湿度
ＳＣＤ：鎌型赤血球症
ＳＤ：標準偏差
ＳＥＭ：平均の標準誤差
_ｓＧＣ：溶解可能なグアニリルシクラーゼ
ｔ１／２：半減期
ＴＫ：毒素動態
Ｔｍａｘ：最大濃度の時間
ＶＯＣ：血管閉塞性の危機
ＷＢＣ：白血球
ｗ／ｗ％：重量／重量パーセント

以下の実施例は、本発明を説明することを意図したものであり、限定することを意図したものではない。前述の説明および例の様々な他の例および修正は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく開示を読んだ後、当業者には明らかであり、そのようなすべての例または修正は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。本明細書で参照されるすべての刊行物および特許は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

実施例１．化合物Ｐ３．１の合成
略語のリスト
ａｑ：水性の
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
℃：摂氏
ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール
δＨ：テトラメチルシランから１００万分の１のダウンフィールドでの化学シフト
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
Ｄｐｐｆ：ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｅｑ：当量
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｇ：グラム
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ
ｈ：時間
Ｈｚ：ヘルツ
Ｊ：結合定数（ＮＭＲ分光法）
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィ質量分析
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
μ：マイクロ
ｍ：マルチプレット（スペクトル）；メーター；ミリ
Ｍ＋：親分子イオン
Ｍｅ：メチル
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍｉｎ：分（ｓ）
ｍＬ：ミリリットル
ＭＳ：質量分析法
ＭＴＢＥ：メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
Ｎ：正常（リットルあたりの等価物）
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎｍ：ナノメートル（ｓ）
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＰＥ：石油エーテル 沸点：６０〜９０℃〜２０７−２０８℃。
ＲＴ：室温
ｓ：一重項（スペクトル）
ｔ：トリプレット（スペクトル）
Ｔ：温度
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィ
ＴＭＳ：テトラメチルシラン
ＴＭＳ−Ｃｌ：塩化トリメチルシリル
Ｔｏｌ：トルエン

本発明の化合物は、ＷＯ ２０１３／０５３６９０、ＷＯ ２０１３／１１０７６８および／またはＷＯ ２０１７／００５７８６に開示された方法を用いて調製され得る。
あるいは、Ｐ３のＳ、Ｓ鏡像異性体である化合物Ｐ３．１は、本明細書で提供される方法で合成され得る。

化合物Ｐ３．１（化学名：６−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリロリジン−３−イル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オンまたは（３Ｓ，４Ｓ）−６−（４−メチル−１−ピリミジン−２−イルメチル−）ピリロリジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン）

本出願において提供される合成方法は、任意の中間体または最終生産物のキラルクロマトグラフィ分離に関与しておらず、方法は、さらに最終生産物のラセミ体の分離に関与していない。キラルクロマトグラフィ分離は、本明細書で使用されるように、それらのエナンチオマーの中へのラセミ化合物の分離のためのプロセスまたは技術を意味する。キラルクロマトグラフィ分離の例は、キラルＨＰＬＣ、擬似移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィまたはキラの超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）などのキラルクロマトグラフィを含む。キラルＨＰＬＣなどのキラルクロマトグラフィは、キラル純度を決定するために使用される時合、キラルＨＰこの点でキラルクロマトグラフィ分離とは見なされない。

いくつかの実施形態において、本出願において提供される合成方法は、ジアステレオマー塩形成に基づいた中間体のラセミ混合物の解像度に関与している。中間体のジアステレオマー塩は、それらの異なる溶解性に基づいて分離され得る。いくつかの実施形態において、洗浄および／またはろ過技術が使用される。キラルクロマトグラフィ分離は、ジアステレオマー塩を分離するために使用されない。

いくつかの実施形態において、本出願において提供される合成方法は、キラル酸を使用する。キラル酸は、キラルクロマトグラフィ分離を使用せずに、例えばそれらの溶解度に基づいて分離さえ得るジアステレオマー塩を生成するために、中間体のラセミ混合物と反応する。例えば、中間体２（Ｒａｃ−２）のラセミ混合物は、２（Ｓ、Ｓ−２）のトランス型のみを含む固体中間体を産生するために、キラルの酸と反応し得る。キラル酸の非限定的な例としては、（＋）−２，３−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸９９．０％以上（Ｔ）、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸９８％、（−）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸９７％、（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ピバロイル−Ｄ−酒石酸、（−）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ピバロイル−Ｄ−酒石酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、（４Ｒ）−２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド９８％、Ｌ−（−）−リンゴ酸９７％、Ｄ−（＋）−リンゴ酸、（Ｒ）−（−）−マンデル酸、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸、（Ｒ）−（−）−α−メトキシフェニル酢酸、（Ｓ）−（＋）−α−メトキシフェニル酢酸、（Ｒ）−（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸、 （Ｓ）−（−）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸、（Ｒ）−（−）−２−フェニルプロピオン酸、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸、（Ｒ）−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボン酸９７．０％以上（エナンチオマーの合計、ＧＣ）、（Ｓ）−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボン酸９７．０％以上（エナンチオマーの合計、ＧＣ）、（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフチル−２、２′−ジイルリン酸水素塩９８％以上、（Ｓ）−（＋）−１，１’−ビナフチル−２、２′−９８％以上、（Ｓ）−（＋）−１，１’−ビナフチル−２、２′−ジイルリン酸水素塩９７．０％、（１Ｓ）−（＋）−３−ブロモカンファー−１０−スルホン酸水和物９８％、（１Ｒ）−（＋）−カンファン酸９８％ 、（１Ｓ）−（−）−カンファン酸９８％、（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−カンファン酸９９％、（１Ｒ，３Ｓ）−（−）−カンファン酸９９％、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸９８％、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸９９％、（Ｒ）−（−）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸、（Ｓ）−（＋）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸、Ｄ−（−）−キナ酸が挙げられる。当業者は、良好な化学的収率および高い立体化学的純度をもたらすキラル酸をスクリーニングおよび選択するために、当技術分野で知られている任意の適切な方法を実行し得る。一実施形態において、本出願において提供される合成方法は、使用（＋）−Ｏ，Ｏ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を使用する。

化合物Ｐ３．１の収率は、少なくとも約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％である。収率は、本明細書で使用されるように、反応の出発物質の量から算出された実際の産物重量および理論的な産物重量の比率を意味する。例えば、中間体１２から合成された化合物Ｐ３．１の収率は、化合物Ｐ３．１の実際の重量を中間体１２の量から計算された化合物Ｐ３．１の理論重量で割ったものである。

化合物Ｐ３．１のキラル純度は、約９５．０％、約９６．０％、約９７．０％、約９８．０％、約９９．０％、約９９．５％、約９９．８％、または約９９．９％を超える。
化合物Ｐ３．１のキラル純度は、純粋な（Ｓ、Ｓ）エナンチオマーの量をすべてのエナンチオマーの総量で割って計算される。キラル純度は、任意の適切な手法、例えば、キラルＨＰＬＣ、偏光計、またはキラルＮＭＲシフト試薬を使用して測定され得る。

化合物Ｐ３．１の純度は、約９５．０％、約９６．０％、約９７．０％、約９８．０％、約９９．０％、約９９．５％、約９９．８％または約９９．９％を超える。化合物Ｐ３．１の純度は、化合物Ｐ３．１の量を、すべての不純物を含む製品の総量で割って計算される。化合物Ｐ３．１の純度は、ＨＰＬＣ、ＧＣ（ガスクロマトグラフィ）、質量分析、またはＮＭＲなどの任意の適切な方法によって決定され得る。

本出願に開示された合成方法から調製された化合物Ｐ３．１は、不純物が実質的にない。不純物には、化学的不純物および／または物理的不純物が含まれる場合がある。化学的不純物は、出発物質、中間体、溶剤、試薬および／または、任意の副産物を含み得る。不純物のレベルは、約５％、約２％、約１％、約０．５％、約０．２％、または約０．１％未満であり得る。

化合物Ｐ３．１（（Ｓ，Ｓ）−Ｐ３とも呼ばれる）の合成は、以下の工程に従う。工程は、中間体Ｒａｃ−２、（Ｓ，Ｓ）−２、（Ｓ，Ｓ）−３、（Ｓ，Ｓ）−４、（Ｓ，Ｓ）−１０、（Ｓ，Ｓ）−１１、（Ｓ，Ｓ）−１２、または最終生産物Ｐ３．１のキラルクロマトグラフィ分離に関与していない。

中間体（Ｓ，Ｓ）−４の合成：

中間体９の合成：

最終化合物Ｐ３．１の合成：

ラセミ体のトランス−１−ベンジル−４−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１）

トルエン（１７００ｇ）中のブト−２−エン酸エチルエステル（１２５ｇ、１．１０ｍｏｌ）の溶液を、窒素下２０℃で調製し、温度を２５℃以下に保ちながら、ＴＦＡ（７．６８ｇ、０．０６８ｍｏｌ）添加した。反応混合物を３５℃未満に保ちながら、化合物１（２００ｇ、０．８４ｍｏｌ）を添加し（発熱反応が観察された）、続いて温度を２５〜３５℃に保ちながら反応物を２〜５時間攪拌した。１のほぼ完全な消費が、ＨＰＬＣによって確認された（基準：１：２の比率は３％未満である必要がある）。その後、反応温度を１０〜３５℃に保ちながらＡｃＯＨ（５．６０ｇ、０．０９３ｍｏｌ）を加え、続いて、反応物を室温で３０〜６０分間撹拌した。反応温度を１０〜３５℃に保ちながら１０％炭酸ナトリウム溶液（２００ｇ）を加え、得られた混合物を室温で１〜３時間撹拌した。相を分離させ、有機層を単離し、温度を７０℃未満に保ちながら約４００〜６００ｇまで蒸発させて、２のトルエン溶液を得て、ＨＰＬＣによって分析した。収率は、一般に５５〜８５％の範囲であった。

（３Ｓ，４Ｓ）−トランス−１−ベンジル−４−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｓ、Ｓ）−（２）

４−メチルペンタン−２−オン（６４０ｇ）を室温で反応器に装填し、撹拌しながら、前の工程からの２のトルエン溶液（１００ｇ、０．４０４モル）を窒素下で加えた。反応物を、温度を６５℃未満に保ちながら２００〜３００ｇの総質量まで蒸発させ、続いて４−メチルペンタン−２−オン（１６０ｇ）、その後、（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（９４．１ｇ、０．２６３ｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、６５〜７５℃に加熱し、この温度で１〜２時間撹拌した。その後、反応混合物を、５時間の期間に亘って２５〜３０℃に冷却し、その後、２５〜３０℃で３〜５時間撹拌した。固体を濾過し、濾過ケーキを４−メチルペンタン−２−オン（８０ｇ）で洗浄した。濾液を反応器に入れ、１０％炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｇ）を加えた。得られた反応混合物を１〜２時間撹拌し、相を分離し、水相を４−メチルペンタン−２−オン（４０．５ｇ）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｇ）で洗浄した。この時点で、サンプルをＨＰＬＣで分析し、（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸のレベルが０．５％を超過しなかったことを確認した。その後、有機相を、窒素下で（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（８６．７ｇ、０．２４２モル）で処理し、得られた反応混合物を６５〜７５℃に加熱し、１〜２時間撹拌しながらこの温度に維持した。次に、反応混合物を３時間かけて２５〜３０℃に冷却し、２５〜３０℃で３〜５時間撹拌した。固体を濾過し、４−メチルペンタン−２−オン（８０ｇ）で洗浄した。この時点で、分離した固体をキラルＨＰＬＣによって分析し、次に進む前に（Ｓ，Ｓ）−２のキラル純度が９９．５％より大きいかどうか確認した。

キラル純度が９９．５％未満であった場合、以下の工程を実行した。エタノール（４００ｇ）を反応器に入れ、分離した固体を加えて、得られた反応混合物を、７０〜７８℃に加熱し、この温度で１〜４時間撹拌した。得られた溶液を、５〜１０時間の期間に亘って２０〜２５℃に冷却し、２０〜２５℃で１〜５時間撹拌した。固体を濾過し、ケーキを濾過し、ＥｔＯＨで洗浄して、乾燥させた。この時点で、分離した固体をキラルＨＰＬＣによって分析し、次に進む前に（Ｓ，Ｓ）−２のキラル純度が９９．５％より大きいかどうかを確認した。キラル純度が９９．５％未満だった場合、ＥｔＯＨからの再結晶化を繰り返した。

１０％炭酸ナトリウム溶液（４００ｇ）を反応器に入れ、固体ケーキを加え、続いてはＭＴＢＥ（４８８ｇ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した後、相を分離した。水相を反応器に入れ、ＭＴＢＥ（２４４ｇ）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した後、相を分離した。合わせた有機相を、４０℃未満の温度で約３０〜５０ｇの総質量まで蒸発させた。（Ｓ，Ｓ）−２を油として単離した。ＨＰＬＣ分析により、収率が２０〜５０％の範囲にあり、キラル純度が９９．５％より大きいことが示された。

あるいは、（Ｓ，Ｓ）−２は、不斉酵素加水分解で調製され得る。キラル酸は、この代替方法において使用されない。酵素は、不要な（Ｓ，Ｓ）−２エナンチオマーのみのエステルを、選択的に加水分解する。この工程は、キラル酸を使用した分離を置き換えるだろう。合成スキームを以下に示す。ＨＬＥは、ヒト白血球エラスターゼ、セリンプロテアーゼ酵素を表す。（Ｒ，Ｒ）−２、（Ｓ，Ｓ）−酸および（Ｒ，Ｒ）−酸は、副産物である。

反応条件：各バイアルについて、１０ｍｇのＲａｃ−２を０．１ｍＬのＭＴＢＥに溶解し、約５ｍｇのＨＬＥ酵素および１ｍＬの緩衝液（ｐＨ＝７）を加えた。そのような混合物を、オービタルシェーカー内で２３（２０〜２５）℃で２４時間インキュベートした後、１ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）によって抽出した。上層（水相）を廃棄し、下側層（ＤＣＭ相）を窒素流によって蒸発させ、ＨＰＬＣ分析を行った。抽出工程により、酸副産物を除去した。エステル、（Ｓ，Ｓ）−２および（Ｒ，Ｒ）−２は、緩衝液からＤＣＭを用いて抽出されたが、酸副産物は水相に留まった。

様々な酵素をテストした。（Ｓ，Ｓ）−２と（Ｒ，Ｒ）−２との間の比率を測定し、鏡像異性体過剰率（ｅｅ）を計算した。ｅｅはキラル物質に使用される純度の測定値である。それは、サンプルが、一方のエナンチオマーを他方のエナンチオマーより多く含んでいる程度を反映している。

最良のｅｅを有する酵素をさらにテストして、立体特異性を確認した。反応条件：各バイアルについて、５００ｍｇのＲａｃ−２を１０ｍＬの緩衝液（ｐＨ＝７）および５０ｍｇの酵素と混合した。そのような混合物を、オービタルシェーカー内で２３（２０〜２５）℃で２４時間インキュベートした後、２ｍＬのＤＣＭによって抽出した。上層（水相）を廃棄し、下側層（ＤＣＭ相）を窒素流によって蒸発させ、ＨＰＬＣ分析を行った。最良の酵素は、９９％を超える立体特異性（ｅｅ）を示した。

より高い収率を得るために、例えば、緩衝液負荷を減らすことにより反応量を縮小することにより、さらなる試験を実施した。反応条件：各バイアルについて、０．１、０．２、０．５、１、２ｇのＲａｃ−２を２ｍＬの緩衝液（ｐＨ＝７）および０．１Ｘの酵素と混合した。そのような混合物を、オービタルシェーカー内で２３（２０〜２５）℃で２４時間インキュベートした後、ＥｔＯＨを使用して、２０ｍＬまで溶解した。
混合物を濾過し、濾液を、ｅｅのＨＰＬＣ分析およびアッセイにかけた。立体特異性（ｅｅ）は９９％を超えていたが、収率（ｉｎ ｓｉｔｕ）は十分に高くなかった。

その後、共溶媒をスクリーニングして、より良いｉｎ ｓｉｔｕ収率を求めた。
ＭＴＢＥを他の溶剤に置き換えた。反応条件：各バイアルについて、０．１ｇのＲａｃ−２を０．１ｍＬの共溶媒に溶解し、０．９ｍＬの緩衝液（ｐＨ＝７）および１０ｍｇのＨＬＥ酵素をと混合した。そのような混合物を、オービタルシェーカー内で２３（２０〜２５）℃で２４時間インキュベートした後、ＥｔＯＨを使用して、５ｍＬまで溶解した。
混合物をろ過し、ろ液を分析のために使用した。

立体特異性は良好であったが、酵素加水分解を使用した収率（ｉｎ ｓｉｔｕ）は十分に高くなく（＜４０％）、共溶媒は収率を改善しなかった。したがって、（Ｓ，Ｓ）−２を調製するためにキラル酸を使用する解像度が、好ましい。

（３Ｓ，４Ｓ）−トランス−４−メチル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｓ，Ｓ）−（３）

ＴＨＦ（７００ｇ）を、予め窒素でパージされた一次反応器Ｒ１に入れた。（Ｓ，Ｓ）−２（１００ｇ，０．４０モル）を、２０〜２５℃で加え、反応器を蒸発させて、窒素で３回パージした。湿ったプレグナンジオール／Ｃ（１０％、１０ｇ）を２０〜２５℃で反応器に加え、反応器を蒸発させて、水素で３回パージした。反応混合物を、０．３〜０．４ＭＰａの圧力および４５〜５０℃の温度で１０〜１８℃で撹拌しながら水素化を行った。この時点で、ＨＰＬＣ分析を行って、出発物質の０．２％以下が残っていることを確認した。反応混合物をセライトのプラグ（５０〜１００ｇ）で濾過し、フィルターをＴＨＦ（２３０ｇ）で洗浄した。合わせた濾液を二次反応器Ｒ２に移し、０〜１０℃に冷却した。Ｂｏｃ_２Ｏ（９０ｇ、０．４１モル）を０〜１０℃で反応器に入れ、反応混合物を２０〜３０℃に温め、この温度で１〜４時間撹拌した。この時点で、ＨＰＬＣ分析により、１％以下の脱ベンジル化中間体が残っていることが確認された。反応混合物を４５℃未満で真空濃縮し、ＴＨＦ（５００ｇ）を反応器に加えた。得られた反応混合物を、４５℃未満の温度で真空蒸発させて、生成物（Ｓ，Ｓ）−３を得た。ＨＰＬＣ分析により、含水量が１％未満であることが確認された。収率は、一般に８０〜９５％の範囲内であった。

（３Ｓ，４Ｓ）−トランス−３−（２−クロロアセチル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

クロロ酢酸ナトリウム（６８ｇ、０．５８モル）を窒素下で５０００ｍＬの反応器Ｒ１に入れ、乾燥したＴＨＦ（８９０ｇ）を加えて、続いて（Ｓ，Ｓ）−３（１００ｇ、０．３９モル）を加えた。トリエチルアミン（５８ｇ、０．５８モル）を加えた後、温度を、−５℃〜５℃に調整した。ＴＨＦ中の塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム（９１４ｍＬ、８６８．３ｇ、４．０当量）を、−５℃〜５℃の温度間隔で反応を維持しながら、１時間かけて滴下した。反応混合物を５〜１０℃に温め、この温度で２〜時間撹拌した。この時点で、出発物質がほぼ完全に消費されていることを確認するために、ＨＰＬＣ分析を実施した。温度を−５℃〜５℃に再調整し、反応を−５℃〜５℃で１５％（ｗ／ｗ）塩化アンモニウム水溶液（２２００ｇ〜２７７５ｇ）を滴下することによってクエンチした。温度を０℃〜５℃に調整し、得られた反応混合物を１〜２時間撹拌した後、２〜３時間時間静置して相を分離させた。水層を第二反応器に移し、Ｒ２、ｎ−ヘプタン（１０００ｍＬ）を加え、反応器を０℃〜５℃で０．５〜１時間攪拌した後、０．５〜１時間静置した。水層を分離した。ＴＨＦ溶液を含む第一反応器Ｒ１に０℃〜５℃で水性の硫酸ナトリウム溶液（１０％（ｗ／ｗ）、１００ｇ）を入れ、反応器を０℃〜５℃で０．５〜１時間攪拌した。その後、０℃〜５℃で０．５〜１時間静置した。水層を第二反応器Ｒ２移し、Ｒ１中の有機相を、３０℃未満の温度で約１００〜２００ｇまで真空下で濃縮した。同時に、第二反応装置Ｒ２を、０℃〜５℃で０．５〜１時間撹拌した後、０℃〜５℃で０．５〜１時間静置した。水相を分離し、有機相をＲ１に移した。飽和された水性の硫酸ナトリウム（１０％（ｗ／ｗ）、５０〜１００ｇ）を加え、反応器を０℃〜５℃で０．５〜１時間攪拌し、その後、０℃〜５℃で０．５〜１時間静置した。水相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム（５０〜１００ｇ）のプラグでろ過した。有機濾液を３０℃未満の温度で真空下で蒸発させ、生成物を６０〜１００％の範囲の収率で得た。

テトラヒドロピラン−４−カルバルデヒド（６）

乾燥したトルエン（５００ｇ）を窒素下で乾燥した反応器に入れ、テトラヒドロピラン−４−カルボニトリル５（１００ｇ、０．９０モル）を加えた。得られた溶液を−５℃〜５℃に冷却し、トルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（１．０Ｍ、８００ｇ、１．０モル）を−５℃〜５℃で滴下し、得られた反応混合物をこの温度で１〜２時間撹拌した。次いで、反応混合物を２０℃〜２５℃に温め、この温度で１〜２時間撹拌した。その後、反応混合物を−５℃〜５℃に冷却し、−５℃〜５℃（注意：発熱性、気体放出）でＡｃＯＨ（１９５ｇ）のトルエン（１８０ｇ）溶液の滴下によってクエンチした。酒石酸ナトリウム四水和物の（１０００ｇ）の２５％の溶液を、−５℃〜５℃でゆっくりと加えた。反応混合物を２０℃〜２５℃に温め、この温度で、８〜１６時間撹拌した。層を分離し、水層を２０〜２５℃で、ＥｔＯＡｃ（９００ミリリットル）で２回抽出した。２つのＥｔＯＡｃ抽出物を元の有機相と組み合わせ、組み合わせた有機相を約１００〜２００ｇまで真空中で蒸発させ、生成物６を得た。生成物を一般に５０〜８０％の収率で単離した。

２−テトラヒドロピラン−４−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（７）

水（７３０ｇ）を窒素下で主反応器Ｒ１に入れ、続いて酢酸ナトリウム（１５９ｇ、１．９４モル）および１，１−ジブロモ−３，３，３−トリフルオロアセトン（２６０ｇ、０．９６モル）を加え、反応温度を２０℃〜３０℃に保ちながら滴下した。次に、反応混合物を８０℃〜８５℃°Ｃに温め、この温度で１〜２時間撹拌した後、２０℃〜２５℃に冷却した。化合物６（１００ｇ、０．８８モル）を二次反応器Ｒ２に充填し、続いてＭｅＯＨ（１１５０ｇ）を添加し、温度を１５℃〜３０℃の範囲に保ちながら、アンモニア（６１４ｇ、４．３８モル）の２５％の水溶液をゆっくり添加した。次に、Ｒ１中の混合物を１５℃〜３０℃で２時間かけてＲ２に滴下した。次に、反応物を、２５℃〜３０℃で１８〜２４時間撹拌した。その後、反応を４５℃未満の温度で、約５００〜８００ｇまで真空下で蒸発させた後、２５℃〜３０℃に冷却し、ＭＴＢＥ（１００ｇ）を撹拌しながら投入し、続いて（ヘプタン（１８０ｇ）を投入した。反応混合物を２０℃〜３０℃で２〜３時間撹拌した後、濾過した。フィルターを水（３２０ｇ）およびヘプタン（１２０ｇ）で洗浄した。この時点で、７の純度が９６より大きいことを確認するために、ＨＰＬＣ分析を実行した。濾過ケーキを４０℃〜４５℃で８〜２４時間真空乾燥した。この時点で、カールフィッシャー滴定により、水分量が０．５％未満であることが示された。化合物７を一般に、５０〜８０％で単離した。純度は９６％より大きかった。

メチル２−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸塩（８）

メタノール（２４５ｇ、１．３６モル）中の３０％ナトリウムメトキシドを窒素下で主反応器Ｒ１に投入し、化合物７（１００ｇ、０．４５モル）、続いてＭｅＯＨ（５９０ｇ）を加え、得られた反応混合物を６０℃〜６５℃に温め、５〜１０時間攪拌した後、４０℃〜４５℃に冷却した。この時点で、ＨＰＬＣ分析により、７のレベルが１％未満であることが確認された。反応混合物を濾過し、フィルターをＭｅＯＨ（１７０ｇ）で洗浄した。濾液を窒素下で二次反応器Ｒ２に投入し、０℃〜１０℃の温度でＡｃＯＨ（３０ｇ）を滴下によってｐＨを５〜６に調整した。温度を０℃〜１０℃の範囲に保ちながら水１５０ｇを加えた後、反応物を３０℃〜３５℃に温め、この温度で６〜１８時間撹拌した。
反応混合物を、約２００〜３００ｇで４０℃未満の温度で真空濃縮した。水（２００ｇ）を加え、反応物を１５℃〜２５℃で１〜２時間撹拌した。ｐＨが７〜８に到達するまで撹拌しながら固体炭酸水素ナトリウム（４５ｇ）を加え、反応物を１５〜２５℃で１〜２時間撹拌した。得られた固体を濾過し、水（１００ｇ）で洗浄し、４０℃〜４５℃で１８〜２４時間真空乾燥した。カールフィッシャー滴定により、水分含有量が１％未満であることが確認された。化合物８を一般に、７０〜９０％で単離した。

４−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（９）

ジクロロメタン（１３３０ｇ）を一次反応器Ｒ１に投入し、化合物８（１００ｇ、０．４７５モル）を反応器に投入した後、温度を２０℃〜２５℃の範囲に保ちながらＮ−ブロモスクシンイミド（８４．７ｇ、０．４７５モル）を投入した。続いて、反応混合物を２０℃〜２５℃で１〜５時間撹拌した。この時点で、ＨＰＬＣ分析により、１％未満の化合物が残っていることが示された。炭酸ナトリウム（１０％）および亜硫酸ナトリウム（０．３％）（１１００ｇ）の水溶液を、２０℃〜２５℃の温度で加え、反応物をこの温度で１〜３時間撹拌した。有機（底部）相を二次反応器Ｒ２に移し、Ｒ１にジクロロメタン（２６６ｇ）を入れ、２０℃〜２５℃で０．５〜２時間撹拌した。底部（有機）層をＲ２に投入し、続いて２０℃〜２５℃で１０％炭酸ナトリウム溶液（２２０ｇ）を加え、得られた混合物を２０℃〜２５℃で１〜３時間撹拌した。底部（有機）層をＲ１に移し、ジクロロメタン（２６６ｇ）をＲ２に入れ、２０℃〜２５℃で１〜３時間撹拌した。底部（有機）層をＲ１に移し、続いて１０％炭酸ナトリウム水溶液（２２０ｇ）を添加した。得られた混合物を２０℃〜２５℃で１〜３時間撹拌した後、底部（有機）層を空のＲ２に移した。Ｒ１にジクロロメタン（２６６ｇ）を入れ、反応混合物を２０℃〜２５℃で１〜３時間撹拌し、底部（有機）層をＲ２に移した。Ｒ２を４０℃未満の温度で１００〜２００ｇまで真空濃縮した。残渣を２０℃〜２５℃に冷却し、ヘプタン（２００ｇ）を加えた。得られた混合物を２０℃〜２５℃で３〜１２時間撹拌し、固体を濾過し、４０℃〜４５℃で２０〜２４時間真空乾燥した。カールフィッシャー滴定により、水分含有量が０．５％未満であることが確認された。９の収率は、一般に７０−１００％の範囲であった。

（３Ｓ，４Ｓ）−３−（１−ブロモ−８−オキソ−３−テトラヒドロピラン−４−イル）−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｓ，Ｓ）−（１０）

ＮＭＰ（５１６ｇ）を窒素下で一次反応器Ｒ１に充填し、続いて化合物９（１００ｇ、０．３４６モル）を充填した。炭酸カリウム（７２ｇ、０．５１９モル）およびヨウ化カリウム（５．７４ｇ、０．０３５モル）を添加し、得られた反応混合物を撹拌しながら−５〜５℃に冷却した。化合物（Ｓ，Ｓ）−４（１０９ｇ、０．４１５モル）をＭＴＢＥ（１５２ｇ）に溶解し、−５〜５℃で滴下し、この温度で１２〜１６時間攪拌した。この時点でのＨＰＬＣ分析により、化合物９レベルが１％未満であることを確認した。珪藻土（５０〜１００ｇ）を反応器に入れ、得られた混合物を−５℃〜５℃で１〜２時間攪拌した。フィルターをＭＴＢＥ（１５２ｇ）で洗浄した。合わせた濾液を二次反応器Ｒ２に移し、４０℃未満で５００〜６００ｇまで真空下で蒸発させ、残渣を２０℃〜３０℃に冷却した酢酸アンモニウム（１０７ｇ、０．３４５モル）を窒素下で１０〜３０℃で加え、得られた反応混合物を１００〜１１０℃に温め、この温度で１２〜１６時間撹拌した。この時点で、反応混合物を２０〜３０℃に冷却し、ＨＰＬＣ分析により、非環化生成物から環化生成物への変換が起こった（すなわち、未環化中間体の１％未満が残った）ことを確認した。ＤＣＭ（８００ｇ）を２０〜３０℃で反応混合物中に投入し、続いて２０〜３０℃で水（１０００ｇ）を添加した。得られた混合物を０．５〜１時間攪拌し、０．５〜１時間静置した。下部層を一次反応器Ｒ１に移した。ＤＣＭ（４００ｇ）を２０〜３０℃でＲ２に投入し、得られた混合物を０．５〜１時間攪拌し、０．５〜１時間放置した。底部層をＲ１に移した。Ｒ１中の合わせた有機相を、２０〜３０℃で１０％水溶液 硫酸ナトリウム溶液（３００ｇ）を用いて処理し、得られた混合物を０．５〜１時間撹拌し、０．５〜１時間静置した。上層（水性）を廃棄した。１０％水溶液硫酸ナトリウム溶液（３００ｇ）２０〜３０℃でＲ１に投入し、得られた混合物０．５〜１時間撹拌し、０．５〜１時間静置した。底部（有機）層を空になった二次反応器Ｒ２に移し、４０℃未満の温度で、真空下で約２００〜３００ｇに濃縮した。水（１５００〜２０００ｇ）をＲ１に投入し、Ｒ２中の反応混合物を２０〜３０℃で１時間かけて撹拌しながら滴下し、得られた混合物を１〜２時間撹拌した。固体を濾過し、水（１００ｇ）濾で洗浄した。酢酸イソプロピル（４４０ｇ）を２０〜３０℃で一次反応器Ｒ１に投入し、ウェットケーキを同様にＲ１に投入した。得られた混合物を５０〜６０℃に温め、この温度で２〜２４時間撹拌した。得られた反応混合物を２０〜３０℃に冷却し、混合物を濾過して、フィルターを酢酸イソプロピル（１００ｇ）で洗浄した。固体を４０〜４５℃で１８〜２４時間乾燥させた。化合物（Ｓ，Ｓ）−１０の収率は、一般に４５〜７５％の範囲であった。純度は、９６％以上であった。

（３Ｓ，４Ｓ）−トランス−６−（４−メチル−ピロリジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン塩酸塩（３Ｓ，４Ｓ）−（１２）

（３Ｓ，４Ｓ）−１０（１００ｇ、０．２１モル）を窒素下で一次反応器Ｒ１に投入し、ＭｅＯＨ（２４００ｇ）を添加した。Ｐｄ／Ｃ触媒（１０％、１０ｇ）を窒素下で反応器に装填し、得られた反応混合物を２０〜３０℃で１２〜２４時間水素化（０．３〜０．４ＭＰａ）を行った。この時点で、ＨＰＬＣ分析を行って、出発物質の１％未満が残ったことを確認した。反応混合物をセライトのパッド（５０〜１００ｇ）で濾過し、セライトをＭｅＯＨ（２００ｇ）で洗浄した。合わせた濾液を二次反応器Ｒ２に入れ、４０℃未満の真空で約４００ミリリットルまで蒸発させた。ＭｅＯＨ（２００ｇ）中のＨＣｌ（３０〜３５ｇ）の溶液を、０〜１０℃の温度で反応混合物中に滴下した。次いで、反応混合物を２０〜２５℃に温め、この温度で８〜１２時間撹拌した。この段階でのＨＰＬＣ分析は、１％未満の中間体（３Ｓ，４Ｓ）−１１が溶液中に残っていることを確認するのに役立った。反応混合物を４０℃未満の温度で約２００〜２５０ミリリットルの体積まで真空濃縮した。反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、得られた反応混合物を２０〜２５℃で撹拌しながらＥｔＯＡｃ（１８００ｇ）に滴下し、得られた混合物を２０〜２５℃で１２〜１８時間撹拌した。固体を窒素雰囲気下で濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｇ）で洗浄した。固体を２０〜３０℃で１８〜２４時間、窒素気流下で乾燥させた。（３Ｓ，４Ｓ）−１２の収率は、一般に７０〜１００％の範囲であった。

（３Ｓ，４Ｓ）−トランス−６−（４−メチル−１−ピリミジン−２−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン（Ｐ３．１）

ジクロロメタン（１３３０ｇ）を、窒素下室温で一次反応器Ｒ１に投入し、化合物（Ｓ，Ｓ）−１２（１００ｇ、０．２３８モル）、続いて２−クロロメチルピリミジン塩酸塩（４７．２ｇ、０．２８６モル）を添加し、反応混合物を撹拌しながら０〜１０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５３ｇ、１．１９モル）を０〜１０℃の温度で滴加し、反応混合物を２０〜３０℃に温め、この温度で４４〜４８時間撹拌した。
この時点で、５％以下の（Ｓ，Ｓ）の−１２しか残っていないことを確認するために、ＨＰＬＣ分析を行った（このテストが失敗した場合、３．９ｇ部分の２−クロロメチルピリミジン塩酸塩を加え、反応液をさらに２０〜３０℃で４４〜４８時間撹拌した。水（５００ｇ）を２０〜３０℃で反応混合物に加え、反応物をこの温度で１〜２時間撹拌した。底部層を二次反応器Ｒ２に移した。ジクロロメタン（２６６ｇ）をＲ１に投入し、混合物を２０〜３０℃で１〜２時間攪拌した。底部層をＲ２に移し、続いて水（２００ｇ）を添加し、反応混合物を０〜１０℃に冷却した。反応混合物のｐＨが２〜４に達するまで濃縮濃ＨＣｌ（約８０ｇ）を０〜１０℃の温度で攪拌しながら滴下し、反応混合物を０〜１０℃で１〜２時間攪拌した。撹拌を停止し、相を分離させた。下部層を空になったＲ１に投入し、続いて水（１００ｇ）を添加した。Ｒ１を０〜１０℃で１〜２時間撹拌した後、上側層をＲ２に移した。Ｒ２中の反応混合物を１０〜２０℃に温め、８〜９のｐＨに達するまで１０〜２０℃で炭酸ナトリウム（５０ｇ）をゆっくりと充填した（注意：ガス発生）。
ＤＣＭ（２６６ｇ）をＲ２に充填し、反応器を１０〜３０℃で１〜２時間撹拌した。
底部（有機）層をＲ１に移した。ＤＣＭ（２６６ｇ）をＲ２に充填し、反応器を１０〜３０℃で１〜２時間撹拌した。底部（有機）層をＲ１に移した。ＤＣＭ（２６６ｇ）をＲ２に充填し、反応器を１０〜３０℃で１〜２時間撹拌した。底部（有機）層をＲ１に移した。Ｒ１中の混合物を硫酸ナトリウム（５０ｇ）のプラグを通してＲ２に濾過し、フィルターをＤＣＭ（１３３ｇ）で洗浄した。合わせた有機濾液を、４５℃未満の温度で約２６６〜４００ｇまで真空濃縮した。イソプロパノール（６００ｇ）をＲ２に投入し、得られた混合物を４５℃未満の温度で真空濃縮した。得られた混合物を２０〜３０℃に冷却し、種結晶（１００ミリグラム）を添加した。得られた反応混合物を２０〜３０℃で１〜４時間撹拌した。ヘプタン（１００ｇ）を２０〜３０℃で反応混合物に投入し、続いて（１００ミリグラム）を添加した。得られた反応混合物を２０〜３０℃で１〜４時間撹拌した。
ヘプタン（３００ｇ）を２０〜３０℃で反応混合物に投入し、得られた反応混合物を２０〜３０℃で６〜１２時間撹拌した。固体を濾過し、イソプロパノール：ヘプタンの混合物（１：３、１００ｇ）で洗浄した。固体を真空中で４０〜４５℃で１８〜２４時間真空内で乾燥させた。得られた固体のＨＰＬＣ分析により、９７．５％より高い純度を確認した。（Ｓ，Ｓ）−Ｐ３．１の収率は、５０〜８０％の範囲であった。

実施例２．化合物Ｐ３．１の製剤

化合物Ｐ３．１の安定性試験を完了した。化合物Ｐ３．１のサンプルを二重壁のポリエチレンポーチ中に分注し、それらを結び付けてからアルミニウムポーチ中で熱密閉した。
サンプルを周囲温度および４０〜４５℃（湿度制御なし）で保管し、３か月間に亘って試験を実施した。試験の期間中、室温または加速条件のいずれかで材料の外観または純度における変化はなく、原薬は、加速温度条件によって容易に影響を受けないことが示された。

別の安定性試験において、化合物Ｐ３．１を約４０ｍｇ／ｍＬの精製水で溶解し、８日間に亘って純度を評価した。サンプルを冷蔵および周囲条件の両方で保存し、Ｔ＝０、２日目および８日目に試験を行った。化合物の純度または溶液の外観に対する有意な変化は、試験の過程で観察されなかった。

さらに別の安定性試験において、試験デザインには、２５℃±２℃／６０％相対湿度（ＲＨ）±５％ＲＨ、および４０℃±２℃／７５％ＲＨ±５％ＲＨでのサンプル保管が含まれる。サンプルは、化合物Ｐ３．１のパッケージングのために使用されるものと同等のバッグに保存される。この試験は、化合物物Ｐ３．１の安定性を加速温度で最大６か月、および２５℃の所定の保存温度で３６か月評価するように設計されている。

化合物Ｐ３．１パッケージングは、化合物を不透明な白色ゼラチンカプセル（カプセル中の粉体、ＰＩＣ）に直接充填することにより調製される。バインダ、増量剤、または他の賦形剤は追加されない。カプセルは、１０〜１００ｍｇの化合物Ｐ３．１を含有する。

パッケージングは６ヶ月から３６ヶ月の安定性試験でモニタリングされる。条件は、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨ（６ヶ月のみ）を含む。試験は、外観、アッセイおよび関連物質、溶解および水分分析を含む。５℃アームも含まれるが、試験の２５℃アームで製品の不安定性の兆候がない限り、試験を行わない。

あるいは、剤形は、化合物Ｐ３．１を選択された賦形剤と混合することにより調製される。使用され得る賦形剤を以下の表２に要約する。

表２：将来の薬物製造のために提案された賦形剤

Claims (12)

1. ６−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン（化合物Ｐ３．１）の合成方法であって、該方法は、いかなる中間体および最終生成物の鏡像異性体のキラルクロマトグラフィ分離も含まない、方法。
2. 前記方法はキラル酸を使用する、請求項１に記載の方法。
3. 前記キラル酸は（＋）−Ｏ，Ｏ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸である、請求項２に記載の方法。
4. 前記方法は、
   Ａ． 中間体４の合成；
   Ｂ． 中間体９の合成；
   Ｃ． 以下のスキームを用いた化合物Ｐ３．１の合成：
   の工程を含む、請求項１に記載の方法 。
   
5. 前記中間体４は以下のスキームを用いて合成される、請求項４に記載の方法。
   
6. 前記中間体９は以下のスキームを用いて合成される、請求項４に記載の方法。
   
7. 前記化合物Ｐ３．１の収率は、少なくとも約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％である。請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記化合物Ｐ３．１のキラル純度は、約９５．０％、約９６．０％、約９７．０％、約９８．０％、約９９．０％、約９９．５％、約９９．８％、または約９９．９％を超える、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記化合物Ｐ３．１の前記純度は、約９５．０％、約９６．０％、約９７．０％、約９８．０％、約９９．０％、約９９．５％、約９９．８％、または約９９．９％％を超える、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
10. 不純物のレベルは、約５％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満未満であり得る、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
11. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法に従って調製された６−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン（化合物Ｐ３．１）。
12. 不純物を実質的に含まない、６−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン（化合物Ｐ３．１）。