JP6431528B2 - 癌治療のための薬物局所送達装置及び方法 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、参照により本明細書に組み込まれる、２０１３年４月１０日出願の、米国仮特許出願第６１／８１０，５４３号の優先権を主張するものである。

［技術分野］
本開示は、概して薬物送達装置及び方法の分野におけるものであり、より具体的には、例えば膵臓、胆道系、胆嚢、肝臓、小腸、または結腸の腫瘍の治療における、必要とされる組織部位への局所的な薬物の制御放出を提供する埋め込み型装置及び方法に関する。

膵臓癌は、米国における癌関連死の４番目に多い原因である。（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２０１１）。膵臓癌と診断された患者の９４パーセントは診断の５年以内に死亡していることから、膵臓癌の死亡率はすべての主要な癌のうち最も高くなっている。向こう２０年間で新たな膵臓癌の症例の５５パーセントの増加が予想されるが、早期の検出方法は開発されていない。

膵臓癌の最も一般的な形態は導管腺癌（ＰＤＡＣ）であり、これはすべての膵臓腫瘍の９５パーセントを占める。ＰＤＡＣ患者の大多数は、腹痛、食欲不振、悪心、嘔吐、及び黄疸の症状を含む、局所的な腫瘍成長による著しい病的状態を患う。残念ながら、診断されるＰＤＡＣの過半数は切除可能ではなく、これは局所性疾患管理のための療法を放射線及び化学療法の組み合わせに限定する。

新たな抗癌剤の開発にも関わらず、（ｉ）腫瘍内の薬物分布を制限する局所性脈管構造の欠如に起因する薬物送達障害、及び（ｉｉ）薬物の浸透を制限する腫瘍細胞への線維化反応に部分的に起因して、ＰＤＡＣは全身送達療法に対して高度に不応性である。これらの要因は、高い薬物濃度の使用を妨げる制限された局所滞留及び用量関連毒性のため、全身療法によって克服され得ない。例えば、ゲムシタビン療法は１０パーセントの応答率を有し、応答を増加させるこれらのレジメンは全身毒性も上昇させる（例えば、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸレジメンは３１パーセントの応答率を有するが、より高い全身毒性を伴う）。（Ｃｏｎｒｏｙ，Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３６４：１８１７−２５（２０１１））。

したがって、癌治療のための、特に腫瘍を治療するための化学療法剤の全身投与に関連する問題を低減するための、改善された方法及び装置が依然として必要とされている。膵臓及び他の腹腔内部位、胆道系、胆嚢、肝臓、小腸、及び結腸における腫瘍を治療するためのより良い手法を有することが望ましい。

一態様では、膵臓、胆道系、胆嚢、肝臓、小腸、または結腸の腫瘍を治療するための方法が提供される。本方法は、（ｉ）治療を必要とする患者の組織部位へと薬物溶出装置を配備することであって、本装置が、分解性ポリマー及び化学療法薬の混合物を含むフィルムを含み、該フィルムが、約２μｍ〜約１０００μｍの厚さを有する、配備することと、（ｉｉ）該腫瘍を治療するために該フィルムから該組織部位に治療上有効な量の該化学療法薬を放出することと、を含み、該フィルムからの治療上有効な量の該化学療法薬の放出は、該組織部位における該ポリマーのインビボ分解によって制御される。

別の態様では、膵臓、胆道系、胆嚢、肝臓、小腸、または結腸の腫瘍の治療のための薬物溶出装置が提供される。本装置は、約２μｍ〜約１０００μｍの厚さを有し、かつ分解性ポリマー及び化学療法薬の混合物を含むフィルムを含み、本装置は、患者の組織部位への配備のために構成され、該フィルムは、該腫瘍を治療するために、該組織部位における該ポリマーのインビボ分解によって該組織部位への治療上有効な量の該化学療法薬の制御放出を提供するように構成される。

ステントの形態の薬物溶出装置の一実施形態の斜視図である。 図１Ａのステントの支柱のうちの１本の断面図である。 薬物溶出装置の一実施形態の斜視図である。 図２Ａの薬物溶出装置の断面図である。 薬物溶出装置の一実施形態の斜視図である。 図３Ａの薬物溶出装置の断面図である。 薬物溶出装置を作製するための方法の一実施形態を例示するプロセス図である。 薬物溶出装置の走査電子顕微鏡写真である。 薬物溶出装置の走査電子顕微鏡写真である。 薬物溶出装置を用いる経時的な腫瘍細胞の処置を例示する図である。 インビトロで薬物溶出装置から経時的に放出されるパクリタキセルの量を示すグラフである。 インビトロで様々なフィルム組成物を有する薬物溶出装置から経時的に放出されるパクリタキセルの割合を示すグラフである。 インビトロで様々なフィルム組成物を有する薬物溶出装置から経時的に放出されるパクリタキセルの量を示すグラフである。 インビボ実験に使用した６つの膵臓腺癌細胞株（ＰＤＡＣ１〜６）のうちの５つを示す一連の顕微鏡写真である。 インビボ実験に使用した６つの膵臓腺癌細胞株（ＰＤＡＣ１〜６）のうちの５つの経時的な光学密度を示すグラフである。 インビボ実験に使用した６つの膵臓腺癌細胞株（ＰＤＡＣ１〜６）のうちの５つの様々な薬物濃度における細胞生存率を示すグラフである。 パクリタキセル溶出装置で処置した場合と、静脈内でパクリタキセルで処置した場合とを対比した、ＰＤＡＣ−３の経時的な相対的な腫瘍成長を示すグラフである。 パクリタキセル溶出装置で処置した場合と、静脈内でパクリタキセルで処置した場合とを対比した、ＰＤＡＣ−６の経時的な相対的な腫瘍成長を示すグラフである。 ＰＤＡＣ−３及びＰＤＡＣ−６の、薬物溶出装置と静脈内薬物処置とを対比した、相対的な腫瘍縮小を示すグラフである。 ＰＤＡＣ−３及びＰＤＡＣ−６の、薬物溶出装置で処置されたものと、静脈内薬物処置でのものとを対比した、膵臓の重量を示すグラフである。 薬物溶出装置で処置されたものと、静脈内薬物処置でのものとを対比した、膵臓部位の平均的な組織／薬物の空間相関を示すグラフである。

静脈内全身投与と比較してより高い用量で化学療法剤を腫瘍に効果的に送達することができる、改善された薬物局所送達システムが開発された。驚くべきことに、そのシステムは、動物モデルにおける静脈内療法と比較して５倍の腫瘍内の薬物の存在及び分布を達成することができると分かった。したがって、これらの装置及び方法は、既知の治療上の障害を有利に回避し、有効な腫瘍細胞の細胞傷害性及び最小の傍観者細胞毒性のための高レベルの従来型ならびに新規の細胞傷害性薬剤の局所送達を提供し得る。

本方法及び装置は、分解性ポリマー及び化学療法薬の混合物を用い、該混合物は、約２μｍ〜約１０００μｍの厚さを有するフィルムの形態であり、該フィルムは、該組織部位における該ポリマーのインビボ分解によって該腫瘍の該組織部位への治療上有効な量の該化学療法薬の制御放出を提供するように構成される。例えば、本方法及び装置は、とりわけ膵臓、胆道系、胆嚢、肝臓、小腸、または結腸の腫瘍を局所的に治療するために使用され得る。ある特定の実施形態では、本装置は、膵胆または腹腔内組織部位へと配備される。例えば、これらの装置は、膵胆樹内に配置されて、薬物をその標的に向け、癌細胞成長による膵胆管の閉鎖を防止することができる。したがって、これらの方法ならびに装置は、胆管癌、胆嚢癌、リンパ腫、及び転移性腫瘍を含むがこれらに限定されない、胆樹の他の癌の治療にも好適であり得る。

薬物溶出装置

ある特定の実施形態では、図１〜３に示すように、膵臓、胆道系、胆嚢、肝臓、小腸、または結腸の腫瘍の治療のための薬物溶出装置が提供される。本装置は、約２μｍ〜約１０００μｍの厚さを有し、かつ分解性ポリマー及び化学療法薬の混合物を含むフィルムを含む。本装置は、患者の組織部位への配備のために構成され、該フィルムは、該腫瘍を治療するために、該組織部位における該ポリマーのインビボ分解によって該組織部位への治療上有効な量の該化学療法薬の制御放出を提供するように構成される。例えば、該組織部位は胆管または膵管であり得る。

本明細書において使用される場合、「フィルム」という用語は、分解性ポリマー及び化学療法薬の混合物で少なくとも部分的に形成される比較的薄いコーティング、層、パッチ、またはシート状構造を指す。本開示全体にわたってより詳細に記載されるように、該フィルムは、自立型であっても、支持基層上に接着ないしは配置されていてもよい。該フィルムは可撓性でも硬性でもよい。ある特定の実施形態では、該フィルムは、約５μｍ〜約５００μｍの厚さを有する。一実施形態では、該フィルムは、約１００μｍ未満の厚さを有する。一実施形態では、該フィルムは、約５μｍ〜約１００μｍの厚さを有する。しかしながら、本明細書に開示されるフィルム厚の範囲は単なる例であり、約１０００μｍ超を含む他のフィルム厚が本開示の趣旨から逸脱することなく使用され得ることを理解されたい。

該フィルムは、分解性ポリマー及び化学療法薬の混合物を含み、該組織部位における該ポリマーのインビボ分解によって該薬物の制御放出を提供するように構成される。一実施形態では、該混合物は、約１重量パーセント〜約１０重量パーセントの該化学療法薬を含む。一実施形態では、該フィルムは、１週間当たり約０．５ｐｇ〜約１０００ｍｇの量の薬物を放出するように構成される。

例えば、該ポリマーは、当技術分野において既知の任意の好適な生分解性ポリマーであり得る。好適なポリマー材料の例としては、ポリ（アミド）、ポリ（エステル）、ポリ（酸無水物）、ポリ（オルトエステル）、ポリホスファゼン、偽ポリ（アミノ酸）、ポリ（グリセロール−セバケート）、それらのコポリマー、及びそれらの混合物から選択される合成ポリマーが挙げられる。例えば、好適なポリマーは、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、乳酸−グリコール酸共重合体、ポリ（カプロラクトン）、及びそれらの混合物から形成され得る。

好ましい実施形態では、該分解性ポリマーは乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）である。例えば、該フィルムは、ＰＬＧＡ５０：５０、７５：２５、及び６５：３５を含むがこれらに限定されない、エステル末端を含むかまたは含まないＰＬＧＡコポリマーを含有し得る。有利なことに、ＰＬＧＡ及び他の分解性ポリマーは、放出動態の制御がより困難なポリウレタンなどのある特定の他のポリマー材料と比較して、該フィルムの薬物放出動態を調節する能力を提供することができる。

一実施形態では、該分解性ポリマーは、加水分解性の分解性ポリマーである。つまり、該ポリマーは、ポリマー分解をもたらす加水分解性の結合開裂を受ける。例えば、該フィルムからの該薬物の放出は、該組織部位における該ポリマーの非酵素的な加水分解性の分解によって制御され得る。そのような薬物放出動態プロファイルは、酵素の存在が高い膵胆部位などの埋め込み部位に対して特に望ましい場合がある。実際に、膵臓は、その消化酵素の大量産生に加えてその解剖学的位置が原因で、専用の薬物溶出プラットフォームの設計及び製造が最も困難な臓器のうちの１つである。

ＰＤＡＣを治療するために、ポリウレタンベースの方法を使用する膵胆用薬物溶出ステントを設計する試みが以前に行われた。（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ Ｐｏｒｃｉｎｅ Ｂｉｌｅ Ｄｕｃｔ ｏｆ ａ Ｍｅｔａｌｌｉｃ Ｓｔｅｎｔ Ｃｏｖｅｒｅｄ ｗｉｔｈ ａ Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ−Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｍｅｍｂｒａｎｅ，”Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｅｎｄｏｓｃ．６１（２）：２９６−３０１，Ｆｅｂ．２００５を参照されたい）。しかしながら、これらの装置は、ポリマーの浸食を制御し、ひいては十分な持続性薬物放出を維持するその能力が制限されていた。特に、ポリウレタンの浸食は、ポリマーの表面の亀裂の形成を可能にし、ひいては予測不可能な薬物放出を引き起こした。信頼でき予測可能なインビボのポリマー分解／薬物放出プロファイルは重要であるため、その初期の研究は臨床成績の改善を示すことができなかった。したがって、表面の亀裂を引き起こすことなく、バルク分解を誘発し薬物放出を開始するように、コーティング層を浸す周囲の流体によってポリマーの加水分解性のバルク分解が発生することが望ましい。本明細書においてより詳細に記載されるように、そのような亀裂を伴わない制御可能な加水分解性のバルク分解が、ＰＬＧＡで観察された。

一実施形態では、該分解性ポリマーは、放射能への患者の曝露に応答して薬物を放出するように構成される放射能感受性ポリマーを含む。

実施例の項でさらに詳細に記載されるように、該フィルムは、約５〜約４０体積重量パーセントの濃度の該ポリマーを有する溶液中での溶剤蒸発によって調製され得る。ある特定の実施形態では、該フィルムは、約１０〜約３０体積重量パーセントの濃度の該ポリマーを有する溶液中での溶剤蒸発によって調製される。

該フィルムは、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を任意に含み得る。例えば、この１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、分解性ポリマー及び化学療法剤の混合物中に合わされ得る。

該化学療法薬は、悪性細胞の成長及び／もしくは侵襲性を阻害すること、ならびに／または、悪性細胞のアポトーシスもしくはネクローシスによる細胞傷害性を誘導することにより、癌の治療に有効な任意の薬物製剤であり得る。該化学療法剤は、癌治療での使用に知られるタキサンまたは白金製剤であり得る。ある特定の実施形態では、該化学療法薬は、パクリタキセル、ゲムシタビン、ｎａｂ−パクリタキセル、５−フルオロウラシル、オキサリプラチン、イリノテカン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、該化学療法薬は、ＭＥＫ阻害薬、ＰＩ３Ｋ阻害薬、ヘッジホッグ阻害薬、Ｗｎｔ阻害薬、またはそれらの組み合わせを含む。ある特定の実施形態では、該薬物は、ｍＴＯＲ経路またはＮｆＫｂ経路に干渉する薬剤を含む。ある特定の実施形態では、該化学療法薬は、乏しい全身送達または用量制限毒性を示す新規の治療薬などの薬物である。例えば、該化学療法薬は、前臨床治験では有望であったが全身投薬では許容性が乏しいか許容されないことが分かった第Ｉ相の薬物であり得る。該化学療法薬は、送達が伝統的に律速である、ｓｉＲＮＡ−Ａｌｎｙｌａｍ型療法などの新たな種類の療法から選択され得る。

好ましい実施形態では、該化学療法薬はパクリタキセルであり、該分解性ポリマーは乳酸−グリコール酸共重合体である。例えば、そのようなフィルム組成物では、治療上有効な量は、少なくとも約１ｍｇ／日のパクリタキセルであり得る。一実施形態では、治療上有効な量は、５ｍｇ／日〜１２５ｍｇ／日の平均量のパクリタキセルであり得る。

ある特定の実施形態では、該フィルムのバルク分解は、数日から数ヶ月（例えば、１２ヶ月以上）で調節可能である。一実施形態では、該フィルムは、配備後約１日〜約１２ヶ月、例えば３０〜１２０日の期間内で分解するように構成される。一実施形態では、該フィルムは、２年未満の期間内で分解するように構成される。

ある特定の実施形態では、本装置は、規定の放出動態プロファイルに従って該化学療法薬を放出するように構成される。例えば、放出動態プロファイルは、本装置を組織部位へと配備した後の約１日〜約１４日の遅延期間を含み得る。例えば、遅延期間中に治療有効量未満の量の該薬物が放出され得る（例えば、該フィルムの表面上またはそこにおいて存在する薬物の拡散によって）。この遅延は、（比較的多い）治療上有効な量の該化学療法剤への曝露の放出前に、配備部位における（例えば、腫瘍に隣接する）正常組織の少なくともいくらかの治癒を有利に促進する。この放出プロファイルは、感染、穿孔、出血、及び他の合併症の危険性を低減する。つまり、遅延期間は、バースト放出を回避し、化学療法薬が放出される前に手術から患者が回復するのに十分な時間を可能にする。

遅延期間、または緩徐な放出の期間の後、治療上有効なレベルへの放出の加速が発生する。例えば、該フィルムは、遅延期間後に、実質的に直線的な該化学療法薬の初期放出速度を提供するように構成され得る。一実施形態では、遅延期間後の、治療上有効な量の該化学療法薬の放出は、少なくとも３日間にわたって実質的に直線的な初期放出速度を有する。

ある特定の実施形態では、治療上有効な量の該薬物は、約１０日〜約１年の治療期間にわたって放出される。一実施形態では、治療上有効な量の薬物は、約１０日〜約９０日の治療期間にわたって放出される。一実施形態では、治療上有効な量の薬物は、約３０日の治療期間にわたって放出される。ある特定の実施形態では、実質的に直線的な放出における薬物の初期放出は、約５日目〜最大約６０日で開始する。したがって、高濃度の薬物が短期間にわたって局所的に放出される。この積極的な治療レジメンは腫瘍を攻撃し、可能な限り短時間で退行させる。

該フィルムの放出動態プロファイルは、分解性ポリマーの選択に基づいて調整され得る。例えば、拡散及び分解が２つの異なる放出ピークを提供するため、ＰＬＧＡは二相性の放出プロファイルを示す。したがって、ＰＬＧＡは、初期の遅滞または遅延、初期の直線的放出期間、次いで放出プラトーを含む高度に調節可能な持続放出プロファイルを示す。

これらの装置は、異なる配備部位ならびに方法に適合するように様々な形状及び大きさで製作され得る。例えば、該組織部位は膵胆組織部位であってもよいし（この場合、ステントもしくは管状装置が好ましい場合がある）、該組織部位は腹腔内組織部位であってもよい（この場合、メッシュもしくはパッチ型装置が好ましい場合がある）。本装置は、直視下手術法において、または腹腔鏡下で埋め込まれ得る。

ある特定の実施形態では、本装置は、該フィルムが接着ないしは固定される生体適合性基層をさらに含む。例えば、該基層は、所望の組織部位における患者への埋め込みのための任意の好適な構造体であり得る。例えば、該基層は、ステント、管、パッチ、またはメッシュ構造体であり得る。該基層は可撓性でも硬性でもよい。該基層は、任意の好適な材料または材料の組み合わせで作製され得る。例えば、該基層は、金属、ポリマー、またはセラミック材料を含み得る。ある特定の実施形態では、該基層は、ステンレス鋼合金、コバルトクロム合金、ニチノール、白金合金、チタン合金、シリコーン、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）、またはポリエチレンを含む。

ある特定の実施形態では、本装置は、患者の胆管または膵管へと挿入されるように構成され得る。本実施形態における「構成される」という用語は、患者の胆管または膵管内への挿入及び使用のために好適な寸法、幾何学形状、構成材料、可撓性／柔軟性（例えば、デュロメータ値）を本装置が有することを意味する。例えば、本装置は、それが中に配備される膵管の閉鎖を防止するように構成され得る。例えば、薬物溶出ステントは、胆管閉塞のためにステントを受ける膵癌及び胆道癌患者に一般的な合併症である、ステント再閉塞を低減し得る。一実施形態を図１Ａ〜１Ｂに示す。薬物溶出ステント１００は、支柱基層１０４上に配置されるフィルム１０６を有する支柱１０２を含む。

様々な実施形態では、ステントはバルーン拡張式または自己拡張式のステントであってもよいし、ステントは非拡張式であってもよい。ステントは、開格子構造を有しても有しなくてもよい。つまり、ステントは、側壁に１つ以上の開口部を有しても有しなくてもよい。ステントはまた、その端部に係留フラップを有しても有しなくてもよい。一実施形態では、ステントは、約０．５ｃｍ〜約１８ｃｍの長さ及び約２ｍｍ〜約３０ｍｍの直径を有する。例えば、ステントは、約３ｃｍ〜約１８ｃｍの長さ及び約２ｍｍ〜約１０ｍｍの直径を有し得る。

図３Ａ〜３Ｂに示すように、装置３００は、上に配置されたフィルム３０６を有する基層パッチ３０４を含む。該パッチは硬性でも可撓性でもよい。該基層は、その上に該フィルムが配置される可撓性または硬性のメッシュであってもよい。ある特定の実施形態では、本装置は、腫瘍上に直接埋め込まれるように構成される。

ある特定の実施形態では、図２Ａ〜２Ｂに示すように、装置２００は、自立型であり、かつ基層に支持されていないフィルム２０６を含む。本装置は、可撓性／折畳式または硬性パッチ型の装置であり得る。ある特定の実施形態では、本装置は、腫瘍上に直接埋め込まれるように構成される。他の基層構成及び幾何学形状も想定される。

ある特定の実施形態では、該フィルムは、該基層の任意の面もしくは部分に、スプレーコーティング、浸漬コーティング、焼結、または任意の接着もしくはコーティングの形態で、該基層に接着するか、またはその上に配置され得る。他のコーティング技術が使用され得、当業者に既知である。ある特定の実施形態では、該フィルムは、約２〜約５００μｍの均一な厚さで該基層に接着する。例えば、該フィルムは、約１０〜約１００μｍの均一な厚さを有し得る。ある特定の実施形態では、該フィルムは、均一な厚さを有する均質で滑らかな非多孔性組成物である。厚さは、例えば、所望の分解／放出動態、及び必要な総薬物ペイロードに基づいて選択され得る。

他の実施形態では、コーティングは、基層の中または上の一連の分散した領域に配置され得る。一例では、該基層は、リザーバとして機能し、かつ薬物コーティング材料が充填されている複数の貫通孔または凹面領域を有し得る。

治療の方法

ある特定の実施形態では、（ｉ）治療を必要とする患者の組織部位へと薬物溶出装置を配備することであって、本装置が、分解性ポリマー及び化学療法薬び混合物を含むフィルムを有し、該フィルムが、約２μｍ〜約１０００μｍの厚さを有する、配備することと、（ｉｉ）該腫瘍を治療するために該フィルムから該組織部位に治療上有効な量の該化学療法薬を放出することと、を含み、該フィルムからの治療上有効な量の該化学療法薬の放出が、該組織部位における該ポリマーのインビボ分解によって制御される、膵臓、胆道系、胆嚢、肝臓、小腸、または結腸の腫瘍を治療する方法が提供される。本薬物溶出装置は、本明細書に記載の装置、フィルム、ポリマー、薬物、基層、または他の特徴、ならびにそれらの代替物のうちのいずれをも含み得、これらはまた、本開示の範囲内であるよう意図される。

一実施形態では、治療上有効な量の該化学療法薬の放出は、本装置を該組織部位へと配備した後の約１日〜約１４日の遅延期間に続いて起こる実質的に直線的な放出速度を有する。例えば、遅延期間は約２〜約４日間であり得る。ある特定の実施形態では、遅延期間中に治療有効量未満の量の該薬物が放出される。

一実施形態では、該化学療法薬はパクリタキセルであり、該分解性ポリマーは乳酸−グリコール酸共重合体である。例えば、そのようなフィルム組成物では、治療上有効な量は、少なくとも約１ｍｇ／日のパクリタキセルであり得る。一実施形態では、治療上有効な量は、５ｍｇ／日〜１２５ｍｇ／日の平均量のパクリタキセルであり得る。一実施形態では、治療上有効な量の薬物は、約１０日〜約９０日の治療期間にわたって放出される。一実施形態では、該分解性ポリマーは、配備後約１日〜約１２ヶ月の期間内で分解するように構成される。

本装置が基層を含む実施形態では、本装置の配備は、該患者の胆管または膵管へと本装置を挿入すること、または本装置を腫瘍上に直接埋め込むことを含み得る。一実施形態では、該基層はバルーン拡張式ステントであり、本装置を配備するステップは、バルーンを膨張させてステントを拡張することを含む。

本明細書に記載の本薬物溶出装置ならびに方法は、患者の生存時間を延長するために、現在の全身化学療法、外部放射、及び／または手術と併せて使用され得る。これらの装置及び方法は、膵胆癌の治療のための化学療法の局所送達を有利に提供する。既知の薬物送達障害（すなわち、血管過少（ｈｙｐｏｖａｓｃｕｌａｒｉｔｙ）及び著しい線維増生間質反応）の改変は、標準用量の細胞傷害性療法に膵臓の原発腫瘍細胞を感作させることができると考えられている。したがって、これらの装置及び方法は、膵臓癌における効力を有する従来の細胞毒、ならびに全身投与では許容され得ない新規の治療剤を用いることができる。

本明細書に記載の本薬物溶出装置及び方法は、以下の実施例を考慮するとより完全に理解することができる。

実施例

インビトロ及びインビボの動物実験を使用して、化学療法剤を放出するように構成されたフィルムベースの装置は腺癌を局所的に治療するために使用され得ると判定した。

インビトロ実験

図４に示すプロセスに従って、薬物−ポリマーフィルムでコーティングされた基層試料を調製した。具体的には、アセトン４００中のパクリタキセルの溶液を、アセトン４０２中のＰＬＧＡの溶液と合わせて、アセトン４０４中のパクリタキセル及びＰＬＧＡの溶液を形成した。この溶液をステンレス鋼ディスク４０６上に注ぎ、次いで溶剤を蒸発させて、基層４１４上にコーティングされた薬物−ポリマーフィルム４１２を有する試料４０８を形成した。

一実施例では、ＰＬＧＡ５０：５０（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ５０２）をいくつかの濃度：５％、１０％、及び２０％ｗ／ｖでアセトン中に溶解させ、２００μｇのパクリタキセル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標））を含有する溶液と合わせた。各ＰＬＧＡ−パクリタキセル溶液を撹拌し、ＡＩＳＩ ３１６Ｌステンレス鋼６ｍｍディスク上に注いだ。本装置の薬物放出を研究するため、比１：２５０の蛍光薬を溶液に添加し、ディスクをＰＢＳに入れ、３７℃でインキュベートした。選択された時間で、上清のアリコートを分析し、新鮮な媒体と交換した。図８は、１０％ｗ／ｖのＰＬＧＡを用いて作製した試料から放出されたパクリタキセルの量を示す。この試料は、１０日後に放出動態の遅延した開始、及び持続的な継続的放出を示した。

別の実施例では、２つの異なる試料を試験した：ＰＬＧＡ濃度（１０または２０％ｗ／ｖ）及びパクリタキセルの量（２００または４００μｇ）が互いに異なる、ＰＥＤ＿１０＿２００及びＰＥＤ＿２０＿４００でコーティングされたステンレス鋼ディスク。図９及び１０は、経時的に放出されたパクリタキセルの割合及び量を示す。フィルム中のポリマーの濃度を使用して薬物の放出プロファイルを調節することができると観察された。

試料をまた、フィルムコーティングの重量、形態、及び厚さの観点から完全に特性評価した。走査電子顕微鏡（ＳＥＭ、Ｌｅｉｃａ ４２０）を使用して、エネルギーの分散の分析（ＥＤＡＸ、Ｏｘｆｏｒｄ ｍｏｄ．ＩＮＣＡ ２００）によって表面の化学的特性評価を実行した。電子顕微鏡分析は、金属表面をコーティングする均質で滑らかな非多孔性ＰＬＧＡ層を示した。形態学的描写は、亀裂または気泡が観察されず、かつパクリタキセルの均質な分布を有する均一な表面外観を示した。コーティング表面に沿った異なる位置でも分析を実施し、各測定は予想された化学量論比のポリマー原子元の存在を確証した。

図５〜６に示すように、ＳＥＭソフトウェアを使用して厚さを算出し、検査した位置すべてにおいて一定値が示された。図５は、およそ５００μｍの厚さを有する３１６Ｌステンレス鋼ディスク上のＰＥＤ＿１０＿２００フィルムの厚さ（約７０μｍ）、均一性、及び均質性を表す。図６は、およそ５００μｍの厚さを有する３１６Ｌステンレス鋼ディスク上のＰＥＤ＿２０＿４００フィルムの厚さ（約９０μｍ）、均一性、及び均質性を表す。コーティング層の厚さは、ポリマー濃度の適当な選択によって調節され得ることが分かった。ＰＬＧＡ分解動態の密接な関係、ひいては厚さの関数としてのパクリタキセルの溶出率を所与として、この観察は重要である。具体的には、この方法論は、ＰＥＤ＿１０＿２００とＰＥＤ＿２０＿４００との間の厚さの小さな差異によって強調されるように、異なる製剤についての同様の成績を確かにするプラットフォーム技術をもたらした（図５〜６、９〜１０を参照されたい）。

要約すると、異なる比のＰＬＧＡ及びパクリタキセルを使用して放出動態が高度に調節可能であった試料から、１ヶ月を超えて続く蛍光標識されたパクリタキセルの制御放出が達成された。特に、遅延放出緩衝期間は、有機相におけるポリマー濃度の上昇によって調節され得る。この初期の製剤依存性の遅延を調整して、外科的な埋め込みの後の患者に十分な治癒時間を確保することができる。この治癒段階の後、本装置は、初期の直線的な放出期間を含む定常かつ予測可能な速度で、その薬物ペイロードを放出するであろう。さらに、本装置は、同様の動態を有する異なる量の化学療法剤を放出するように設計され得る。薬物含量及びポリマー濃度の両方を２倍にすることによって、フィルムの配合を調節して、パクリタキセルの初期の直線的な放出を達成した（図８〜１０を参照されたい）。さらに、放出された用量は増加し、治療のインビトロ時間は４５日（より低い用量について）から６０日（より高い用量について）に増加した（図８〜１０を参照されたい）。

埋め込まれた装置について、生体適合性及び無菌性は最重要な必要条件である。したがって、経時的なＵＶ滅菌装置と内皮細胞培養物との間の相互作用も試験した。コーティングされたディスクをＵＶ下で一晩滅菌した。滅菌済みのコーティングされたディスクと接触している細胞は生気があるように観察され、正常な成長及び形態を示した。共培養の３日後に細菌汚染または真菌汚染は見られなかった。さらに、後の時間点におけるコーティングの存在及び均質なポリマー分解によって示されるように、水性媒体中の試料のインキュベーションは金属基層への優れた接着性を立証した。

インビトロ実験は、基層上のポリマーフィルムコーティングを達成し、かつ界面特性、接着、分解、及び薬物放出動態を最適化する能力を示す。処理条件（例えば、ポリマー：溶剤比、薬物の量、蒸発時間、蒸発条件）を変更することによって、コーティング層の厚さを調節し、それによってフィルムの分解動態を調整することが可能である。例えば、放出プロファイルはポリマーの厚さの関数であるため、患者の要求に対応するようにコーティングパラメータを単純に調節することによって装置の薬学的活性が容易に選択され得るように、これらの装置の動態プロファイルは容易に調整され得る。

インビボ実験

図１１〜１３に示すように、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ｇｅｎｅｒａｌ ＨｏｓｐｉｔａｌにおいてＩＲＢ認可プロトコルに登録した患者の転移性腹水から、６つの新たに確立された膵臓腺癌細胞株（ＰＤＡＣ１〜６）を生成した（６つのＰＤＡＣ株のうち５つを示す）。薬物溶出ポリマー装置を試験するために最適な異種移植片腫瘍モデルシステムを特定するために、この細胞株をＮＯＤ／ＳＣＩＤ／γｃ免疫不全マウスに同所性に注入した。

同所性の膵臓異種移植片は、様々な組織構造を有するマウスにおける腫瘍を形成した。例えば、細胞株ＰＤＡＣ−６は、インビボで他の細胞株と比較して最も多い線維増生反応を発生させた。具体的には、ヘマトキシリン及びエオシンで染色したＰＤＡＣ−６同所性異種移植片は、線維増生間質反応に囲まれた上皮性腫瘍細胞を示した。ＰＤＡＣ−３は間葉系の外観、遊走性、かつ化学療法抵抗性であり、一方でＰＤＡＣ−６は上皮系の外観であり、高レベルの間質を有し、遊走を示さず、化学感受性である。したがって、患者由来の細胞株は化学療法へのＰＤＡＣ患者の応答の可変性を反映し、異なるインビトロ及びインビボのパクリタキセル感受性を示す。

パクリタキセル溶出装置（ＰＥＤ）を４週目のマウスに埋め込んだ。マウス異種移植片実験の結果を図１４〜１８に示す。総合的に、薬物溶出装置を使用して、相対的な腫瘍成長の減少がＰＤＡＣ−３及びＰＤＡＣ−６細胞株の両方で観察された。つまり、マウス腫瘍モデルデータは、膵臓癌を治療するための薬物局所送達プラットフォームの効力を示す。図７は、ポリマー−薬物フィルム７０６のＰＤＡＣ細胞減少機構を示す。具体的には、組織部位に埋め込むと、基層７０４上に配置され、かつ化学療法薬７０７及び分解性ポリマー７０５を含むフィルム７０６、ポリマー７０５が分解し、この部位への薬物７０７の放出を誘発する。これは、組織部位におけるＰＤＡＣ細胞７１０の成長を妨げ、腫瘍死細胞７１２をもたらす。

図１４〜１８では、膵臓異種移植片の内部のその分布を測定するために蛍光標識されたパクリタキセルを用い、薬物溶出装置（ＰＥＤ＿２０＿４００）の相対的効力を静脈内（ＩＶ）全身送達と比較した。パクリタキセルの全身投与で処置されたマウスと比較して、埋め込まれたＰＥＤを有するマウスにおいて、より高い腫瘍内のパクリタキセルの存在及びより優れた腫瘍成長阻害が観察された。細胞株のいずれも以前にパクリタキセルに曝露されなかったが、明らかな腫瘍成長阻害を示すまでにＰＤＡＣ−３腫瘍がおよそ２週間を要した一方で、ＰＤＡＣ−６異種移植片は早期の腫瘍応答を示し、インビトロのパクリタキセル感受性プロファイルを再現した。図１６に示すように、全身静脈内療法と比較して腫瘍縮小の２〜１２倍の増加を示すパクリタキセル溶出装置。

ＰＥＤ保有マウスから抽出された腫瘍体積は、手術用顕微鏡下で観察されたときに蛍光色素の存在を巨視的に示した。腫瘍内の薬物分布を数量化するため、ＰＥＤと直角の腫瘍の連続切片を定量的共焦点顕微鏡によって撮像した。パクリタキセルの組織貯留は、静脈内投薬と比較して、ＰＥＤで処置した腫瘍において顕著に高かった。パクリタキセルの侵入部位から開始して、ライン走査によって腫瘍内の組織浸透を数量化した（ＰＥＤ−腫瘍／装置界面、ＩＶ−血管）。著しいことに、パクリタキセルの浸透深さはＰＥＤでは最大４００ミクロンまで伸び、一方で静脈内投与は、血管周囲の半径１０ミクロンにおける存在のみに制限された。さらに、図１８に示すように、Ｍａｔｌａｂアルゴリズムを用いて画像をマッピングすることによって、標的化放出が、全身静脈内送達の場合よりもほぼ５倍高い面積百分率での増加したパクリタキセル／腫瘍の共局在を可能にしたことを我々は評価した。つまり、パクリタキセル溶出装置は、静脈内療法と比較して５倍の腫瘍内の薬物の存在及び分布をもたらした。

要約すると、膵臓の同所性異種移植片マウスモデルにおける埋め込みに好適な装置において薬物の高度に調節可能な持続放出を提供するための分解性ポリマーフィルムが開発された。本装置はすべてのマウスにおいて十分に許容され、驚くべきことに、当量の全身投薬と比較して、２つの異なるヒトＰＤＡＣ細胞株異種移植片において著しい腫瘍応答を示した。さらに、全身静脈内投薬と比較して、ＰＥＤを使用すると薬物の著しく高い組織浸透が観察された。このより高い送達は、マウスへのいかなる有害作用も伴わずに、かつ膵臓細胞株異種移植片の生存可能な腫瘍体積の注目すべき減少をもって達成可能であった。

これらの結果は、固有の薬物送達障害を回避することによって腫瘍を治療するための新たな様式を提供する、高用量の細胞傷害性薬剤ならびに新規の治療薬を送達するこれらの装置の潜在性を強調する。具体的には、これらの結果は、従来の化学療法剤の効果的な局所性送達が内因的なＰＤＡＣの化学療法抵抗性を克服し、そのような患者の成績を改善するための新たな治療的方略を展開し得ることを示す。分解性ポリマーを用いると、多目的の薬物溶出装置は、本明細書に記載のように高いペイロードの細胞傷害性薬剤を局所的に送達し、かつ用量制限毒性が原因で全身投与では達成可能でないより高い腫瘍内濃度に達するように設計され得る。さらに、持続性局所濃度の化学活性剤（ｃｈｅｍｏａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）の放出は、本装置の寿命を延長し、局所的な腫瘍の進行を阻害し得る。これは、胆管閉塞症状を緩和し、ステント再挿入手技の数を減少させ、患者の生活の質を改善させる能力を著しく改善するであろう。

さらに、ＰＤＡＣ患者は化学療法に非常に異なって反応し得るため、所望の放出動態プロファイルで異なる量の薬物を放出し、現在または将来の抗悪性腫瘍剤の細胞毒作用を最大化し、全身毒性を最小化して、より優れた腫瘍応答及び患者の生存時間を達成するように、これらの装置が個別化され得ることが有利である。

本明細書に記載の方法ならびに装置の改変及び変形は、前述の発明を実施するための形態から当業者に明らかとなるであろう。そのような改変及び変形は、添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。

Claims (28)

1. 組織部位に配置され、治療上有効な量の化学療法薬を放出することによって、治療を必要とする患者の前記組織部位に前記化学療法薬を局所投与することによる、膵臓、胆道系、胆嚢、肝臓、小腸、または結腸の腫瘍の前記治療に使用するためのパクリタキセルを含む前記化学療法薬を含む薬品であって、
   前記薬品が、乳酸−グリコール酸共重合体を含む分解性ポリマー及び前記化学療法薬の混合物を含むフィルムを備え、
   前記フィルムが、約２μｍ〜約１０００μｍの厚さを有し、
   前記フィルムからの前記治療上有効な量の前記化学療法薬の前記放出が、前記組織部位における前記ポリマーのインビボ分解によって制御され、
   前記治療上有効な量の前記化学療法薬の前記放出が、前記薬品を前記組織部位へ配置した後の約１日〜約１４日の遅延期間に続いて起こる、
   前記薬品。
2. 前記組織部位が膵胆組織部位を含む、請求項１に記載の前記薬品。
3. 前記組織部位が腹腔内組織部位を含む、請求項１または２に記載の前記薬品。
4. 前記遅延期間後の、前記治療上有効な量の前記化学療法薬の前記放出が、少なくとも３日間にわたって実質的に直線的な初期放出速度を有する、請求項１〜３いずれか１項に記載の前記薬品。
5. 前記遅延期間が２〜４日間である、請求項１〜３いずれか１項に記載の前記薬品。
6. 前記遅延期間中に治療有効量未満の量の前記化学療法薬が放出される、請求項１〜３いずれか１項に記載の前記薬品。
7. 前記分解性ポリマーの前記インビボ分解が、加水分解性の分解である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の前記薬品。
8. 放出される前記パクリタキセルの前記治療上有効な量が、少なくとも約１ｍｇ／日である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の前記薬品。
9. 放出される前記パクリタキセルの前記治療上有効な量が、５ｍｇ／日〜１２５ｍｇ／日の平均量にある、請求項８に記載の前記薬品。
10. 前記治療上有効な量のパクリタキセルが、約１０日〜約９０日の治療期間にわたって放出される、請求項８または９に記載の前記薬品。
11. 前記フィルムが、約５μｍ〜約５００μｍの厚さを有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の前記薬品。
12. 前記混合物が、約１重量％〜約１０重量％のパクリタキセルを含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の前記薬品。
13. 前記薬品が、前記フィルムが接着する生体適合性基層をさらに備える、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の前記薬品。
14. 前記基層がステントを備え、前記薬品が前記患者の胆管または膵管に配置される、請求項１３に記載の前記薬品。
15. 前記基層が、可撓性パッチ、硬性パッチ、またはメッシュを備え、前記薬品が前記腫瘍上に直接配置される、請求項１３に記載の前記薬品。
16. 前記分解性ポリマーが、配置後約１日〜約１２ヶ月の期間内で分解するように構成される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の前記薬品。
17. 膵臓、胆道系、胆嚢、肝臓、小腸、または結腸の腫瘍の治療のための薬物溶出装置であって、
    約２μｍ〜約１０００μｍの厚さを有し、かつ分解性ポリマー及び化学療法薬の混合物を含むフィルムと、該フィルムが接着した、パッチまたはメッシュを含む可撓性生体適合性基層を備え、
    前記装置が、患者の組織部位における前記腫瘍上に直接配置するように構成され、前記フィルムが、前記腫瘍を治療するために、前記組織部位における前記ポリマーのインビボ分解によって前記組織部位への治療上有効な量の前記化学療法薬の制御放出を提供するように構成される、
    前記治療上有効な量の前記化学療法薬の前記放出が、前記装置を前記組織部位へ配置した後の約１日〜約１４日の遅延期間に続いて起こる、
    前記薬物溶出装置。
18. 前記遅延期間後の、前記治療上有効な量の前記化学療法薬の前記放出が、少なくとも３日間にわたって実質的に直線的な初期放出速度を有する、請求項１７に記載の前記装置。
19. 前記分解性ポリマーが加水分解性の分解性ポリマーである、請求項１７または１８のいずれか１項に記載の前記装置。
20. 前記分解性ポリマーが乳酸−グリコール酸共重合体を含む、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の前記装置。
21. 前記化学療法薬が、パクリタキセル、ゲムシタビン、ｎａｂ−パクリタキセル、５−フルオロウラシル、オキサリプラチン、イリノテカン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の前記装置。
22. 前記化学療法薬がパクリタキセルであり、前記治療上有効な量が、少なくとも約１ｍｇ／日の前記パクリタキセルである、請求項１７〜２１のいずれか１項に記載の前記装置。
23. 前記治療上有効な量のパクリタキセルが、約１０日〜約９０日の治療期間にわたって放出される、請求項２２に記載の前記装置。
24. 前記治療上有効な量が、５ｍｇ／日〜１２５ｍｇ／日の平均量の前記パクリタキセルを含む、請求項２２に記載の前記装置。
25. 前記フィルムが、約５μｍ〜約５００μｍの厚さを有する、請求項１７〜２４のいずれか１項に記載の前記装置。
26. 前記混合物が、約１重量％〜約１０重量％のパクリタキセルまたは他の化学療法薬を含む、請求項１７に記載の前記装置。
27. 前記基層が、金属、ポリマー、またはセラミック材料を含む、請求項１７〜２６のいずれか１項に記載の前記装置。
28. 前記基層が、ステンレス鋼合金、コバルトクロム合金、ニチノール、白金合金、チタン合金、シリコーン、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）、またはポリエチレンを含む、請求項１７〜２６のいずれか１項に記載の前記装置。