CN101959542B - 药物传递系统 - Google Patents

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Abstract

本发明的主要课题是提供能够使用目前因各种理由难以达到有效局部浓度的药物、因在作用局部以外的组织的副作用而难以使用的药物、在有病变的体内局部持续传递有效浓度的药物的系统，能够改变、再填充药物的药物传递系统。提供包含表面被具有靶分子的生物体适合性材料被覆的生物体内留置医疗装置和具有能够与上述靶分子特异性结合的靶识别分子、并且封入了药物的靶识别纳米载体(生物纳米胶囊、脂质体、脂质体化制剂、纳米颗粒等)的药物传递系统。

Description

药物传递系统
技术领域
本发明涉及可再填充式药物传递系统(RDDS：Rechargeable Drug Delivery System)，更详言之，涉及包含具有靶分子的生物体内留置医疗装置以及具有靶识别分子的能够控制药物释放的纳米载体的药物传递系统。 
背景技术
为了对各种疾病、特别是局部病变的药物治疗有效，必须在作用局部达到足够的浓度。另一方面，如果该病变部以外的组织中的药物浓度升高，则多数情况下该药物不仅不显示任何有效作用，而且显示出不希望的副作用。因此，开发出将该药物特异性传递到希望发挥出药物效果的体内局部、选择性地升高该部位的药物浓度的药物传递系统。 
作为药物传递的手段，已知通过将药物制成脂质体或封入微胶囊，使其在体内局部蓄积，并在该局部缓慢释放，从而发挥局部作用的方法，例如抗肿瘤药亮丙瑞林(1euprorelin)注射剂(非专利文献1)、血流改善剂前列地尔(alprostadil)注射剂(非专利文献2)等得到实用化。但是，使制成脂质体或制成微胶囊的制剂蓄积在希望发挥药物作用的体内局部的方法之一例，为利用血管内给药的该制剂因该局部血管的脆弱性漏出到血管外组织的性质(enhanced permeability and retention：EPR)，药物累积效率取决于该局部的组织特性，难以将药物自如地传递到体内的任意部位。为了解决该问题，使微胶囊的表面呈现特异性识别体内局部组织的分子例如糖链识别分子、识别目标细胞的表面抗原的抗体等，尝试提高该微胶囊化药剂的局部累积特异性(专利文献1、2)。但是，在希望药物发挥作用的体内局部没有发现特异的糖链或细胞表面抗原等的情况下，难以将药物仅传递到该局部。 
另一方面，已知利用留置在生物体内的医疗装置的药物传递系统例如为药物涂布支架(专利文献3)，并且也被实用化。因为涂布免疫抑制剂或抗增殖性药使其释放的冠状动脉支架能够有效预防支架植入 后的再狭窄，所以一时被广泛使用。但是，显然植入后高频引发由支架内血栓形成导致的冠状动脉闭塞，导致急性心筋梗塞或猝死，因为事实上不可能取出植入的支架，所以造成重大医疗问题。 
另外，在医疗现场，通常因各种理由必须改变药物种类、药效开始时间点、有效期间。例如如果是对成为需要体内留置医疗装置的原因的病变有治疗效果的药物，则必须在病变活动性高的时期传递充分量的药物，如果在病变沉静化的时期减少药量或停止给药，则可期待副作用减弱、消失或预防，如果病变活动性再次提高，则必须再度将充分量的药物传递到局部。针对上述需要，各种医疗装置是为了将治疗药传递到体内局部而开发的。但是，在向理想的靶部位持续供给药物方面尚有众多课题。 
动脉瘤是因构成动脉壁的细胞外基质的分解亢进或合成异常导致动脉壁局部脆弱化而发病，逐步扩大，不久破裂致死的疾病，在破裂以前几乎没有症状。因此，“对动脉瘤的有效治疗”不外乎防止其破裂，改善生命预后。目前，证明了有效性的动脉瘤治疗方法有通过手术将动脉瘤置换为人造血管的方法、在血管内插入支架型人工血管(stent-graft)(人造血管)，血流负荷将动脉瘤阻断的方法。支架型人工血管被设计成越过动脉瘤化的动脉部位、达到存在于瘤的前后的正常血管。插入动脉瘤部位的支架型人工血管自己展开，密合在瘤前后的正常血管上，血流负荷将瘤阻断，由此发挥治疗效果。支架型人工血管只有完全阻断对动脉瘤的血流负荷，才是有效的治疗法。但是最大的问题是对动脉瘤的血流负荷阻断可能不充分。在利用支架型人工血管治疗后，如果动脉壁的脆弱性和/或动脉瘤的扩大发展，则支架型人工血管对动脉壁的密合变得不充分，对动脉瘤壁的血流负荷阻断不完全的经验也不少(内漏)。一旦对动脉瘤壁的血流负荷阻断不完全，则支架型人工血管就已无法预防动脉瘤的扩张发展、破裂。因此，通过药物治疗有效抑制动脉瘤的病势、完全确保支架型人工血管对动脉壁的密合是重要的。只要能够同时通过药物治疗使动脉瘤退缩，即可更完全地确保支架型人工血管对动脉壁的密合以及对动脉瘤壁的血流负荷阻断，显著提高支架型人工血管的治疗成绩。 
JNK(c-Jun N-terminal kinase)抑制剂是证明了引起动脉瘤退缩的唯一药物，利用药物治疗使动脉瘤退缩的可能性成为现实(非专利 文献3)。但是，如果全身给药上述药物，则可能表现出不希望的副作用。强力霉素(doxycycline)已知的副作用包括例如食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、出疹子、肾毒性以及贫血。罗红霉素(roxithromycin)或四环素(tetracycline)衍生物等抗生物质的使用能够引起抗生物质耐性病原体的蔓延(非专利文献4)。作为JNK抑制剂全身给药导致的副作用，也担心免疫抑制或肝功能障碍等副作用。羟甲基戊二酰辅酶(HMG-CoA)还原酶抑制剂(斯达汀(statin))、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗药等还已知包括食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、出疹子、血压过度降低的副作用。 
专利文献1：特开2007-106752号公报 
专利文献2：特开平9-110722号公报 
专利文献3：专利第3954616号公报 
非专利文献1：小川泰亮等、Chem Pharm Bull 36：2576-2581，1988 
非专利文献2：浜野哲夫等、基础和临床20：5145-5154，1986 
非专利文献3：吉村耕一等、Nature Medicine 11：1330，2005 
非专利文献4：平松启一编、医药杂志社、耐性菌感染症的理论和实践、(2002年) 
发明内容
本发明的主要课题是提供能够改变药物、可再填充式药物传递系统，所述系统是能够使用目前因各种理由难以达到有效局部浓度的药物、因在作用局部以外的组织的副作用而难以使用的药物、在有病变的体内局部持续传递有效浓度的药物的系统。 
本发明人等发现了在将表面具有靶分子的生物体内留置医疗装置插入或植入生物体内后，在体内给予封入了药物的具有靶识别分子的纳米载体(生物纳米胶囊、脂质体、脂质体化制剂、高分子胶束、纳米颗粒等：以下称为“纳米载体”)时，生物体内留置医疗装置和纳米载体经由靶分子结合，由此能够根据需要将药物向生物体内留置医疗装置周边释放的方法，完成了本发明。 
即，本发明提供以下的(1)～(5)。 
(1)一种药物传递系统，包含在表面具有靶分子的生物体内留置 医疗装置和具有能够与上述靶分子特异性结合的靶识别分子、并且封入了药物的靶识别纳米载体。 
(2)上述(1)所述的药物传递系统，其特征在于，上述生物体内留置医疗装置被覆了生物体适合性材料，通过下述任一种方法制成靶。 
1)通过该生物体适合材料的表面修饰结合适合的靶分子， 
2)在该生物体适合材料上预先结合适合的靶分子， 
3)在该生物体适合材料上预先结合适合的官能团，结合设计成与该官能团反应的适合的靶分子。 
(3)上述(1)或(2)中的任一项所述的药物传递系统，其中，生物体内留置医疗装置上呈现的靶分子是从可以被修饰的生物素、可以被修饰的谷胱甘肽、可以被修饰的糖、可以被修饰的表位(epitope)之中选择的。 
(4)上述(1)～(3)中的任一项所述的药物传递系统，其特征在于，上述(1)所述的封入了药物的靶识别纳米载体被设计成保有的靶识别分子结合在上述(1)～(3)中的任一项所述的生物体内留置医疗装置上呈现的靶分子上，由此纳米载体结合在该生物体内留置医疗装置上，内包的药物缓释，或纳米载体被导入周边组织内部，将药物释放。 
(5)上述(1)～(4)中的任一项所述的药物传递系统，其中，药物传递系统是用于治疗动脉瘤的系统，生物体内留置医疗装置是支架型人工血管，封入了具有JNK抑制活性的药物的靶识别纳米载体。 
通过本发明，能够在病变所需的时间点以所需期间传递治疗药，可以期待优异的治疗效果。进而，在药物缓释开始后出现不希望的副作用，与该药物的治疗效果所产生的利益相比，判断不希望的副作用导致的不利提高的情况下，可以将药物减量或中止，能够最小限度地抑制副作用。另外，希望使其缓释的药物不稳定，即使不适合长期缓释的情况下，也能够再填充，所以通过在没有失去活性的期间内反复再填充该药物，能够实现持续的药物传递。 
附图说明
图1表示设想大动脉瘤治疗的可再填充式药物传递系统的示意图。 
图2是表示被具有靶分子的生物降解性材料被覆的生物体内留置医疗装置的表面缓慢分解而露出新的靶分子的示意图。 
图3是代替表示识别大可纶(Dacron)制人造血管表面的生物素化的图的照片(A：无生物素化处理，B：有生物素化处理)。 
图4是代替表示实施了胶原涂层的大可纶制人造血管表面的生物素化的图的照片(A：无生物素化处理，B：有生物素化处理)。 
图5是代替表示即使在生物体内抗生物素蛋白：碱性磷酸酶复合物也特异性结合在生物素化移植物上的图的照片(A：暗视野荧光图像，B：单色亮视野图像)。 
图6是表示实证实验中使用的靶化移植物和生物纳米胶囊的示意图。 
图7是表示在小鼠下腔静脉中植入的靶化移植物的示意图以及代替图的照片。 
图8是代替表示靶识别纳米载体在生物体内的靶化移植物上累积的图的照片。 
图9是表示靶识别纳米载体在生物体内的靶化移植物上累积的图表。 
本说明书包含作为本申请优先权基础的特愿2007-331948号的专利权利要求书、说明书以及图中记载的内容。 
具体实施方式
在例如用于大动脉瘤治疗的情况下，本发明的药物传递系统如图1所示是由表面呈现适合的靶分子的靶化移植物(靶化的生物体内留置医疗装置)、和表面具有与该靶分子特异性结合的靶识别分子、封入了药物的靶识别纳米载体、优选靶识别生物降解性纳米载体构成的可再填充式药物传递系统。本发明的药物传递系统能够制成用于药物传递的组合或试剂盒。 
本发明的生物体内留置医疗装置使用包含生物体适合性高的材料的装置，通过将通常使用的生物体内留置医疗装置靶化，能够用作药物传递系统。即，通过将靶化的医疗装置插入和/或植入生物体内的适合部位，能够实现以生物体内的多次药物填充及释放为目的的利用。作为上述生物体内的留置医疗装置的例子，例如可以举出支架(包括冠状动脉血管支架、脑、尿道口、输尿管、胆管、气管、肠胃以及食道支架)、移植物、支架型人工血管、导管、分流管、眼内晶状体、血管内线圈、牙科移植片(implant)、肿瘤内留置针、肿瘤内留置胶囊、植入型去纤颤器、心瓣膜、人造起搏器、人造关节、人造胸膜、人造硬膜、人造骨、人造心膜、人造内耳、人造软骨、假发、人造视网膜、静脉内过滤器、静脉瓣、缝合钉、缝合线、丰胸术用插入物等。美容整形外科目的的生物体内插入和/或植入医疗装置等也包括在本发明的生物体内留置医疗装置的范围内。 
例如用于动脉瘤治疗的情况下，生物体内留置医疗装置可以使用支架、移植物或支架型人工血管等。上述生物体内留置医疗装置是目前使用的具有生物体适合性的材质的装置，优选使用大小·形状适合该病变的装置。 
生物体内留置医疗装置优选被生物体适合性材料被覆。生物体适合性材料可以是生物降解性材料。生物降解性材料是指例如脂肪族聚酯、聚乙烯醇、聚乙醇酸、聚乳酸(PLA)·聚己内酯(PCL)、聚酯类聚氨基酸、多肽、聚酯肽(polydepsipeptide)、尼龙共聚酰胺、淀粉、纤维素、胶原、透明质酸、褐藻酸、甲壳质、壳聚糖等，但此时被埋入被覆材料中的靶分子通过从该生物体内留置医疗装置的表面分解能够始终新生(图2)。这是本发明的其他方案。 
插入和/或植入生物体内的医疗装置(生物体内留置医疗装置)通常为了提高生物体适合性，将装置表面用生物体适合性材料被覆。作为被覆装置表面的生物体适合性材料，可以使用生物体适合性高的高分子材料。作为生物体适合性高的高分子材料，例如可以举出聚乙烯、聚异戊二烯、聚丙烯等聚烯烃或其共聚物、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯、聚萘二甲酸丁二醇酯等聚酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸甲氧基乙基酯等丙烯酸酯类高分子、纤维素乙酸酯、硝酸纤维素等纤维素类高分子、聚四氟乙烯、聚氨酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯、胶原、甲壳质、壳聚糖等。 
本发明的生物体内留置医疗装置能够通过在被覆的材料上呈现适合的分子，进行靶化(以下有时将在表面具有靶分子的靶化的生物体内留置医疗装置称为靶化医疗装置)。作为靶化的实施方式例，可以举 出通过该生物体适合材料的表面修饰结合用于靶化的适合分子的方法，在该生物体适合材料上预先结合用于靶化的适合的分子的方法，在该生物体适合材料上预先结合适合的官能团、设计成与该官能团反应的用于靶化的适合的分子的方法等手法，优选根据该生物体适合材料或靶分子的物理化学特性、治疗的病变适当选择。在本发明中能够互换使用生物体适合材料和生物体适合性材料。 
用于医疗装置靶化的识别分子的组合(靶分子与靶识别分子的组合)没有特别限定，但作为例子，可以举出生物素/抗生物素蛋白、生物素/链霉抗生物素蛋白、生物素/NeutrAvidin(注册商标)、生物素/人源生物素结合分子、生物素/Strep·Tactin(注册商标)、Strep·Tag(注册商标)/Strep·Tactin(注册商标)、Strep·TagII(注册商标)/Strep·Tactin(注册商标)、S·Tag(注册商标)/S-protein、Halo配体(注册商标)/Halotag(注册商标)、谷胱甘肽/谷胱甘肽S-转换酶、直链淀粉/麦芽糖结合蛋白质、适当设计的表位/对应该表位的人化单克隆抗体、适当设计的糖链/对应该糖链的外源凝集素等包含人化单克隆抗体的糖链识别分子等。此处，生物素、谷胱甘肽、糖以及表位等例如可以被聚乙二醇、烃等间隔臂、N-羟基琥珀酰亚胺基、磺基-N-羟基琥珀酰亚胺基、五氟苯基、酰肼基、酰胺基、戊胺基、马来酰亚胺基、己基吡啶基二硫代丙酰胺基、碘乙酰基、赖氨酰基、叠氮基水杨酰胺基、硝基苯基叠氮基、补骨脂素基、四苯基氟叠氮基等反应基修饰。还可以举出核酸/与其互补的核酸、抗原/抗体或其断片、酶/底物或抑制剂、配体/受体的组合。靶化医疗装置表面的分子(靶分子)选择在生物体内稳定的分子。 
本发明的纳米载体(靶识别纳米载体)是包含生物纳米胶囊、脂质体、脂质体化制剂、高分子胶束、纳米颗粒等、具有识别靶化医疗装置的靶识别分子的药物释放部位，可以选择以下方法制作与药物的复合物。1)使药物结合在水溶性高分子上的方法，2)将药物埋入纳米尺寸的微粒内的方法，3)在由脂质双分子膜构成的、相当于所谓人造细胞膜的小胞中混合或封入称为脂质体的物质和药物的方法，4)缔合了不均质构造的高分子的、称为高分子胶束的方法，5)封入纳米尺寸的生物胶囊(生物纳米胶囊)内的方法。 
本发明的靶识别纳米载体可以含有单一药物，也可以在同一纳米 载体中或其他集团的纳米载体中含有多种药物。上述纳米载体分解，缓释内包的药物，由此可以期待治疗效果。 
或者也可以通过将纳米载体导入生物体内，与靶化医疗装置的靶分子结合后，导入周边组织内部释放药物，期待治疗效果。 
本发明的某一方式中使用的生物纳米胶囊(Bio-nanocapsule)是指通过基因重组微生物生产的纳米尺寸的胶囊。作为生物纳米胶囊，例如可以利用包含乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)粒子等病毒表面抗原粒子的来自病毒蛋白质或来自其变异体的粒子。作为生物纳米胶囊，例如也可以利用包含脂质双层膜和乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)粒子等病毒表面抗原粒子等来自病毒蛋白质或来自其变异体的粒子的纳米尺寸胶囊。上述粒子可以由酵母、昆虫细胞、哺乳类细胞等真核细胞精制得到。作为胶囊的尺寸，可以使用10nm～500nm左右的胶囊，更优选20nm～250nm尺寸的胶囊，最优选使用80nm～150nm尺寸的胶囊。 
另外，已知使脂质体和生物纳米胶囊保持各自特征地高效率融合的技术，通过封入药物的脂质体和靶识别生物纳米胶囊的融合，能够容易地制作封入了药物的靶识别纳米载体(Journal of Controlled Release126(2008)255-264)。 
在药物传递系统的普通实施方式中，靶化医疗装置被预先插入或植入体内，靶识别纳米载体在随后的任意时间点给予生物体。给药途径选择靶识别纳米载体最容易到达靶化医疗装置的途径。 
例如，将靶化医疗装置留置在血管内时，优选将靶识别纳米载体给予血管内。将靶化医疗装置留置在消化道内时，优选将靶识别纳米载体口服给药。靶化医疗装置露出或接近心膜腔、胸腔、腹腔、脑脊髓腔等体腔时，优选将靶识别纳米载体给予该体腔内。靶化医疗装置接近体表时，优选通过例如皮下注射等向该医疗装置附近给予靶识别纳米载体。上述给药方法基本上优选根据需要通过该医疗装置治疗的病变和本发明所期待的诊断效果和/或治疗效果适当选择。 
本发明可以以需要将医疗装置插入或留置在体内的全部疾病为对象。作为对象疾病例和该医疗装置例，可以举出下述对象疾病例和该医疗装置例。 
针对包括大动脉瘤的动脉瘤等的移植物、支架型人工血管、血管 内线圈； 
针对包括冠状动脉的血管的扩张、狭窄或闭塞等的支架、支架型人工血管、移植物； 
针对包括喉头、气管、支气管的气道、尿道、输尿管、胆管、以及包括咽喉、食道·胃·肠的消化道等的狭窄、闭塞或缺损等的支架、支架型人工血管、移植物； 
针对包括炎症性肠疾病、消化道切除术后、低营养状态、意识障碍等需要经管或经静脉营养的疾病的导管； 
针对脑积水等的分流管； 
针对白内障、眼球外伤等的眼内晶状体； 
针对牙的物理损伤、龋蚀、牙齿肿、牙原性粘液肿、牙原性囊胞、牙根囊胞、牙髓炎、牙髓疾病、牙髓充血、牙原性上颌窦炎、牙内陷等牙科疾病的牙科移植片； 
包括针对全部肿瘤、脓包、中枢神经疾病、末梢神经疾病等局部病变的组织内留置针、胶囊或筛等的药物释放装置； 
针对心肌病、心律不齐或心力衰竭等的植入型去纤颤器、人造起搏器； 
针对先天性心血管畸形或心瓣膜症等的心瓣膜； 
针对包括风湿性关节炎的关节炎或关节外伤等的人造关节； 
针对胸部手术后等的人造胸膜； 
针对脑外科出后等的人造硬膜； 
针对骨外伤、骨肿瘤等手术后等的人造骨； 
针对心脏大血管手术后等的人造心膜； 
针对内耳疾病等的人造内耳； 
针对包括外伤、肿瘤等手术或风湿性关节炎的关节炎或关节外伤等的人造软骨； 
针对皮肤外伤、皮肤烫伤、皮炎、脱毛症等的假发； 
针对视网膜色素变性症、黄斑变性症、青光眼、视网膜出血、眼底出血、眼部外伤等视网膜疾病等的人造视网膜； 
针对静脉内血栓症、静脉炎或静脉瘤等静脉疾病等的静脉内过滤器或静脉瓣； 
需要消化道吻合手术、血管吻合手术等的疾病中使用的缝合钉； 
普通外科手术等使用的缝合线； 
美容整形外科等中使用的生物体内插入和/或植入假体等。 
作为动脉瘤治疗用靶化医疗装置，使用血管内支架型人工血管的情况下，将封入了动脉瘤治疗药的靶识别纳米载体给予血管内。支架型人工血管是在自展开性支架上缝合了人造血管(移植物)的医疗器具。支架型人工血管被设计成越过动脉瘤化的动脉部位、到达存在于瘤前后的正常血管。插入动脉瘤部位的支架型人工血管自己展开，密合在瘤前后的正常血管上，将瘤与血流负荷阻断，由此发挥治疗效果。利用支架型人工血管的血管内治疗存在侵袭比手术少、所以更理想的趋势。 
在以针对动脉瘤的支架型人工血管治疗为前提的实施方式中，靶识别纳米载体可以封入以下药物。即，包括强力霉素等四环素衍生物的MMP抑制剂、包括罗红霉素的抗生物质、包括单核细胞趋化因子(Monocyte chemocttractant protein：MCP-1)和/或其受体(CCR2)拮抗剂的趋化因子拮抗药、TNF-α、IL-6、IL-1β、INF-γ、和/或其受体的拮抗药、TGF-β、和/或其受体、SMAD的拮抗药、血管紧张素II受体拮抗药、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、肾素抑制剂、花生四烯酸5-脂氧合酶抑制剂、环氧化酶抑制剂、包括阿司匹林的非甾体抗炎药(Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs：NSAID)、一氧化氮合成酶抑制剂、包括维生素E、维生素C或其衍生物的抗氧化药、甾体、包括雷帕霉素、环孢菌素A的免疫抑制剂、包括弹性蛋白结合性多酚或五没食子酰葡萄糖的弹性蛋白稳定化药、JNK抑制剂、包括包含NFκB和/或Ets转录因子的结合部位的低聚DNA(陷阱)的NFκB抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂(斯达汀)等，可以从其中选择1种或多种药物封入。 
本发明还可以针对冠状动脉狭窄导致的疾病，以冠状动脉内留置支架为靶化医疗装置，选择封入靶识别纳米载体中的治疗药。即，可以选择封入紫杉醇、肝素、西罗莫司、依维莫司、他克莫司、地塞米松、雌二醇、曲匹地尔、更生霉素、氯吡格雷以及利多格雷等抗再狭窄药中的1种或几种。 
纳米载体与现有药物传递载体相比，对细胞内的物质传递功能优异，所以作为传递具有各种物性的广义药物的载体特别优异。本发明对应于其他病变，没有特别限定，作为封入靶识别纳米载体中的治疗 药可以选择例如以下药物。有：肝素、低分子量肝素、硫酸葡聚糖以及β-环糊精十四硫酸酯等类肝素、肝素衍生物、尿激酶、含RGD肽的化合物、水蛭素、水蛭肽、阿加曲班等抗凝血酶化合物、血小板受体拮抗药、抗凝血酶抗体、抗血小板受体抗体、阿司匹林、前列腺素抑制剂以及抗血小板肽、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗、依非巴特以及替罗非班等GPIIb以及IIIa抑制剂、FXa抑制剂、华法林等维生素K抑制剂之类抗凝血剂、抗血栓剂、以及血小板剂、白蛋白以及聚氧化乙烯等血小板粘接抑制剂、阿司匹林、布洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛以及磺吡酮等环氧化酶路径抑制剂、脂氧合酶路径抑制剂、白三烯受体拮抗药、磺曲苯、伐哌前列素、达唑氧苯以及利多格雷等血栓素A2(TAX2)路径修饰因子、地塞米松、强的松龙、皮质类固醇、甲泼尼龙以及氢化可的松等天然以及合成肾上腺皮质类固醇、雌激素、柳氮磺胺吡啶以及美沙拉臻等抗炎剂、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、顺铂、长春碱、长春新碱、埃博霉素、内皮抑素、血管生成抑制素、血管抑肽、能够阻断平滑肌细胞增殖的单克隆抗体以及胸苷激酶抑制剂等抗恶性肿瘤药、抗增殖性药、有丝分裂抑制剂、细胞分裂停止剂以及细胞增殖影响因子、包括CDK抑制剂的细胞周期抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂、染料木黄酮、喹喔啉衍生物等酪氨酸激酶抑制剂及其他蛋白激酶抑制剂、嘌呤类似物(6-巯基嘌呤或为氯化嘌呤核苷类似物的克拉屈滨)、嘧啶类似物(例如阿糖胞苷以及5-氟尿嘧啶)以及甲氨蝶呤等代谢拮抗剂、氮芥、烷基磺酸、吖丙啶、柔红霉素、阿霉素等抗肿瘤性抗生物质、亚硝基脲、顺铂、长春碱、长春新碱、秋水仙碱、紫杉醇以及埃博霉素等影响微管运动的药物、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶活性体、蛋白酶体抑制剂、内皮抑素、血管生成抑制素等血管形成抑制剂、雷帕霉素、西伐他汀、夫拉平度以及苏拉明等抗增殖以及抗恶性肿瘤药、成长因子抑制剂、成长因子受体拮抗剂、拮抗成长因子的抗体、转录阻遏物、翻译阻遏物、复制抑制剂、识别内皮祖细胞的抗体、包含成长因子以及细胞毒素的二官能性分子、包含抗体和细胞毒素的二官能性分子等血管细胞成长抑制剂、细胞因子以及激素、酸性以及碱性纤维细胞成长因子、bFGF抗体以及嵌合体融合蛋白质等FGF途径药、促血管生成素、包含血管内皮成长因子、促进内皮分裂增殖因子、上皮生长因子、转化生长因子α以及β、血小板源性内皮成长因子、 血小板源性成长因子、肿瘤坏死因子α、肝细胞成长因子以及胰岛素样成长因子等成长因子的血管形成因子、RGD肽等内皮化促进剂、曲匹地尔等PDGF受体拮抗药、血管抑肽以及奥曲肽等包含生长抑素类似物的IGF途径药、聚阴离子类试剂(肝素、褐藻糖胶)、核心蛋白多糖以及TGF-β抗体等TGF-β途径药、EGF抗体等EGF途径药、受体拮抗药以及嵌合体融合蛋白质、沙立度胺及其类似物等TNF-α途径药、福斯高林等腺苷酸以及鸟苷酸环化酶刺激药、包含西洛他唑以及双嘧达莫等磷酸二酯酶抑制剂的环状核苷途径药、地尔硫卓等苯并硫氮杂卓、硝苯地平、氨氯地平以及尼卡地平等包含二氢吡啶的以及维拉帕米等包含苯基烷基胺的钙通道阻断药、氟哌喹酮以及萘呋胺等5-HT拮抗药、进而包含氟西汀等5-HT吸收抑制剂的5-羟色胺途径修饰因子、腺苷类似物、哌唑嗪以及布那唑嗪等α拮抗药、普萘洛尔等β拮抗药以及包含拉贝洛尔以及卡维地洛等α以及β拮抗药的儿茶酚胺修饰因子、内皮素受体拮抗药、西拉普利、福辛普利以及依拉普利等ACE抑制剂、沙拉新、氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦等血管紧张素受体拮抗药等内因性血管激动机制的抑制剂、肼苯哒嗪等其他血管扩张药、肾上腺素α激动药、肾上腺素β激动药、多巴胺激动药、包含前列腺素E1、E2以及I2等前列腺素的前列腺素以及其类似物以及前列环素类似物、硝化甘油、硝酸异山梨酯以及亚硝酸戊酯等有机硝酸盐以及亚硝酸盐、硝普钠等无机亚硝基化合物、吗多明以及林西多明等斯德酮亚胺、偶氮 醇盐以及链烷二胺的一氧化氮加成物、含低分子量化合物的S-亚硝基化合物(例如卡托普利、谷胱甘肽以及N-乙酰基青霉胺的S-亚硝基衍生物)以及含有高分子量化合物的S-亚硝基化合物(例如蛋白质、肽、低聚糖、多糖类、合成高分子或低聚物以及天然高分子或低聚物的S-亚硝基衍生物)、含C-亚硝基化合物、O-亚硝基化合物、N-亚硝基化合物以及L-精氨酸的一氧化氮供体以及释放分子、E-以及P-选择蛋白的拮抗药、VCAM-1以及ICAM-1相互作用抑制剂、包含双膦酸盐的单核细胞活化防止剂、含洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀以及西伐他汀、匹伐他汀等HMG-CoA还原酶抑制剂的胆固醇降低剂、鱼油以及ω-3-脂肪酸、普罗布可、维生素C以及E、依布硒林、反式视黄酸等自由基·清除剂抗氧化剂、利多卡因、布吡卡因以及罗哌卡因等麻醉药、马立马司他、 伊洛马司他以及美他司他等MMP途径抑制剂、细胞松弛素B等细胞运动抑制剂、常山酮、其他喹唑酮衍生物以及曲尼司特等基质沉积以及组织化途径抑制剂、己酮可可碱等血液流变学修饰因子、三氯生、以及硝呋妥因等抗菌剂、舒他西林、阿莫西林、阿扑西林、哌拉西林等青霉素类、头孢克洛、头孢唑啉、头孢替安、氟氧头孢、头孢特仑、头孢他啶、头孢甲肟、头孢唑兰、头孢磺啶等头孢菌素类、亚胺培南、帕尼培南、美罗培南等碳青霉烯类、氨曲南等单胺菌素类、阿米卡星、地贝卡星、妥布霉素、替考拉宁、链霉素、庆大霉素等氨基配糖体、多粘菌素B、万古霉素、萘啶酸、氧氟沙星、环丙沙星、三氟沙星、左氧氟沙星、磷霉素等合成抗菌剂、红霉素、克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素等大环内脂类、克林霉素、林可霉素等林可霉素类、强力霉素、米诺环素等四环素类、氯霉素、甲砜霉素、磺胺多辛、磺胺甲 唑等抗生剂、抗菌剂、异烟肼、利福霉素、乙胺丁醇等抗结核剂、氨苯砜、氯法齐明等抗麻风病剂、制霉菌素、咪康唑、甲硝唑、氟康唑、两性霉素B、克霉唑等抗真菌剂、更昔洛韦、奥司他韦、阿糖腺苷、阿昔洛韦、帕利珠单抗等抗病毒剂、戊烷脒等抗原虫剂等。 
进而，作为封入本发明的靶识别纳米载体中的药物，可以使用低分子无机化合物、低分子有机化合物、高分子无机化合物、高分子有机化合物、肽、核酸等。作为肽，可以使用生物体内分子、具有生物体内分子的活性化作用或抑制作用的肽。作为编码肽或核酸的核酸，可以使用编码生物体内分子、具有生物体内分子的活性化作用或抑制作用的肽的核酸、针对生物体内分子的干扰RNA、核酶、反义核酸以及编码其的核酸。另外，也可以使用控制生物体内分子的转录或翻译的肽、核酸以及编码其的核酸。 
本发明还涉及使用上述药物传递系统的药物传递方法。本发明的药物传递方法包括将在表面具有靶分子的生物体内留置医疗装置留置(插入)在生物体内、以及、给予具有能够与上述靶分子特异性结合的靶识别分子、并且封入了药物的靶识别纳米载体。生物体内留置医疗装置和靶识别纳米载体如对药物传递系统的描述所记载。 
作为本发明的药物传递方法的对象的疾病和医疗装置的组合也如药物传递系统的记载所述。只要是本领域技术人员，即可基于对象疾病，选择生物体内留置医疗装置的种类、留置(插入)其的生物体内 部位。作为留置生物体内留置医疗装置的生物体内部位，可以举出包括血管、喉头、气管、支气管的气道、尿道、输尿管、胆管、包括咽头、食道·胃·肠的消化道、眼、口腔内、牙、肿瘤、脓包、中枢神经、末梢神经、心脏、关节、胸部、头部、骨、内耳、皮肤等。 
在一个实施方式中，本发明的药物传递方法包括将靶化医疗装置留置在血管内、将靶识别纳米载体给予血管内。在其他实施方式中，本发明的药物传递方法包括将靶化医疗装置留置在消化道内、将靶识别纳米载体口服给药。在另一实施方式中，本发明的药物传递方法包括将靶化医疗装置以露出或接近心膜腔、胸腔、腹腔、脑脊髓腔等体腔内的状态下留置，将靶识别纳米载体给予该体腔内。在又一实施方式中，本发明的药物传递方法包括将靶化医疗装置留置在接近体表的位置，以皮下注射等将靶识别纳米载体给予该医疗装置附近。 
本发明的药物传递系统以及药物传递方法的对象优选为哺乳动物。哺乳动物指温血脊椎动物，例如可以举出人以及猴等灵长类、小鼠、大鼠以及兔子等啮齿类、狗以及猫等宠物、以及牛、马以及猪等家畜。 
实施例 
以下为了更详细说明本发明，以大可纶(注册商标)人造血管为例，给出靶分子为生物素的留置医疗装置靶化、作为靶识别分子使用抗生物素蛋白的实施例，但本发明并不限定于此。 
实施例1 大可纶人造血管(移植物)表面的生物素化和体外的生物素检测
[方法] 
用1N氢氧化钠处理大可纶制人造血管(UBE woven graft(注册商标)：宇部兴产社制)表面，使其部分水解，露出游离羧基。作为交联剂，使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，用EZ-Link(注册商标)·Biotin-PEO3-LC Amine(Pias社制)制作表面进行了生物素化的移植物片。作为对照，制作仅进行了表面部分水解、没有进行生物素化操作的移植物片。将抗生物素蛋白和生物素化碱性磷酸酶在试验管内混合，预先形成抗生物素蛋白：碱性磷酸酶复合物(VECTASTAIN(注册商标)·ABC-AP KIT：Vector Laboratories 社制)。将移植物片充分清洗后，使其与抗生物素蛋白：碱性磷酸酶复合物反应，通过所谓的ABC法检测移植物表面的生物素。 
[结果] 
只有实施了生物素化处理的移植物片确认了由碱性磷酸酶试剂(VECTOR RED(注册商标)：Vector Laboratories社制)产生的红色显色，证明了移植物表面的生物素化(图3)。 
实施例2 实施了胶原涂层的人造血管(移植物)表面的生物素化和体外的生物素检测
[方法] 
使EZ-Link(注册商标)·NHS-LC-Biotin(Pias社制)作用于为了提高生物体适合性实施了胶原涂层的大可纶制人造血管(Hemashield(注册商标)：Boston Scientific社制)，制作表面实施了生物素化的移植物片。作为对照，制作没有进行生物素化操作的移植物片。将抗生物素蛋白和生物素化碱性磷酸酶在试验管内混合，预先形成抗生物素蛋白：碱性磷酸酶复合物(VECTASTAIN(注册商标)·ABC-AP KIT：Vector Laboratories社制)。将移植物片充分清洗后，使其与抗生物素蛋白：碱性磷酸酶复合物反应，通过ABC法检测移植物表面的生物素。 
[结果] 
只有实施了生物素化处理的移植物片确认由碱性磷酸酶试剂(VECTOR RED(注册商标)：Vector Laboratories社制)产生的红色显色，证明了移植物表面的生物素化(图4)。 
实施例3 抗生物素蛋白与生物体内的表面生物素化处理人造血管(移植物)结合的证明
[方法] 
使EZ-Link(注册商标)·NHS-LC-Biotin(Pias社制)作用于为了提高生物体适合性而实施了胶原涂层的大可纶制人造血管(Hemashield(注册商标)：Boston Scientific社制)，制作将表面生物素化的移植物片。作为对照，制作没有进行生物素化操作的移植物片。在充分洗净移植物后，将生物素化处理后的移植物片和未处理的移植物片二者移植到同一小鼠的下腔静脉内。将抗生物素蛋白和生物素化碱性磷酸酶在试验管内混合，预先形成抗生物素蛋白：碱性磷酸酶复 合物。对移植了移植物的小鼠静脉内给药抗生物素蛋白：碱性磷酸酶复合物，30分钟后杀死小鼠，摘出下腔静脉内的移植物片。使移植物片与碱性磷酸酶显色试剂(VECTOR RED(注册商标)：Vector Laboratories社制)反应。用激光扫描共聚焦显微镜观察VECTOR RED的红色荧光，验证移植物纤维束表面的生物素上是否结合有碱性磷酸酶。 
[结果] 
只有实施了生物素化处理的移植物片确认了VECTOR RED的强红色荧光。另一方面，未处理的移植物完全没有确认荧光。由此证明了即使在生物体内抗生物素蛋白：碱性磷酸酶复合物也特异性结合在生物素化移植物上(图5)。 
实施例4在脂质体内封入药物
按如下顺序将作为推测的大动脉瘤治疗药的JNK抑制剂(SP600125)以及斯达汀(匹伐他汀，Pitavastatin)封入脂质体内。 
1)将脂质溶解在甲醇/氯仿(1∶1)溶液2ml中(总脂质10mg、DPPC∶DPPE∶DPPG∶胆固醇＝15∶15∶40∶30)。(DPPC＝二棕榈酰磷脂酰胆碱、DPPE＝二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、DPPG＝二棕榈酰磷脂酰甘油)。 
2)在上述溶液内溶解0.5mg药物。 
3)边在60℃的水浴上加热，边用旋转蒸发仪使溶剂挥发，调制脂质膜。 
4)用1ml的缓冲液(10mM HEPES、150mM NaCl、pH7.4)水合。 
5)通入挤压机(Avestin社制：500ml注射器型、孔径：100nm)内50次，调整粒径。 
6)进行凝胶过滤(Superdex G-50)除去没有封入的药物，制成精制脂质体。 
确认了SP600125以及匹伐他汀分别显示特异的荧光特性，可以通过测定荧光来定量。对于精制脂质体，在0.1N HCl、0.5％SDS存在下破坏脂质体，对游离的药物进行荧光测定。脂质量由使用磷脂C-TEST WAKO(和光纯药工业制)测定的DPPC量算出。粒径使用动态光散射法进行测定。结果示于下表1。 
表1 
表1的结果显示在脂质体内可封入高浓度的匹伐他汀以及SP600125。 
实施例5靶化移植物和靶识别纳米载体
实证实验中使用的靶化移植物和生物纳米胶囊的示意图示于图6。通过在图3所示的生物素化移植物上结合Neutravidin制作靶化移植物。通过将用Cy3进行了荧光标记的生物纳米胶囊(包含改性的乙型肝炎病毒表面抗原来源的粒子和脂质双层膜的纳米尺寸的胶囊)生物素化，制作靶识别纳米载体。 
将在生物素化移植物上预先结合了Neutravidin的靶化移植物在全身麻醉下植入小鼠下腔静脉。将靶化移植物插入下腔静脉(图7)，将尾侧(画面右侧)固定在血管壁上(固定端)，使头侧(画面左侧)在血管内浮游(自由端)。 
将靶化移植物植入血管内后，将用Cy3进行荧光标记的生物素化靶识别纳米载体(生物素化生物纳米胶囊=BNC)50μg静脉内给药。在刚刚给予荧光标记BNC后(图8、注射)，仅确认了血流中的游离BNC的荧光信号，移植物中没有确认荧光，但5分钟后在靶化移植物的自由端确认荧光累积，然后在固定端侧也确认了荧光经时累积(图8、15min以及30min)。另外，将荧光外形的定量结果示于图9的图表。以上结果显示靶识别纳米载体在血管内蓄积到靶化移植物上。 
本说明书中引用的全部出版物、专利及专利申请直接作为参考引入本说明书中。 
产业实用性 
本发明的药物传递系统期待能够将目前难以达到有效局部浓度的药物、因为在作用局部以外的组织的副作用而难以使用的药物以适合的局部浓度进行使用。另外，本发明的系统能够再填充药物，所以通过在有效期间内反复再填充，能够实现持续的药物传递，进而开发出有效性优于现有药物的药剂时，可以将传递给该病变的药物重新封入靶识别纳米载体内进行给药，传递到留置医疗装置，所以能够进行更优异的治疗。而且，在留置医疗装置周边组织的感染症的情况下，能够在感染后选择最适合致病病原体的治疗药，同时给予一种或多种治疗药。 

Claims (11)

1.一种药物传递系统，包含在表面具有靶分子的生物体内留置医疗装置和具有能够与上述靶分子特异性结合的靶识别分子、并且封入了药物的靶识别生物纳米胶囊，所述生物体内留置医疗装置被覆了生物体适合性生物降解材料，在该被覆中埋入有靶分子。
2.权利要求1所述的药物传递系统，其中，生物体内留置医疗装置具有的靶分子从可以被修饰的生物素、可以被修饰的谷胱甘肽、可以被修饰的糖、可以被修饰的表位中选择。
3.权利要求1所述的药物传递系统，其中，所述靶分子是NeutrAvidin，所述靶识别分子是生物素。
4.权利要求1～3中任意一项所述的药物传递系统，其特征在于，靶识别生物纳米胶囊具有的靶识别分子被设计成结合在生物体内留置医疗装置具有的靶分子上，由此靶识别纳米胶囊结合在该生物体内留置医疗装置上，将内包的药物缓释，或将靶识别生物纳米胶囊导入周边组织内部、释放药物。
5.权利要求1～3中任意一项所述的药物传递系统，其中，药物传递系统是用于治疗动脉瘤的系统，生物体内留置医疗装置是支架型人工血管，靶识别生物纳米胶囊是封入了具有JNK抑制活性的药物的靶识别生物纳米胶囊。
6.权利要求5所述的药物传递系统，其中，生物纳米胶囊是包含来自病毒表面抗原的粒子或其变异体和脂质双层膜的纳米尺寸的胶囊。
7.权利要求6所述的药物传递系统，其中，生物纳米胶囊是包含来自乙型肝炎病毒表面抗原的粒子或其变异体和脂质双层膜的纳米尺寸的胶囊。
8.权利要求1所述的药物传递系统用的生物体内留置医疗装置，其在表面具有靶分子，被生物体适合性生物降解材料被覆，在该被覆中埋入有靶分子。
9.权利要求8所述的生物体内留置医疗装置，其中，生物体内留置医疗装置具有的靶分子从可以被修饰的生物素、可以被修饰的谷胱甘肽、可以被修饰的糖、可以被修饰的表位中选择。
10.权利要求8所述的生物体内留置医疗装置，其中，所述靶分子是NeutrAvidin，所述靶识别分子是生物素。
11.权利要求8～10任意一项所述的生物体内留置医疗装置，其为支架型人工血管。
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