JP2005132737A - 埋込型製剤の薬物保持担体 - Google Patents
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Abstract
【課題】 薬物の放出をコントロールできる担体で、生体適合性と生体内分解性に優れ、生体内へ埋め込んで薬物を持続的に長時間滞留させることができる埋込型製剤の薬物保持担体を提供せんとする。
【解決手段】 アミノ基を有する化合物を含有する水溶液中に滴下して得られたキトサンの球状ゲルであって、生体分解性をキトサンの脱アセチル化度で調整して成る。
【選択図】 図10
【解決手段】 アミノ基を有する化合物を含有する水溶液中に滴下して得られたキトサンの球状ゲルであって、生体分解性をキトサンの脱アセチル化度で調整して成る。
【選択図】 図10
Description
本発明は、治療において薬物を担持し、局所に埋め込まれて生体内で分解し得る埋込型製剤の薬物保持担体に関するものである。
局所での直接的作用及び全身性副作用の軽減を目的として、病巣部位に直接薬物が投与される。
しかし、これら薬物を単独で投与した場合、薬物は投与部位から速やかに消失するため薬効が持続されず、薬物自身の溶解度を変化させるだけでは、薬物を投与部位に滞留させることは困難である。
又、投与直後においては、投与部位の薬物濃度が高くなるため、投与部位での傷害や薬物の血中への移行による全身性副作用の発現が懸念されるのである。
又、投与直後においては、投与部位の薬物濃度が高くなるため、投与部位での傷害や薬物の血中への移行による全身性副作用の発現が懸念されるのである。
そこで、生体内分解性高分子材料に薬物を溶解又は分散して担持させ、これを静注、経口、皮下埋植等の手段によって投与し、生体内で高分子材料を分解させる一方、薬物を放出して目的とする細胞、組織、臓器、器官に供給する徐放剤が工夫されている。
特開平7ー316201
特開平8ー231435
特開平11ー222425
特開2001ー299245
生体内分解性高分子材料としてキトサンが知られている。そして、キトサンのゲル化については、グルタルアルデヒド或いは無水酢酸による架橋が考えられるけれど、これらの架橋剤自身は毒性が強く、又残存する架橋剤を取り除くため、有機溶媒で洗浄すると、薬物が漏出したり、残留架橋剤による細胞毒性の問題がある。
更に、強アルカリ条件下でのゲル化は、キトサン自身が分解し低分子化するため、ゲルマトリックスが弱く、放出制御能が低下すると共に薬物の安定性が損なわれ、又生体内に埋め込む場合に刺激が強くなる問題もある。
他方、現在臨床で使用されている生分解性を有する薬物徐放化製剤である乳酸ーグリコール酸共重合体においては、生分解の過程で生成される乳酸に刺激等が報告されており、生体内で安全に分解することや粘膜への製剤の付着性等の生体適合性に優れたものが望まれているのである。
本発明は、薬物の放出をコントロールできる担体で、生体適合性と生体内分解性に優れ、生体内へ埋め込んで薬物を持続的に長時間滞留させることができる埋込型製剤の薬物保持担体を提供せんとするものである。
本発明の請求項1は、アミノ基を有する化合物を含有する水溶液中に滴下して得られたキトサンの球状ゲルであって、生体分解性をキトサンの脱アセチル化度で調整して成ることを特徴とするものである。
キトサンを生体成分であるアミノ酸等のアミノ基を有する化合物を含有する水溶液中に滴下することにより、より低いpHにおいて球状ゲルを調製できるのである。
又、キトサンゲルは生体内で確実に生分解し、投与時の炎症等は認められず、生体適合性に優れており、脱アセチル化度を調整して性状を変化させることにより、生体内での分解をコントロールできる。そして、キトサンはカチオン性の高分子であるため、それ自体で粘膜付着性を期待できるのである。
又、キトサンゲルは生体内で確実に生分解し、投与時の炎症等は認められず、生体適合性に優れており、脱アセチル化度を調整して性状を変化させることにより、生体内での分解をコントロールできる。そして、キトサンはカチオン性の高分子であるため、それ自体で粘膜付着性を期待できるのである。
請求項2の発明は、アミノ基を有する化合物を含有する水溶液の濃度を10%以上とするものであり、アミノ基を有する化合物が10%以上存在すると、キトサンが球状のゲルを形成し得るpHは低下し、pH9付近でのゲル形成が可能と成るのである。
又、請求項3の発明は、コンドロイチン硫酸による修飾を施すものであり、コンドロイチン硫酸は、キトサンと同様の天然ムコ多糖類で、生体適合性に優れ、生体内分解性を有するものであるから、修飾を施すことによってキトサンの球状ゲルの生体内での分解速度及び薬物放出速度を制御するものである。
又、請求項3の発明は、コンドロイチン硫酸による修飾を施すものであり、コンドロイチン硫酸は、キトサンと同様の天然ムコ多糖類で、生体適合性に優れ、生体内分解性を有するものであるから、修飾を施すことによってキトサンの球状ゲルの生体内での分解速度及び薬物放出速度を制御するものである。
生体適合性と生体内分解性に優れているキトサンを利用し、低いpH条件下でゲル化するため、生体適合性に影響を与えず、かつ水溶液条件下において調製できるため、ゲルの形状維持に優れ、薬物の安定保持を得られる効果を有する。
そして、生体内分解速度をキトサンの脱アセチル化度で容易に制御でき、コンドロイチン硫酸の修飾で薬物放出コントロールを一層高める効果を発揮するのである。
そして、生体内分解速度をキトサンの脱アセチル化度で容易に制御でき、コンドロイチン硫酸の修飾で薬物放出コントロールを一層高める効果を発揮するのである。
したがって、キトサンゲルにより薬物を徐放化させることが可能となり、局所における急激な薬物濃度の上昇による副作用の危険性を回避でき、薬物の長期間投与部位に滞留させることにより、治療効果を向上させる埋込型製剤の薬物保持担体に最適なものである。
本発明は、アミノ基を有する化合物を含有する水溶液中に滴下して得られたキトサンの球状ゲルであって、生体分解性をキトサンの脱アセチル化度で調整して成ることを特徴とするものである。
キトサン(CS)の球状ゲルの調製において、キトサンを溶解して滴下する水溶液にアミノ酸だけでなく、アミノ基を有する化合物が存在する場合、各種水溶液におけるキトサンゲル形成pHを検討した結果は、表1の通りである。
キトサン(CS)の球状ゲルの調製において、キトサンを溶解して滴下する水溶液にアミノ酸だけでなく、アミノ基を有する化合物が存在する場合、各種水溶液におけるキトサンゲル形成pHを検討した結果は、表1の通りである。
この結果、アミノ酸だけではなく、塩化アンモニウム等のアミノ基を有する化合物が存在すると、より低いpHにおいてゲル形成が可能となる。
これは、キトサン−弱酸塩がアミノ基を有する化合物の多量に存在することにより、キトサンからの弱酸の離脱が早くなるため、瞬時に球状ゲルを形成するものと考えられる。
これは、キトサン−弱酸塩がアミノ基を有する化合物の多量に存在することにより、キトサンからの弱酸の離脱が早くなるため、瞬時に球状ゲルを形成するものと考えられる。
そして、キトサンを溶解させるための塩の種類によらず、アミノ基を有する化合物が10%以上存在すると、表2に示すようにpH9付近で球状のゲルを形成するのである。
更に、キトサンの脱アセチル化度の異なるキトサン種を用いて、滴下する水溶液の濃度とキトサンが球状ゲルを形成し得るpHの関係を、グルタミン酸ナトリウムの水溶液で行った結果は、図1に示す通りグルタミン酸ナトリウムの濃度上昇に伴い、キトサンが球状ゲルを形成し得るpHは低下し、10%以上の濃度では一定値を示し、濃度が同じ場合、キトサン種によらず同様なpHでゲルを形成した。
前記表2で用いたキトサン種7B、及び図1並びに以下の説明で示すキトサン種7B、8B、9B、10Bは表3の物性を有するキトサンである。
キトサンゲルの調製は、キトサンを0.1M酢酸緩衝液(pH4.5)に溶解し、それらを10%グリシン(pH9.0)水溶液中に滴下することにより、球状のゲルを調製した。
高分子量のキトサン又は低分子量のキトサンでも高濃度使用することにより、キトサン溶液の粘度が上昇するため、滴下が困難であった。
球状のゲル形成には、調製溶液に滴下した際、瞬時にゲル化することが必要であるが、低濃度のキトサン溶液では粘度が低いため、キトサン溶液の調製溶液への拡散スピードが速く、球状ゲル形成は困難であった。又キトサン10Bにおいては、キトサン濃度を上昇させてもゲルは形成しなかった。
高分子量のキトサン又は低分子量のキトサンでも高濃度使用することにより、キトサン溶液の粘度が上昇するため、滴下が困難であった。
球状のゲル形成には、調製溶液に滴下した際、瞬時にゲル化することが必要であるが、低濃度のキトサン溶液では粘度が低いため、キトサン溶液の調製溶液への拡散スピードが速く、球状ゲル形成は困難であった。又キトサン10Bにおいては、キトサン濃度を上昇させてもゲルは形成しなかった。
又、キトサンゲルマトリックス内のpHは、調製溶液の出入りで徐々に上昇し、ゲルマトリックス内部まで調製溶液のpHへ変化した時にゲル化が完了し、調製溶液から取り出しても形状を維持できる。ゲル化するまでの時間は、アミノ基を有する化合物の種類及びキトサン種によって異なるが、数10分は要する。
次に、生体内分解性について、キトサンはリゾチームにより分解され低分子化し、キトサンの脱アセチル化度が小さいものほど分解されやすい。このことは、キトサンをゲル化した場合にも酵素により分解され、脱アセチル化度が小さいものほど分解は速やかに起きるのである。
図2は、キトサン溶液のリゾチーム添加による粘度低下を示すもので、図3はキトサンゲルのリゾチーム溶液中での分解を示すグラフである。20μg/mlリゾチーム含有0.1Mリン酸緩衝液(pH7.2)、37℃の溶液を用いた。
図2は、キトサン溶液のリゾチーム添加による粘度低下を示すもので、図3はキトサンゲルのリゾチーム溶液中での分解を示すグラフである。20μg/mlリゾチーム含有0.1Mリン酸緩衝液(pH7.2)、37℃の溶液を用いた。
キトサンゲルの脱アセチル化度が大きくなるのに従って、ゲルの分解速度は遅くなり、ゲルが長期間生体内に残存する。
このことは、キトサンの脱アセチル化度を選択することにより、キトサンゲルの生体内での分解速度を任意にコントロールできることを示している。
又、コンドロイチン硫酸でキトサンゲルを修飾(CS−Cho)することにより、生体内での分解を抑制できる。しかし、28日後において残存しているゲルも、埋め込み時に比べ、柔らかく、かつ小さくなっていることから、コンドロイチン硫酸修飾ゲルも確実に生分解される。
このことは、キトサンの脱アセチル化度を選択することにより、キトサンゲルの生体内での分解速度を任意にコントロールできることを示している。
又、コンドロイチン硫酸でキトサンゲルを修飾(CS−Cho)することにより、生体内での分解を抑制できる。しかし、28日後において残存しているゲルも、埋め込み時に比べ、柔らかく、かつ小さくなっていることから、コンドロイチン硫酸修飾ゲルも確実に生分解される。
キトサンゲルはキトサン(CS)を0.1M酢酸緩衝液に溶解させ、撹拌後、10%グリシン(pH9)水溶液中に滴下し球状ゲルを調製し、このゲルを37℃で一晩乾燥し、減圧下で保存したものである。
又、コンドロイチン硫酸修飾ゲルは、キトサンハイドロゲルを調製後、コンドロイチン硫酸水溶液(蒸溜水で溶解)中に一定時間浸し、その後取り出して上記キトサンゲルと同様に乾燥保存したものである。
コンドロイチン硫酸の濃度は0.1から1.0%の範囲で変化でき、放出挙動への影響はほとんど無い。
又、浸す時間は1時間以上であれば放出挙動は同じであるけれど、含有する薬物が漏出することもあり、6時間以内が望ましい。
又、コンドロイチン硫酸修飾ゲルは、キトサンハイドロゲルを調製後、コンドロイチン硫酸水溶液(蒸溜水で溶解)中に一定時間浸し、その後取り出して上記キトサンゲルと同様に乾燥保存したものである。
コンドロイチン硫酸の濃度は0.1から1.0%の範囲で変化でき、放出挙動への影響はほとんど無い。
又、浸す時間は1時間以上であれば放出挙動は同じであるけれど、含有する薬物が漏出することもあり、6時間以内が望ましい。
更に、生体適合性について、マウスの皮下に作成した空気嚢(AP)に球状ゲルを埋め込んだ後のAP内蛋白量を見たところ、キトサンゲル及びコンドロイチン硫酸で修飾したゲル共に炎症は認められず、生体適合性に優れていることが確認できた。
図4はキトサンゲル、図5はコンドロイチン硫酸で修飾したゲル投与後のAP内蛋白量を表したグラフである。
図4はキトサンゲル、図5はコンドロイチン硫酸で修飾したゲル投与後のAP内蛋白量を表したグラフである。
キトサン(7B)を0.1M酢酸緩衝液(pH4.5)に溶解させ(キトサン濃度1%)、キトサン溶液中にモデル薬物としてプレドニゾロン(PS)を1%添加し、一晩撹拌後、pH9.0、10%グリシン水溶液中に滴下し、球状ゲルを調製し、取り出した球状ゲルを一晩乾燥し、減圧下で保存した。
この1%PS含有1%CS7BゲルからのPS放出挙動を、日本薬局方溶出試験パドル法(パドル回転数100rpm、溶出液0.1Mリン酸緩衝液(pH7.2)、500ml、37℃)で観察した結果を比較例の強アルカリ条件下で調製したゲル及びPSパウダーと共に図6に示す。
10%グリシン(pH9)水溶液中で調製したキトサンゲルからPSは徐放化される。 一方、強アルカリ条件下で調製したゲルは形状が柔らかく、PS放出は早い。これは、CSが強アルカリ条件下で低分子化したことに起因する。
この1%PS含有1%CS7BゲルからのPS放出挙動を、日本薬局方溶出試験パドル法(パドル回転数100rpm、溶出液0.1Mリン酸緩衝液(pH7.2)、500ml、37℃)で観察した結果を比較例の強アルカリ条件下で調製したゲル及びPSパウダーと共に図6に示す。
10%グリシン(pH9)水溶液中で調製したキトサンゲルからPSは徐放化される。 一方、強アルカリ条件下で調製したゲルは形状が柔らかく、PS放出は早い。これは、CSが強アルカリ条件下で低分子化したことに起因する。
実施例1と同様に調製するPSを含有した各種キトサンからのPS放出挙動を、日本薬局方溶出試験パドル法で観察した結果を図7に示す。
この結果、各キトサンゲルからPSの徐放化が認められ、特に濃度2%9Bのキトサン種におけるPS放出は強く抑制されている。
この結果、各キトサンゲルからPSの徐放化が認められ、特に濃度2%9Bのキトサン種におけるPS放出は強く抑制されている。
キトサンゲルにコンドロイチン硫酸を修飾したPS放出挙動を、日本薬局方溶出試験パドル法で行った。
コンドロイチン硫酸の修飾は、キトサンのハイドロゲルを実施例1と同様に調製後、1%濃度のコンドロイチン硫酸水溶液の中に6時間浸し、その後取り出して実施例1と同様に乾燥して調製したものを用いた。
図8は、濃度1%CS7Bゲルとそのコンドロイチン硫酸修飾(CSーCho)を比較した放出率を経時的に表示したグラフであり、図9は6時間後の放出率を比較したキトサンの種類別に調製したキトサンゲルと、そのコンドロイチン硫酸修飾ゲルを表したグラフである。
この結果、キトサンゲルをコンドロイチン硫酸で修飾することにより、ゲルからのPS放出は更に抑制され、その効果はキトサンの種類(脱アセチル化度)の違いによらず認められた。
コンドロイチン硫酸の修飾は、キトサンのハイドロゲルを実施例1と同様に調製後、1%濃度のコンドロイチン硫酸水溶液の中に6時間浸し、その後取り出して実施例1と同様に乾燥して調製したものを用いた。
図8は、濃度1%CS7Bゲルとそのコンドロイチン硫酸修飾(CSーCho)を比較した放出率を経時的に表示したグラフであり、図9は6時間後の放出率を比較したキトサンの種類別に調製したキトサンゲルと、そのコンドロイチン硫酸修飾ゲルを表したグラフである。
この結果、キトサンゲルをコンドロイチン硫酸で修飾することにより、ゲルからのPS放出は更に抑制され、その効果はキトサンの種類(脱アセチル化度)の違いによらず認められた。
15%PS含有1%CS9Bゲルの生体内におけるPS放出挙動を観察した。
マウス背部皮下に空気嚢(AP)を作製し、カラゲニンと同時に15%PS含有1%キトサン9Bゲル、又は1%PS懸濁液を投与し、その後のAP内のPS量(図10)、血中PS濃度(図11)及びPS残存率(図12)をHPLCにて測定して比較した。
キトサンゲルを投与した場合は、AP内にPSが常に一定量存在し、3日後においてもキトサンゲル内にPSが約60%残存し、PSは血中にはほとんど検出されない。
これに対し、懸濁液を投与した場合はPSはAPから速やかに消失し、1日後でほとんどのPSが投与部位から消失し、投与1時間後から高い血中濃度が測定され、全身性の副作用が懸念される。
マウス背部皮下に空気嚢(AP)を作製し、カラゲニンと同時に15%PS含有1%キトサン9Bゲル、又は1%PS懸濁液を投与し、その後のAP内のPS量(図10)、血中PS濃度(図11)及びPS残存率(図12)をHPLCにて測定して比較した。
キトサンゲルを投与した場合は、AP内にPSが常に一定量存在し、3日後においてもキトサンゲル内にPSが約60%残存し、PSは血中にはほとんど検出されない。
これに対し、懸濁液を投与した場合はPSはAPから速やかに消失し、1日後でほとんどのPSが投与部位から消失し、投与1時間後から高い血中濃度が測定され、全身性の副作用が懸念される。
実施例4と同様のAP内におけるキトサンゲルとそのコンドロイチン硫酸修飾ゲルとのPS残存率をキトサンの種類別に比較し、図13に表示した。
各キトサン種の各々のゲルは、前記実施例1乃至3と同様に調製した。
コンドロイチン硫酸でキトサンゲルを修飾することにより、PSがゲルビーズ内に多く残存し、生体内においてもキトサンゲルに比べ、コンドロイチン硫酸を修飾することにより、PSはさらに徐放化されることを意味する。
各キトサン種の各々のゲルは、前記実施例1乃至3と同様に調製した。
コンドロイチン硫酸でキトサンゲルを修飾することにより、PSがゲルビーズ内に多く残存し、生体内においてもキトサンゲルに比べ、コンドロイチン硫酸を修飾することにより、PSはさらに徐放化されることを意味する。
Claims (3)
- アミノ基を有する化合物を含有する水溶液中に滴下して得られたキトサンの球状ゲルであって、生体分解性をキトサンの脱アセチル化度で調整して成ることを特徴とする埋込型製剤の薬物保持担体。
- アミノ基を有する化合物を含有する水溶液の濃度が10%以上である請求項1記載の埋込型製剤の薬物保持担体。
- コンドロイチン硫酸による修飾を施して成る請求項1又は2記載の埋込型製剤の薬物保持担体。
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JP2003367394A JP2005132737A (ja) | 2003-10-28 | 2003-10-28 | 埋込型製剤の薬物保持担体 |
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011522879A (ja) * | 2008-06-11 | 2011-08-04 | チ2ジェル リミテッド | キトサン混合物を形成する注入可能なヒドロゲル |
US9034348B2 (en) | 2006-12-11 | 2015-05-19 | Chi2Gel Ltd. | Injectable chitosan mixtures forming hydrogels |
US20160101044A1 (en) * | 2014-10-08 | 2016-04-14 | National Chiao Tung University | Long-lasting injectable drug releasing gel composition and method of manufacturing the same |
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2003
- 2003-10-28 JP JP2003367394A patent/JP2005132737A/ja active Pending
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6010014609, KOFUJI, K. et al., Biol. Pharm. Bull, 2002, Vol.25, No.2, p.268−271 * |
JPN6010014610, 赤嶺廣幸 他, 第32回医用高分子シンポジウム講演要旨集, 20030731, p.47−48 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9034348B2 (en) | 2006-12-11 | 2015-05-19 | Chi2Gel Ltd. | Injectable chitosan mixtures forming hydrogels |
JP2011522879A (ja) * | 2008-06-11 | 2011-08-04 | チ2ジェル リミテッド | キトサン混合物を形成する注入可能なヒドロゲル |
US20160101044A1 (en) * | 2014-10-08 | 2016-04-14 | National Chiao Tung University | Long-lasting injectable drug releasing gel composition and method of manufacturing the same |
JP2016074662A (ja) * | 2014-10-08 | 2016-05-12 | 碩英生醫股▲ふん▼有限公司 | 長期持続性注射用薬物放出ゲル組成物およびその製造方法 |
CN105687113A (zh) * | 2014-10-08 | 2016-06-22 | 财团法人交大思源基金会 | 长效型持续释放药物的注射式凝胶组合物及其制备方法 |
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