JP2011522879A - キトサン混合物を形成する注入可能なヒドロゲル - Google Patents
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Abstract
Description
定義
キトサンヒドロゲルの調製
アセチル化度15%および分子量65kDaのキトサン(Koyo, Japan)を、0.9% HClと24時間混合することによって溶解し、3%(w/v)のキトサン濃度を有するタイプ1キトサン溶液を生成した。
キトサンヒドロゲルの分解プロファイル
疑似熱硬化性ヒドロゲル(3%w/v)を、上述の実施例1において記載したように、均一にアセチル化したタイプ2キトサンおよび非均一に脱アセチル化したタイプ1キトサンを用いて調製した(ヒドロゲルA)。ヒドロゲルAは、1:1,1:2および1:3の割合で調製した。異なるヒドロゲル(ヒドロゲルB)をヒドロゲルAに対して用いたのと同じタイプ2キトサンおよび分子量100kDaのタイプ1非均一キトサンを用いて調製した。
キトサンヒドロゲルによるタンパク質の遅延放出
本願明細書で遅延放出運搬体として示したキトサン疑似熱硬化性ヒドロゲルの潜在力を研究するため、ヘモグロビンおよびウシ血清アルブミン(BSA)を溶質として用いた。これらの化合物は、タンパク質標準としてよく用いられる。
で培養した。培地を毎日交換し、図3〜7において示すように、ヒドロゲルから放出されたタンパク質の量を測定した。
創傷被覆材としてのキトサンヒドロゲルのin vivo研究
デブスナラットは、高脂肪の食事で飼育して育ったとき糖尿病症状を発症することで知られており、2型糖尿病のモデルとして用いた。これらの動物は、重度の感染症、壊疽および敗血症を発症しやすく、病的状態および死さえも引き起こすため、糖尿病の慢性皮膚潰瘍を刺激する、また皮膚創傷治癒の研究に優れたモデルとして考えられる。
1.修復組織において見られる新血管形成の時間
2.好中球活性の減少
3.加速したマクロファージ活性
4.創傷の完全上皮形成による創傷の閉鎖の時間
5.ケラチン生成細胞単分子層の形成
6.線維芽細胞−堆積細胞外マトリクスネットワークによる上皮および真皮相の結合
がある。
腱板回復
腱板裂傷は、肩痛の一般的な原因である。腱板損傷の発生は、年齢とともに増加し、最も頻度が高いのは、スポーツまたは外傷よりも腱の変性によって起こる。提案される治療は、リハビリテーションから裂傷した腱の手術まで幅広い。最良の治療は、全患者に対して異なり、実際に多くの患者はそれらの怪我の満足な回復を得られていない。
キトサン混合物を、プロテオグリカン(例えばコンドロイチン硫酸)、ヒアルロン酸、および/またはリン脂質(例えばホスファチジルコリン)等の負に帯電した物質の保有宿主として機能するように設計した。この混合物は、正常の滑液を刺激するレオロジー特性を有し、軟骨再生および関節機構の是正、および例えば骨関節症における用途が可能である。
キトサンヒドロゲルの形成条件の制御
キトサンポリマー(またはオリゴマー)は、その分子量、その脱アセチル化度、その結晶度およびそのアセチル基の分布モードによって規定する。
キトサンポリマーの混合物を用いたヒドロゲル形成
ヒドロゲル形成の制御
材料
FM(登録商標)80(MW=660kDa;85%DDA(脱アセチル化度);および
FM(登録商標)80S(MW=420kDa;91.3%DDA)を、共にKoyo,Osaka,Japanから購入した。
分析プロトコール
FM(登録商標)80−2 2%(w/v)溶液
FM(登録商標)80S−2 2%(w/v)DAC(登録商標)50−3 3%(w/v)
高アセチル化および高脱アセチル化キトサンオリゴマーおよび高脱アセチル化キトサンポリマーから形成したキトサンヒドロゲル
高脱アセチル化キトサンのオリゴマーは、同じ脱アセチル度を有する高脱アセチル化キトサンポリマーと異なり、6.5より高いpHで可溶である。したがって、高脱アセチル化キトサンポリマー(例えば200〜2000kDaの分子量)のキトサンオリゴマー(例えば200〜2000kDaのMW)を組み合わせた混合物からのヒドロゲルの形成を試験した。
高アセチル化および高脱アセチル化キトサンポリマーから形成したキトサンヒドロゲルの粘度実験
実施例7において記載した主旨を、キトサンポリマーから形成した様々なヒドロゲルの粘度実験において立証した。
この実験において用いたキトサンポリマーを、すべてKoyo(Osaka, Japan)から購入し、表4において示す。
結果
[参考文献]
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Claims (47)
- ヒドロゲルの形態のキトサン組成物であって、前記組成物は、約40%〜約60%の範囲でアセチル化度を有する高アセチル化キトサンと、約20%以下のアセチル化度を有する高脱アセチル化キトサンを含み、25℃およびpH7.0±0.2で前記組成物は20rpmのせん断速度で少なくとも約100mPa・sの粘度を有し、高アセチル化キトサンおよび高脱アセチル化キトサンは、全組成物の0.5%〜2%w/vの濃度でそれぞれ存在し、高脱アセチル化キトサンは少なくとも約100kDaの分子量を有し、高アセチル化キトサンは少なくとも約200kDaの分子量を有し、前記組成物における高脱アセチル化キトサンおよび高アセチル化キトサンの割合は1:1〜1:4の範囲であるキトサン組成物。
- 高アセチル化キトサンは、約45%〜約55%の範囲でアセチル化度を有し、高脱アセチル化キトサンは約15%以下のアセチル化度を有する請求項1に記載のキトサン組成物。
- 高脱アセチル化キトサンは非均一に脱アセチル化し、高アセチル化キトサンは均一に再アセチル化してなる請求項1に記載のキトサン組成物。
- 前記組成物における高脱アセチル化キトサンおよび高アセチル化キトサンの割合は、1:1,1:2,1:3および1:4から成る群から選択される請求項1に記載のキトサン組成物。
- 25℃およびpH7.0±0.2で、前記組成物は50rpmのせん断速度で少なくとも約100mPa・sの粘度を有する請求項1に記載のキトサン組成物。
- 25℃およびpH7.0±0.2で、前記組成物は50rpmのせん断速度で少なくとも約200mPa・sの粘度を有する請求項1に記載のキトサン組成物。
- 25℃およびpH7.0±0.2で、前記組成物は20rpmのせん断速度で少なくとも約400mPa・sの粘度を有する請求項1に記載のキトサン組成物。
- 高脱アセチル化キトサンは約100kDa〜約2000kDaの範囲で分子量を有し、高アセチル化キトサンは約200kDa〜約2000kDaの範囲で分子量を有する請求項1に記載のキトサン組成物。
- 高脱アセチル化キトサンは約100kDa〜約700kDaの範囲で分子量を有し、高アセチル化キトサンは約200kDa〜約250kDaの範囲で分子量を有する請求項8に記載のキトサン組成物。
- 高脱アセチル化キトサンは約100kDa;約400kDaおよび約650kDaから成る群から選択される分子量を有し、高アセチル化キトサンは約200kDa〜約250kDaの範囲で分子量を有する請求項9に記載のキトサン組成物。
- 高脱アセチル化キトサンは約100kDa〜約700kDaの範囲で分子量を有し、高アセチル化キトサンは約200kDa〜約250kDaの範囲で分子量を有し、高脱アセチル化キトサンおよび高アセチル化キトサンは全組成物の約1%〜約1.2%の濃度でそれぞれ存在し、前記組成物における高脱アセチル化キトサンおよび高アセチル化キトサンの割合が1:1である請求項1に記載のキトサン組成物。
- 高脱アセチル化キトサンは約2000kDaの分子量を有し、高アセチル化キトサンは約200kDa〜約250kDaの範囲で分子量を有し、高脱アセチル化キトサンの濃度は全組成物の0.5%w/vで、前記組成物における高脱アセチル化キトサンおよび高アセチル化キトサンの割合が1:2,1:3および1:4からなる群から選択される請求項1に記載のキトサン組成物。
- さらにトリ−N−アセチル−グルコサミンを含み、トリ−N−アセチル−グルコサミンは高アセチル化キトサンに結合する請求項1に記載のキトサン組成物。
- 多糖、リン脂質およびそれら組み合わせから成る群から選択される少なくとも1個の負に帯電した物質をさらに含む請求項1に記載のキトサン組成物。
- 負に帯電した多糖は、動物由来の多糖、植物由来の多糖、コンドロイチン硫酸、デルタマン硫酸、デキストラン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリン、ヒアルロン酸、ケラタン硫酸およびそれら組み合わせから成る群から選択される請求項14に記載のキトサン組成物。
- 薬物、ポリペプチド、動物細胞および植物細胞の少なくとも1個をさらに含む請求項1〜15のいずれかに記載のキトサン組成物。
- 請求項1〜16のいずれかに記載の組成物を有する埋め込み型装置。
- 請求項1〜16のいずれかに記載の組成物およびそれを埋め込んだ薬物を含む遅延放出薬物送達システム。
- 請求項1〜16のいずれかに記載の組成物を含む細胞搭載人工マトリクスであって、細胞は、軟骨細胞、線維軟骨細胞、靭帯線維芽細胞、皮膚線維芽細胞、腱細胞、筋線維芽細胞、間充織幹細胞および角化細胞から成る群から選択される細胞搭載人工マトリクス。
- 外科的接着を予防または治療するための薬剤を調製する請求項1〜16のいずれかに記載のキトサン組成物の使用。
- 創傷治癒の薬剤を調製する請求項1〜16のいずれかに記載のキトサン組成物の使用。
- 組織再生または組織交換用の薬剤を調製する請求項1〜16のいずれかに記載のキトサン組成物の使用。
- 注射可能な溶液の形態のキトサン組成物であって、前記組成物は、約40%〜約60%の範囲でアセチル化度を有する高アセチル化キトサン、および約20%以下のアセチル化度を有する高脱アセチル化キトサンを有し、25℃および中性領域未満のpHで前記組成物は50rpmのせん断速度で約150mPa・s以下の粘度を有し、高アセチル化キトサンおよび高脱アセチル化キトサンは全組成物の0.5%〜2%w/vの濃度でそれぞれ存在し、高脱アセチル化キトサンは少なくとも約100kDaの分子量を有し、高アセチル化キトサンは少なくとも約200kDaの分子量を有し、前記組成物における高脱アセチル化キトサンおよび高アセチル化キトサンの割合は1:1〜1:4の範囲であるキトサン組成物。
- 高アセチル化キトサンは約45%〜約55%の範囲でアセチル化度を有し、高脱アセチル化キトサンは約15%以下のアセチル化度を有する請求項23に記載のキトサン組成物。
- 高脱アセチル化キトサンは非均一に脱アセチル化し、高アセチル化キトサンは均一に再アセチル化した請求項23に記載のキトサン組成物。
- 高脱アセチル化キトサンおよび高アセチル化キトサンの割合は、1:1,1:2,1:3および1:4から成る群から選択される請求項23に記載のキトサン組成物。
- 25℃および中性領域未満のpHで、前記組成物は50rpmのせん断速度で約100mPa・s以下の粘度を有する請求項23に記載のキトサン組成物。
- 25℃および中性領域未満のpHで、前記組成物は50rpmのせん断速度で約50mPa・s以下の粘度を有する請求項23に記載のキトサン組成物。
- 高脱アセチル化キトサンは約100kDa〜約2000kDaの範囲で分子量を有し、高アセチル化キトサンは約200kDa〜約2000kDaの範囲で分子量を有する請求項23に記載のキトサン組成物。
- 高脱アセチル化キトサンは約100kDa〜約700kDaの範囲で分子量を有し、高アセチル化キトサンは約200kDa〜約250kDaの範囲で分子量を有する請求項29に記載のキトサン組成物。
- 高脱アセチル化キトサンは約100kDa〜約700kDaの範囲で分子量を有し、高アセチル化キトサンは約200kDa〜約250kDaの範囲で分子量を有し、高脱アセチル化キトサンおよび高アセチル化キトサンは全組成物の約1%〜約1.2%の濃度でそれぞれ存在し、前記組成物における高脱アセチル化キトサンおよび高アセチル化キトサンの割合が1:1である請求項23に記載のキトサン組成物。
- 高脱アセチル化キトサンは約2000kDaの分子量を有し、高アセチル化キトサンは約200kDa〜約250kDaの範囲で分子量を有し、高脱アセチル化キトサンの濃度は全組成物の0.5%w/vで、前記組成物における高脱アセチル化キトサンおよび高アセチル化キトサンの割合が1:2,1:3および1:4からなる群から選択される請求項23に記載のキトサン組成物。
- さらにトリ−N−アセチル−グルコサミンを含み、トリ−N−アセチル−グルコサミンは高アセチル化キトサンに結合する請求項23に記載のキトサン組成物。
- 多糖、リン脂質およびそれらの組み合わせから成る群から選択される少なくとも1個の負に帯電した物質をさらに含む請求項23に記載のキトサン組成物。
- 負に帯電した多糖は、動物由来の多糖、植物由来の多糖、コンドロイチン硫酸、デルタマン硫酸、デキストラン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリン、ヒアルロン酸、ケラタン硫酸およびそれらの組み合わせから成る群から選択される請求項34に記載のキトサン組成物。
- さらにヒアルロン酸およびホスファチジルコリンを含む請求項34に記載のキトサン組成物。
- 薬物、ポリペプチド、動物細胞および植物細胞の少なくとも1個をさらに含む請求項23〜35のいずれかに記載のキトサン組成物。
- 骨関節症を治療するための薬剤を調製する請求項34〜36のいずれかに記載の組成物の使用。
- 腱板損傷を治療するための薬剤を調製する請求項23〜37のいずれかに記載のキトサン組成物の使用。
- 前記薬剤は自己移植細胞をさらに含む請求項39に記載の使用。
- 約100kDa〜約2000kDaの範囲で分子量および約20%以下のアセチル化度を有する高脱アセチル化キトサンと、約200〜約20000Daの範囲で分子量を有する少なくとも1個の単糖オリゴマーとを含むキトサン組成物であって、高脱アセチル化キトサンの濃度は全組成物の1%〜1.5%w/vの範囲であり、単糖オリゴマーの濃度は全組成物の1〜10%w/vの範囲であり、単糖オリゴマーおよび高脱アセチル化キトサンの割合は2:1〜10:1の範囲であり、前記組成物は水溶液の形態であるキトサン組成物。
- 単糖オリゴマーは、キトサンオリゴマー;D−グルコサミンオリゴマー、N−アセチル−D−グルコサミンオリゴマーおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される請求項41に記載の組成物。
- キトサンオリゴマーは、約20%以下のアセチル化度を有する高脱アセチル化キトサンオリゴマー、および約40%〜約60%のアセチル化度を有する高アセチル化キトサンオリゴマーから成る群から選択される請求項42に記載の組成物。
- 高脱アセチル化キトサンオリゴマーは、約15%以下のアセチル化度を有する請求項43に記載の組成物。
- N−アセチル−D−グルコサミンオリゴマーは、最大約7単位を有する請求項42に記載の組成物。
- D−グルコサミンオリゴマーは、3〜約100単位を有する請求項42に記載の組成物。
- 25℃および中性領域未満のpHで、前記組成物は50rpmのせん断速度で約150mPa・s未満の粘度を有する請求項41に記載の組成物。
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