JP2022527630A - 鎌状赤血球症を治療するためのｐｄｅ９阻害剤 - Google Patents

Abstract

本開示は、ＰＤＥ９阻害剤、ＰＤＥ９阻害剤を含む医薬組成物、および鎌状赤血球症（ＳＣＤ）の治療のためにＰＤＥ９医薬組成物を使用する方法に関する。【選択図】図８

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年４月５日に出願された米国仮出願第６２／８２９，７８４号の利益を主張し、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

開示の分野
本開示は、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）特異的ホスホジエステラーゼ９型阻害剤（以下、ＰＤＥ９阻害剤と呼ぶ）を含む医薬組成物を作製および使用する方法に関する。

鎌状赤血球症（ＳＣＤ、鎌状赤血球貧血（ＳＣＡ）とも呼ばれる）は、ＳＣＤ患者の死亡率の多くの原因となる血管閉塞プロセスをもたらす遺伝性障害である。ＳＣＤ疾患は、異常な鎌状赤血球ヘモグロビン（ＨｂＳまたはＨｂＳＳ）を生成するヘモグロビン（ＨＢＢ）遺伝子の点突然変異に起因し、これは、重合して、硬くかつ粘着性の鎌状赤血球を生成する。鎌状赤血球は、慢性的な炎症、細胞接着の上昇、酸化ストレス、および血管閉塞プロセスで最高潮に達する内皮機能障害を引き起こす。

これまでのところ、ＳＣＤの治療法は存在していない。治療の選択肢には、輸血と抗癌剤ヒドロキシ尿素による治療が含まれる。輸血は、循環している、正常な、鎌状赤血球ではない赤血球の数を増加させることによって貧血を矯正する。定期的な輸血療法は、リスクの高い子供たちの再発性脳卒中を予防するのに役立つ。ヒドロキシ尿素（ＨＵ）は、ＳＣＤの治療のために認可されており、痛みを伴う危機と入院の頻度を減らすことが示されている。残念ながら、ＨＵは忍容性が低いことが多く、その広範な使用は、出産と生殖への潜在的な影響に関する懸念、その血液毒性に起因する有効な用量を達成および維持することの困難さ、ならびに毎月のモニタリングの必要性によって制限されている（Ｈｅｅｎｅｙら、Ｐｅｄｉａｔｒ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．，２００８、５５（２）：４８３）。実際、成人患者の４人に１人、場合によってはさらに少ない患者がこの薬で治療されていると見積もられている（Ｓｔｅｔｔｌｅｒら、ＪＡＭＡ，２０１５，３１３：１６７１）。さらに、これらの困難さに起因して、多くの患者に有効量以下のＨＵが投与されている。したがって、すべての年齢の患者におけるＳＣＤの病的合併症を予防するために全世界的に安全に採用できる、新規で安全かつ効果的な治療法が緊急に必要とされている。

ＳＣＤを治療する必要性は依然として存在している。

本開示は、鎌状赤血球症を治療するために、化合物１、ならびに／あるいは化合物１またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む医薬組成物を作製および使用する方法を提供する。

本明細書に記載の一態様では、経口医薬組成物は、約１０ｍｇ／ｍＬの６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピロリジン－３－イル］－３－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オン（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物と、約２．０ｍｇ／ｍＬのソルビン酸カリウム、約５．０ｍｇ／ｍＬのスクラロース、および／または約５．０ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む賦形剤ベースとを含み、上記医薬組成物は、患者への投与のために適した経口液体溶液の形態である。いくつかの実施形態において、上記医薬組成物は、フレーバーをさらに含む。いくつかの実施形態では、上記フレーバーはグレープフレーバーである。いくつかの実施形態では、上記フレーバーはラズベリーフレーバーである。いくつかの実施形態では、上記医薬組成物は約３．０ｍｇ／ｍＬのラズベリーフレーバーをさらに含む。

本明細書に記載の別の態様では、６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピロリジン－３－イル］－３－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オン（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物と、賦形剤ベースとを含む医薬組成物であり、上記医薬組成物は経口液体溶液の形態である医薬組成物である。いくつかの実施形態において、上記医薬組成物は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬの化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む。いくつかの実施形態では、上記賦形剤ベースは、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約３．０ｍｇ／ｍＬのソルビン酸カリウムを含む。いくつかの実施形態では、上記賦形剤ベースは、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約２０．０ｍｇ／ｍＬのスクラロースを含む。いくつかの実施形態において、上記賦形剤ベースは、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約１０．０ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む。いくつかの実施形態において、上記医薬組成物は、フレーバーをさらに含む。いくつかの実施形態では、フレーバーは、チェリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、グレープフレーバー、ストロベリーフレーバー、またはトゥッティフルーティーフレーバーである。いくつかの実施形態では、フレーバーはグレープフレーバーである。いくつかの実施形態では、フレーバーはラズベリーフレーバーである。いくつかの実施形態では、上記医薬組成物は、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約５．０ｍｇ／ｍＬのフレーバーをさらに含む。いくつかの実施形態では、上記医薬組成物は、約３．０ｍｇ／ｍＬのラズベリーフレーバーをさらに含む。

いくつかの実施形態において、上記医薬組成物は、約３．０～約６．０、または約５．５～約６．５のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、上記医薬組成物は、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、または約６．５のｐＨを有する。いくつかの実施形態において上記、医薬組成物は、５．５を超えるｐＨを有する。

本明細書に記載の別の態様では、治療を必要としている対象の鎌状赤血球症を治療するための方法は、上記の医薬組成物のいずれかを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は食物と共に服用される。いくつかの実施形態において、上記医薬組成物は、１日１回、１日２回、または１日３回投与される。いくつかの実施形態において、上記医薬組成物は、１日１回投与される。いくつかの実施形態において、上記医薬組成物は、少なくとも４週間、１２週間、１６週間、または２４週間投与される。いくつかの実施形態では、この方法は、ヒドロキシ尿素（ＨＵ）を投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、この方法は、１日あたりまたは１用量あたり、約０．３ｍｇ／対象体重ｋｇ～約６．０ｍｇ／対象体重ｋｇ、または約０．３ｍｇ／対象体重ｋｇ～約１．０ｍｇ／対象体重ｋｇの化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を上記対象に投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、上記治療を必要とする患者は小児患者である。

本明細書に記載の別の局面において、上記治療を必要としている対象における鎌状β^０サラセミアを治療するための方法は、上記の医薬組成物のいずれかを投与することを含む。いくつかの実施形態では、上記医薬組成物は食物と共に服用される。いくつかの実施形態において、上記医薬組成物は、１日１回、１日２回、または１日３回投与される。いくつかの実施形態において、上記医薬組成物は、１日１回投与される。いくつかの実施形態において、上記医薬組成物は、少なくとも４週間、１２週間、１６週間、または２４週間投与される。いくつかの実施形態では、上記方法は、ヒドロキシ尿素（ＨＵ）を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、上記方法は、１日あたりまたは用量あたり、約０．３ｍｇ／ｋｇ対象体重～約６．０ｍｇ／ｋｇ対象体重、または約０．３ｍｇ／ｋｇ対象体重～約１．０ｍｇ／ｋｇ対象体重の化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を上記対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、上記治療を必要とする患者は小児患者である。

化合物１が、Ｔｏｗｎｅｓマウスの肺における骨髄性および好中球性炎症マーカーを減少させることを示す。 化合物１が、インビトロで、内皮細胞で裏打ちされたマイクロ流体チャンバーへのＳＣＤ患者の好中球の接着を減少させることを示す。 化合物１が、ＳＣＤ患者の好中球上のＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂおよびＣＤ１８インテグリンの発現を低下させることを示す。 化合物１（３０ｍｇ／ｋｇ）を比較するＴｏｗｎｅｓＳＣＤモデルにおける研究の結果を示す。 化合物１（３０ｍｇ／ｋｇ）を比較するＴｏｗｎｅｓＳＣＤモデルにおける研究の結果を示す。 化合物１の臨床研究デザインを示す。 医薬品のヒトへの影響を追跡するように設計されたソフトウェアを実行するモバイルデバイスで使用するためのスクリーンショットの代表的なサンプリングを非限定的に示す。 ラズベリーフレーバーを添加した、オリジナルのおよび改良された賦形剤ベース系（システム）における化合物１のフレーバープロファイルを示す。

詳細な説明
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、環状ヌクレオチドを分解し、それによって全身を通してセカンドメッセンジャーの細胞レベルを調節する酵素のファミリーである。ＰＤＥは、臨床試験と市場にそれぞれ導入された多くの化合物によって証明されているように、魅力的な創薬ターゲットを表している。ＰＤＥは、速度論的特性、基質選択性、発現、局在パターン、活性化、調節因子、および阻害剤感受性に関して異なる１１のファミリーに機能的に分離された２１の遺伝子によってコードされている。ＰＤＥの機能は、環状ヌクレオチドモノホスフェートである環状アデノシンモノホスフェート（ｃＡＭＰ）および／またはグアノシンモノホスフェート（ｃＧＭＰ）の分解であり、これらは、神経伝達および平滑筋の収縮と弛緩の制御を含む多くの重要なプロセスに関与する重要な細胞内メディエーターである。

ＰＤＥ９は、ｃＧＭＰ特異的であり（Ｋ_ｍ ｃＡＭＰは、ｃＧＭＰに対して＞１０００倍である）、このヌクレオチドのＰＤＥの中で最も低いＫ_ｍを有するので、ｃＧＭＰレベルを調節する上で重要なプレーヤーであると仮定されている。ＰＤＥ９は脳全体にわたって低レベルで発現しており、基礎ｃＧＭＰを調節する可能性がある。

末梢において、ＰＤＥ９発現は、前立腺、腸、腎臓、および造血細胞で最も高く、様々な非ＣＮＳ症状における治療の潜在能力を可能にする。

本開示において、ＰＤＥ９阻害剤を含む医薬組成物は、鎌状赤血球症（ＳＣＤ）の治療のために設計されている。

本開示の化合物
本開示の文脈において、５０％阻害レベルＰＤＥ９に到達するために必要な量が１０マイクロモル濃度以下、好ましくは９マイクロモル濃度未満、例えば８マイクロモル濃度以下、例えば７マイクロモル濃度以下、例えば６マイクロモル濃度以下、例えば５マイクロモル濃度以下、例えば４マイクロモル濃度以下、例えば３マイクロモル濃度以下、より好ましくは２マイクロモル濃度以下、例えば１マイクロモル濃度以下、特に５００ｎＭ以下である場合、化合物はＰＤＥ９阻害剤であると見なされる。好ましい実施形態では、ＰＤＥ９のＩＣ_５０レベルに到達するために必要とされるＰＤＥ９阻害剤の必要量は、４００ｎＭ以下、例えば３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、または８０ｎＭ以下、例えば５０ｎＭ以下、例えば２５ｎＭ以下である。

本出願を通して、表記ＩＣ_５０およびＩＣ５０は交換可能に使用される。

いくつかの実施形態において、本開示のＰＤＥ９阻害剤は、血液脳関門透過が低いか、または全くない。例えば、脳における本開示のＰＤＥ９阻害剤の濃度の血漿中のその濃度に対する比（脳／血漿比）は、約０．５０、約０．４０、約０．３０、約０．２０、約０．１０、約０．０５、約０．０４、約０．０３、約０．０２、または約０．０１未満であり得る。いくつかの実施形態において、脳／血漿比は、ＰＤＥ９阻害剤の投与の３０分後または１２０分後に測定される。

いくつかの実施形態において、ＰＤＥ９阻害剤は、ＷＯ２０１３／０５３６９０に開示される任意のイミダゾピラジノンＰＤＥ９阻害剤および／またはＷＯ２０１３／１１０７６８に開示される任意のイミダゾトリアジノンＰＤＥ９阻害剤であり得、これらのそれぞれの内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

いくつかの実施形態において、ＰＤＥ９阻害剤は、化合物１またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、または多形である。化合物１のラセミ形および化合物１の無水形は、ＷＯ２０１３／０５３６９０およびＷＯ２０１７／００５７８６に記載されている。いくつかの実施形態において、ＰＤＥ９阻害剤は、６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピロリジン－３－イル］－３－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オン（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である。一部の化合物１は、次の構造を有する：

６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピロリジン－３－イル］－３－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オン、式Ｃ_２１Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_２、計算分子量約３９４ｇ／モル。いくつかの実施形態において、化合物１は、エナンチオマー的に純粋であり、またはエナンチオマー的に実質的に純粋である。

医薬組成物
本開示はさらに、治療有効量のいずれかのＰＤＥ９阻害剤および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体または希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

薬学的に許容される塩
本開示はまた、ＰＤＥ９阻害剤の塩、典型的には、薬学的に許容される塩を含む。そのような塩には、薬学的に許容される酸付加塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸ならびに有機酸の塩が含まれる。

適切な無機酸の代表的な例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸などが含まれる。適切な有機酸の代表的な例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ－アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、ならびに８－ハロテオフィリン、例えば、８－ブロモテオフィリンなどが挙げられる。薬学的に許容される無機または有機酸付加塩のさらなる例には、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，２に記載されている薬学的に許容される塩が含まれ、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。

さらに、本開示の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和されていない型および溶媒和された型で存在し得る。いくつかの実施形態において、化合物は、水和物として存在し得る。一般に、溶媒和された型は、本開示の目的のために、溶媒和されていない型と同等であると見なされる。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、溶媒和型、非溶媒和型、または結晶型として化合物１を含む。いくつかの実施形態において、化合物１は、溶媒和されていない型として存在する。いくつかの実施形態において、化合物１は、結晶型としての存在物として存在する。いくつかの実施形態において、化合物１は、一水和物の結晶型として存在する。いくつかの実施形態において、化合物１は、溶媒和された型で提示される。いくつかの実施形態では、溶媒和された型は水和物型である。

製剤
本開示の化合物は、単独で、または薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて、単回または複数回のいずれかの用量で投与することができる。本開示による医薬組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｇｅｎｎａｒｏ編，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，２０１３に開示されているものなどの従来の技術に従って、薬学的に許容される担体または希釈剤、ならびに他の任意の既知のアジュバントおよび賦形剤と共に製剤化することができる。

医薬組成物は、経口、直腸、鼻、肺、局所（頬側および舌下を含む）、皮内、槽内、腹腔内、膣、および非経口（皮下、筋肉内、髄腔内、静脈内、および皮内を含む）の経路などの任意の適切な経路による投与のために特異的に製剤化され得る。経路は、治療される対象の一般的な健康状態および年齢、治療される状態の性質、ならびに有効成分に依存することが理解される。

本発明の医薬組成物は、意図された投与方法または投与経路と適合性があるように製剤化することができ、例示的な投与経路が本明細書に記載されている。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、対象への経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤またはピルとして製剤化される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、対象への経口投与に適した固体錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、対象への経口投与に適した経口液体、溶液または懸濁液として製剤化される。

経口投与用の医薬組成物には、カプセル、錠剤、糖衣錠、丸薬、トローチ剤、粉末、および顆粒などの固体剤形が含まれる。経口投与用の液体剤形には、溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれ、それらは、そのように製造されるか、または使用前に再構成するための固体形態として製造される。

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、経口投与用の型である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、経口投与のための水溶液または懸濁液として製剤化されている。

本開示はまた、治療有効量の本開示の化合物と少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤とを混合する工程を含む、医薬組成物を作製するためのプロセスも提供する。

本開示の化合物は、一般に、遊離物質として、またはその薬学的に許容される塩として利用される。このような塩は、本開示の化合物の溶液または懸濁液を薬学的に許容される酸で処理することによって従来的な様式で調製される。適切な有機酸および無機酸の代表的な例は上に記載されている。

適切な医薬担体には、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液、および様々な有機溶媒が含まれる。固体担体の例には、ラクトース、テラアルバ、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびセルロースの低級アルキルエーテルが含まれる。液体担体の例には、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水が含まれるが、これらに限定されない。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当技術分野で知られている任意の徐放性材料を、単独で、またはワックスと混合して含み得る。次に、本開示の化合物と薬学的に許容される担体とを組み合わせることによって形成された医薬組成物は、開示された投与経路に適した様々な剤形で容易に投与される。製剤は、薬学の技術分野で知られている方法によって、単位剤形で都合よく提示することができる。

経口投与に適した本開示の医薬組成物は、カプセルまたは錠剤などの別個の単位として提示することができ、それぞれが所定量の活性成分、および任意選択で適切な賦形剤を含む。さらに、経口的に利用可能な製剤は、粉末または顆粒、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液、または水中油型もしくは油中水型液体エマルジョンの形態であり得る。

液体担体が使用される場合、調製物は、シロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、または水性もしくは非水性の液体懸濁液もしくは溶液などの無菌の注射可能な液体の形態であり得る。

本開示の医薬組成物は、当技術分野における従来の方法によって調製することができる。例えば、錠剤は、有効成分を通常のアジュバントおよび／または希釈剤と混合し、続いて、従来の打錠機で混合物を圧縮して錠剤を調製することによって調製することができる。アジュバントまたは希釈剤の例には、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タルカム、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ガムなどが含まれる。着色料、香料、保存料などのような目的で通常使用される他の任意のアジュバントまたは添加物は、それらが活性成分と適合性があるという条件で使用することができる。

医薬組成物は、典型的には、治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物、ならびに１つ以上の薬学的および生理学的に許容される製剤剤を含む。適切な薬学的に許容されるまたは生理学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤には、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸および重硫酸ナトリウム）、保存料（例えば、ベンジルアルコール、メチルパラベン、エチルまたはｎ－プロピル、ｐ－ヒドロキシ安息香酸）、乳化剤、懸濁剤、分散剤、溶媒、充填剤、増量剤、界面活性剤、緩衝剤、ビヒクル、希釈剤、および／またはアジュバントが含まれるが、これらに限定されない。例えば、適切なビヒクルは、生理食塩水溶液またはクエン酸緩衝生理食塩水であり得、おそらく非経口投与用の医薬組成物において一般的な他の材料が補充されている。中性緩衝生理食塩水または血清アルブミンと混合された生理食塩水は、さらなる例示的なビヒクルである。当業者は、本明細書で企図される医薬組成物および剤形で使用することができる様々な緩衝液を容易に認識する。典型的な緩衝剤には、薬学的に許容される弱酸、弱ベース、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。一例として、緩衝液成分は、リン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびそれらの塩などの水溶性材料であり得る。許容される緩衝剤には、例えば、トリス緩衝液、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－Ｎ’－（２－エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸ナトリウム塩（ＭＥＳ）、３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、およびＮ－トリス［ヒドロキシメチル］メチル－３－アミノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）が含まれる。

本発明の医薬組成物はまた、水性懸濁液の形態であり得る。水性懸濁液は、その製造に適した賦形剤と混合された活物質を含む。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム、分散剤または湿潤剤、例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、 、ヘプタデカエチレンオキシセタノールの場合）、または脂肪酸とヘキシトールに由来する部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）、または脂肪酸とヘキシトール無水物に由来する部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタン）モノオレエート）であり得る。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存料を含み得る。

医薬組成物は、ＰＤＥ９阻害剤化合物１を含む。医薬組成物は、少なくとも１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、または９０重量％の本開示のＰＤＥ９阻害剤を含む。医薬組成物は、少なくとも約１重量％～約９０重量％の本開示のＰＤＥ９阻害剤を含む。医薬組成物は、少なくとも約１％～約１０％、約１％～約２０％、約１％～約３０％、約１％～約４０％、約１％～約５０％、約１％～約６０％、約１％～約７０％、約１％～約８０％、約１％～約９０％、約１０％～約２０％、約１０％～約３０％、約１０％～約４０％、約１０％～約５０％、約１０％～約６０％、約１０％～約７０％、約１０％～約８０％、約１０％～約９０％、約２０％～約３０％、約２０％～約４０％、約２０％～約５０％、約２０％～約６０％、約２０％～約７０％、約２０％～約８０％、約２０％～約９０％、約３０％～約４０％、約３０％～約５０％、約３０％～約６０％、約３０％～約７０％、約３０％～約８０％、約３０％～約９０％、約４０％～約５０％、約４０％～約６０％、約４０％～約７０％、約４０％～約８０％、約４０％～約９０％、約５０％～約６０％、約５０％～約７０％、約５０％～約８０％、約５０％～約９０％、約６０％～約７０％、約６０％～約８０％、約６０％～約９０％、約７０％～約８０％、約７０％～約９０％、または約８０％～約９０％を含む。医薬組成物は、少なくとも約１％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％を含む。医薬組成物は、少なくとも約１％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、または約８０％を含む。医薬組成物は、少なくとも最大で約１０重量％、約２０重量％、約３０重量％、約４０重量％、約５０重量％、約６０重量％、約７０重量％、約８０重量％、または約９０重量％の本開示のＰＤＥ９阻害剤を含む。医薬組成物は、少なくとも約９０重量％～約９９．９重量％の本開示のＰＤＥ９阻害剤を含む。医薬組成物は、少なくとも約９０％～約９１％、約９０％～約９２％、約９０％～約９３％、約９０％～約９４％、約９０％～約９５％、約９０％～約９６％、約９０％～約９７％、約９０％～約９８％、約９０％～約９９％、約９０％～約９９．９％、約９１％～約９２％、約９１％～約９３％、約９１％～約９４％、約９１％～約９５％、約９１％～約９６％、約９１％～約９７％、約９１％～約９８％、約９１％～約９９％、約９１％～約９９．９％、約９２％～約９３％、約９２％～約９４％、約９２％～約９５％、約９２％～約９６％、約９２％～約９７％、約９２％～約９８％、約９２％～約９９％、約９２％～約９９．９％、約９３％～約９４％、約９３％～約９５％、約９３％～約９６％、約９３％～約９７％、約９３％～約９８％、約９３％～約９９％、約９３％～約９９．９％、約９４％～約９５％、約９４％～約９６％、約９４％～約９７％、約９４％～約９８％、約９４％～約９９％、約９４％～約９９．９％、約９５％～約９６％、約９５％～約９７％、約９５％～約９８％、約９５％～約９９％、約９５％～約９９．９％、約９６％～約９７％、約９６％～約９８％、約９６％～約９９％、約９６％～約９９．９％、約９７％～約９８％、約９７％～約９９％、約９７％～約９９．９％、約９８％～約９９％、約９８％～約９９．９％、または約９９％～約９９．９％を含む。医薬組成物は、少なくとも約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．９％を含む。医薬組成物は、少なくとも約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％を含む。医薬組成物は、少なくとも最大で約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、約９９重量％、または約９９．９重量％の本開示のＰＤＥ９阻害剤を含む。医薬組成物は、少なくとも９０重量％、９１重量％、９２重量％、９３重量％、９４重量％、９５重量％、９６重量％、９７重量％、９８重量％、または９９重量％の本開示のＰＤＥ９阻害剤を含む。

医薬組成物は、約１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬの化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬの化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、または約１５ｍｇ／ｍＬの化合物１、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８．０ｍｇ／ｍＬの化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約９．０ｍｇ／ｍＬの化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１０．０ｍｇ／ｍＬの化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１１．０ｍｇ／ｍＬの化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１２．０ｍｇ／ｍＬの化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む。

本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物は、実質的に純粋である。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態において、化合物１、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物は、実質的に不純物を含まない。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態において、不純物を実質的に含まないということは、不純物の含有量が約１０．０％、約５％、約３．０％、約１．０％、約０．５％、約０．１％、または約０．０５％未満であると定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないということは、不純物の含有量が約１．０％未満であると定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないということは、不純物の含有量が約０．５％未満であると定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないということは、不純物の含有量が約０．１％未満であると定義される。

本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態において、化合物１、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物は、少なくとも約９０％、約９５％、約９８％、または約９９％純粋である。

本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物は、少なくとも約９９．１％、約９９．２％、約９９．３％、約９９．４％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％、約９９．９％、または約１００％純粋である。

いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物は、経口投与のための医薬組成物として製剤化される。例えば、それは固体の錠剤形態であり得る。経口投与用の組成物は、少なくとも１つの充填剤および／または加工助剤を含む。加工助剤は、流動促進剤または潤滑剤であり得る。経口投与用の組成物はまた、コーティングを含み得る。

いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む医薬組成物は、制御された室温（２０～２５℃）で保存される。

いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物は、経口投与のための液体医薬組成物として製剤化される。例えば、それは、経口用水溶液または液体溶液または懸濁液であり得る。

本明細書の別の態様では、６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピロリジン－３－イル］－３－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オン（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物と、賦形剤ベースとを含む医薬組成物が記載されており、この医薬組成物は経口液体溶液の形態である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、賦形剤ベースを含む。賦形剤ベースは、可溶化剤（水またはプロピレングリコールなど）、保存料（抗菌剤および抗酸化剤を含む）、甘味料、および／またはｐＨ調整剤を含み得る。

保存料は、広範囲の抗菌剤および抗酸化剤を包含する。一般的な保存料には、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラベン（メチルパラベンなど）、乳酸、プロピオン酸、イソチアゾリノン、ソルビン酸カリウムなどが含まれるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは保存料を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、メチルパラベン、安息香酸ナトリウム、および／またはソルビン酸カリウムを含む。

いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、安息香酸ナトリウムおよび／またはメチルパラベンを含む。いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約５．０ｍｇ／ｍＬの安息香酸ナトリウムおよび／またはメチルパラベンを含む。いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、約２．０ｍｇ／ｍＬの安息香酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、約２．０ｍｇ／ｍＬのメチルパラベンを含む。いくつかの実施形態では、賦形剤ベースは安息香酸ナトリウムを含まない。いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、メチルパラベンを含まない。

いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、ソルビン酸カリウムを含む。いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１０．０ｍｇ／ｍＬ、またはその中の任意の量のソルビン酸カリウムを含む。いくつかの実施形態では、賦形剤ベースは、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約５．０ｍｇ／ｍＬのソルビン酸カリウムを含む。いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約３．０ｍｇ／ｍＬのソルビン酸カリウムを含む。いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、約１．０ｍｇ／ｍＬ、１．２ｍｇ／ｍＬ、約１．４ｍｇ／ｍＬ、約１．６ｍｇ／ｍＬ、約１．８ｍｇ／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬ、約２．２ｍｇ／ｍＬ、約２．４ｍｇ／ｍＬ、約２．６ｍｇ／ｍＬ、約２．８ｍｇ／ｍＬ、または約３．０ｍｇ／ｍＬのソルビン酸カリウムを含む。いくつかの実施形態では、賦形剤ベースは、約２．０ｍｇ／ｍＬのソルビン酸カリウムを含む。

いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、約０．０１％～約０．５％ｗ／ｖのソルビン酸カリウムを含む。いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、または約０．５％ｗ／ｖのソルビン酸カリウムを含む。いくつかの実施形態では、賦形剤ベースは、約０．２％ｗ／ｖのソルビン酸カリウムを含む。

１つの主要な課題は、化合物１の苦味をマスキングすることである。甘味料は、経口溶液のしばしば苦くて不快な味をマスキングするのに重要である。甘味料は、天然と非天然（人工および合成を含む）の両方、ならびに他の味マスキング剤および組成物を含むことができる。いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、天然または人工の甘味料、あるいはそれらの任意の組み合わせを含む。

いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、天然甘味料を含む。天然甘味料には、ショ糖、グルコース、果糖などが含まれる。

いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは人工甘味料を含む。人工甘味料には、アセスルファムカリウム（Ａｃｅ Ｋ）、アドバンテーム、アリテーム、アスパルテーム、アスパルテーム－アセスルファム、シクラミン酸ナトリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン（ｎｅｏｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎ ｄｉｈｄｒｏｃｈａｌｃｏｎｅ）、ネオテーム（ＮｕｔｒａＳｗｅｅｔ）、サッカリン、ステビア（ステビオールグリコシド）、スクラロース、糖アルコールまたはポリオールが含まれるが、これらに限定されない。糖アルコールまたはポリオールには、アラビトール、グリセロール、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、およびラクチトールが含まれる。いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、アセスルファムカリウム（Ａｃｅ Ｋ）、アドバンテーム、アリテーム、アスパルテーム、アスパルテーム－アセスルファム、シクラメートナトリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコーン、ネオテーム（ＮｕｔｒａＳｗｅｅｔ）、サッカリン、ステビア（ステビオールグリコシド）、またはスクラロース、またはそれらの組み合わせを含む。

いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、ネオテーム、サッカリン、ステビア、またはスクラロース、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、アセスルファムカリウムを含む。いくつかの実施形態では、賦形剤ベースはアスパルテームを含む。いくつかの実施形態では、賦形剤ベースはネオテームを含む。いくつかの実施形態では、賦形剤ベースはサッカリンを含む。いくつかの実施形態では、賦形剤ベースはスクラロースを含む。

スクラロースは、スクロースよりも約３２０～１，０００倍甘く、アスパルテームとアセスルファムカリウムの両方の３倍の甘さであり、サッカリンナトリウムの２倍の甘さである。一般的なブランド名にはＳｐｌｅｎｄａが含まれる。いくつかの実施形態では、賦形剤ベースはスクラロースを含む。いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約６０．０ｍｇ／ｍＬ、または約１．０ｍｇ／ｍＬ～約３０．０ｍｇ／ｍＬ、またはその中の任意の量のスクラロースを含む。いくつかの実施形態では、賦形剤ベースは、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約２０．０ｍｇ／ｍＬのスクラロースを含む。いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、約１０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、または約６０ｍｇ／ｍＬのスクラロースを含む。いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、約１．０ｍｇ／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬ、３．０ｍｇ／ｍＬ、約４．０ｍｇ／ｍＬ、約５．０ｍｇ／ｍＬ、約６．０ｍｇ／ｍＬ、約７．０ｍｇ／ｍＬ、約８．０ｍｇ／ｍＬ、約９．０ｍｇ／ｍＬまたは約１０．０ｍｇ／ｍＬのスクラロースを含む。いくつかの実施形態では、賦形剤ベースは、約１．０ｍｇ／ｍＬのスクラロースを含む。いくつかの実施形態では、賦形剤ベースは、約５．０ｍｇ／ｍＬのスクラロースを含む。いくつかの実施形態では、賦形剤ベースは、約１０．０ｍｇ／ｍＬのスクラロースを含む。

いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、約０．０１％～約１．０％ｗ／ｖのスクラロースを含む。いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、または約０．９％ｗ／ｖのスクラロースを含む。

いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、緩衝液またはｐＨ修飾剤を含む。一般的な緩衝液およびｐＨ修飾剤には、クエン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが含まれる。いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、クエン酸を含む。

いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１０．０ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１０．０ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約６．０ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、約１．２ｍｇ／ｍＬ、約１．４ｍｇ／ｍＬ、約１．６ｍｇ／ｍＬ、約１．８ｍｇ／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬ、約２．２ｍｇ／ｍＬ、約２．４ｍｇ／ｍＬ、約２．６ｍｇ／ｍＬ、約２．８ｍｇ／ｍＬ、約３．０ｍｇ／ｍＬ、約３．２ｍｇ／ｍＬ、約３．４ｍｇ／ｍＬ、約３．６ｍｇ／ｍＬ、約３．８ｍｇ／ｍＬ、約４．０ｍｇ／ｍＬ、約４．２ｍｇ／ｍＬ、約４．４ｍｇ／ｍＬ、約４．６ｍｇ／ｍＬ、約４．８ｍｇ／ｍＬ、約５．０ｍｇ／ｍＬ、約５．２ｍｇ／ｍＬ、約５．４ｍｇ／ｍＬ、約５．６ｍｇ／ｍＬ、約５．８ｍｇ／ｍＬ、または約６．０ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１．５ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２．０ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２．５ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３．０ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４．０ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５．０ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約６．０ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む。

いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、約０．０１％～約１．０％ｗ／ｖのクエン酸を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、約０．１％～約０．８％ｗ／ｖのクエン酸を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、約０．１％、約０．１５％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、または約０．９％ｗ／ｖのクエン酸を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、約０．１５％ｗ／ｖのクエン酸を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、約０．２％ｗ／ｖのクエン酸を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、約０．３％ｗ／ｖのクエン酸を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、約０．４％ｗ／ｖのクエン酸を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、約０．５％ｗ／ｖのクエン酸を含む。

いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、メチルパラベン、ソルビン酸カリウム、スクラロース、プロピレングリコール、および／またはクエン酸を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、メチルパラベンを含まない。いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、プロピレングリコールを含まない。

いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、ソルビン酸カリウム、スクラロース、および／またはクエン酸を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約３．０ｍｇ／ｍＬのソルビン酸カリウム、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約２０．０ｍｇ／ｍＬのスクラロース、および／または約１．０ｍｇ／ｍＬ～約６．０ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤ベースは、約２．０ｍｇ／ｍＬのソルビン酸カリウム、約５．０ｍｇ／ｍＬのスクラロース、および／または約５．０ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む。

フレーバー品質（口当たりの良さ）を改善するために、経口医薬組成物は、味覚形成剤（ｔａｓｋ ｍａｓｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）をさらに含む。いくつかの実施形態において、味覚形成剤は、香味料または塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物はフレーバーを含む。いくつかの実施形態では、フレーバーは、チェリーフレーバー、グレープフレーバー、ラズベリーフレーバー、ストロベリーフレーバー、またはトゥッティフルーティーフレーバーである。いくつかの実施形態では、フレーバーはチェリーフレーバーである。いくつかの実施形態では、フレーバーはグレープフレーバーである。いくつかの実施形態では、フレーバーはラズベリーフレーバーである。いくつかの実施形態では、フレーバーはストロベリーフレーバーである。

いくつかの実施形態において、グレープフレーバーは、センシエントグレープフレーバー抽出物ナチュラル型ＷＳ（Ｓｅｎｔｉｅｎｔ Ｇｒａｐｅ Ｆｌａｖｏｒ Ｅｘｔｒａｃｔ Ｎａｔｕｒａｌ Ｔｙｐｅ ＷＳ）である。いくつかの実施形態では、グレープフレーバーはＳＮ２００００２３８０２である。

いくつかの実施形態では、ラズベリーフレーバーは、センシエントナチュラルおよび人工ラズベリーフレーバー（Ｓｅｎｔｉｅｎｔ Ｎａｔｕｒａｌ ａｎｄ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｒａｓｐｂｅｒｒｙ Ｆｌａｖｏｒ）である。いくつかの実施形態では、ラズベリーフレーバーはＳＮ１００００７３２６９である。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約１５．０ｍｇ／ｍＬ、または約１．０ｍｇ／ｍＬ～約５．０ｍｇ／ｍＬのフレーバーを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、または約１５ｍｇ／ｍＬのフレーバーを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３．０ｍｇ／ｍＬのフレーバーを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３．５ｍｇ／ｍＬのフレーバーを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４．０ｍｇ／ｍＬのフレーバーを含む。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２．０ｍｇ／ｍＬ～約５．０ｍｇ／ｍＬのグレープフレーバーを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２．０ｍｇ／ｍＬ、約２．２ｍｇ／ｍＬ、約２．４ｍｇ／ｍＬ、約２．６ｍｇ／ｍＬ、約２．８ｍｇ／ｍＬ、約３．０ｍｇ／ｍＬ、約３．２ｍｇ／ｍＬ、約３．４ｍｇ／ｍＬ、約３．６ｍｇ／ｍＬ、約３．８ｍｇ／ｍＬ、または約４．０ｍｇ／ｍＬのグレープフレーバーを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３．０ｍｇ／ｍＬのグレープフレーバーを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３．２ｍｇ／ｍＬのグレープフレーバーを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３．４ｍｇ／ｍＬのグレープフレーバーを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３．６ｍｇ／ｍＬのグレープフレーバーを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３．８ｍｇ／ｍＬのグレープフレーバーを含む。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２．０ｍｇ／ｍＬ～約５．０ｍｇ／ｍＬのラズベリーフレーバーを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２．０ｍｇ／ｍＬ、約２．２ｍｇ／ｍＬ、約２．４ｍｇ／ｍＬ、約２．６ｍｇ／ｍＬ、約２．８ｍｇ／ｍＬ、約３．０ｍｇ／ｍＬ、約３．２ｍｇ／ｍＬ、約３．４ｍｇ／ｍＬ、約３．６ｍｇ／ｍＬ、約３．８ｍｇ／ｍＬ、または約４．０ｍｇ／ｍＬのラズベリーフレーバーを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３．０ｍｇ／ｍＬのラズベリーフレーバーを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３．２ｍｇ／ｍＬのラズベリーフレーバーを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３．４ｍｇ／ｍＬのラズベリーフレーバーを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３．６ｍｇ／ｍＬのラズベリーフレーバーを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３．８ｍｇ／ｍＬのラズベリーフレーバーを含む。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、液体担体をさらに含む。いくつかの実施形態では、液体担体は水溶液である。いくつかの実施形態において、液体担体は、滅菌水、生理食塩水、２分の１生理食塩水、水中の５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）、またはリンガー乳酸溶液（ＲＬ）から選択される。いくつかの実施形態では、液体担体は滅菌水から選択される。

溶液のｐＨは、化合物の安定性および溶解度に影響を与える。しかし、一部の保存料は高ｐＨで不活性になるため、微生物汚染から保護することはできない。より低いｐＨでは、化合物１は不安定であることが見出された。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約３．０～約７．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約３．０～約６．０、または約５．５～約６．５のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物のｐＨは、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、または約６．５である。いくつかの実施形態では、医薬組成物のｐＨは約５．５である。いくつかの実施形態では、医薬組成物のｐＨは約６．０である。

いくつかの実施形態では、医薬組成物のｐＨは５．５より上である。

いくつかの他の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む組成物は、小児科での使用に適しており、小児鎌状赤血球貧血患者が服用することができる。

いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む医薬組成物は、食物と共に服用される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、食後に服用される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、食物なしで服用される。

投薬
いくつかの実施形態において、経口投与量は、１日あたり約０．００１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。いくつかの実施形態において、経口投与量の範囲は、１日あたり約０．０１～約５０ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態において、経口投与量の範囲は、１日あたり約０．０５～約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。経口投与は、典型的には、通常、１つ以上の投与量、通常は１日あたり１～３回の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、用量は、１日に１回、２回、または３回投与される。正確な投与量は、投与の頻度および様式、治療される対象の性別、年齢、体重、および一般的な健康、治療される状態の性質および重症度、ならびに治療される任意の付随する疾患、ならびに当業者に明らかな他の要因に依存する。

いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物は、それを必要とする対象に、対象の体重あたり、６．０ｍｇ／ｋｇ未満または約４．０ｍｇ／ｋｇ未満の用量で、投与される。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物は、対象の体重あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ～約６．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。例えば、化合物１またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物は、対象の体重あたり約０．３～約３．０ｍｇ／ｋｇ、または約０．３～約１．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。患者は鎌状赤血球症を患っている可能性がある。患者は成人（≧１８歳）または子供（＜１８歳）の場合がある。いくつかの実施形態において、患者は、対象の体重あたり、およそ０．３ｍｇ／ｋｇ、およそ０．２ｍｇ／ｋｇ、およそ０．１ｍｇ／ｋｇ、またはおよそ０．０５ｍｇ／ｋｇの用量で、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を受ける。いくつかの実施形態では、患者は、対象の体重あたり約１ｍｇ／ｋｇで、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を受ける。いくつかの実施形態では、患者は、対象の体重あたり約３ｍｇ／ｋｇで、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を受け取る。いくつかの実施形態では、患者は、対象の体重あたり約６ｍｇ／ｋｇで、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を受ける。

いくつかの実施形態では、患者は、対象の体重あたり約０．１ｍｇ／ｋｇで、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を受ける。

いくつかの実施形態では、患者は、対象の体重あたり約０．３ｍｇ／ｋｇで、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を受ける。

いくつかの実施形態では、患者は、対象の体重あたり約０．５ｍｇ／ｋｇで、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を受ける。

いくつかの実施形態では、患者は、対象の体重あたり約１ｍｇ／ｋｇで、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を受ける。

いくつかの実施形態では、患者は、対象の体重あたり約５ｍｇ／ｋｇで、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を受ける。

いくつかの実施形態では、患者は、対象の体重あたり約１０ｍｇ／ｋｇで、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を受ける。

いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物は、それを必要とする患者に、１日あたり、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００、約５００ｍｇ、または約６００ｍｇの均一用量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、または約３５０ｍｇの用量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物は、約５０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物は、約１００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物は、約１５０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物は、約２００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物は、約２５０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物は、約３００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物は、約３５０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物は、約４００ｍｇの用量で投与される。

医薬組成物のいくつかの実施形態において、化合物１、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物は、１日あたりまたは用量あたりの最大用量で投与される。いくつかの実施形態では、１ｇの化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物の合計の合わせた用量が、１日あたりまたは用量あたり投与される。いくつかの実施形態では、６００ｍｇの化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物の合計の合わせた用量が、１日あたりまたは用量あたり投与される。いくつかの実施形態では、５００ｍｇの化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物の合計の合わせた用量が、１日あたりまたは用量あたり投与される。いくつかの実施形態では、４００ｍｇの化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物の合計の合わせた用量が、１日あたりまたは用量あたり投与される。いくつかの実施形態では、３００ｍｇの化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物の合計の合わせた用量が、１日あたりまたは用量あたり投与される。いくつかの実施形態では、２００ｍｇの化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物の合計の合わせた用量が、１日あたりまたは用量あたり投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物は、患者に投与され、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物は、１日１回投与される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、１日に２回投与される。

いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物は、患者に投与され、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物は、食物と共に１日１回投与される。食品は有害事象のプロファイルを劇的に減らすことができることがわかっている。悪心、嘔吐、頭痛などの副作用の発生率と重症度は、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を食物と一緒に服用すると軽減できる。

いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物は、少なくとも７日間、１０日間、２週間、３週間、４週間、１か月、２か月、３か月、４か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１年、１．５年、または２年、１日１回、患者に投与される。いくつかの実施形態では、患者は３か月間治療される。いくつかの実施形態では、患者は６か月間治療される。いくつかの実施形態では、患者は１年間治療される。いくつかの実施形態では、患者は１．５年間治療される。いくつかの実施形態では、患者は、２年、３年、４年、５年、５年以上、または生涯にわたって治療される。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、当業者に知られている方法によって単位剤形で提示される。例示の目的で、経口投与のための典型的な単位剤形は、約０．０１～約１０００ｍｇ、約０．０５～約５００ｍｇ、または約０．５ｍｇ～約２００ｍｇを含み得る。

いくつかの実施形態において、単位用量は、小児患者のために製剤化される。

併用療法
一実施形態では、本開示の化合物を含む医薬組成物は、ヒドロキシ尿素（ＨＵ）などの追加の活性剤と組み合わせて使用される。本開示の化合物および追加の活性剤は、同時に、連続して、または任意の順序で投与することができる。本開示の化合物および追加の活性剤は、異なる投薬量で、異なる投薬頻度で、または異なる経路を介して、いずれかの適切な方で投与することができる。

本明細書で使用される「同時に投与される」という用語は、特に限定されず、本開示の化合物および追加の活性剤が実質的に同時に、例えば、混合物として、または直後の順番で投与されることを意味する。

本明細書で使用される「連続して投与される」という用語は、特に限定されず、本開示の化合物および追加の活性剤が同時にではなく、投与間の特定の時間間隔を伴って、次々に、またはグループで投与されることを意味する。時間間隔は、本開示の化合物のそれぞれの投与と追加の活性剤との間で同じかまたは異なっていてもよく、例えば、２分間から９６時間、１日から７日、または１週間、２週間、または３週間の範囲から選択することができる。一般に、投与間の時間間隔は、数分から数時間の範囲、例えば、２分間から７２時間、３０分間から２４時間、または１時間から１２時間の範囲であり得る。さらなる例には、２４時間から９６時間、１２時間から３６時間、８時間から２４時間、および６時間から１２時間の範囲の時間間隔が含まれる。

本開示の化合物および追加の活性剤のモル比は、特に制限されない。例えば、本開示の化合物および１つの追加の活性薬剤が組成物中で組み合わされる場合、それらのモル比は、１：５００～５００：１、または１：１００～１００：１、または１：５０～５０：１、または１：２０～２０：１、または１：５～５：１、または１：１の範囲にあり得る。本開示の化合物および２つ以上の他の活性薬剤が組成物中で組み合わされる場合、同様のモル比が適用される。本開示の化合物は、組成物の約１％～１０％、または約１０％～約２０％、または約２０％～約３０％、または約３０％～４０％、または約４０％～５０％、または約５０％～６０％、または約６０％～７０％、または約７０％～８０％、または約８０％～９０％、または約９０％～９９％の所定のモル重量パーセントを含み得る。

本開示の化合物を使用する方法
ＰＤＥ９は、好中球、網状赤血球、赤血球および赤白血病細胞を含むヒト造血系において特異的に発現される。さらに、ＳＣＤ患者は、健康な個人と比較して、網状赤血球および好中球におけるＰＤＥ９発現の顕著かつ有意な上昇を示す（Ａｌｍｅｉｄａ ｅｔ ａｌ．，ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌ．２００８ Ｓｅｐ；１４２（５），８３６）。薬理学的ＰＤＥ９阻害がＳＣＤ好中球の接着特性の増加を改善するため、証拠はさらにＰＤＥ９と細胞接着との関連を示している（Ｍｉｇｕｅｌ ｅｔ ａｌ．，ＩｎｆｌａｍｍＲｅｓ．２０１１ Ｊｕｌ；６０（７），６３３）。ＰＤＥ９阻害が細胞接着を減少させるメカニズムは、ｃＧＭＰの増加と内皮接着分子の発現の減少によって媒介されることが示されてきた。重要なことに、ＳＣＤの動物モデルでは、ＰＤＥ９阻害剤を介した細胞接着の低下が細胞生存率の増加という機能的効果をもたらした。ＨＵに匹敵する細胞接着の低下を示すことに加えて、ＰＤＥ９阻害は、胎児の非鎌状ヘモグロビン（ＨｂＦ）産生の増加をもたらし、赤血球（ＲＢＣ）内の異常ヘモグロビン（ＨｂＳ）の細胞濃度を低下させ、異常なヘモグロビンの重合と、それに関連する続発症をより少なくした。ＳＣＤを治療する際におけるＨｂＦの増加の重要性は、鎌状赤血球症の共同研究などの大規模な研究の結果、ならびに米国以外のさまざまな患者コホートでの研究の結果によって証明されており、ＨｂＦがこの疾患の最も重要な修飾因子の１つであることを示し（Ａｌｓｕｌｔａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ。２０１３、８８（６），５３１）、ならびに、データは、ＨｂＦの修飾因子が他の血液学的パラメーターを改善することを示す（Ａｋｉｎｓｈｅｙｅ，Ｂｌｏｏｄ，２０１１，１１８（１）：１９）。最後に、Ａｌｍｅｉｄａらは、ＳＣＤのマウスモデルでＰＤＥ９阻害と組み合わせたＨＵによる治療が、ＨＵのｃＧＭＰ上昇効果の追加の有益な増幅につながることを実証した（Ａｌｍｅｉｄａ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ。２０１２ Ｏｃｔ；１２０（１４），２８７９）。結論として、ＰＤＥ９阻害は、胎児ヘモグロビン産生の発現を調節するだけでなく、ならびに細胞接着を低下させる可能性があり、両方のメカニズムがＳＣＤの治療の鍵となる。

本開示のＰＤＥ９阻害剤およびヒドロキシ尿素（ＨＵ）は、異なるメカニズムを介して作用する。ＨＵは、一酸化窒素（ＮＯ）レベルを増加させ、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）を活性化してｃＧＭＰを生成する。本開示のＰＤＥ９阻害剤は、ＰＤＥ９酵素活性を阻害することによってｃＧＭＰの分解をブロックし、したがって、ｃＧＭＰレベルを上昇させる。赤血球系譜では、ｃＧＭＰはプロテインキナーゼＧ（ＰＫＧ）に結合し、胎児のガンマグロビンの合成と最終的にはＨｂＦの生成をシグナル伝達する。ＰＤＥ９の発現が高い造血細胞では、ＰＤＥ９活性の直接阻害は、ｃＧＭＰレベルを上昇させ、白血球の接着の低下を促進する。

本開示の一態様は、本開示のＰＤＥ９阻害剤、および本開示のＰＤＥ９阻害剤を含む医薬組成物を使用する方法を提供する。

本開示のＰＤＥ９阻害剤は、鎌状赤血球症、または貧血、鎌状ヘモグロビンＣ疾患（ＳＣ）、血管閉塞症の発作、痛み（鎌状赤血球クリーゼ）、脾臓の隔離の危機、急性胸部症候群、形成不全の危機、骨髄無形成クリーゼ、長期の痛み、細菌感染症、および脳卒中などの鎌状赤血球症に関連する任意の疾患および／または症状を治療するために使用され得る。

一実施形態では、本開示のＰＤＥ９阻害剤を使用して、対象におけるヘモグロビンレベルを増加させる。

別の実施形態において、本開示のＰＤＥ９阻害剤は、対象が鎌状赤血球症を有する、対象の細胞または血漿中のｃＧＭＰレベルを増加させるために使用される。細胞は、赤血球および／または白血球であり得るが、これらに限定されない。ｃＧＭＰレベルは、少なくとも５０％、少なくとも１００％、または少なくとも１５０％増加させることができる。いくつかの実施形態において、ｃＧＭＰレベルは、少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、または２５倍増加し得る。

別の実施形態において、本開示のＰＤＥ９阻害剤は、対象が鎌状赤血球症を有する対象において、胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）陽性赤血球数を増加させるために使用される。 ＨｂＦ陽性赤血球数は、少なくとも５０％、少なくとも１００％、または少なくとも１５０％増加する。いくつかの実施形態において、ＨｂＦ陽性赤血球数は、少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、または２５倍増加する。

別の実施形態において、本開示のＰＤＥ９阻害剤は、対象における鎌状赤血球の割合（％鎌状赤血球ＲＢＣ）、うっ滞率（％うっ滞）、総ビリルビン、または総白血球数を減少させるために使用され、ここで、対象は鎌状赤血球症を有する。％鎌状赤血球ＲＢＣ、％うっ血、総ビリルビン、総白血球数、または脾臓重量は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または７０％減少する。

ｃＧＭＰレベルは、エンザイムイムノアッセイなどの当技術分野における任意の適切な方法で測定することができる。

本明細書で使用されるＨｂＦ陽性細胞は、ＨｂＦを有する赤血球を意味する。ＨｂＦ陽性細胞は、電気泳動法および／または比色法などの当技術分野における任意の適切な方法を用いて血液サンプルから測定することができる。

本明細書で使用される鎌状赤血球、鎌状赤血球は、三日月形または鎌状の赤血球を意味する。パーセント（％）鎌状赤血球は、当技術分野における任意の適切な方法で血液サンプルから測定することができる。

本明細書で使用されるようなうっ滞または微小血管うっ滞は、血管を通る血液またはリンパの流れの深刻な減速または完全な停止である。パーセント（％）うっ滞は、静的（流れのない）細静脈の数を流れる細静脈の数で割って×１００したものである。パーセント（％）うっ滞は、当技術分野における任意の適切な方法で測定することができる。

本明細書で使用される総ビリルビンは、非コンジュゲート型とコンジュゲート型の両方のビリルビンを意味する。総ビリルビンレベルは、当技術分野における任意の適切な方法で血液サンプルから測定することができる。

本明細書で使用される総白血球数または総白血球数は、体内の白血球の数を測定する血液検査である。それは、当技術分野の任意の適切な方法で血液サンプルから測定することができる。

本開示の別の態様は、本開示のＰＤＥ９阻害剤を少なくとも１つの他の活性剤と組み合わせて使用する方法を提供する。それらは同時にまたは連続して投与することができる。それらは、同時投与のための混合物として存在し得るか、または連続投与のためにそれぞれ別々の容器に存在し得る。

本明細書で使用される「同時投与」という用語は、特に限定されず、本開示のＰＤＥ９阻害剤および少なくとも１つの他の活性薬剤が実質的に同時に、例えば、混合物として、または直後の順番で投与されることを意味する。

本明細書で使用される「連続投与」という用語は、特に限定されず、本開示のＰＤＥ９阻害剤および少なくとも１つの他の活性薬剤が同時にではなく次々に、またはグループで、投与間の特定の時間間隔で投与されることを意味する。時間間隔は、本開示のＰＤＥ９阻害剤のそれぞれの投与と少なくとも１つの他の活性薬剤との間で同じかまたは異なっていてもよく、例えば、２分間～９６時間、１日～７日、または１週間、２週間、もしくは３週間の範囲から選択することができる。一般に、投与間の時間間隔は、数分間～数時間の範囲、例えば、２分間～７２時間、３０分間～２４時間、または１時間～１２時間の範囲であり得る。さらなる例には、２４時間～９６時間、１２時間～３６時間、８時間～２４時間、および６時間～１２時間の範囲の時間間隔が含まれる。

本開示のＰＤＥ９阻害剤および少なくとも１つの他の活性剤のモル比は、特に限定されない。例えば、本開示のＰＤＥ９阻害剤および他の１つの活性薬剤が組成物中で組み合わされる場合、それらのモル比は、１：１５００～５００：１、または１：１００～１００：１、または１：５０～５０：１、または１：２０～２０：１、または１：５～５：１、または１：１の範囲であり得る。本開示のＰＤＥ９阻害剤および２つ以上の他の活性薬剤が組成物中で組み合わされる場合、同様のモル比が適用される。本開示のＰＤＥ９阻害剤は、組成物の約１％～１０％、または約１０％～約２０％、または約２０％～約３０％、または約３０％～４０％、４０％～約５０％、または約５０％～約６０％、または約６０％～約７０％、または約７０％～約８０％、または約８０％～約９０％、または約９０％～約９９％の所定のモル重量パーセントを含み得る。

他の活性薬剤は、本開示の異なるＰＤＥ９阻害剤またはＨＵであり得る。他の活性剤はまた、ペニシリンなどの抗生物質、ジクロフェナクまたはナプロキセンなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、オピオイドなどの鎮痛薬、または葉酸であり得る。

本開示のさらに別の態様は、輸血、骨髄移植、または遺伝子治療などであるがこれらに限定されない、少なくとも１つの他の治療と組み合わせて本開示のＰＤＥ９阻害剤を使用する方法を提供する。

キットおよびデバイス
本開示は、本開示の方法を便利におよび／または効果的に実行するための様々なキットおよびデバイスを提供する。典型的には、キットは、ユーザーが対象の複数の治療を実行すること、および／または複数の実験を実行することを可能にするのに十分な量および／または数の構成要素を含む。

一実施形態では、本開示は、本開示のＰＤＥ９阻害剤化合物または本開示のＰＤＥ９阻害剤化合物の組み合わせを、任意選択で、ＨＵなどの他の活性薬剤、ペニシリンなどの抗生物質、ジクロフェナクやナプロキセンなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、オピオイドなどの鎮痛薬、または葉酸を含む、鎌状赤血球症を治療するためのキットを提供する。

キットは、製剤組成物を形成するための包装および説明書および／または送達剤をさらに含み得る。送達剤は、生理食塩水、緩衝液、または本明細書に開示される任意の送達剤を含み得る。各成分の量は、一貫性のある、再現性のある高濃度の生理食塩水または単純な緩衝液の処方を可能にするために変えることができる。ある期間にわたっておよび／または様々な条件下で、緩衝液中のＰＤＥ９阻害剤化合物の安定性を高めるために、成分を変えることもできる。

本開示は、本開示のＰＤＥ９阻害剤化合物を組み込むことができるデバイスを提供する。これらのデバイスは、鎌状赤血球症のヒト患者など、それを必要とする対象に直ちに送達することができる安定した医薬製剤に含まれている。

デバイスの非限定的な例には、ポンプ、カテーテル、針、経皮パッチ、加圧嗅覚送達デバイス、イオントフォレシスデバイス、多層マイクロ流体デバイスが含まれる。デバイスは、単回、複数回、または分割投与レジメンに従って、本開示のＰＤＥ９阻害剤化合物を送達するために使用され得る。デバイスは、本開示のＰＤＥ９阻害剤化合物を、皮内、皮下、または筋肉内の生体組織全体に送達するために利用することができる。ＰＤＥ９阻害剤化合物を送達するために適したデバイスのより多くの例には、国際公開ＷＯ２０１４０３６５５５に開示された膀胱内薬物送達用の医療デバイス、米国公開番号２００８０１０８６９７に開示されたＩ型ガラス製のガラスボトル、米国公開第２０１４０３０８３３６号に開示されている分解性ポリマーおよび活性剤から作られたフィルムを含む薬物溶出デバイス、注射用マイクロポンプを有する注入装置、または米国特許第５７１６９８８号に開示されている活性薬剤の薬学的に安定な調製物を含む容器、国際公開ＷＯ２０１５０２３５５７に開示されているような、リザーバーおよびリザーバーと流体連絡するチャネル部材を含む移植可能デバイス、米国公開番号２００９０２２０６１２に開示されているような１つ以上の層を有する中空繊維ベースの生体適合性薬物送達デバイス、国際公開ＷＯ２０１３１７００６９に開示されているような固体または半固体の形態の薬物を含むリザーバーを規定するハウジングを有する細長い柔軟なデバイスを含む、薬物送達のための移植可能なデバイス、米国特許第７３２６４２１号に開示されている生体吸収性インプラントデバイスが含まれるが、これらに限定されず、これらのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

定義
本明細書で使用される冠詞「ａ」および「ａｎ」は、明確に反対のことが示されない限り、「少なくとも１つ」を意味すると理解されるべきである。

本明細書で使用される「および／または」という語句は、そのように結合された要素、すなわち、ある場合には結合的に存在し、他の場合には分離的に存在する要素の「いずれかまたは両方」を意味すると理解されるべきである。「および／または」節によって具体的に識別される要素以外の他の要素は、明確に反対のことが示されない限り、具体的に識別される要素に関連するかどうかにかかわらず、任意選択で存在し得る。したがって、非限定的な例として、「Ａおよび／またはＢ」への言及は、「含む」などの制限のない言語と組み合わせて使用される場合、一実施形態では、ＢなしのＡ（任意選択でＢ以外の要素を含む）を、別の実施形態では、ＡなしのＢ（任意選択でＡ以外の要素を含む）。さらに別の実施形態では、ＡおよびＢの両方に対して（任意選択で他の要素を含む）を指すことができる。

本明細書で使用される場合、「または」は、上記で定義された「および／または」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内の項目を区切る場合、「または」または「および／または」は包括的であると解釈されるものとし、つまり、要素の数またはリストの少なくとも１つを含むが、複数もまた含み、および、任意選択で、追加のリストされていない品目もまた含むと解釈されるものとする。「の１つのみ」または「正確に１つ」、または特許請求の範囲で使用される場合は「からなる」など、反対に明確に示される用語のみが、要素の数またはリストの正確に１つの要素を含むことを指す。

一般に、本明細書で使用される「または」という用語は、「いずれか」、「１つの、」、「１つのみの、」、または「正確に１つの」、「本質的にからなる」などの排他性の用語が先行する場合には、特許請求の範囲において使用される場合、特許法の分野で使用される通常の意味を有するものとする。

本明細書で使用される場合、１つ以上の要素のリストに関する「少なくとも１つ」という語句は、要素のリスト内の任意の１つ以上の要素から選択される少なくとも１つの要素を意味すると理解されるべきであるが、要素のリスト内に具体的にリストされている各々のおよびすべての要素の少なくとも１つを必然的に含むのではなく、要素のリスト内の要素の組み合わせを除外しない。この定義はまた、「少なくとも１つ」という語句が参照する要素のリスト内で具体的に特定された要素以外の要素が、具体的に特定された要素に関連するかどうかにかかわらず、任意選択で存在し得ることを可能にする。

したがって、非限定的な例として、「ＡおよびＢの少なくとも１つ」（または、同等に、「ＡまたはＢの少なくとも１つ」、または同等に、「Ａおよび／またはＢの少なくとも１つ」は、一実施形態では、少なくとも１つ、任意選択で１つより多くのＡを含み、Ｂが存在しない（および任意選択でＢ以外の要素を含む）を指すことができ、別の実施形態では、少なくとも１つ、任意選択で１つより多くのＢを含み、Ａが存在しない（および任意選択でＡ以外の要素を含む）を指すことができ、さらに別の実施形態では、少なくとも１つ、任意選択で１つより多くのＡを含み、少なくとも１つ、任意選択で１つより多くのＢを含む（および任意選択で他の要素を含む）などを指すことができる。

本明細書で使用される場合、「含む」、「包含する」、「運ぶ」、「有する」、「含有する」、「保有する」、「保持する」などのすべての移行句は、制限がない（ｏｐｅｎ－ｅｎｄｅｄ）、すなわち、含むがこれに限定されないと理解されるべきである。

米国特許庁の特許審査手順マニュアルに記載されているように、「からなる」および「本質的にからなる」移行句のみが、それぞれ、閉じられた（ｃｌｏｓｅｄ）、または半分閉じられた（ｓｅｍｉ－ｃｌｏｓｅｄ）移行句でなければならない。

本明細書で使用される場合、「対象」または「患者」は、疾患または障害、例えば、腫瘍形成または癌に感受性である可能性がある哺乳動物などの任意の哺乳動物（例えば、ヒト）を指す。例としては、ヒト、非ヒト霊長類、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、またはマウス、ラット、ハムスター、モルモットなどの齧歯動物が挙げられる。様々な実施形態において、対象は、治療、観察、または実験の対象であったか、または対象となるであろう被験体を指す。例えば、対象は、癌と診断されたか、さもなくば癌を有することが知られている対象、または対象の既知の癌に基づいて治療、観察、または実験のために選択された対象であり得る。

本明細書で使用される場合、「治療」または「治療すること」は、疾患または障害、あるいはその少なくとも１つの徴候または症状の改善を指す。「治療」または「治療すること」は、例えば、少なくとも１つの徴候もしくは症状の安定化によって決定されるような、徴候もしくは症状の進行の低下、または少なくとも１つの徴候もしくは症状の進行の速度の低下によって決定されるような、進行の速度の低下を指すことができる。別の実施形態では、「治療」または「治療」は、疾患または障害の発症を遅らせることを指す。

本明細書で使用される場合、「予防」または「予防すること」は、所与の疾患または障害の徴候または症状を獲得するか、またはそれを有することのリスクの低減、すなわち予防的治療を指す。

本明細書で使用される「治療有効量」という語句は、所望の治療効果を生成するために有効である、化合物、材料、または本教示の化合物を含む組成物の量を意味する。したがって、治療有効量は、疾患または障害を治療または予防し、例えば、障害の少なくとも１つの徴候または症状を改善する。様々な実施形態において、疾患または障害は癌である。

２つの文字または記号の間にないダッシュ（「－」）は、置換基の結合点を示すために使用される。たとえば、－ＣＯＮＨ_２は炭素原子（Ｃ）を介して結合される。

「任意に」または「任意選択で」とは、その後に説明する事象または状況が発生する場合と発生しない場合があること、およびこの説明には、事象または状況が発生する場合と発生しない例が含まれることを意味する。例えば、「任意選択で置換されたアリール」は、本明細書で定義される「アリール」および「置換アリール」の両方を包含する。 １つ以上の置換基を含む任意の基に関して、そのような基は、立体的に非実用的で、合成的に実行不可能であり、および／または本質的に不安定である任意の置換または置換パターンを導入することを意図しないことを、当業者は理解する。

本明細書のすべての数値範囲は、記載された数値範囲内のすべての数値およびすべての数値の範囲を含む。非限定的な例として、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルはまた、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、（Ｃ_１－Ｃ_２）、（Ｃ_１－Ｃ_３）、（Ｃ_１－Ｃ_４）、（Ｃ_１－Ｃ_５）、（Ｃ_２－Ｃ_３）、（Ｃ_２－Ｃ_４）、（Ｃ_２－Ｃ_５）、（Ｃ_２－Ｃ_６）、（Ｃ_３－Ｃ_４）、（Ｃ_３－Ｃ_５）、（Ｃ_３－Ｃ_６）、（Ｃ_４－Ｃ_５）、（Ｃ_４－Ｃ_６）、および（Ｃ_５－Ｃ_６）アルキルのいずれか１つを含む。

さらに、本開示の広い範囲を示す数値範囲およびパラメーターは、上記で論じたように近似値であるが、実施例のセクションに記載された数値は、可能な限り正確に報告される。しかしながら、そのような数値は、本質的に、測定機器および／または測定技術に起因する特定の誤差を含むことが理解されるべきである。

略語と用語のリスト
^１Ｈ－ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴分光法
ＡＤＭＥ：吸収、分布、代謝、および排泄
ＡＥ：有害事象
ＡＵＣ_０－２４：投与後０から２４時間までの濃度－時間曲線下の面積
ＢＢＢ：血液脳関門
Ｃ_ｍａｘ：最大血漿濃度
ｃＧＭＰ：環状グアノシン一リン酸
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＳＦＣ：背面皮膚折り畳みチャンバー
Ｆ細胞：胎児ヘモグロビンを含む血球
ＦＩＨ：ヒトで最初
ＦＴＩＲ：フーリエ変換赤外分光法
ＧＣ：ガスクロマトグラフィー
ＨＢＢ：ヘモグロビンサブユニットベータ
ＨｂＦ：胎児ヘモグロビン
ＨＢＧ：ガンマグロビン遺伝子
ＨｂＳ：鎌状ヘモグロビン
ｈＥＲＧ：ヒトｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ関連遺伝子
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＨＵ：ヒドロキシ尿素
ＩＣ：阻害濃度
ＩＣ_５０：最小阻害濃度の半分
ＩＣＡＭ－１：細胞間接着分子－１
ＩＣＨ：調和に関する国際会議
ＩＣＰ－ＭＳ：誘導結合プラズマ質量分析
ＩＶ：静脈内
ＭＡＤ：複数回の漸増用量
ＭＴＤ：最大耐量
ＮＯ：一酸化窒素
ＮＯＡＥＬ：無毒性量
ＰＤ：薬力学
ＰＤＥ９：ホスホジエステラーゼ－９
ＰＥＧ：ポリエチレングリコール
ＰＩＣ：カプセルに入った粉末
ＰＫ：薬物動態
ＰＫＧ：プロテインキナーゼＧ
ＲＢＣ：赤血球
ＲＨ：相対湿度
ＳＣＤ：鎌状赤血球症
ＳＤ：標準偏差
ＳＥＭ：平均の標準誤差
ｓＧＣ：可溶性グアニル酸シクラーゼ
ｔ_１／２：半減期
ＴＫ：トキシコキネティクス
Ｔ_ｍａｘ：最大濃度の時間
ＶＯＣ：血管閉塞症
ＷＢＣ：白血球
ｗ／ｗ％：重量／重量パーセント

以下の実施例は、本開示を例示することを意図しているが、限定することを意図していないことが理解される。前述の説明および例の様々な他の例および修正は、開示の技術思想および範囲から逸脱することなく、開示を読んだ後、当業者には明らかであり、そのようなすべての例または修正は、添付の特許請求の範囲内に含まれる。本明細書で参照されるすべての刊行物および特許は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

実施例１．化合物１の合成および製剤化
化合物１は、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１３／０５３６９０に開示されている、６－［４－メチル－１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピロリジン－３－イル］－３－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オンのエナンチオマーである。化合物１は、ＷＯ２０１３／０５３６９０に開示された方法に従って調製された、６－［４－メチル－１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピロリジン－３－イル］－３－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オンからのキラル選択的精製から調製することができる。化合物１はまた、ＷＯ２０１７／００５７８６に開示された方法で調製することもでき、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

化合物１

進行中の臨床開発で使用される化合物１の薬剤製品は、即時放出錠剤である。コーティングは、異なる錠剤強度にわたって、およびプラセボとの外観の均一性を保証するために使用することができる。

初期の臨床研究は、賦形剤または加工助剤を使用せずに、不透明な白色ゼラチンカプセル（カプセル中の粉末、ＰＩＣ）に直接充填された化合物１原薬を用いて実施した。経口投与用の薬剤製品の賦形剤混合錠剤形態が開発され、これにより、製造プロセスのスケールアップと内容物の均一性の保証が可能になった。これらの錠剤は、純度、効力、溶解、総好気性微生物数、ならびに総酵母数およびカビ数の定義された限界について検査した。また、特定の微生物の検査を実施した。

各錠剤は、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇの化合物１原薬（ＡＰＩの一水和物）またはプラセボを含む。代表的な錠剤の組成を以下の表１に示す。

精製水は処理の間に除去される。

コア錠剤の目標重量が４００ｍｇであり、コーティングされた錠剤の目標重量が４４０ｍｇであるように、すべての錠剤を構成した。これを達成するために、化合物１および微結晶性セルロースの量をそれに応じて調整した。他のすべての賦形剤の量は一定のままであった。

実施例２．化合物１は白血球の接着と活性化を減少させる
多形性単核細胞（ＰＭＮ）、特に好中球は、鎌状赤血球症（ＳＣＤ）の病因において重要な役割を果たし、活性化された好中球は、互いに、血小板および血管内皮に対してより接着性であることが示されている。最近、内皮細胞への白血球の結合を標的とするいくつかの薬物が、患者の臨床研究で進行している。化合物１は、ＳＣＤの患者由来細胞およびマウスモデルにおける胎児ヘモグロビンの発現を増加させ、ＳＣＤマウスモデルにおける血管閉塞を減少させることができる。この実施例では、化合物１がＳＣＤ患者からの好中球の接着特性を低下させ、マウスＳＣＤモデルにおけるｓＥ－セレクチン（ｓＥ－Ｓｅｌ）およびＰＭＮ活性化のマーカーを低下させる能力を研究した。

内皮のＥ－セレクチン（Ｅ－Ｓｅｌ）は、白血球のローリングを遅らせ、その後、活性化された白血球の定常的な接着および遊出が続く。Ｅ－Ｓｅｌの細胞外ドメインの酵素的切断によって生成されるｓＥ－Ｓｅｌの血漿レベルは、ＳＣＤ患者で増加し、これは白血球との相互作用によって媒介される可能性がある。Ｔｏｗｎｅｓマウスモデルでは、血漿ｓＥ－Ｓｅｌは対照マウス（５７ｍｇ／ｍｌ）で見られるレベルよりも１４４％（１３９ｍｇ／ｍｌ）増加している。これは、化合物１で処理されたＴｏｗｎｅｓマウスで有意に減少し、血漿ｓＥ－Ｓｅｌレベルは対照マウス（９２ｍｇ／ｍｌ）よりも６１％のみ上昇した。

化合物１は、ＳＣＤモデルにおいてＰＭＮの循環レベルを低下させるが、健康な動物における長期研究では低下させないことが見出された。これは、肺における骨髄由来ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）のレベルの６７％低下、および好中球由来アルギナーゼのレベルの２６％低下を含む、化合物１を介した疾患特異的細胞活性化の低下を伴うようである（図１）。活性化内皮細胞ＨＭＥＣ－１がマイクロチャネルの内面を裏打ちする、血流を模倣する前述のインビトロ接着アッセイを使用して、ＳＳ（鎌状赤血球の最も一般的な形態）患者からの灌流全血サンプルは、好中球が凝集して内皮単層に結合することを示した。好中球は灌流ステップの前に特定のＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（登録商標）４８８結合体化抗体によって標識されているため、これはマイクロチャネル内の緑色蛍光パッチのリアルタイムモニタリングによって定量化された。未処理の患者の好中球は、活性化されたＨＭＥＣ－１に対してかなりの量の接着を示した。灌流ステップの前に血液サンプルに添加すると、化合物１は接着を大幅に、用量依存的に減少させた。阻害効果は、１５分間まで早期のインキュベーションで開始され、３０μＭの化合物１との３０分間のインキュベーションで最も強力な接着阻害が観察された。これらの条件下で、接着は平均５４％減少した（ｐ＝０．０３）（図２）。機械論的には、いかなる理論にも拘束されることを望まないが、化合物１は、ＣＤ１１ａ［２３％減少（ｐ＝０．００２）］、ＣＤ１１ｂ［３９％減少（ｎｓ））およびＣＤ１８［４７％減少（ｐ＝０．０３））を含む主要な好中球インテグリンの発現レベルを低下させたため（図３）、好中球の定常接着段階を標的とする可能性がある。

まとめると、これらのデータは、循環中の細胞数とは無関係に好中球の異常な接着を標的とすることによって、ＳＣＤにおけるＰＢＭＣ媒介性病理を低減することにおける化合物１の役割を示す。

実施例３．化合物１対ヒドロキシ尿素（ＨＵ）の効果
ヒドロキシ尿素（ＨＵ）に対する化合物１の効果を比較するために一連の研究を実施した。結果の要約を以下の表２の表に示す。

化合物１の効果は、赤血球細胞株（Ｋ５６２およびＵＴ－７）におけるインビトロ研究においてＨＵと比較される。化合物１は、ＨＵと比較してｃＧＭＰレベルの増加を示し、ＨｂＦ（ＲＮＡ、タンパク質など）の誘導を示す。ＳＣＤ患者由来の細胞株で実施された研究では、化合物１で処理された細胞はＦ細胞の％増加とＨｂＦの増加を示した。

１つの研究において、化合物１および治療用量のＨＵ（２５ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇ）が、２８日間のＴｏｗｎｅｓ ＳＣＤモデル（毎日経口）で並べて試験された。図４に示すように、化合物１は、鎌状ＲＢＣ、非コンジュゲート型（間接）ビリルビン、％ＨｂＦ細胞の増加を含む赤血球（ＲＢＣ）病理のすべての主要な測定値にわたって、統計学的に有意な方法でＨＵよりも優れており、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）活性を低下させた。図５に示すように、化合物１はまた、ＷＢＣ（白血球）病理のいくつかの測定値にわたって統計的に有意な方法でＨＵよりも優れている。ＭＰＯは単球の炎症マーカーである。血漿硝酸は硝酸レベルの改善である。低レベルの血漿硝酸は、ＳＣＤ患者の溶血に寄与する可能性がある。

実施例４．鎌状赤血球貧血（ＳＣＡ）の成人患者における化合物１のフェーズ２ａランダム化二重盲検プラセボ対照研究
目的：
主な目的：ヒドロキシ尿素（ＨＵ）を投与されていない、ホモ接合性鎌状ヘモグロビン（ＨｂＳＳ）または鎌状β^０サラセミアとして定義される鎌状赤血球貧血（ＳＣＡ）の成人患者、および安定した用量のＨＵを投与されている成人ＳＣＡ患者における化合物１の安全性と忍容性を評価すること。

二次的目的：安定した用量のＨＵを受けているか／受けていないＳＣＡの成人患者における化合物１の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを特徴付けること、化合物１の投与前後のＳＣＡの成人患者におけるＨＵのＰＫプロファイルを特徴付けて、臨床的に関連するＰＫ相互作用があるかどうかを判断すること。

探索的目的：安定したＨＵを受けているか／受けていないＳＣＡの成人患者における化合物１の薬力学的（ＰＤ）効果を評価すること、安定したＨＵを受けているか／受けていないＳＣＡの成人患者におけるＳＣＡ関連の臨床転帰測定に対する化合物１の潜在的な有効性を評価すること。

方法論：
これは、ＳＣＡ患者の２つの集団：ＨＵを受けていない患者（集団Ａ）と現在標準治療に従って安定した用量のＨＵを受けている患者（集団Ｂ）において、１６～２４週間、１日１回投与される、ホスホジエステラーゼ９（ＰＤＥ９）阻害剤である化合物１の安全性、忍容性、ＰＫ、および探索的ＰＤおよび臨床転帰を評価するためのランダム化二重盲検プラセボ対照試験である。最大約３６人の患者が集団Ａに登録され、１８人の患者が集団Ｂに登録されている。

集団Ａ：最大４週間のスクリーニング期間の後、集団Ａの適格な患者（すなわち、ＨＵを受けていない患者）は、化合物１またはプラセボのいずれかを合計２４週間受ける。１日目に、患者は最初の１２週間、毎日経口化合物１ ３０ｍｇ、５０ｍｇ、化合物１ １００ｍｇ、またはプラセボを投与するために１：１：１にランダムに分け、次の１２週間（１３～２４週目）は、各患者の投与量を２倍にすることができる（すなわち、５０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇ、またはプラセボ）。（プラセボと化合物１のすべての用量レベルは外観が同じであるため、用量の増加は治験薬の盲検化に影響を与えないことに注意のこと）。研究全体を通して、利用可能なすべての臨床データは約２週間ごとにレビューされ、各患者の個々の臨床安全性データのレビューに基づいて承認された場合にのみ、８５日目に個々の患者ごとに用量漸増を行う。

集団Ｂ：最大４週間のスクリーニング期間の後、集団Ｂの適格な患者（すなわち、安定したＨＵを受けている患者）は、導入期間に入り、化合物１の非存在下でのＨＵの患者の処方された用量のＰＫプロファイルを特徴付けるために血液サンプルを採取する（すなわち、患者のベースラインＨＵ ＰＫプロファイルを特徴付けるため）。２つの完全なベースラインＨＵ ＰＫプロファイル（少なくとも４８時間間隔で１０時間にわたって採取された血液サンプルを用いる）を決定する。

集団Ｂにおける化合物１の投薬は、集団Ａにおける６人の患者からの少なくとも４週間の安全性データが検討され、集団Ｂにおける投薬を開始することが安全かつ適切であると決定されるまで開始されない。集団Ｂにおける投薬の開始する認可後、一旦ベースラインＨＵ ＰＫ採血が完了すると、患者は１日目に２：１でランダムに分け、化合物１ ３０ｍｇ、５０ｍｇ、またはプラセボを１６週間経口投与する。最初の４週間（１～４週目）、患者はランダム化された治療の割り当てに従って治験薬を受け取り、次の１２週間（５～１６週目）は、各患者の投与量を２倍にすることができる（例えば、５０ｍｇから１００ｍｇ、またはプラセボ）。集団Ａと同様に、各患者の個々の臨床安全性データのレビューに基づいて承認された場合にのみ、２９日目に用量漸増を行う。

研究デザインの理論的根拠：
研究デザインの要約を図６に示す。これは、患者集団（ＳＣＡを有する患者）における最初の研究であり、したがって、ＳＣＡの成人患者におけるある範囲の用量にわたって、化合物１の、安全性、忍容性、およびＰＫ、ならびに潜在的なＰＤ効果、および臨床的有効性を試験するように設計されている。承認された場合、化合物１を単剤として投与するか、ＨＵと同時投与できる可能性を考えると、化合物１の効果は、ＨＵまたはＨｂＦレベルを調節することが知られている他の治療を受けていないＳＣＡ患者（集団Ａ）ならびに現在安定した用量のＨＵを投与されている患者（集団Ｂ）において評価される。

利用可能な非臨床的で健康なボランティアの臨床データは、化合物１が安全であり、３０、５０、１００、および２００ｍｇの１日１回の用量で十分に忍容され、潜在的に臨床的に有益なＰＤ効果が、少なくとも１００ｍｇの用量を少なくとも２４週間投与すると、観察されるようである。したがって、集団Ａは、患者のＰＤ用量反応と、１００ｍｇの用量に十分に忍容した鎌状赤血球患者の２００ｍｇの用量レベルの忍容性を探索するように設計されています。

集団Ｂからの結果は、ＨＵと併用して投与された場合の化合物１に関する情報を提供することを意図しており、これらは両方とも、細胞内ｃＧＭＰを増加させる代替の生化学的経路を通じてＨｂＦレベルを増加させる。ＨＵと併用した化合物１の投与をサポートする臨床データがないため、集団Ｂの患者は、集団Ａで使用される低用量（３０ｍｇまたは５０ｍｇ）で化合物１の投薬を開始し、５０ｍｇの投与量が４週間安全かつ忍容されている場合に、１００ｍｇまで上昇させるのみである。さらに、入手可能な非臨床データは、ＨＵと化合物１の併用投与が化合物１の曝露を増加させることを示唆していないが、それぞれ３０ｍｇまたは５０ｍｇ（集団Ｂの開始用量）および１００ｍｇ（開始用量の２倍）の２患者において、ならびにプラセボにおいて、集団Ａから４週間の安全性データが利用可能であるまで、集団Ｂにおける投薬は開始しない。

診断および算入のための主な基準
算入基準：各患者は、研究に登録するために以下の基準のすべてを満たさなければならない：１．１８歳以上または５０歳以下の年齢の男性または女性。２．ＳＣＡ（ＨｂＳＳまたは鎌状赤血球β^０サラセミア）の確定診断。患者の記録にまだ記録されていない場合、ＳＣＡの診断は、電気泳動、ＨＰＬＣ、および／または遺伝子型決定を介して確認しなければならないことに注意のこと。３．ＨＵの使用：集団Ａの患者の場合：スクリーニング前の９０日以内にＨＵを受けておらず、今後６か月以内にＨＵを服用する予定はない。集団Ｂの患者の場合：ＨＵを少なくとも６か月間受けており、スクリーニング前に少なくとも６０日間安定した用量を服用しており、用量レベルの変更、投与計画の変更、または次の６か月以内にＨＵの中止を計画していない。４．女性患者は妊娠していてはならず、妊娠する可能性は非常に低くなければならない。男性患者は、パートナーを妊娠させる可能性が低くなければならない。

除外基準：以下の基準のいずれかを満たす患者は、研究から除外される：１．スクリーニングにおける総Ｈｂ＞１１．０ｇ／ｄＬまたは＜６ｇ／ｄＬ。２．網状赤血球数＜１００ｘ１０９／Ｌ。３．１年以内に急性胸部症候群（ＡＣＳ）および持続勃起症を含む血管閉塞症（ＶＯＣ）のために３回以上の入院（少なくとも２４時間）。４．無血管性壊死（ＡＶＮ）以外のいずれかの理由で、長期間の外来オピオイド治療（１日あたり１０ｍｇ以上の経口モルヒネに相当）を受けている。注：長期間治療は、８週間以上の継続的な毎日のオピオイド使用として定義される。５．１日目から６０日以内または長期的輸血療法レジメンでの輸血または血液または血液製剤の提供。６．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）抗体（患者がＨＣＶの治癒／クリアランスをもたらす薬物療法を正常に完了した場合を除く）、およびＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）に対して陽性。７．妊娠の可能性のある女性患者の場合、１日目に血清ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）検査（スクリーニング）が陽性、または尿ｈＣＧ検査が陽性。８．クレアチニン、年齢、性別、および民族性を使用した腎疾患における食事療法の変更（ＭＤＲＤ）研究からの方式によって計算されるような、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）＜５０ｍＬ／分。９．アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）＞正常上限（ＵＬＮ）の３倍。１０．肥満度指数（ＢＭＩ）＜１７．５または＞３５ｋｇ／ｍ２、総体重＜５０ｋｇ。１１．治験薬の初回投与前７日以内のＰＤＥ５阻害剤（シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィルを含むがこれらに限定されない）の使用、または研究中の任意の時点での使用の計画。１２．過去１年以内に治験責任医師が判断した薬物またはアルコール乱用の病歴、またはアルコール（飲酒検知器）検査で陽性（スクリーニングまたは－１日目）。１３．少なくとも５年間完全寛解していない癌。皮膚の扁平上皮癌または基底細胞癌、限局性子宮頸癌、または限局性前立腺癌の患者は、治験責任医師の意見で、状態が適切に診断され、臨床的に寛解していると判断された場合に適格であり、患者の研究への参加は安全上の懸念を表すものではない。１４．治験責任医師が判断した、研究に使用された治験薬製剤の任意の薬剤または任意の成分に対する臨床的に重大なアレルギー反応または過敏症の病歴。１５．ＥＣＧにおいて、修正されたＱＴ間隔、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの式（ＱＴｃＦ）は、男性で＞４５０ｍｓ、女性で＞４７０ｍｓ、または治験責任医師が決定した臨床的に重大な異常の存在。１６．１日目から４週間以内の大手術または２週間以内の小手術の病歴。１７．１日目から２週間以内のインフルエンザ様症候群またはその他の呼吸器感染症または１日目から４週間以内の弱毒化生ウイルスのワクチン接種。１８．１日目の前３０日以内の治験薬またはデバイスの研究への参加。１９．シメチジン、シクロスポリン、エリスロマイシン、オメプラゾール、リファンピン、リトナビル、およびセントジョンズワートを含むがこれらに限定されないチトクロームＰ４５０酵素（ＣＹＰ）を強力に阻害または誘発することが知られている薬物または物質を、１日目の前の３０日以内に使用するか、研究中に使用することを計画している。物質が許可されているかどうかについて質問がある場合は、製品ラベル（該当する場合）を確認し、スポンサーに相談のこと。２０．１日目の前の２４時間以内のグレープフルーツ、グレープフルーツジュース、またはグレープフルーツ製品の消費、または研究中にグレープフルーツ製品の消費を計画している。２１．アルフェンタニル、アバナフィル、ブデソニド、ブスピロン、コニバプタン、ダリフェナシン、ダルナビル、ダサチニブ、ドロネダロン、エバスチン、エレトリプタン、エプレレノン、エベロリムス、フェロジピン、イブルチニブ、インジナビル、ロミタピド、ルラシドン、マラビロック、ミダゾラム、ナロキセゴール、ニソルジピン、クエチアピン、サキナビル、シロリムス、タクロリムス、チカグレロール、ティプラナビル、トルバプタン、トリアゾラムを含むがこれらに限定されない、ＣＹＰ３Ａ感受性基質（オピオイドを除く）を１日目から３０日以内に使用するか、研究中に使用する予定。２２．シクロスポリン、ロバスタチン、プロプラノロール、キニジン、およびシンバスタチンを含むがこれらに限定されない、Ｐ糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）の重要な基質または阻害剤であることが知られている任意の薬物または物質を、１日目から３０日以内に使用するか、研究中に使用する予定である。物質が許可されているかどうかについて質問がある場合は、製品ラベル（該当する場合）を確認し、スポンサーに相談のこと。２３．治験責任医師の意見では、患者の安全に悪影響を及ぼしたり、治療またはフォローアップの過程が完了する可能性が低くなったり、または研究結果の評価を損なう、その他の以前または進行中の医学的状態、身体所見、または検査的な異常。

治験薬、投与量および投与方法
化合物１は、５０、１００または２００ｍｇの白色錠剤として供給され、食物と共に経口投与される。異なる用量の化合物１は、錠剤の形で視覚的に同一である。

参照療法、投与量および投与方法
プラセボは、化合物１を含まないマトリックスを含む錠剤からなり、外観は化合物１錠剤と同一である。プラセボは食物と一緒に経口投与される。

治療期間
研究の総期間は、集団Ａについて約３２週間であり、これには、最大４週間のスクリーニング期間、２４週間の治療期間、および治験薬の最後の用量が投与された後の４週間の追跡評価を含む。

研究の総期間は、集団Ｂについて約３２週間である。これには、最大４週間のスクリーニング期間、約８週間の導入期間、１６週間の治療期間、および治験薬の最後の用量が投与された後の４週間の追跡評価を含む。

評価項目
集団ＡおよびＢの評価項目は、特に断りのない限り、同じである。

主要評価項目：化合物１の安全性および耐容性は以下によって測定される：
有害事象（ＡＥ）および重篤な有害事象（ＳＡＥ）の発生率および重症度、１２リード心電図（ＥＣＧ）パラメーター、臨床検査（化学、血液学、凝固、尿）、およびバイタルサインのベースラインからの変化、身体検査所見。

二次評価項目：ＳＣＡの成人患者（集団ＡおよびＢ）への経口投与後の化合物１の血漿ＰＫプロファイル。ＳＣＡの成人患者への化合物１の経口投与前後のＨＵの血漿ＰＫプロファイル（集団Ｂのみ）。

探索的評価項目：化合物１のＰＤは以下のように以下のように測定される（追加の探索的バイオマーカーも試験され得る）：総ヘモグロビン（Ｈｂ）レベル、ＨｂＦ値（％）、％Ｆセル、赤血球溶血の指標（非コンジュゲート型ビリルビン、網状赤血球数、乳酸デヒドロゲナーゼ［ＬＤＨ］、およびハプトグロビンレベル）、可溶性Ｅ－セレクチン（ｓＥ－Ｓｅｌ）、可溶性Ｐ－セレクチン（ｓＰ－Ｓｅｌ）および可溶性細胞間接着分子１（ｓＩＣＡＭ－１）、高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ－ＣＲＰ）。化合物１の臨床転帰は、痛みに関連する測定値（痛みの頻度、重症度、持続時間、仕事／学校および日常生活の活動に対する痛み／疲労の影響、鎮痛剤の必要性／使用、専門的な医療またはヘルスケアを必要とするＳＣＡ関連のイベント、入院または輸血などの治療を必要とするイベントを含む）によって、および成人鎌状赤血球の生活の質測定情報システム（ＡＳＣＱ－Ｍｅ）によって測定されるようなＳＣＡの身体的、社会的、および感情的な影響において測定されるようなものである。

患者は、痛み、倦怠感、日常生活への影響、医療ニーズ、および鎮痛剤の使用にアクセスするモバイルデバイスベースの毎日の質問票を受け取る。アンケートアプリのスクリーンショットの代表的なサンプルを図７に示す。アンケートアプリは、英国（ＵＫ）と米国（ＵＳ）の両方の主要オピニオンリーダー（ＫＯＬ）からの入力を組み込み、自動リマインダーを毎日送信する（例えば、毎晩）。質問票は、繰り返しの患者テストでは検証されず、この研究の探索的評価項目として使用される。

さらに、電気泳動、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および／またはＤＮＡ配列決定（必要に応じて）による診断の確認のため、ならびに治療反応に影響を及ぼし得る遺伝子（アルファグロビンおよびＢＣＬ１１Ａを含むがこれらに限定されない）の可能な薬理ゲノム分析のために、別個の血液サンプルが収集される。

実施例５．化合物１の経口溶液の製剤開発
使用する材料のリストを以下に記載する。

この研究において、小児患者に使用することができる化合物１の液体経口製剤を開発した。外観、アッセイ％、有機不純物、ｐＨを含む、溶液の特性を特徴付けた。

１つの課題は、化合物１が、マスキングすることが難しい非常に苦い味を有することであった。その味をマスキングすることができる明白な賦形剤は存在しない。別の大きな課題は、賦形剤の量を最適化することであった。より低いｐＨでは、化合物１は不安定であることが見出された。いくつかの実施形態において、化合物１を含む、５．５より上のｐＨの医薬組成物が提供される。しかし、ｐＨが高すぎると保存料は不活性になり、微生物汚染から保護できなくなる。広範な製剤開発と製造プロセスの研究を実施した。その他の課題は、賦形剤の適合性と溶液中のＡＰＩの安定性である。

製剤開発
Ｉ．賦形剤適合性研究

賦形剤の適合性は、５つのプロトタイプで評価した。試験パラメーターは、外観、ｐＨ、アッセイ、および総関連物質（ＴＲＳ）であった。これらのサンプルはすべて、味覚テストのためにさらにテストした。賦形剤適合性研究組成を以下の表３に示す。

味覚試験の結果ごとに、これらすべてのサンプルについて苦味を検出することができた。化合物１の水への溶解度は約１ｇ／ｍｌである。このレベルの溶解度では、経口溶液中で化合物１の味をマスキングすることは困難である。高レベルのスクラロースでさえ評価され、経口液剤の味は苦いままであった。溶液中の安息香酸ナトリウムの味もまた、一部のボランティアによって苦いと解釈される可能性があることが見出された。したがって、安息香酸ナトリウムはソルビン酸カリウムに置き換えられた。さらに、ストロベリーフレーバーは、患者がその甘みを好み、水への溶解性が良好であることから選ばれた。オレンジジュースまたはライムジュースを使用して、投与前に経口溶液を希釈し、苦味をマスキングすることができる。

ＩＩ．クエン酸濃度の最適化
製剤の安定性を改善するためにクエン酸を使用し、その最適化を研究した。溶液のｐＨ値は、経口溶液の品質に直接影響する決定的なパラメーターであり、製剤中のクエン酸の濃度と溶液の初期ｐＨ値との関係を体系的に研究した。

賦形剤適合性研究の結果に基づいて、最初のプロトタイプ試験バッチは、溶液のｐＨ値を改善するために、より低い濃度のクエン酸（１．０％ｗ／ｖ～０．５％ｗ／ｖ）で設計された。処方組成と分析結果を以下の表４に示す。

０．５％ｗ／ｖクエン酸を含む組成物の場合、製剤中の薬物含有量％は、室温および４０℃の両方で１週間保持した後、顕著な減少を示さない。溶液の安定性は満足のゆくもののままであった。しかし、クエン酸の濃度は１．０％ｗ／ｖから０．５％ｗ／ｖに減少したが、ｐＨ値は期待どおりに十分に増加しなかった（５．５より上）。さらに、ｐＨ値は１週間後に室温と４０℃の両方で低下する傾向がある。

さらなる試験バッチは、それぞれ、０．２％、０．１％ｗ／ｖクエン酸を用いて、およびクエン酸を含まずに設計された。０．２％、０．１％、および０％ｗ／ｖクエン酸を含む組成物の場合、初期時点での上記３つのバッチのすべてのｐＨ値は５．５より上であった。以前のバッチに基づいて、長期間保持すると、溶液のｐＨ値が低下する傾向があった。したがって、０．１５％ｗ／ｖクエン酸を含む新しいバッチを調製した。上記のバッチのアッセイ値は満足のいくものであった。結果を表５および６に示す。

製造プロセス開発
賦形剤適合性研究からの経験に基づいて、メチルパラベンは、室温で溶解性の問題を有している。そこで、これは、まず５０℃のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で溶解し、その後室温まで冷却した。プロピレングリコール、他の賦形剤およびＡＰＩを連続して溶液に溶解し、すべての透明な溶液をメスフラスコに移して目標容量を作成した。すべての工程中の攪拌速度と攪拌時間は、いくつかの試行（ｔｒａｉｌ）バッチの後に確定した。

製造プロセスは、メチルパラベン、ソルビン酸カリウム、ストロベリーフレーバー、スクラロースおよびクエン酸無水粉末を含み、これらは、４０メッシュのふるいを通して１つずつふるいにかけた。メチルパラベンを約３５０ｍＬの５０℃精製水を入れた１０００ｍＬビーカー中にて溶解した。溶液を５０℃にて３５０ＲＰＭで１０分間撹拌した。次に、溶液が室温に冷えるまで加熱せずに溶液を撹拌した。プロピレングリコールを加え、次に他の賦形剤をビーカーに加えた。混合物を室温にて１５０ＲＰＭで１０分間撹拌した。ＡＰＩをビーカーに追加した。混合物を室温にて１５０ＲＰＭで５分間撹拌した。ＡＰＩが完全に溶解した後、溶液をさらに５分間撹拌して、透明な溶液が得られたことを確認した。透明な溶液をガラス棒付きの５００ｍＬメスフラスコに移した。ビーカーと攪拌ツールを精製水で数回すすいだ。すすいだ溶液も５００ｍＬメスフラスコに移した。５００ｍＬの容量に達するように、メスフラスコにさらに精製水を加えた。

技術安定性バッチ
上記の処方および製造プロセスの開発に基づいて、技術安定性バッチを製造した。安定性サンプルは、５℃、２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）に１週間、２週間、４週間入れて使用中の安定性を調べ、一方、安定性研究のために１か月、３か月、および６か月、５℃、２５℃／６０％ＲＨ、および４０℃／７５％ＲＨであった。外観、分析、有機不純物、ｐＨ、および比重は、４０℃／７５％ＲＨ条件の６か月のサンプルを除くすべての時点ですべてのサンプルについてテストした。

要約
いくつかの試行バッチの後、処方は適切なｐＨ値で確定された。技術安定性バッチからの物理的および分析的結果に基づいて、化合物１の１０ｍｇ／ｍＬ経口溶液の処方および製造プロセスは、将来の臨床試験製造のために使用できる。医薬組成物は、表５の成分である、化合物１、メチルパラベン、ソルビン酸カリウム、スクラロース、ストロベリーフレーバー、プロピレングリコール、クエン酸および水を含む。医薬組成物は、５．５をより上の、例えば、およそ６．０のｐＨを有する。経口医薬組成物は、約１０ｍｇ／ｍＬの化合物１、約２ｍｇ／ｍＬのメチルパラベン、約２ｍｇ／ｍＬのソルビン酸カリウム、約４０ｍｇ／ｍＬのスクラロース、約１０ｍｇ／ｍＬのストロベリードライフレーバー、約１５０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、約１．５ｍｇ／ｍＬのクエン酸、および水を含む。

実施例６：フレーバーシステム（系）の開発
上記の経口溶液製剤の評価は、臨床味覚試験によって実施した。フレーバー品質（口当たりの良さ）を改善するために、フレーバーを含む化合物１溶液の甘味料システムを変更して苦味プロファイルを低減し、芳香族システムを変更して全体的なフレーバー品質を改善した。プロピレングリコールとメチルパラベンの両方が嫌悪的な感覚属性に寄与し、したがって、それらは除外され、代替案を評価した。賦形剤ベースシステムは、組成成分の変更に対応するために改訂した。

フレーバー品質を改善するために、プロピレングリコールを排除し、パラベン保存料の使用を回避するためにｐＨを下げた。最初の工程は、賦形剤ベースに存在するクエン酸の量を再評価することであった。クエン酸が増えるにつれて（０．３％から０．５％に）、酸味と苦味の基本的な味のバランスが改善された。この効果は０．５％で最適であり、他の香料添加剤の添加をサポートするのに適切であると予想されました。したがって、０．５％クエン酸を含む緩衝液システムは、さらなるホワイトベース開発のために進歩した。

次に、甘味料の添加を再評価した。４つの候補であるサッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、ネオテーム、およびスクラロースをスクリーニングした。候補甘味料の多くは最適な結果を生み出すことができなかったが、スクラロースは０．５５％まで評価された。０．５％の濃度は、模倣の苦味を減らすのに最も効果的であると判断され、より高い強度でより苦くなる。したがって、０．５％のスクラロースが前に進めるために選択された。

追加のフレーバーを評価した。ラズベリーとグレープのフレーバーシステムは両方とも苦味を十分にカバーし、苦味のブレイクスルーはなかった。２つのフレーバー化合物１製剤は、全体的なフレーバー品質が適度に高い。

次に、得られた配合物を臨床味覚試験によって再試験し、得られたフレーバープロファイルの改善を図８に同定した。化合物１の苦味は、風味付けされていない元の賦形剤ベース組成物の上にラズベリーフレーバーを添加することにより、改善された改訂賦形剤ベース処方において低減される。得られる苦味は、目標（１強度）をいくらか上回っているが、補完的な甘酸っぱい基本的な味とうまくブレンドされている。

改善された医薬組成物成分を表７に列挙する。

製造プロセス開発
製造プロセスには、化合物１（ＡＰＩ）、ソルビン酸カリウム、フレーバー、スクラロース、およびクエン酸が含まれる。ＡＰＩと各賦形剤を量り取り、目標量の８０％の水が入っている攪拌容器に加えた。この混合物を１０分間撹拌し続け、その後、透明な溶液が形成された。得られた溶液を最終容量まで希釈し、密封された貯蔵容器に移した。

バッチ処方は、ＡＰＩの適切な味覚マスク、賦形剤パッケージからの最小限の有害なフレーバー、および選択されたフレーバーと共に使用されるときに保存効果および望ましいフレーバープロファイルを可能にする適切なｐＨ値で確定した。加速されたおよびリアルタイムの安定性試験は、製剤が臨床試験に使用できることを示した。

経口医薬組成物は、化合物１、ソルビン酸カリウム、スクラロース、フレーバー、クエン酸および水を含む。医薬組成物のｐＨは３．０から６．０である。経口医薬組成物は、約１０．０ｍｇ／ｍＬの化合物１、約２．０ｍｇ／ｍＬのソルビン酸カリウム、約５．０ｍｇ／ｍＬのスクラロース、約３．８ｍｇ／ｍＬのグレープフレーバーまたは約３．０ｍｇ／ｍＬのラズベリーフレーバーのいずれか、約５．０ｍｇ／ｍＬのクエン酸、および水を含む。

Claims (43)

1. 医薬組成物であって、
   （ｉ）約１０．０ｍｇ／ｍＬの６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピロリジン－３－イル］－３－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オン（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物と、
   （ｉｉ）約２．０ｍｇ／ｍＬのソルビン酸カリウム、約５．０ｍｇ／ｍＬのスクラロース、約５．０ｍｇ／ｍＬのクエン酸、またはそれらの任意の組み合わせを含む賦形剤ベースとを含み、前記医薬組成物は、患者への投与のために適した経口溶液の形態である、医薬組成物。
2. フレーバーをさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記フレーバーが、チェリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、グレープフレーバー、ストロベリーフレーバー、またはトゥッティフルーティーフレーバーである、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
4. 前記フレーバーがグレープフレーバーである、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
5. 前記フレーバーがラズベリーフレーバーである、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
6. 前記医薬組成物が約３．０ｍｇ／ｍＬのラズベリーフレーバーを含む、請求項５に記載の医薬組成物。
7. 前記医薬組成物のｐＨが約３．０～約６．０、または約５．５～約６．５である、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
8. 前記医薬組成物のｐＨが５．５を超える、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
9. 前記医薬組成物のｐＨが約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、または約６．５である、請求項７に記載の医薬組成物。
10. 医薬組成物であって、６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピロリジン－３－イル］－３－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オン（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物と、賦形剤ベースとを含み、前記医薬組成物が経口液体溶液の形態である、医薬組成物。
11. 約５．０ｍｇ／ｍＬ～約１５．０ｍｇ／ｍＬの化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
12. 約６．０ｍｇ／ｍＬ、約７．０ｍｇ／ｍＬ、約８．０ｍｇ／ｍＬ、約９．０ｍｇ／ｍＬ、約１０．０ｍｇ／ｍＬ、約１１．０ｍｇ／ｍＬ、約１２．０ｍｇ／ｍＬ、もしくは約１３．０ｍｇ／ｍＬの化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
13. 前記賦形剤ベースが、ソルビン酸カリウム、スクラロース、クエン酸、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
14. 前記賦形剤ベースが、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約３．０ｍｇ／ｍＬのソルビン酸カリウムを含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
15. 前記賦形剤ベースが、約１．２ｍｇ／ｍＬ、約１．４ｍｇ／ｍＬ、約１．６ｍｇ／ｍＬ、約１．８ｍｇ／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬ、約２．２ｍｇ／ｍＬ、約２．４ｍｇ／ｍＬ、約２．６ｍｇ／ｍＬ、約２．８ｍｇ／ｍＬ、または約３．０ｍｇ／ｍＬのソルビン酸カリウムを含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
16. 前記賦形剤ベースが約０．２％ｗ／ｖのソルビン酸カリウムを含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
17. 前記賦形剤ベースが、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約２０．０ｍｇ／ｍＬのスクラロースを含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
18. 前記賦形剤ベースが、約１．０ｍｇ／ｍＬ、約５．０ｍｇ／ｍＬ、約１０．０ｍｇ／ｍＬ、約１５．０ｍｇ／ｍＬ、または約２０．０ｍｇ／ｍＬのスクラロースを含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
19. 前記賦形剤ベースが約０．５０％ｗ／ｖのスクラロースを含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
20. 前記賦形剤ベースが、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約１０．０ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
21. 前記賦形剤ベースが、約２．０ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ、約３．０ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ、約４．０ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬ、約５．０ｍｇ／ｍＬ、約５．５ｍｇ／ｍＬ、または約６．０ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
22. 前記賦形剤ベースが、約０．５％ｗ／ｖのクエン酸を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
23. 前記賦形剤ベースが、約２．０ｍｇ／ｍＬのソルビン酸カリウム、約５．０ｍｇ／ｍＬのスクラロース、約５．０ｍｇ／ｍＬのクエン酸、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１０から２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
24. フレーバーをさらに含む、請求項１０から２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
25. 前記フレーバーが、チェリーフレーバー、グレープフレーバー、ラズベリーフレーバー、ストロベリーフレーバー、またはトゥッティフルーティーフレーバーである、請求項２４に記載の医薬組成物。
26. 前記フレーバーがグレープフレーバーである、請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
27. 前記フレーバーがラズベリーフレーバーである、請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
28. 約１．０ｍｇ／ｍＬ～約５．０ｍｇ／ｍＬのフレーバーをさらに含む、請求項２４から２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
29. 前記医薬組成物が、約３．０ｍｇ／ｍＬのラズベリーフレーバーをさらに含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
30. ラズベリーフレーバーがセンシエントナチュラルおよび人工ラズベリーフレーバー（Ｓｅｎｓｉｅｎｔ Ｎａｔｕｒａｌ ａｎｄ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｒａｓｐｂｅｒｒｙ Ｆｌａｖｏｒ）、ＳＮ１００００７３２６９である、請求項２９に記載の医薬組成物。
31. 前記医薬組成物のｐＨが約３．０～約６．０、または約５．５～約６．５である、請求項１０から３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
32. 前記医薬組成物のｐＨが約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、または約６．５である、請求項３１に記載の医薬組成物。
33. 前記医薬組成物のｐＨが５．５を超える、請求項１０から３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
34. 前記医薬組成物が小児用に製剤化されている、請求項１から３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
35. 治療有効量の、請求項１から３４のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、治療を必要としている対象における鎌状赤血球症を治療するための方法。
36. 前記医薬組成物が食物と共に摂取される、請求項３５に記載の方法。
37. 前記医薬組成物が、１日１回、１日２回、または１日３回投与される、請求項３５に記載の方法。
38. 前記医薬組成物が１日１回投与される、請求項３５に記載の方法。
39. 前記医薬組成物が、少なくとも４週間、１２週間、１６週間、または２４週間投与される、請求項３５から３８のいずれか一項に記載の方法。
40. ヒドロキシ尿素（ＨＵ）を投与する工程をさらに含む、請求項３５から３９のいずれか一項に記載の方法。
41. １日あたりまたは１用量あたり、約０．３ｍｇ／対象体重ｋｇ～約６．０ｍｇ／対象体重ｋｇまたは約０．３ｍｇ／対象体重ｋｇ～約１．０ｍｇ／対象体重ｋｇの化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を前記対象に投与する工程を含む、請求項３５から４０のいずれか一項に記載の方法。
42. 前記治療を必要とする患者が小児患者である、請求項３５から４１のいずれか一項に記載の方法。
43. 治療有効量の、請求項１から３４のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、治療を必要としている対象における鎌状β^０サラセミアを治療するための方法。

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