RU2380366C2 - Производные пиридазиниламина и их применение для получения ингибиторов пикорнавирусов - Google Patents

Производные пиридазиниламина и их применение для получения ингибиторов пикорнавирусов Download PDF

Info

Publication number
RU2380366C2
RU2380366C2 RU2008103329/04A RU2008103329A RU2380366C2 RU 2380366 C2 RU2380366 C2 RU 2380366C2 RU 2008103329/04 A RU2008103329/04 A RU 2008103329/04A RU 2008103329 A RU2008103329 A RU 2008103329A RU 2380366 C2 RU2380366 C2 RU 2380366C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
piperazin
dichloropyridazin
ethoxy
compound
formula
Prior art date
Application number
RU2008103329/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008103329A (ru
Inventor
Сун ЛИ (CN)
Сун ЛИ
Чуньлай МИ (CN)
Чуньлай МИ
Чжибин ЧЖЭН (CN)
Чжибин ЧЖЭН
Гомин ЧЖАО (CN)
Гомин ЧЖАО
Синьбо ЧЖОУ (CN)
Синьбо ЧЖОУ
Цзэхуэй ГУН (CN)
Цзэхуэй ГУН
Original Assignee
ИНСТИТЬЮТ ОФ ФАРМАКОЛОДЖИ ЭНД ТОКСИКОЛОДЖИ ЭКЭДЕМИ ОФ МИЛИТАРИ МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ Пи.Эл.Эй. ЧАЙНА
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ИНСТИТЬЮТ ОФ ФАРМАКОЛОДЖИ ЭНД ТОКСИКОЛОДЖИ ЭКЭДЕМИ ОФ МИЛИТАРИ МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ Пи.Эл.Эй. ЧАЙНА filed Critical ИНСТИТЬЮТ ОФ ФАРМАКОЛОДЖИ ЭНД ТОКСИКОЛОДЖИ ЭКЭДЕМИ ОФ МИЛИТАРИ МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ Пи.Эл.Эй. ЧАЙНА
Publication of RU2008103329A publication Critical patent/RU2008103329A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2380366C2 publication Critical patent/RU2380366C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Figure 00000037
Настоящее изобретение относится к производным замещенного пиридазиниламина формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или гидратам, где Х представляет собой С или N; Y представляет собой О или S; W представляет собой С или N;
R1, R2, R3 каждый независимо представляет собой водород или галоген; R4, R5, R6 каждый независимо представляет собой водород, галоген, C1-C8-неразветвленный или разветвленный алкил, C1-C8-неразветвленный или разветвленный алкокси, нитро, циано, - COOR7, -CH2COOR7, -COR7; R7 независимо представляет собой водород или C1-C8- неразветвленный или разветвленный алкил. Также настоящее изобретение относится к способу получения таких соединений, фармацевтическим композициям, их включающим, и к применению указанных соединений в качестве ингибиторов пикорнавирусов для профилактики и/или лечения заболеваний, вызванных пикорнавирусами. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 ил.

Description

·Область техники
Настоящее изобретение относится к производным замещенного пиридазиниламина или к их фармацевтически приемлемым солям или гидратам, способу их получения, фармацевтическим композициям, их включающим, и к их применению в качестве ингибиторов пикорнавирусов для производства медикаментов для профилактики и/или лечения заболеваний, вызванных пикорнавирусами.
Уровень техники
Пикорнавирусы представляют собой мельчайшие известные РНК-вирусы животных, они включают 7 родов, то есть род риновирусов, род энтеровирусов, род афтовирусов, род кардиовирусов, род гепатовирусов и род двойных эховирусов и другие неклассифицированные пикорнавирусы. Пикорнавирусы могут вызывать многие заболевания, такие как респираторные заболевания, везикулярные стоматиты, менингит/энцефалит, полиомиелит, сердечно-сосудистые заболевания, геморрагический конъюнктивит, гепатит и так далее.
В последний период 1980-х годов в вирусологии наблюдалось значительное продвижение вперед. Было подробно описано несколько важных стадий в жизненном цикле вирусов, и многие молекулярные мишени нашли подтверждение. Кроме того, некоторые новые противовирусные лекарственные средства, появившиеся в последние годы, также содействовали быстрому развитию вирусологии. Ингибиторы пикорнавирусов как раз находятся в стадии активных научных исследований. Мишенью действия данных ингибиторов является вирусный белок 1 (VP1), который имеет относительно консервативную капсидную структуру и служит посредником процесса адгезии/декапсидации вируса. VP1 из вирусов различных серотипов являются высоко консервативными по структуре, но весьма важными для репликации вирусов. Следовательно, ингибиторы, действующие на данную мишень, с большой вероятностью можно рассматривать в качестве лекарственных средств против пикорнавирусов.
Сущность изобретения
Цель настоящего изобретения заключается в изыскании новых низкомолекулярных соединений, действующих на VP1, которые могут предотвращать адгезию/декапсидацию вирусов, что тем самым позволяет достичь цели профилактики и/или лечения заболеваний, вызванных пикорнавирусами.
Проведя исследования, авторы настоящего изобретения нашли, что соединения нижеследующей формулы I могут воздействовать на вирусный белок 1, блокируя тем самым адгезию и декапсидацию вирусов, так что они могут быть использованы для профилактики и/или лечения заболеваний, вызванных пикорнавирусами.
Следовательно, первый аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или гидрату
Figure 00000001
I
где X представляет собой C или N;
Y представляет собой O или S;
W представляет собой C или N;
R1, R2, R3 каждый независимо представляет собой водород или галоген;
R4, R5, R6 каждый независимо представляет собой водород, галоген, C1-C8-неразветвленный или разветвленный алкил, C1-C8-неразветвленный или разветвленный алкокси, нитро, циано, -COOR7, -CH2-O-R8, -CH2COOR7 или -COR7;
каждый R7 независимо представляет собой водород или C1-C8-неразветвленный или разветвленный алкил;
R8 представляет собой водород или циано.
Второй аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата.
Третий аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей, по крайней мере, одно соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат и один или более фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
Четвертый аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с инфекциями пикорнавирусами.
Пятый аспект настоящего изобретения относится к способу профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с инфекциями пикорнавирусами, где указанный способ включает введение профилактически и/или терапевтически эффективного количества, по крайней мере, одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата пациенту, нуждающемуся в нем.
В одном осуществлении настоящего изобретения последнее относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или гидрату
Figure 00000002
I
где X представляет собой C или N;
Y представляет собой O или S;
W представляет собой C или N;
R1, R2, R3 каждый независимо представляет собой водород или галоген;
R4, R5, R6 каждый независимо представляет собой водород, галоген, C1-C8-неразветвленный или разветвленный алкил, C1-C8-неразветвленный или разветвленный алкокси, нитро, циано, -COOR7, -CH2-O-R8, -CH2COOR7 или -COR7;
каждый R7 независимо представляет собой водород или C1-C8-неразветвленный или разветвленный алкил;
R8 представляет собой водород или циано.
Согласно одному предпочтительному осуществлению настоящего изобретения соединение формулы I представляет собой соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат
Figure 00000003
II
где Y представляет собой O или S;
W представляет собой C или N;
R1, R2, R3 каждый независимо представляет собой водород или галоген;
R4, R5, R6 каждый независимо представляет собой водород, галоген, C1-C8-неразветвленный или разветвленный алкил, C1-C8-неразветвленный или разветвленный алкокси, нитро, циано, -COOR7, -CH2-O-R8, -CH2COOR7 или -COR7;
каждый R7 независимо представляет собой водород или C1-C8-неразветвленный или разветвленный алкил;
R8 представляет собой водород или циано.
Согласно другому предпочтительному осуществлению настоящего изобретения соединение формулы I представляет собой соединение формулы III или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат
Figure 00000004
III
где W представляет собой C или N;
R1, R2, R3 каждый независимо представляет собой водород или галоген;
R4, R5, R6 каждый независимо представляет собой водород, галоген, C1-C8-неразветвленный или разветвленный алкил, C1-C8-неразветвленный или разветвленный алкокси, нитро, циано, -COOR7, -CH2-O-R8, -CH2COOR7, -COR7;
каждый R7 независимо представляет собой водород или C1-C8-неразветвленный или разветвленный алкил;
R8 представляет собой водород или циано.
Согласно другому предпочтительному осуществлению настоящего изобретения соединение формулы I представляет собой соединение формулы IV или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат
Figure 00000005
IV
где R1, R2, R3 каждый независимо представляет собой водород или галоген;
R4, R5, R6 каждый независимо представляет собой водород, галоген, C1-C8-неразветвленный или разветвленный алкил, C1-C8-неразветвленный или разветвленный алкокси, нитро, циано, -COOR7, -CH2-O-R8, -CH2COOR7, -COR7;
каждый R7 независимо представляет собой водород или C1-C8-неразветвленный или разветвленный алкил;
R8 представляет собой водород или циано.
Согласно другому предпочтительному осуществлению настоящего изобретения соединение формулы I представляет собой соединение формулы V или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат
Figure 00000006
V
где R4, R5, R6 каждый независимо представляет собой водород, галоген, C1-C8-неразветвленный или разветвленный алкил, C1-C8-неразветвленный или разветвленный алкокси, нитро, циано, -COOR7, -CH2-O-R8, -CH2COOR7 или -COR7;
каждый R7 независимо представляет собой водород или C1-C8-неразветвленный или разветвленный алкил;
R8 представляет собой водород или циано.
Согласно настоящему изобретению соединение формулы I настоящего изобретения выбрано из следующих соединений или их фармацевтически приемлемых солей или гидратов:
4-{4-[2-(4-бутилфенокси)этил]пиперазин-1-ил}-3,6-дихлорпиридазин,
4-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}фенилуксусной кислоты этиловый эфир,
3,6-дихлор-4-{4-[2-(2,6-диметилфеноксиэтил)]пиперазин-1-ил}пиридазин,
4-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}фенилуксусной кислоты метиловый эфир,
1-(4-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}фенил)бутан-1-он,
4-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил-пиперазин-1-ил)этокси}бензойной кислоты метиловый эфир,
1-(4-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}фенил)гептан-1-он,
4-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил-пиперазин-1-ил)этокси}бензойной кислоты пропиловый эфир,
4-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил-пиперазин-1-ил)этокси}фенилацетонитрил,
4-{4-[2-(4-бромфенокси)этил]пиперазин-1-ил}-3,6-дихлорпиридазин,
3,6-дихлор-4-{4-[2-(4-нитрофенокси)этил]пиперазин-1-ил}пиридазин,
3,6-дихлор-4-{4-[2-(4-метоксифенокси)этилпиперазин-1-ил]}пиридазин,
4-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил-пиперазин-1-ил)этокси}бензойной кислоты изопропиловый эфир,
4-{4-[2-(4-бутоксифенокси)этил]пиперазин-1-ил}-3,6-дихлорпиридазин,
3,6-дихлор-4-{4-[2-(2-нитрофенокси)этил]пиперазин-1-ил}пиридазин,
3,6-дихлор-4-[4-(2-п-метилфеноксиэтил)пиперазин-1-ил]пиридазин,
3,6-дихлор-4-[4-(2-о-метилфеноксиэтил)пиперидин-1-ил]пиридазин,
1-(4-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}фенил)этанон,
3,6-дихлор-4-{4-[2-(2,4-динитрофенил)этил]пиперазин-1-ил}пиридазин,
4-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}бензонитрил,
3-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}бензойной кислоты метиловый эфир,
4-{4-[2-(4-трет-бутилфенокси)этил]пиперазин-1-ил}-3,6-дихлорпиридазин,
3,6-дихлор-4-{4-[2-(4-этоксифенокси)этил]пиперазин-1-ил}пиридазин,
4-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}бензальдегид,
4-{2-[1-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил]этокси}бензонитрил,
1-(4-{2-[1-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил]этокси}фенил)этанон,
3,6-дихлор-4-{4-[2-(4-нитрофенил)этил]пиперидин-1-ил}пиридазин,
4-{2-[1-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил]этокси}бензойной кислоты метиловый эфир,
4-{2-[1-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил]этокси}бензойной кислоты этиловый эфир,
3,6-дихлор-4-{4-[2-(4-метоксифенокси)этил]пиперидин-1-ил}пиридазин,
6-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}никотиновой кислоты этиловый эфир; и
6-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}никотиновой кислоты метиловый эфир.
Согласно настоящему изобретению соединения настоящего изобретения получают согласно следующей реакционной схеме.
Figure 00000007
Соединение формулы VI реагирует с газообразным хлором при 100-140°C в присутствии хлорида трехвалентного железа в качестве катализатора с образованием соединения формулы VII, соединение формулы VII реагирует с соединением формулы VIII в присутствии карбоната натрия при температуре в диапазоне от комнатной температуры до 170°C в хлороформе, ацетоне, дихлорметане, N,N-диметилформамиде, N,N-диметилацетамиде (предпочтительно в N,N-диметилацетамиде) как растворителе с образованием соединения формулы IX, затем соединение формулы IX реагирует с соединением формулы X по реакции конденсации при температуре в диапазоне от 0°C до комнатной температуры в органическом растворителе, таком как хлороформ, дихлорметан, тетрагидрофуран и так далее (предпочтительно в тетрагидрофуране) с получением соединения формулы I.
Таким образом, способ получения соединения формулы I настоящего изобретения включает следующие стадии:
(i) взаимодействие соединения формулы VI с газообразным хлором в присутствии хлорида трехвалентного железа как катализатора с образованием соединения формулы VII,
Figure 00000008
VI
где R1, R2, R3 имеют те же определения, что и вышеприведенная формула I;
Figure 00000009
VII
где R1, R2, R3 имеют те же определения, что и вышеприведенная формула I;
(ii) взаимодействие соединения формулы VII с соединением формулы VIII с получением соединения формулы IX,
Figure 00000010
VIII
где X имеет те же определения, что и вышеприведенная формула I;
Figure 00000011
IX
где R1, R2, R3 и X имеют те же определения, что и вышеприведенная формула I;
(iii) взаимодействие соединения формулы IX с дихлорсульфоксидом, затем с замещенным фенольным соединением формулы X в реакции конденсации,
Figure 00000012
X
где R4, R5, R6, W и Y имеют те же определения, что и вышеприведенная формула I, с получением соединения формулы I,
Figure 00000013
I
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, W и Y имеют те же определения, что и вышеприведенная формула I;
(iv) необязательно, соединение формулы I превращают в его фармацевтически приемлемую соль обработкой подходящими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Согласно настоящему изобретению термин “фармацевтически приемлемая соль”, использованный в настоящем изобретении, включает кислые соли, образованные соединением настоящего изобретения с фармацевтически приемлемой неорганической кислотой или органической кислотой, или щелочные соли, образованные соединением настоящего изобретения с фармацевтически приемлемым основанием, где кислые соли включают названные, но не ограничены ими: гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, нитраты, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, бифосфаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, оксалаты, триметилацетаты, адипаты, альгинаты, лактаты, цитраты, тартраты, сукцинаты, малеаты, фумараты, пикраты, аспартаты, глюконаты, бензоаты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-метилбензолсульфонаты и памоаты; и щелочные соли включают названные, но не ограничены ими: аммонийные соли, соли щелочных металлов, такие как натриевые и калиевые соли, соли щелочно-земельных металлов, такие как кальциевые и магниевые соли, органические соли, такие как дициклогексиламиновые и N-метил-D-глюкозаминовые соли, а также аминокислотные соли, такие как аргининовые или лизиновые соли.
Согласно настоящему изобретению фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата и один или более подходящий фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Фармацевтически приемлемые носители, пригодные для использования в фармацевтической композиции настоящего изобретения, включают названные, но не ограничены ими: иониты, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточный белок, такой как человеческий сывороточный белок, буферное вещество, такое как фосфат, глицерин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, смесь частичных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, динатрийгидрофосфат, калийгидрофосфат, хлорид натрия, соль цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, целлюлозные вещества, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, полиакрилат, пчелиный воск, блок-полимер полиэтилен-со-полиоксипропилен и ланолин.
Соединения настоящего изобретения представляют собой группу сильных ингибиторов пикорнавирусов, отличающуюся тем, что могут не только предотвращать, но и излечивать заболевания, вызванные пикорнавирусами. Указанные пикорнавирусы представляют собой риновирусы и энтеровирусы. Заболевания, вызываемые пикорнавирусами, в настоящем изобретении включают названные, но не ограничены ими: респираторные заболевания, везикулярные стоматиты, менингит/энцефалит, полиомиелит, сердечно-сосудистые заболевания, геморрагический конъюнктивит, гепатит и так далее.
Указанные респираторные заболевания включают названные, но не ограничены ими: простуду (летнюю простуду), фарингит, тонзиллит и круп. Данные заболевания обычно вызываются риновирусами семейств пикорнавирусов.
Согласно настоящему изобретению фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть использована для введения любым из следующих способов: пероральным введением, пульверизационной ингаляцией, ректальным введением, назальным введением, трансбуккальным введением, вагинальным введением, местным введением, парентеральным введением, таким как подкожная, внутривенная, внутримышечная, внутрибрюшинная, подоболочечная, внутрижелудочковая, внутригрудинная и внутричерепная инъекция или инфузия, или введением через эксплантированный резервуар, предпочтительно пероральным введением, внутрибрюшинным или внутривенным введением. Кроме того, в целях эффективного лечения соединениями настоящего изобретения заболеваний центральной нервной системы предпочтительным является внутрижелудочковое введение для преодоления возможной низкой скорости проникновения через гемоэнцефалический барьер.
При пероральном введении соединение настоящего изобретения может быть обработано для формирования любой подходящей лекарственной формы для перорального введения, которая включает названные, но не ограничена ими: таблетки, капсулы, водные растворы или водные суспензии; где носители, использованные в таблетках, обычно включают лактозу и кукурузный крахмал, кроме того, смазывающие вещества, такие как стеарат магния; разбавители, использованные в капсулах, обычно включают лактозу и сухой кукурузный крахмал; и в случае водных суспензий активные компоненты обычно смешивают с подходящими эмульгаторами и суспендирующими агентами. Если необходимо, вышеуказанные пероральные лекарственные формы могут далее включать подсластители, ароматизаторы или красители.
При ректальном введении соединение настоящего изобретения может быть обработано для формирования суппозитория, который получают смешением лекарственного средства с подходящим не вызывающим раздражения эксципиентом, где эксципиент присутствует в твердой форме при комнатной температуре и плавится при ректальной температуре с тем, чтобы высвободить лекарственное средство. Данный эксципиент включает какао-масло, пчелиный воск и полиэтиленгликоль.
При местном введении, особенно для лечения заболеваний пораженных поверхностей или органов, таких как глазные, кожные заболевания или неврогенное поражение нижнего отдела кишечника, которые могут быть легко доступны для местного введения, на основе соединения настоящего изобретения могут быть получены различные лекарственные формы, как необходимо для различных пораженных поверхностей или органов, которые подробно описаны ниже.
При местном введении на глаза соединение настоящего изобретения может быть обработано для формирования тонкодисперсной суспензии или раствора, где использованный носитель представляет собой изотонический стерильный физиологический раствор с определенным pH, и к нему может быть добавлен или не добавлен консервант, такой как хлорбензилалкоксид. Кроме того, в случае применения на глаза соединение может образовывать мазь, такую как вазелиновая мазь.
При местном введении на кожу соединение настоящего изобретения может быть обработано для формирования подходящих мазей, лосьонов или кремов, где активный компонент суспендирован или растворен в одном или нескольких носителях. Здесь носители, использованные в мазях, включают названные, но не ограничены ими: минеральное масло, жидкий парафин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгированный воск и воду; носители, использованные в лосьонах или кремах, включают названные, но не ограничены ими: минеральное масло, сорбитанмоностеарат, твин 60, цетиловый сложноэфирный воск, гексадеценол, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
При местном введении в нижний отдел кишечника соединение настоящего изобретения может быть обработано для формирования вышеуказанного ректального суппозитория или подходящих клизм и, кроме того, также могут быть использованы местные трансдермальные пластыри.
Соединение настоящего изобретения также может быть использовано для введения в форме стерильных инъекций, включающих стерильные водные инъекции или жидкости, содержащие суспензию масла, или стерильные растворы для инъекций, где использованные носители и растворители включают воду, раствор Рингера и изотонический хлорид натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды также может быть использовано стерилизованное нелетучее масло, такое как моноглицериды или диглицериды.
Кроме того, необходимо принять во внимание, что конкретные дозировка и применение в случае разных пациентов зависят от многих факторов, таких как возраст, масса тела, пол, состояние здоровья, состояние питания, действующая сила соединения, время введения, скорость метаболизма, тяжесть заболевания и субъективное мнение врача при постановке диагноза и лечении. Предпочтительная дозировка составляет 0,01-100 мг/кг массы тела/день.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 и фиг.2 отдельно иллюстрируют активность соединения настоящего изобретения против пикорнавирусов в in vitro моделях в условиях профилактического и терапевтического введения.
Фиг.3 иллюстрирует результаты ex vivo противориновирусного уровня соединения примера 31 настоящего изобретения.
Конкретные модели осуществления изобретения
Следующие примеры представляют собой предпочтительные осуществления, демонстрирующие настоящее изобретение, но никоим образом не предполагается, что они ограничивают настоящее изобретение.
Температуры плавления соединений измеряли, используя детектор температуры плавления RY-1, причем измеряли неисправленную температуру. Спектры 1H-ЯМР измеряли, используя ядерно-магнитно-резонансный спектрометр JNM-ECA-400 (Japan Electronic, Inc.). Масс-спектры измеряли, используя масс-спектрометр VG-ZabSpec. Все использованные в реакциях растворители предварительно обрабатывали по стандартным методикам, если не оговорено обратное.
Исходные материалы, использованные в реакциях, за исключением 3,6-дихлорпиридазина, который был приобретен у Nanjing Tianzunzezhong Chemical Agents Company, представляли собой стандартные реактивы и приобретались у общеизвестных поставщиков химических реактивов.
Пример 1: 4-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}фенилуксусной кислоты метиловый эфир
1.1. 3,4,6-трихлорпиридазин
В сухую трехгорлую колбу, снабженную обратным холодильником и трубкой для пропускания газа (соединенной с предохранительной склянкой), помещали 3,6-дихлорпиридазина (Nanjingtianzunzezhong Chemical Agents) и безводный трихлорид алюминия, реагенты нагревали, используя внешний источник тепла, до 120°C до расплавления, пропускали газообразный Cl2 при этой температуре в течение 3 часов, затем реакцию останавливали, охлаждали до комнатной температуры, добавляли трихлорметан для растворения продукта, трихлорметановый раствор дважды промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, водную фазу дважды экстрагировали трихлорметаном, все трихлорметановые растворы объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, затем после удаления трихлорметана выпариванием в вакууме использовали перегонку при пониженном давлении и собирали фракцию, кипящую при 110-114°C/8 мм Hg или 128-129°C/18 мм Hg, застывавшую в белое твердое вещество в колбе-приемнике. Выход: 55%, т.пл. 57-58°C.
1.2. 2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил]этанол
В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 9,18 г (0,05 моль) 3,4,6-трихлорпиридазина, 5,30 г (0,05 моль) безводного карбоната натрия и 20 мл N,N-диметилацетамида (DMA), реагенты перемешивали при комнатной температуре, затем медленно по каплям прибавляли 6,54 г (0,05 моль) 2-(пиперазин-1-ил)этанола (растворенного в 10 мл DMA), смесь перемешивали в течение ночи, фильтровали на следующий день. Добавляли 100 мл дистиллированной воды к оставшейся на фильтре массе и перемешивали, затем снова фильтровали и получали 10,20 г белого твердого вещества, выход: 73,6%, т.пл. 139-141°C.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
Figure 00000014
ч/млн: 2,57 (уш., 1H), 2,66~2,68 (т, 2H, J=5,12 Гц), 2,73~2,76 (т, 4H, J=4,76 Гц), 3,36~3,38 (т, 4H, J=4,52 Гц), 3,68~3,71 (т, 2H, J=5,04 Гц), 6,88 (с, 1H). 13C-ЯМР(400 МГЦ, ДМОС-д6)
Figure 00000015
ч/млн: 155,14, 149,43, 148,70, 116,64, 60,00, 58,49, 52,44, 48,90.
EI-MC m/e: 276,1 [M+, 100], 280 {[M+4]+, 100}, 245,0, 207,1, 175,1, 100,1, 70,1.
1.3. 4-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}фенилуксусной кислоты метиловый эфир
В сухую трехгорлую колбу объемом 50 мл помещали 1,1085 г (0,004 моль) полученного авторами 2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил]этанола, 0,54 г (0,003 моль) этилового эфира п-гидроксибензойной кислоты и 1,224 г трифенилфосфина и вливали в колбу 15 мл безводного тетрагидрофурана при охлаждении ледяной баней и в защитной атмосфере газообразного азота, затем по каплям в колбу прибавляли 0,7 мл диэтилазодиформиата (DEAD), растворенного в 5 мл безводного тетрагидрофурана. После прибавления по каплям температуру повышали до комнатной температуры, и взбалтывание продолжали в течение ночи. На следующий день растворитель удаляли, используя роторный испаритель, остаток выливали в 100 мл воды, продукт экстрагировали три раза, используя 150 мл дихлорметана, экстракционные растворы объединяли, сушили над безводным Na2SO4, концентрировали и разделяли, используя колоночную хроматографию (элюент - петролейный эфир:этилацетат:метанол=10:1:0,5), и получали 0,56 г 4-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}фенилуксусной кислоты метилового эфира в виде белого твердого вещества. Выход: 32,9%, т.пл. 84-86°C.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6)
Figure 00000016
ч/млн: 2,64~2,67 (м, 4H), 2,75~2,78 (т, 2H, J=5,6 Гц), 3,32~3,34 (м, 4H), 3,60 (c, 5H), 4,08~4,11 (т, 2H, J=5,6 Гц), 6,89~6,91 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,16~7,18 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,40 (c, 1H).
EI-MC m/e: 424[М+], 259, 245, 202, 175, 70,0.
Тем же способом, что и использованный в 1.3, получали следующие соединения, используя различные реагенты, то есть различные замещенные фенольные соединения вместо этилового эфира п-гидроксибензойной кислоты, использованного в 1.3.
Пример 2: 4-{4-[2-(4-бутилфенокси)этил]пиперазин-1-ил}-3,6-дихлорпиридазин.
Данное соединение получали способом 1.3, где вместо использованного в нем фенола применяли 4-бутилфенол. Названное соединение получали в виде белого твердого вещества, выход: 35%, т.пл. 83-84°C.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
Figure 00000017
ч/млн: 0,90~0,94 (т, 3H, J=7,3 Гц), 1,33~1,37 (м, 2H), 1,53~1,58 (м, 2H), 2,53~2,57 (т, 2H, J=7,8 Гц), 2,78~2,80 (т, 4H, J=4,5 Гц), 2,88~2,91 (т, 2H, J=5,3 Гц), 3,35~3,37 (т, 4H, J=4,5 Гц), 4,11~4,14(т, 2H, J=5,3 Гц), 6,85 (c, 1H), 6,82~6,84 (дд, 2H, J=8,4 Гц), 7,09~7,11 (дд, 2H, J=8,7 Гц).
EI-MC m/e: 408,0[М+], 259,0, 245,0, 201,9, 175,0, 70,0.
Пример 3: 4-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}фенилуксусной кислоты этиловый эфир
Данное соединение получали способом 1.3, где вместо использованного в нем фенола применяли этиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты. Названное соединение получали в виде белого твердого вещества, выход: 32%, т.пл. 128-130°C.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6)
Figure 00000018
ч/млн: 1,29~1,32 (т, 3H, J=7 Гц), 2,65~2,68 (т, 4H, J=4,8 Гц), 2,79~2,82 (т, 2H, J=5,6 Гц), 3,32~3,34 (т, 4H, J=5 Гц), 4,19~4,22 (т, 2H, J=5,6 Гц), 4,25~4,30 (кв., 2H, J=7,3 Гц), 7,06~7,08 (дд, 2H, J=8,7 Гц), 7,89~7,92 (дд, 2H, J=8,7 Гц).
EI-MC m/e: 424[М+], 259,0, 245,0, 201,9, 175,0, 70,0.
Пример 4: 3,6-дихлор-4-{4-[2-(2,6-диметилфеноксиэтил)]пиперазин-1-ил}пиридазин
Данное соединение получали способом 1.3, где вместо использованного в нем фенола применяли 2,6-диметилфенол. Названное соединение получали в виде белого твердого вещества, выход: 38,5%, т.пл. 94-96°C.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3):
Figure 00000019
ч/млн: 2,29 (c, 6H), 2,83 (уш.c, 4H), 2,90 (уш.c, 2H), 3,41 (уш.c, 4H, J=4,5 Гц), 2,88~2,91 (т, 2H, J=5,3 Гц), 3,35~3,37 (т, 4H), 3,94 (уш.c, 2H), 6,89 (c, 1H), 6,91-6,95 (м, 1H), 7,01~7,03 (д, 2H, J=7,3 Гц).
EI-MC m/e: 380[М+], 258,9, 247,0, 201,9, 175,0 91,0, 70,0.
Пример 5: соединение mcl040720 1-(4-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}фенил)бутан-1-он.
Данное соединение получали способом 1.3, где вместо использованного в нем фенола применяли 1-(4-гидроксифенил)бутан-1-он. Названное соединение получали в виде белого твердого вещества, выход: 41,5%, т.пл. 140-141°C.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
Figure 00000020
ч/млн: 0,98~1,02 (т, 3H, J=7,4 Гц), 1,71~1,79 (м, 2H), 2,80~2,81 (м, 4H), 2,88~2,94 (м, 4H), 3,36~3,38 (м, 4H), 4,20~4,22 (т, 2H, J=5,3 Гц), 6,86 (c, 1H), 6,93~6,96 (дд, 2H, J=8,7 Гц), 7,93~7,96 (дд, 2H, J=8,7 Гц).
EI-MC m/e: 422,0 [М+], 258,9, 244,9, 201,9, 175,0, 121,0, 70,0.
Пример 6: 4-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил-пиперазин-1-ил)этокси}бензойной кислоты метиловый эфир
Данное соединение получали способом 1.3, где вместо использованного в нем фенола применяли метиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты. Названное соединение получали в виде белого твердого вещества, выход: 45%, т.пл. 138-140°C.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6)
Figure 00000021
ч/млн: 1,29~1,32 (т, 3H, J=7 Гц), 2,65~2,68 (т, 4H, J=4,8 Гц), 2,79~2,82 (т, 2H, J=5,6 Гц), 3,32~3,34 (т, 4H, J=5 Гц), 4,19~4,22 (т, 2H, J=5,6 Гц), 4,25~4,30 (кв., 2H, J=7,3 Гц), 7,06~7,08 (дд, 2H, J=9 Гц), 7,40 (c, 1H), 7,90-7,92 (дд, 2H, J=9 Гц).
EI-MC m/e: 410 [М+], 379, 259,0, 247,0, 175,1, 202,0, 92,0, 70,1.
Пример 7: 1-(4-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}фенил)
гептан-1-он.
Данное соединение получали способом 1.3, где вместо использованного в нем фенола применяли 1-(4-гидроксифенил)гептан-1-он. Названное соединение получали в виде белого твердого вещества, выход: 43,5%, т.пл. 113-115°C.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3):
Figure 00000022
ч/млн: 0,87~0,91 (т, 3H, J=6,7 Гц), 1,29~1,40 (м, 6H), 1,68~1,76 (м, 2H), 2,89~2,93 (м, 8H), 3,36~3,38 (м, 4H), 4,20~4,22 (т, 2H, J=5,32 Гц), 6,86 (c, 1H), 6,94~6,96 (дд, 2H, J=9 Гц), 7,93~7,96 (дд, 2H, J=9 Гц).
EI-MC m/e: 464,0[М+], 258,9, 244,9, 201,8, 175,0, 70,0.
Пример 8: 4-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил-пиперазин-1-ил)этокси]бензойной кислоты пропиловый эфир
Данное соединение получали способом 1.3, где вместо использованного в нем фенола применяли пропиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты. Названное соединение получали в виде белого твердого вещества, выход: 47%, т.пл. 139-141°C.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6)
Figure 00000019
ч/млн: 0,94~0,98 (т, 3H, J=7,3 Гц), 1,68-1,73 (м, 2H), 2,65~2,68 (т, 4H, J=4,8 Гц), 2,79~2,82 (т, 2H, J=5,6 Гц), 3,33~3,35 (т, 4H, J=5 Гц), 4,17~4,22 (м, 4Н), 7,06~7,08 (дд, 2H, J=9 Гц), 7,40 (c, 1H), 7,90~7,92 (дд, 2H, J=9 Гц).
EI-MC m/e: 438,1 [М+], 379, 259,0, 245,0, 175,1, 202,0, 70,1.
Пример 9: 4-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил-пиперазин-1-ил)этокси]
фенилацетонитрил
Данное соединение получали способом 1.3, где вместо использованного в нем фенола применяли 4-гидроксифенилацетонитрил. Названное соединение получали в виде белого твердого вещества, выход: 45,5%, т.пл. 137-139°C.
1H-ЯМР (400 МГц, CDC13)
Figure 00000023
ч/млн: 2,78-2,8l (т, 4H, J=4,5 Гц), 2,89~2,92 (т, 2H, J=5,3 Гц), 3,36~3,38 (т, 4H, J=4,8 Гц), 3,70 (c, 2H), 4,13~4,16 (т, 2H, J=5,3 Гц), 6,86 (c, 1H), 6,91~6,93 (м, 2H), 7,24~7,26 (м, 2H).
EI-MC m/e: 391,0 [М+], 259,0, 247,0, 201,9, 175,1, 77,0, 70,0.
Пример 10: 4-{4-[2-(4-бромфенокси)этил]пиперазин-1-ил}-3,6-дихлорпиридазин
Данное соединение получали способом 1.3, где вместо использованного в нем фенола применяли 4-бромфенол. Названное соединение получали в виде белого твердого вещества, выход: 43%, т.пл. 124-126°C.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6)
Figure 00000024
ч/млн: 2,80 (уш.c, 4H), 2,91 (уш.c, 2H), 3,37 (уш.c, 4H), 4,12 (уш.c, 2H), 6,78~6,82 (м, 2H), 6,86 (c, 1H), 7,37~7,4l (м, 2H).
EI-MC m/e: 431,9[М+], 259,0, 245,0, 201,9, 175,0, 91,0, 70,1.
Пример 11: 3,6-дихлор-4-{4-[2-(4-нитрофенокси)этил]пиперазин-1-ил}пиридазин
Данное соединение получали способом 1.3, где вместо использованного в нем фенола применяли 4-нитрофенол. Названное соединение получали в виде белого твердого вещества, выход: 41%, т.пл. 128-129°C.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6)
Figure 00000024
ч/млн: 2,66~2,68 (м, 4H), 2,81~2,83 (т, 2H, J=5,6 Гц), 3,33~3,35 (м, 4H), 4,27~4,30 (т, 2H, J=5,6 Гц), 7,17~7,20 (д, 2H, J=9 Гц), 7,40 (c, 1H), 8,20~8,22 (д, 2H, J=9 Гц).
EI-MC m/e: 397,0 [М+], 259,0, 245,0, 201,9, 175,0, 70,0.
Пример 12: 3,6-дихлор-4-{4-[2-(4-метоксифенокси)этилпиперазин-1-ил]}пиридазин
Данное соединение получали способом 1.3, где вместо использованного в нем фенола применяли 4-метоксифенол. Названное соединение получали в виде белого твердого вещества, выход: 42,5%, т.пл. 138-140°C.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
Figure 00000025
ч/млн: 2,79 (уш.c, 4H), 2,87~2,90 (т, 2H, J=5,3 Гц), 3,36~3,38 (м, 4H), 3,78 (c, 3H), 4,09~4,11 (т, 2H, J=5,3 Гц), 6,83~6,89 (м, 5H).
EI-MC m/e: 382,1 [М+], 259,0, 245,0, 202,0, 175,1, 70,1.
Пример 13: 4-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)-пиперазин-1-ил]этокси}бензойной кислоты изопропиловый эфир
Данное соединение получали способом 1.3, где вместо использованного в нем фенола применяли изопропиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты. Названное соединение получали в виде белого твердого вещества, выход: 52%, т.пл. 135-137°C.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6)
Figure 00000024
ч/млн: 1,29-1,31 (д, 6H, J=6,2 Гц) 2,65~2,68 (м, 4H), 2,79~2,81 (т, 2H, J=5,6 Гц), 3,33~3,34 (м, 4H), 4,18~4,2l (т, 2H, J=5,6 Гц), 5,06~5,13 (м, 1H), 7,05~7,07 (дд, 2H, J=9 Гц), 7,40 (c, 1H), 7,90~7,92 (дд, 2H, J=9 Гц).
EI-MC m/e: 381 [М+], 346,0, 258,0, 229,9, 175,9, 124,0, 109,0.
Пример 14: 4-{4-[2-(4-бутоксифенокси)этил]пиперазин-1-ил}-3,6-дихлорпиридазин.
Данное соединение получали способом 1.3, где вместо использованного в нем фенола применяли 4-бутоксифенол. Названное соединение получали в виде белого твердого вещества, выход: 40,5%, т.пл. 135-136°C.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
Figure 00000025
ч/млн: 0,94~0,99 (т, 3H, J=7,7 Гц), 1,47~1,51 (м, 2H), 1,73~1,76 (м, 2H), 2,83 (уш.c, 4H), 2,90 (уш.c, 2H), 3,39 (уш.c, 4H), 3,90~3,93 (т, 2H, J=6,4 Гц), 4,11~4,12 (т, 2H, J=5 Гц), 6,84~6,85 (м, 4H), 6,86 (c, 1H).
EI-MC m/e: 424,1 [М+], 259,0, 245,0, 201,9, 175,1, 110,0, 70,1.
Пример 15: 3,6-дихлор-4-{4-[2-(2-нитрофенокси)этил]пиперазин-1-ил}пиридазин.
Данное соединение получали способом 1.3, где вместо использованного в нем фенола применяли 2-нитрофенол. Названное соединение получали в виде белого твердого вещества, выход: 46,5%, т.пл. 125-126°C.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
Figure 00000025
ч/млн: 2,78~2,81 (т, 4H, J=4,5 Гц), 2,89~2,92 (т, 2H, J=5,3 Гц), 3,36~3,38 (т, 4H, J=4,8 Гц), 3,70 (c, 2H), 4,13~4,16 (т, 2H, J=5,3 Гц), 6,86 (c, 1H), 6,91~6,93 (м, 2H), 7,24~7,26 (м, 2H).
EI-MC m/e: 391,0 [М+], 259,0, 247,0, 201,9, 175,1, 77,0, 70,0.
Пример 16: 3,6-дихлор-4-[4-(2-п-метилфеноксиэтил)пиперазин-1-ил]пиридазин.
Данное соединение получали способом 1.3, где вместо использованного в нем фенола применяли 4-метилфенол. Названное соединение получали в виде белого твердого вещества, выход: 42%, т.пл. 95-96°C.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
Figure 00000025
ч/млн: 2,23 (c, 3H), 2,64~2,66 (м, 4H), 2,74~2,77 (т, 2H, J=5,7 Гц), 3,32-3,34 (м, 4H), 4,05~4,08 (т, 2H, J=5,7 Гц), 6,83~6,85 (дд, 2H, J=8,4 Гц), 7,09~7,11 (дд, 2H, J=8,4 Гц), 7,40 (c, 1H).
EI-MC m/e: 438,2 [М+], 379,1, 259,1, 245,1, 175,1, 70,1.
Пример 17: 3,6-дихлор-4-[4-(2-о-метилфеноксиэтил)пиперидин-1-ил]пиридазин
Данное соединение получали способом 1.3, где вместо использованного в нем фенола применяли 2-метилфенол. Названное соединение получали в виде белого твердого вещества, выход: 48,5%, т.пл. 106-108°C.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6)
Figure 00000024
ч/млн: 2,13 (c, 3H), 2,67~2,69 (т, 4H, J=4,5 Гц), 2,79~2,8l (т, 2H, J=5,6 Гц), 3,31~3,33 (т, 4H, J=4,5 Гц), 4,07~4,10 (т, 2H, J=5,6 Гц), 6,80~6,84 (м, 1H), 6,89~6,91 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,10~7,14 (м, 2H), 7,29 (c, 1H).
EI-MC m/e: 366,1 [М+], 259,0, 245,0, 202,0, 175,1, 91,0, 70,0.
Пример 18: 1-(4-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}
фенил)этанон.
Данное соединение получали способом 1.3, где вместо использованного в нем фенола применяли 1-(4-гидроксифенил)этанон. Названное соединение получали в виде белого твердого вещества, выход: 47,5%, т.пл. 115-117°C.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6)
Figure 00000024
ч/млн: 2,50~2,52 (т, 3H, J=5,6 Гц), 2,65~2,68 (м, 4H), 2,79~2,82 (т, 2H, J=5,9 Гц), 3,33~3,35 (м, 4H), 4,20~4,23 (т, 2H, J=5,9 Гц), 7,06~7,08 (дд, 2H, J=9 Гц), 7,4 (c, 1H), 7,92~7,94 (дд, 2H, J=8,7 Гц).
EI-MC m/e: 394,0[М+], 259,0, 247,0, 201,9, 175,0, 70,0.
Пример 19: 3,6-дихлор-4-{4-[2-(2,4-динитрофенил)этил]пиперазин-1-ил}пиридазин.
Данное соединение получали способом 1.3, где вместо использованного в нем фенола применяли 2,4-динитрофенол. Названное соединение получали в виде белого твердого вещества, выход: 41,5%, т.пл. 145-146°C.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
Figure 00000025
ч/млн: 2,84 (уш.c, 4H), 3,01 (уш.c, 4H), 4,40 (уш.c, 4H), 6,87 (c, 1H), 7,23~7,25 (д, 1H, J=9,2 Гц), 8,44~8,47 (дд, 2H, J1=9,2 Гц, J2=2,8 Гц), 8,77-8,78 (д, 1H, J=2,5 Гц).
EI-MC m/e: 443,1 [М+], 427,1, 338,3, 245,1, 177,1, 95,1, 83,1, 68,1.
Пример 20: 4-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}бензонитрил.
Данное соединение получали способом 1.3, где вместо использованного в нем фенола применяли 4-гидроксибензонитрил. Названное соединение получали в виде белого твердого вещества, выход: 43,5%, т.пл. 175-177°C.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6)
Figure 00000024
ч/млн: 2,64~2,67 (м, 4H), 2,78~2,81 (т, 2H, J=5,6 Гц), 3,32~3,35 (м, 4H), 4,20~4,23 (т, 2H, J=5,6 Гц), 7,13~7,15 (дд, 2H, J=9 Гц), 7,40 (c, 1H), 7,76~7,79 (дд, 2H, J=9 Гц).
EI-MC m/e: 377 [М+], 245, 230, 201,9, 175,1, 119,0, 70,0.
Пример 21: 3-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}бензойной кислоты метиловый эфир
Данное соединение получали способом 1.3, где вместо использованного в нем фенола применяли метиловый эфир 3-гидроксибензойной кислоты. Названное соединение получали в виде белого твердого вещества, выход: 52,5%, т.пл. 105-107°C.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6)
Figure 00000024
ч/млн: 2,13 (c, 3H), 2,80~2,82 (т, 4H, J=4,5 Гц), 2,91~2,94 (т, 2H, J=5,3 Гц), 3,36~3,38 (т, 4H, J=4,5 Гц), 3,92 (c, 3H), 4,18~4,21 (т, 2H, J=5,6 Гц), 6,86 (c, 1H), 7,11~7,14 (м, 1H), 7,34~7,38 (т, 1H, J=7,9 Гц), 7,58~7,59 (м, 1H), 7,64~7,66 (д, 1H, J=7,8 Гц).
EI-MC m/e: 409,9 [М+], 378,9, 244,9, 201,9, 175,0, 120,9, 77,0, 70,0.
Пример 22: 4-{4-[2-(4-трет-бутилфенокси)этил]пиперазин-1-ил}-3,6-
дихлорпиридазин
Данное соединение получали способом 1.3, где вместо использованного в нем фенола применяли 4-трет-бутилфенол. Названное соединение получали в виде белого твердого вещества, выход: 49%, т.пл. 97-99°C.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
Figure 00000025
ч/млн: 1,30 (c, 9H), 2,78-2,80 (м, 4H), 2,88~2,9l (т, 2H, J=5,6 Гц), 3,35~3,37 (м, 4H), 4,12~4,15 (т, 2H, J=5,6 Гц), 6,85~6,87 (дд, 2H, J=9 Гц), 6,86 (c, 1H), 7,30~7,32 (дд, 2H, J=9 Гц).
EI-MC m/e: 408,0 [М+], 244,9, 259,0, 175,0, 91,0, 70,0.
Пример 23: 3,6-дихлор-4-{4-[2-(4-этоксифенокси)этил]пиперазин-1-ил}пиридазин.
Данное соединение получали способом 1.3, где вместо использованного в нем фенола применяли 4-этоксифенол. Названное соединение получали в виде белого твердого вещества, выход: 54,5%, т.пл. 93-95°C.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
Figure 00000025
ч/млн: 1,38~1,42 (т, 3H, J=7 Гц), 3,07 (уш.c, 6H), 3,53 (уш.c, 4H), 3,96~4,01 (т, 2H, J=7 Гц), 6,85~6,92 (м, 5H).
EI-MC m/e: 396,1 [М+], 259,0, 245,0, 202,0, 175,1, 109,0, 70,1.
Пример 24: 4-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}бензальдегид.
Данное соединение получали способом 1.3, где вместо использованного в нем фенола применяли 4-гидроксибензальдегид. Названное соединение получали в виде белого твердого вещества, выход: 52,5%, т.пл. 110-112°C.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
Figure 00000025
ч/млн: 2,81 (уш.c, 4H), 2,95 (уш.c, 2H), 3,38 (уш.c, 4Н), 4,24 (уш.c, 2H), 7,02~7,04 (дд, 2H, J=8,7 Гц), 7,85~7,87 (дд, 2H, J=8,7 Гц), 9,9 (c, 1H).
EI-MC m/e: 380,0[М+], 245,0, 229,9, 201,9, 175,0, 70,0.
Пример 25: 4-{2-[1-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил]этокси}бензонитрил
25.1: 2-[1-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил]этанол
В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 9,18 г (0,05 моль) 3,4,6-трихлорпиридазина, 5,30 г (0,05 моль) безводного карбоната натрия и 20 мл N,N-диметилацетамида (DMA), реагенты перемешивали при комнатной температуре, затем медленно по каплям прибавляли 6,54 г (0,05 моль) 2-(пиперидин-4-ил)этанола (растворенного в 10 мл DMA), после прибавления по каплям смесь взбалтывали в течение ночи, на следующий день реакционную жидкость выливали в 100 мл дистиллированной воды, продукт экстрагировали трижды, используя дихлорметан в суммарном объеме 200 мл, экстракционные растворы объединяли, высушивали над безводным Na2SO4, концентрировали и разделяли, используя колоночную хроматографию (элюент - петролейный эфир:ацетон=10:3), получали 6 г 2-[1-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил]этанола, выход: 43,6%.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6)
Figure 00000024
ч/млн: 1,21~1,31 (м, 2H), 1,39~1,43 (м, 2H), 1,59~1,67 (м, 1H), 1,76-1,79 (дшир.c, 2H), 2,82~2,88 (дт, 2H, J=11 Гц), 3,45~3,49 (м, 2H), 3,70-3,73 (дшир.c, 2H), 4,40-4,42 (т, 1H, J=5 Гц), 7,35 (c, 1H).
25.2: 4-{2-[1-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил]этокси}бензонитрил
В сухую трехгорлую колбу объемом 50 мл помещали 0,554 г (0,002 моль) полученного авторами 2-[1-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил]этанола, 0,20 г (0,002 моль) п-гидроксибензонитрила, 0,612 г трифенилфосфина, и вливали в колбу 15 мл безводного тетрагидрофурана при охлаждении ледяной баней и в защитной атмосфере газообразного азота, затем по каплям в колбу прибавляли 0,35 мл диэтилазодиформиата (DEAD), растворенного в 5 мл безводного тетрагидрофурана. После прибавления по каплям температуру повышали до комнатной температуры, и взбалтывание продолжали в течение ночи. На следующий день растворитель удаляли, используя роторный испаритель, остаток выливали в 100 мл воды, продукт экстрагировали три раза, используя в сумме 150 мл дихлорметана, экстракционные растворы объединяли, сушили над безводным Na2SO4, концентрировали и разделяли, используя колоночную хроматографию (элюент - петролейный эфир:этилацетат:метанол=10:1:0,5), и получали 0,26 г 4-{2-[1-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил]этокси}бензонитрила в виде белого твердого вещества. Выход: 34,0%, т.пл. 138-139°C.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
Figure 00000025
ч/млн: 1,49~1,55 (м, 2H), 1,83~1,86 (м, 3H), 1,91~1,94 (дшир.c, 2H), 2,82~2,87 (дт, 2H, J=11,4 Гц), 3,76~3,79 (дшир.c, 2H), 4,08~4,11 (т, 2H, J=5,8 Гц), 6,85 (c, 1H), 6,94~6,96 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,58~7,61 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,40 (c, 1H).
EI-MC m/e: 376 [М+], 258, 244, 228, 176, 119, 112.
Пример 26: 1-(4-{2-[1-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил]этокси}
фенил)этанон
Данное соединение получали способом 25.2, где вместо использованного в нем фенола применяли 1-(4-гидроксифенил)этанон. Названное соединение получали в виде белого твердого вещества, выход: 42,5%, т.пл. 99-100°C.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
Figure 00000025
ч/млн: 1,49~1,52 (м, 2H), 1,84~1,86 (м, 3H), 1,92~1,95 (м, 2H), 2,57 (c, 3H), 2,81~2,88 (м, 2H), 3,76~3,79 (м, 2H), 4,11~4,14 (т, 2H, J=5,9 Гц), 6,85 (c, 1H), 6,92~6,95 (м, 2H), 7,93~7,96 (м, 2H).
EI-MC m/e: 393,0 [М+], 378,0, 358,0, 258,0, 227,9, 201,9, 175,9, 121,0, 77,0.
Пример 27: соединение 3,6-дихлор-4-{4-[2-(4-нитрофенил)этил]пиперидин-1-ил}
пиридазин
Данное соединение получали способом 25.2, где вместо использованного в нем фенола применяли 4-нитрофенол. Названное соединение получали в виде белого твердого вещества, выход: 30,5%, т.пл. 162-164°C.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
Figure 00000025
ч/млн: 1,47~1,56 (м, 2H), 1,82~1,94 (м, 5H), 2,81~2,87 (м, 2H), 3,76~3,79 (м, 2H), 4,11~4,14 (т, 2H, J=5,9 Гц), 6,85 (c, 1H), 6,93~6,97 (м, 2H), 8,18~8,22 (м, 2H).
EI-MC m/e: 396 [М+], 258, 228, 244, 176, 109, 67.
Пример 28: 4-{2-[1-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил]этокси}бензойной кислоты метиловый эфир
Данное соединение получали способом 25.2, где вместо использованного в нем фенола применяли метиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты. Названное соединение получали в виде белого твердого вещества, выход: 36,5%, т.пл. 115-117°C.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6)
Figure 00000024
ч/млн: 1,32~1,40 (м, 2H), 1,75 (уш.c, 3H), 1,83~1,86 (д, 2H, J=12,3 Гц), 2,85~2,91 (м, 2H), 3,72~3,75 (д, 2H, J=12,3 Гц), 4,12~4,15 (т, 2H, J=6,2 Гц), 7,05~7,07 (дд, 2H, J=8,7 Гц), 7,36 (c, 1H), 7,90~7,92 (дд, 2H, J=8,7 Гц).
EI-MC m/e: 409,0[М+], 374,1, 258,0, 228,0, 175,9, 121,0.
Пример 29: 4-{2-[1-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил]этокси}бензойной кислоты этиловый эфир
Данное соединение получали способом 25.2, где вместо использованного в нем фенола применяли этиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты. Названное соединение получали в виде белого твердого вещества, выход: 26,5%, т.пл. 153-155°C.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6)
Figure 00000024
ч/млн: 1,16~1,19 (т, 3H, J=7 Гц), 1,23~1,40 (м, 3H), 1,75~1,76 (уш.c, 2H), 1,83~1,86 (д, 2H, J=12,3 Гц), 2,85~2,91 (дт, 2H, J=12,3 Гц), 3,72~3,76 (д, 2H, J=12,3 Гц), 4,12~4,15 (т, 2H, J=6,2 Гц), 4,24~4,30 (кв., 2H, J=7 Гц), 7,05~7,07 (дд, 2H, J=9 Гц), 7,36 (c, 1H), 7,90~7,92 (дд, 2H, J=9 Гц).
EI-MC m/e: 423 [М+], 379,0, 351,0, 257,9, 227,9, 175,9, 120,9.
Пример 30: 3,6-дихлор-4-{4-[2-(4-метоксифенокси)этил]пиперидин-1-ил}пиридазин
Данное соединение получали способом 25.2, где вместо использованного в нем фенола применяли 4-метоксифенол. Названное соединение получали в виде белого твердого вещества, выход: 37,5%, т.пл. 119-120°C.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
Figure 00000025
ч/млн: 1,44~1,53 (м, 2H), 1,77~1,82 (м, 3H), 1,91~1,94 (д, 2H, J=12,3 Гц), 2,81~2,87 (м, 2H), 3,75~3,77 (д, 2H, J=9,8 Гц), 3,77 (c, 3H), 3,98~4,01 (т, 2H, J=5,6 Гц), 6,83~6,85 (м, 5H).
EI-MC m/e: 381 [М+], 346, 258, 229,9, 201,9, 175,9, 124,0, 109,0.
Пример 31: соединение mcl040709 6-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}никотиновой кислоты этиловый эфир
31.1. Этиловый эфир 6-гидроксиникотиновой кислоты
В трехгорлую колбу объемом 100 мл помещали 0,84 г (0,006 моль) 6-гидроксиникотиновой кислоты, 30 мл безводного этанола, медленно по каплям прибавляли 3 мл концентрированной серной кислоты, кипятили в течение ночи, выпаривали в вакууме для удаления избытка этанола, остаток выливали в воду, продукт экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, высушивали безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая 0,8 г этилового эфира 6-гидроксиникотиновой кислоты. Выход: 80%, т.пл. 138-139°C.
31.2. 6-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}никотиновой кислоты этиловый эфир
В сухую трехгорлую колбу объемом 50 мл помещали 0,554 г (0,002 моль) полученного авторами 2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил]этанола, 0,28 г (0,002 моль) этилового эфира 6-гидроксиникотиновой кислоты, 0,612 г трифенилфосфина и вливали в колбу 15 мл безводного тетрагидрофурана при охлаждении ледяной баней и в защитной атмосфере газообразного азота, затем по каплям в колбу прибавляли 0,35 мл диэтилазодиформиата (DEAD), растворенного в 5 мл безводного тетрагидрофурана, после прибавления по каплям температуру повышали до комнатной температуры, и взбалтывание продолжали в течение ночи. На следующий день растворитель удаляли выпариванием, используя роторный испаритель, остаток выливали в 100 мл воды, продукт экстрагировали три раза, используя в сумме 150 мл дихлорметана, экстракционные растворы объединяли, сушили над безводным Na2SO4, концентрировали и разделяли колоночной хроматографией (элюент - петролейный эфир:этилацетат:метанол=10:5:0,5), получая 0,32 г 6-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}никотиновой кислоты этилового эфира в виде белого твердого вещества. Выход: 42,3%, т.пл. 140-141°C.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
Figure 00000025
ч/млн: 1,37~1,41 (т, 3H, J=7,3 Гц), 2,79 (уш.c, 4H), 2,91 (уш.c, 2H), 3,36 (уш.c, 4H), 4,35~4,40 (кв., 2H, J=7,3 Гц), 4,57 (уш.c, 2H), 6,78~6,80 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,86 (c, 1H), 8,16~8,18 (дд, 1H, J1=8,7 Гц, J2=2,2 Гц).
EI-MC m/e: 425 [М+], 258, 244,9, 223, 194,0, 175,0, 82,0, 70,0.
Пример 32: 6-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}никотиновой кислоты метиловый эфир
Данное соединение получали способом 31.2, где вместо использованного в нем фенола применяли метиловый эфир 6-гидроксиникотиновой кислоты. Названное соединение получали в виде белого твердого вещества, выход: 36,5%, т.пл. 145-146°C.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
Figure 00000025
ч/млн: 2,65~2,66 (м, 4H), 2,77~2,80 (т, 2H, J=5,6 Гц), 3,33~3,34 (м, 4H), 4,48~4,51 (т, 2H, J=5,6 Гц), 6,94~6,96 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,38 (c, 1H), 8,15~8,18 (м, 1H), 8,74~8,75 (д, 1H, J=2,2 Гц).
EI-MC m/e: 411,1 [М+], 376,1, 258,1, 245,1, 223,1, 202,1, 180,1, 82,1, 70,1.
Пример 33: Активность против пикорнавируса соединения настоящего изобретения в in vitro моделях
Экспериментальные материалы:
Клетки HeLa (хранящиеся в лаборатории авторов)
Риновирус-3 (HRV-3) (ATCC: VR-1113)
Большеухие кролики (предоставлены Center of Laboratory Animals of the Military Medical Science Academy of the PLA)
Профилактическое введение:
Принцип: лекарственное средство и вирус предварительно смешивали и инкубировали, чтобы блокировать декапсидацию вирусов и их инвазию в клетки.
Способы: лекарственное средство в концентрации 100 нг/мл помещали в 12-луночный планшет, затем добавляли дозу вирусов с величиной TCID50, равной примерно 100, спустя 0,5 ч в каждую ячейку добавляли 500000 клеток и инкубировали при 33°C. Через три дня, когда контрольная группа показала 100%-ный цитопатический эффект (CPE), наблюдали эффекты лекарственного средства предупреждать фагоцитоз клеток и выражали их как степень защиты клеток (%). Результаты профилактического введения показывали, что различные соединения обеспечивали различную степень защитного эффекта по предупреждению фагоцитоза клеток; причем соединения примеров 4, 13, 31 и 32 проявляли лучшие эффекты (см. фиг.1).
Терапевтическое введение:
Цель: дальнейший скрининг для выявления лекарственных средств, которые обнаруживали лучшие эффекты при профилактическом введении.
Способы: 500000 клеток добавляли в каждую ячейку, инкубировали при 33°C в течение ночи для сцепления, затем добавляли дозу вирусов с величиной TCID50, равной примерно 100, через 0,5 ч культурную среду удаляли абсорбцией, лекарственное средство добавляли в 12-луночный планшет в концентрации 100 нг/мл, суммарный объем реакционной системы составлял 2 мл. Через три дня, когда вирусная контрольная группа показала 100%, цитофагоцитоз (CPE), наблюдали эффекты лекарственного средства предупреждать фагоцитоз клеток. Результаты показывали, что различные соединения обеспечивали различные степени защиты клеток от фагоцитоза; причем соединения примера 31 проявляли лучшие эффекты (см. фиг.2).
Предварительные результаты по определению ex vivo уровня при скрининге противориновирусных лекарств
Подготовка трахеального кольца: кроликов умерщвляли внутривенной инъекцией сверхдозы фенобарбитала натрия, затем извлекали трахею, ткани и эпителиальные клетки, связанные с трахеей, отделяли, затем трахею делили на кольца шириной 6-8 мм.
Способ терапии лекарственным средством: трахеальные кольца помещали в питательную среду 1640+2%FCS, в это же время добавляли лекарственное средство (окончательная концентрация: 100 мкг/мл) и риновирус (окончательная концентрация: 106), инкубировали при 33°C в течение 90 мин, затем инкубировали при 23°C в течение 24 ч. Концентрация 10 мкг/мл не показывает значимых терапевтических эффектов.
Измерение констрикционной и дилатационной силы: трахеальные кольца подвешивали на треугольной опоре, доводили их до равновесной температуры 37°C в 20-мл бане для органов Havard, подвергали воздействию 10-7-10-3 M Ach (ацетилхолина), и при каждой концентрации регистрировали максимальную констрикционную или максимальную дилатационную силу, результаты приведены в таблице 1 и на фиг.3.
Таблица 1
Экспериментальные данные (1) по ex vivo уровню соединения Примера 31
Натяжение (г) Концентрация Ach (log M)
-7 -6 -5,7 -5,3 -5 -4,7 -4,3 -4 -3,7 0,59
Лекарственное средство 31
Среднее		 0,00 0,11 0,35 0,73 1,00 1,30 1,54 1,72 1,86 1,95
Вирус
Среднее		 0,00 0,11 0,53 1,06 1,66 1,92 2,32 2,62 2,87 3,05
Контроль
Среднее		 0,00 0,13 0,40 0,61 0,86 1,29 1,50 1,79 2,07 2,34
SD (Соединение Примера 31) 0,00 0,09 0,31 0,43 0,45 0,48 0,52 0,58 0,59 0,56
SD (вирус) 0,12 0,23 0,48 0,56 0,84 0,92 0,91 0,96 1,05 1,12
SD (контроль) 0,06 0,21 0,37 0,54 0,63 0,57 0,63 0,55 0,56 0,65
Как показано на фиг.3, Ach (ацетилхолин) мог вызывать усиление напряжения гладкой мускулатуры зависимым от дозировки образом, риновирус мог повысить амплитуду усиления напряжения гладкой мускулатуры трахеи, индуцированного Ach, тогда как соединение примера 31, очевидно, могло ингибировать избыточное увеличение Ach-индуцированного напряжения гладкой мускулатуры трахеи, вызванное риновирусом.

Claims (10)

1. Соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемая соль, или гидрат:
Figure 00000026

где Х представляет собой С или N;
Y представляет собой О или S;
W представляет собой С или N;
R1, R2, R3 каждый независимо представляет собой водород или галоген;
R4, R5, R6 каждый независимо представляет собой водород, галоген, C1-C8-неразветвленный или разветвленный алкил, C1-C8-неразветвленный или разветвленный алкокси, нитро, циано, -COOR7, -CH2COOR7, -COR7;
R7 независимо представляет собой водород или C1-C8-неразветвленный или разветвленный алкил.
2. Соединение по п.1, имеющее формулу II:
Figure 00000027

где Y представляет собой О или S;
W представляет собой С или N;
R1, R2, R3 каждый независимо представляет собой водород или галоген;
R4, R5, R6 каждый независимо представляет собой водород, галоген, C1-C8-неразветвленный или разветвленный алкил, C1-C8-неразветвленный или разветвленный алкокси, нитро, циано, -COOR7, -CH2COOR7, -COR7;
R7 независимо представляет собой водород или C1-C8-неразветвленный или разветвленный алкил.
3. Соединение по п.1, имеющее формулу III:
Figure 00000028

где W представляет собой С или N;
R1, R2, R3 каждый независимо представляет собой водород или галоген;
R4, R5, R6 каждый независимо представляет собой водород, галоген, C1-C8-неразветвленный или разветвленный алкил, С1-С8-неразветвленный или разветвленный алкокси, нитро, циано, -COOR7, -CH2COOR7, -COR7;
R7 независимо представляет собой водород или C1-C8-неразветвленный или разветвленный алкил.
4. Соединение по п.3, имеющее формулу IV:
Figure 00000029

где R1, R2, R3 каждый независимо представляет собой водород или галоген;
R4, R5, R6 каждый независимо представляет собой водород, галоген, C1-C8-неразветвленный или разветвленный алкил, С1-С8-неразветвленный или разветвленный алкокси, нитро, циано, -COOR7, -CH2COOR7, -COR7;
R7 независимо представляет собой водород или С1-С8-неразветвленный или разветвленный алкил.
5. Соединение по п.4, имеющее формулу V:
Figure 00000030

где R4, R5, R6 каждый независимо представляет собой водород, галоген, C1-C8-неразветвленный или разветвленный алкил, C1-C8-неразветвленный или разветвленный алкокси, нитро, циано, -COOR7, -CH2COOR7, -COR7;
R7 независимо представляет собой водород или C1-C8-неразветвленный или разветвленный алкил.
6. Соединение по п.1, которое выбрано из:
4-{4-[2-(4-бутилфенокси)этил]пиперазин-1-ил}-3,6-дихлорпиридазина,
4-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}фенилуксусной кислоты этилового эфира,
3,6-дихлор-4-{4-[2-(2,6-диметилфеноксиэтил)]пиперазин-1-ил}пиридазина,
4-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}фенилуксусной кислоты метилового эфира,
1-(4-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}фенил)бутан-1-она,
4-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил-пиперазин-1-ил)этокси}бензойной кислоты метилового эфира,
1-(4-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}фенил)гептан-1-она,
4-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил-пиперазин-1-ил)этокси}бензойной кислоты пропилового эфира,
4-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил-пиперазин-1-ил)этокси}фенилацетонитрила,
4-{4-[2-(4-бромфенокси)этил]пиперазин-1-ил}-3,6-дихлорпиридазина,
3,6-дихлор-4-{4-[2-(4-нитрофенокси)этил]пиперазин-1-ил}пиридазина,
3,6-дихлор-4-{4-[2-(4-метоксифенокси)этилпиперазин-1-ил]}пиридазина,
4-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил-пиперазин-1-ил)этокси}бензойной кислоты изопропилового эфира,
4-{4-[2-(4-бутоксифенокси)этил]пиперазин-1-ил}-3,6-дихлорпиридазина,
3,6-дихлор-4-{4-[2-(2-нитрофенокси)этил]пиперазин-1-ил}пиридазина,
3,6-дихлор-4-[4-(2-п-метилфеноксиэтил)пиперазин-1-ил]пиридазина,
3,6-дихлор-4-[4-(2-о-метилфеноксиэтил)пиперидин-1-ил]пиридазина,
1-(4-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}фенил)этанона,
3,6-дихлор-4-{4-[2-(2,4-динитрофенил)этил]пиперазин-1-ил}пиридазина,
4-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}бензонитрила,
3-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}бензойной кислоты метилового эфира,
4-{4-[2-(4-трет-бутилфенокси)этил]пиперазин-1-ил}-3,6-дихлорпиридазина,
3,6-дихлор-4-{4-[2-(4-этоксифенокси)этил]пиперазин-1-ил}пиридазина,
4-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}бензальдегида,
4-{2-[1-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил]этокси}бензонитрила,
1-(4-{2-[1-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил]этокси}фенил)этанона,
3,6-дихлор-4-{4-[2-(4-нитрофенил)этил]пиперидин-1-ил}пиридазина,
4-{2-[1-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил]этокси}бензойной кислоты метилового эфира,
4-{2-[1-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил]этокси}бензойной кислоты этилового эфира,
3,6-дихлор-4-{4-[2-(4-метоксифенокси)этил]пиперидин-1-ил}пиридазина,
6-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}никотиновой кислоты этилового эфира и
6-{2-[4-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}никотиновой кислоты метилового эфира.
7. Способ получения соединения формулы I по п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, включающий:
(i) взаимодействие соединения формулы VI с газообразным хлором в присутствии хлорида трехвалентного железа в качестве катализатора с образованием соединения формулы VII:
Figure 00000031

где R1, R2, R3 имеют те же определения, что и в п.1;
Figure 00000032

где R1, R2, R3 имеют те же определения, что и в п.1;
(ii) взаимодействие соединения формулы VII с соединением формулы VIII с получением соединения формулы IX:
Figure 00000033

где Х имеет те же определения, что и в п.1;
Figure 00000034

где R1, R2, R3 и Х имеют те же определения, что и в п.1;
(iii) взаимодействие соединения формулы IX с дихлорсульфоксидом, затем с замещенным фенольным соединением формулы Х в реакции конденсации
Figure 00000035

где R4, R5, R6, W и Y имеют те же определения, что и в п.1, с получением соединения формулы I:
Figure 00000036

где R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, W и Y имеют те же определения, что и в п.1;
(iv) необязательно соединение формулы I превращают в его фармацевтически приемлемую соль обработкой подходящими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью по отношению к пикорнавирусам, содержащая по крайней мере одно соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат по любому из пп.1-6, а также один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов.
9. Применение соединения по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболеваний, вызванных пикорнавирусами, такими как риновирусы и энтеровирусы.
10. Применение по п.9, где заболевания, вызванные указанными риновирусами, включают простуду, фарингит, тонзиллит и круп.
RU2008103329/04A 2005-06-30 2005-11-14 Производные пиридазиниламина и их применение для получения ингибиторов пикорнавирусов RU2380366C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2005100818139A CN1887875B (zh) 2005-06-30 2005-06-30 哒嗪胺衍生物及其用于制备小rna病毒抑制剂的用途
CN200510081813.9 2005-06-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008103329A RU2008103329A (ru) 2009-08-10
RU2380366C2 true RU2380366C2 (ru) 2010-01-27

Family

ID=37577157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008103329/04A RU2380366C2 (ru) 2005-06-30 2005-11-14 Производные пиридазиниламина и их применение для получения ингибиторов пикорнавирусов

Country Status (10)

Country Link
US (2) US8076339B2 (ru)
EP (1) EP1900735B1 (ru)
JP (1) JP4890544B2 (ru)
KR (1) KR101141225B1 (ru)
CN (1) CN1887875B (ru)
AU (1) AU2005334058B2 (ru)
DK (1) DK1900735T3 (ru)
ES (1) ES2386550T3 (ru)
RU (1) RU2380366C2 (ru)
WO (1) WO2007003077A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1958946B1 (en) * 2005-12-07 2011-02-23 Sumitomo Chemical Company, Limited Pyridazine compound and use thereof
CN102344416B (zh) * 2010-08-02 2015-09-16 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 哒嗪衍生物及其作为抗小rna病毒感染药物的用途
CN102924386B (zh) * 2012-12-03 2014-12-03 洛阳师范学院 一种4-溴哒嗪的工业化制备方法
US20230242558A1 (en) * 2022-01-31 2023-08-03 New Frontier Bio, Inc. Nicotinate and nicotinamide riboside-based compounds and derivatives thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5001125A (en) 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
MA20387A1 (fr) * 1984-03-26 1985-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridazinamines utiles comme agents anti-viraux et procede pour leur preparation
US4992433A (en) * 1987-11-23 1991-02-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel pyridazinamine derivatives
MY104343A (en) * 1987-11-23 1994-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel pyridizinamine deravatives
NZ233503A (en) * 1989-05-15 1991-06-25 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted (thio)morpholinyl and piperazinyl alkylphenol ethers
GB8911158D0 (en) 1989-05-16 1989-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pyridazinamines
NZ233526A (en) * 1989-05-15 1991-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridazine derivatives and their pharmaceutical compositions
JO1645B1 (en) * 1989-12-26 1991-11-27 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Pyridazine compounds are antibacterial viruses
US5100893A (en) * 1990-04-18 1992-03-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipicornaviral pyridazinamines
US5364865A (en) * 1992-12-30 1994-11-15 Sterling Winthrop Inc. Phenoxy- and phenoxyalkyl-piperidines as antiviral agents
US7759348B2 (en) 2003-07-30 2010-07-20 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
EP2015751A2 (en) * 2006-04-28 2009-01-21 Northwestern University Salts of pyridazine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008546814A (ja) 2008-12-25
CN1887875B (zh) 2011-04-06
EP1900735A1 (en) 2008-03-19
US8076339B2 (en) 2011-12-13
US8410105B2 (en) 2013-04-02
ES2386550T3 (es) 2012-08-22
AU2005334058A1 (en) 2007-01-11
KR101141225B1 (ko) 2012-05-07
EP1900735A4 (en) 2009-12-30
RU2008103329A (ru) 2009-08-10
US20080269232A1 (en) 2008-10-30
WO2007003077A1 (fr) 2007-01-11
EP1900735B1 (en) 2012-06-13
US20110059978A1 (en) 2011-03-10
DK1900735T3 (da) 2012-07-09
AU2005334058B2 (en) 2011-07-07
JP4890544B2 (ja) 2012-03-07
KR20080045120A (ko) 2008-05-22
CN1887875A (zh) 2007-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20150292045A1 (en) Alternative uses for hbv assembly effectors
JPH06507405A (ja) ピロリジノン類
RU2380366C2 (ru) Производные пиридазиниламина и их применение для получения ингибиторов пикорнавирусов
WO2020221006A1 (zh) 一种bet蛋白抑制剂、其制备方法及用途
US9833423B2 (en) 1,3-Di-oxo-indene derivative, pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing same as an antiviral, active ingredient
SK278001B6 (en) Theophyline derivatives, substituted in position 7 and method of their production
JP5932827B2 (ja) チアゾールアミン誘導体および抗ピコルナウイルス感染薬剤としてのその使用
CN103923168A (zh) 一种阿加曲班一水合物的制备方法
CN115960148A (zh) 一种新型的胞苷衍生物及其药物组合物和用途
CA2647163A1 (en) Modified macrophage migration inhibitory factor inhibitors
US9522891B2 (en) Pyridazine derivatives and use thereof as medicaments for treating microRNA viral infection
AU2016232977B2 (en) Compositions for the treatment of kidney and/or liver disease
JPH0687857A (ja) 抗ウイルス薬としてのヘテロサイクリルフェノキシアルキルピペリジニルピリダジン類
US20210322362A1 (en) Antiviral 1,3-di-oxo-indene compounds
EP2933254A1 (en) Novel compound, pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof, method for preparing same, and pharmaceutical composition for prevention or treatment of viral diseases containing same as active ingredient
CN115504902A (zh) 5-氯水杨酰胺类衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
JPH0550495B2 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20181115