JP2003509422A - 抗ウィルス剤 - Google Patents

抗ウィルス剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明は二つ以上のカプシド結合部から成るピコナウイルスカプシドに結合できる化合物に関連する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は抗ウイルス剤、とりわけヒトライノウイルス(human rhinovirus、HRV
)のようなPicornaviridaeによって引き起こされる感染の治療に有用な化合物に
関連する。本発明はまたピコルナウイルスの感染治療におけるこれらの化合物の
利用法およびこれらの化合物の調製に有用な中間生成物に関連する。本発明はと
りわけHRV治療における利用に適切であり、したがってこれらのウイルスに関連
した本発明について記述することが適切であろう。しかしながら、本発明はまた
ピコルナウイルス族の他のウイルスに適用可能であると理解すべきである。
【０００２】 ヒトライノウイルスはピコルナ族のライノウイルス属のひとつであり風邪感染
の40から50％の原因となると考えられている。ヒトライノウイルスは血清型とし
て識別できる100以上のウイルスの群から成り、したがって複数の血清型に対す
る抗ウイルス活性および効力は医薬品製造計画において同程度に重要な要素であ
ると考えられている。
【０００３】 ほとんど全ての型のHRVが結合する二つの細胞レセプターが同定された。100種
以上の内91種の型の血清型から成る多数の群は細胞内接着分子-1(ICAM-1)に結合
し一方HRV87を除いた残りの型の血清型から成る少数の群はタンパクの低濃度の
リポプロテインレセプター族に結合する。
【０００４】 HRVはまた二つの群、15種の別々のカプシド（capsid）結合抗ウイルス化合物
に対する感受性に基づいてAとBに分類できる。HRV3とHRV14のようなA群血清型は
長鎖のカプシド結合化合物に対してさらに感受性があり、一方HRV１AとHRV16の
ようなB群血清型は短鎖のカプシド結合化合物に対してさらに感受性がある。
【０００５】 HRVは約7.2kbの長さである一本鎖(+)RNAゲノムをもつ。それは擬似（pseudo）
20面体左右対称であるタンパクの外殻(もしくはカプシド)によってカプシド化さ
れまたそれは四つの別々のウイルスタンパク、VP1-VP4それぞれの60種の複写か
らなる。タンパクVP1、VP2およびVP3は個々に約30kDaの分子量をもちまた８本鎖
非平行ベータ-バレル（beta-barrel）のモチーフの中に折りたたまれている。一
方カプシドの内部の表面に並んでいるVP4は７kDaの分子量をもつ。これらの８本
鎖は二つの対比するシートを形成しており、「BIDG」「CHEF」と呼ぶ。BIDGシー
トは主に内部に向いており一方CHEFシートは外部に曝露されている。
【０００６】 カプシド表面には個々の12面体の五重の軸を取り囲んでいる約15オングストロ
ームの深さをもつ「峡谷（canyon）」を含む。峡谷の底に並んでいる残基は他の
表面よりさらに維持されやすく、したがって細胞のレセプターが峡谷の底の残基
に結合するということが明示されている。これらの残基は立体的な障害のために
抗体に到達しがたいためそれらの残基はウイルスが宿主の免疫監視機構（survei
llance）を逃れることを可能にするであろう。
【０００７】 疎水性ポケットはVP1のBIDGシートとCHEFシート間の峡谷の底に存在する。こ
のポケット内に結合可能で高次構造の変化を引き起こす可能性がある多数の抗ウ
イルス化合物が存在する。これらの化合物のうちHRVコーティングを阻害するこ
とが示されたものもあり、また多数のレセプター群ウイルスの中には細胞レセプ
ター結合の阻害が示されたものもある。また化合物が疎水性カプシドポケット内
に結合する場合、HRVが熱もしくは酸による変性に対してさらに安定であるとい
うことが示された。
【０００８】 疎水性ポケットは二つの領域、細孔および疎水性領域に分離される。細孔と疎
水性領域の両方共が、ポケットに結合すると考えられている別々の領域の化合物
によって立証されたように、広い領域の構造に適合できる。同じ部類の構造の分
子が別々の配向で結合できるということさえ発見された。
【０００９】 HRV1AおよびHRV16を自然に生じるような一部のHRVにおいて、疎水性ポケット
は、脂肪酸であると仮定された延長した疎水性分子で満たされる。これらの分子
は「ポケット因子」と呼ばれており、その存在によってカプシドタンパクが安定
化し一つの宿主から他の宿主への伝播が促進されると考えられている。ポケット
因子は精製されたHRV3またはHRV14においては発見されていないが、このことは
精製の工程および疎水性相互作用の不足によるであろう。
【００１０】 HRVが細胞に結合する際、最初にVP4を欠如する「A」(変更した)粒子に変換す
る。これらのA粒子は引き続きRNAを消失させ空の粒子を形成する。
【００１１】 カプシドを安定化させると考えられている他の因子はVP1のN末端における両親
媒性らせんの存在である。両親媒性はHRV3およびHRV14のVP1の不規則なN末端と
比較してHRV16に生じる。VP1の両親媒性らせんとVP4の間の相互作用はカプシド
を安定化させまた細胞もしくは可溶性ICAM-1への結合時のVP4駆出を妨害する可
能性がある。このことはHRV3およびHRV14と比較してHRV16がより大きな安定性を
もつことに一致する。
【００１２】 疎水性ポケット内における別々のカプシド結合化合物の高次構造および疎水性
ポケット内のカプシド結合化合物の存在によって引き起こされるカプシドタンパ
クの高次構造の変化を確認するために様々な研究が始められた。
【００１３】 一般的に疎水性ポケット内の化合物の結合はポケットを増大させ細孔を減少さ
せる。種々のピコルナウイルス族の疎水性ポケット内における様々なカプシド結
合剤の配向は結晶学研究を通して確認され表１に詳細を示している。Sterling-W
inthrop製薬によって開発された抗ウイルス剤は「WIN」ナンバー (オキサゾリニ
ルイソキサゾールに基づく)で指名され、Janssen Research Foundationの抗ウイ
ルス剤は「R」ナンバー (ピリダジンアミンに基づく)で称され、Sandoz Forschu
ngsinstitutの抗ウイルス剤は「SDZ」ナンバーで称され、Schering-Ploughの抗
ウイルス剤は「SCH」ナンバーで称される。 １．Zhang,AらJ.Mol.Biol.230(1993)857-867 ２．Lentz.Structure J.Mol.Bol.5(1997)961 ３．Kim.K.H.らJ.Mol.Biol.230(1993)206-227 ４．Chapman,M.S.らJ.Mol.Biol.217(1991)455-463 ５．Grant,R.A.らCurrent Biology 4(1994)784-797 ６．Oren,D.A.らJ.Mol.Biol.259(1996)120-134 ７．Rosenwirth,BらAntiviral Res.26(1995)55-64 ８．Badger,J.らProc.Natl.Acad.Sci.85(1988)3304-3308 ９．Bibler-Muckelbauer,J.K.らVirology 202(1994)360-369 10．GirandaらActa Cryst.D51(1995)496
【００１４】 カプシド結合薬剤とウイルスとの間の相互作用は実際には主に疎水性である
。血清型14ではWIN系列のほとんどの活性抗ウイルス剤は７個の炭素の長い脂肪
族鎖をもつ。反対に、血清型１Aおよび16に対する抗ウイルス剤は芳香環の間に
５炭素原子の長さ以下の脂肪族鎖をもつ。ポケットにおける個々の薬剤における
個々の配向は予言できない。ポケットの入口にもっとも近い空間をしめるWINお
よびR化合物と対照的に、SCH薬剤は入口の近くの大きなオープンスペースを離れ
る。
【００１５】 結合およびウイルス阻害はin vitroの試験から期待されるようにみえ、また臨
床試験およびチャレンジ研究のために名づけられたものもあるが、カプシド結合
化合物は動物のモデルもしくはヒトの治験において有用であるとは証明されてい
ない(例えばR.B.Turnerら.,Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1993,37,
297-300を参照)。治験によってはウイルス脱殻の減少を示したものもあるが、ま
だほんの徴候のままである (E.ArrudaらThe Journal of Infectious Diseases,1
995,171,1329-1333)。
【００１６】 結合および阻害による好ましい効力を示していることに加えてあらゆる候補と
なる医薬品はまた無毒で好ましい薬物動態学的性質をもっていなければならない
。また好ましくは抗ライノウイルス活性の幅広いスペクトルをもっているべきで
ある。
【００１７】 前記の技術カプシド結合化合物に関する一つ以上の問題を克服することもしく
は少なくとも軽減すること、あるいは有用な選択肢を社会のために提供すること
が本発明の目的である。
【００１８】 本発明によって二つ以上のカプシド結合部から成るピコルナウイルスに結合で
きる化合物を提供する。好ましくはそのカプシドはHRVカプシドである。
【００１９】 この文書の中で用いられたように「カプシド結合部」という語句はピコルナウ
イルスカプシドのVP1タンパクの疎水性ポケット内に結合できる前記の化合物の
一部分もしくは置換基を表す。
【００２０】 カプシド結合部はHRVカプシド結合化合物の機能的結合残基であってもよい。
【００２１】 この文書の中で用いたように「ピコルナウイルスカプシド結合化合物」および
「HRVカプシド結合化合物」という語句はピコルナウイルスのVP1タンパクあるい
はHRVカプシド内の疎水性カプシドポケット内に結合できる化合物を表す。
【００２２】 この文書の中で用いられたように「ピコルナウイルスカプシド結合化合物の機
能的結合残基」という語句は他の化学的物質に付着しているにもかかわらず疎水
性カプシドポケット内に結合できるピコルナウイルスカプシド結合化合物の残基
を表す。他の化学物質に付着することが結果として残基が誘導されるカプシド結
合化合物に関連したポケット内の結合の強さを減少する可能性がある。
【００２３】 カプシド結合部は好ましくは非重合体主鎖もしくはコア（core）に共有結合に
よって付着し、その結果二つ以上のカプシド結合部が同時に同じHRVカプシドも
しくは別のHRVカプシドのここの疎水性ポケット内に結合できる。
【００２４】 この文書の中で用いられたように「非重合体の主鎖もしくはコア」という語句
は定義された位置の二つ以上のカプシド結合部を維持できる定義された構造の化
学的部分を表す。非重合体の主鎖もしくはコアは一般に10,000未満の分子量をも
ち、また好ましくは対称の軸もしくは中心をもつ。
【００２５】 酸素、イオウと窒素；グリシン、アラニン、リジン、グルタミン酸とアスパラ
ギン酸、アクリルアミドとNで置換されたアクリルアミド、アクリル酸、エチレ
ングリコールのようなアルキレンオキシユニット、6-アミノカプロイン酸のよう
なアミノアルカノイン酸、N,N’-ジアルキル尿素、グルコースのような炭水化物
、および他のオリゴペプタイドとオリゴサッカライド；小さいものから中程度の
大きさの樹状のコア；およびシクロデキストリンのようなアミノ酸のオリゴマー
から選択した一つ以上の異種原種を含む可能性のある直鎖の、分枝のもしくは環
状C1-C70アルキル(任意に一つ以上の二重結合あるいは三重結合もしくはアリー
ル基を含む)から誘導されたものを含む適当な非重合体の主鎖およびコアの例。
好ましくは主鎖もしくはコアはカプシド結合部が付着する一つ以上のリンカー基
を含む。リンカー基はカプシド結合部がカプシドの一つの疎水性ポケットの内側
に到達することができるのに充分な長さであるべきである。リンカー基はポケッ
トのカプシド結合部の結合を妨げることなしに細孔を通過することができなけれ
ばならない。上述のように、カプシド結合化合物の残基の場合、ポケットの中の
結合力のある程度の低下がそのカプシド結合化合物自身に関して起こる可能性が
ある。適当なリンカー基は、これに限ることではないがアルキル、アリール、ア
ルケニル、アルキニル、アルキレンオキシ、アミノ酸、アルキルアミノ、アルキ
ルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルコキシ、アルキル尿素、アルキルヒド
ラジド(およびこれらの内のいずれかの組み合わせ)を含む。好ましい具体例とし
て主鎖、リンカーもしくはその両方は利用できる遊離基の量を一部制限する官能
基もしくは部分を含む。このような基もしくは部分の例はアルケニル、アリール
、およびアミド基を含む。
【００２６】 本発明の他の側面によると二つ以上のカプシド結合部が共有結合によって付着
している非重合体の主鎖もしくはコアから成るピコルナウイルスカプシドに結合
できる化合物を提供する。主鎖もしくはコアの非重合体の性質により本発明によ
る化合物は一般的に別々の分子構造をもち、質量分析計によって解析した場合別
々の分子のイオンを生成するであろう。
【００２７】 本発明による化合物は一般的に２個と10個の間、さらに好ましくは２個と５個
の間のカプシド結合部をもつであろう。個々の好ましい具体例としてその化合物
はカプシドの５つの部分から成る二十面体の軸の一つ付近に位置している５つの
疎水性ポケット内に結合するような方法で主鎖もしくはコアに位置している５つ
のカプシド結合部を含む。
【００２８】 他の好ましい具体例として本発明による化合物は偶数のカプシド結合部をもち
、好ましくは２個あるいは４個もっとも好ましくは２個のカプシド結合部をもつ
「ダイマー」の形である。これらの対称のダイマー化合物は専門家には明らかで
ある技術を用いて一つ以上のカプシド結合部をもつ化合物を二量体化することに
よって調製される可能性がある。
【００２９】 カプシド結合部は周知のピコルナウイルスカプシド結合化合物のいずれかから
、もしくは一つ以上の血清型HRVの疎水性カプシドポケット内に結合できるいず
れかの化合物から誘導される可能性がある。
【００３０】 カプシド結合部は上記のWIN、Janssen R、SDZもしくはSCH化合物のいずれか、
あるいはそれらのいずれかの機能的誘導体から誘導される可能性がある。他の適
当なカプシド結合化合物はカルコン（chalcone）アミド、フラボン、フラバン、
Burgers Medicinal Chemistry, Vol.５,Chapter 4, 595-601に記載されたような
カルコン化合物、K. Andriesら, Antiviral Research,16,213(1991)およびG.D.D
ianaら,Antiviral Chemistry ＆ Chemotherapy,8,401(1997)に記載された化合物
を含む。カプシド結合部の個々の例はピロダビル（Pirodavir）、プレコナリル
（Pleconaril）、Win 54954、Win 61605およびビフェニール類似体およびR61837
を含む。
【００３１】 好ましい具体例としてカプシド結合部が誘導される可能性のあるピコルナウイ
ルスカプシド結合化合物は構造式(1)のような特徴をもつ。 Ar1(X)mW(Y)nAr2 (1) ここでAr1およびAr2同一または別々の任意に置換されたアリール基である； XおよびYはO、S、CO、C(O)O、Rが水素あるいはC1-6アルキルであるCONRもしく
はNRから他と関係なく選択される；また Wは二価のスペーサー基であり、mおよびnは他と関係なく０または１である。
【００３２】 この文書の中で用いられたように「アリール基」という語句は芳香環もしくは
環式系を表す。芳香環は炭素環式、複素環式もしくはプソイド（pseudo）芳香族
であり、単環式、二環式あるいは三環式系である可能性がある。芳香環もしくは
環式系は一般に3個から15個の炭素原子から成り、複素環式芳香環の場合、N、S
およびOから選択された一つ以上の異種原子を含む可能性がある。適当な環の例
は、これに限ったことではないが、ベンゼン、ビフェニール、ナフタレン、テト
ラヒドロナフタレン、アントラセン、ジヒドロアントラセン、ピリジン、チオフ
ェン、ベンゾチオフェン、フラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、
フェノキサチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン
、ピリダジン、インドール、インドリジン、イソインドール、プリン、キノリン
、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、プテリジン、カルバ
ゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、フェ
ナジン、オキサゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、チアゾール、イソチ
アゾール、イソオキサゾール、フェノキサジン等であり、個々の例は任意に置換
される可能性がある。「プソイド芳香族の」という語句は厳密には芳香族ではな
いが、電子の非局在化によって安定化しまた芳香環と類似した方法で作用する環
式系を表す。プソイド芳香環の例はこれに限ったことではないが、フラン、チオ
フェン、ピロール等を含む。
【００３３】 好ましいアリール基はベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジ
ン、1,2,4-トリアジン、フラン、チオフェンチアゾール、イソチアゾール、イソ
キサゾール、1,2,4-トリアゾール、オキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、
1,4-ベンゾチアジン、インドールおよびベンゾフランを含む。
【００３４】 この明細書では「任意に置換された」という語句は一つの基が、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロ
アルキニル、ハロアリル、水酸基、アルコキシ、アルコキシアミノ、アルケニル
オキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキ
シ、ハロアリルオキシ、シアン基、カルボキシル、ニトロ、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリルアミノ
、ジアリルアミノ、ベンジルアミノ、アシル、アルケニルアシル、アルキニルア
シル、アリルアシル、アシルアミノ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクロキシ、
ヘテロサイクラミノ、ハロヘテロサイクリル、カルボアルコキシ、カルボアリル
オキシ、アルキルチオ、アルキルスルフォニル、アルキルスルフィニル、ベンジ
ルチオおよびスルフォンアミドから選択される一つ以上の基でさらに置換される
かまたは置換されない可能性があることを意味する。置換基が芳香環もしくは複
素環式芳香環を含む場合、その環はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、
ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシおよ
びアルケニルオキシから選択した一つ以上の基で置換される可能性がある。好ま
しいヘテロサイクリル置換基はオキサゾール、ジヒドロオキサゾリル、チアゾリ
ル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,4-トリアゾリルおよ
びテトラゾリルを含む。
【００３５】 上記の定においては、「アルケニルオキシアルキル」、「アルキルチオ」、「
アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」のように単独でまたは化合物用語
として用いられた「アルキル」という語句は直鎖の、分枝のもしくは環状のアル
キル、好ましくはC1-6アルキルあるいはシクロアルキルを示す。直鎖のおよび分
枝のアルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、第二ブチル、t-ブチル、アミル、イソアミル、第二アミル、1,2-ジメチルプロ
ピル、1,1-ジメチル-プロピル、ヘキシル、4-メチルペンチル、1-メチルペンチ
ル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチル
ブチル、3,3-ジメチルブチル、1,2-ジメチエルブチル、1,3-ジメチルブチル、1,
2,2-トリメチルプロピルおよび1,1,2-トリメチルプロピルを含む。環状アルキル
の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等のような基を含む
。
【００３６】 「アルコキシ」という語句は直鎖のもしくは分枝のアルコキシ、好ましくはC1 -4 アルコキシを示す。アルコキシの例はメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イ
ソプロポキシおよび別のブトキシ異性体を含む。
【００３７】 「アルケニル」という語句はC2-6直鎖の、分枝のもしくは環状のアルケンから
形成された基を示す。アルケニルの例はビニル、アリル、1-メチルビニル、ブテ
ニル、イソブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、シクロペンテニル
、1-メチル-シクロペンテニル、1-ヘキセニル、3-ヘキセニル、シクロヘキセニ
ル、1,3-ブタジエニル、1,4-ペンタジエニル、1,3-シクロペンタジエニル、1,3-
ヘキサジエニル、1,4-ヘキサジエニル、1,3-シクロヘキサジエニルおよび1.4-シ
クロヘキサジエニルを含む。
【００３８】 「アルキニル」という語句は三重結合、好ましくはC2-6アルキニルを含む前に
定義されたように直鎖のもしくは分枝の基から形成された基を示す。アルキニル
の例はエチニル、2，3-プロピニルおよび2，3-もしくは3,4-ブチニルを含む。
【００３９】 「アシル」という語句は単独でもしくは「アシロキシ」、「アシルチオ」、「
アシルアミノ」あるいは「ジアシルアミノ」のような化合物用語の中のいずれか
で芳香環を含むカルバモイル、脂肪族アシル基およびアシル基を示し、それは複
素環式アシル、好ましくはC1-8アシルを表す芳香族アシルもしくは複素環式環を
示す。アシルの例はフォルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2-ミチ
ルプロパノイル、ペンタノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘ
プタノイルとオクタノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t-ブト
キシカルボニル、t-ペンチルオキシカルボニルとヘプチルオキシカルボニルのよ
うなアルコキシカルボニル；シクロプロピルカルボニルのようなシクロアルキル
カルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニルとシクロヘキ
シルカルボニル；メチルスルフォニルとエチルスルフォニルのようなアルキルス
ルフォニル；メトキシスルフォニルとエトキシスルフォニルのようなアルコキシ
スルフォニル、ベンゾイルとトルオイルのようなアロイル、フェニルアルカノイ
ル(例えばフェニルアセチル)のようなアラルカノイル、アリルオキシアルカノイ
ル(フェノキシアセチルのような)；フェニルスルフォニルのようなアリルスルフ
ォニル；複素環式カルボニル、チエニルアセチルのような複素環式アルカノイル
、複素環式プロペノイルとチエニルプロパノイルとチエニルブタノイルと複素環
式ブテノイルのような複素環式アルケノイルのような、カルバモイル；直鎖のも
しくは分枝のアルカノイルを含む。
【００４０】 「二価スペーサー基」という語句はこの文書の中で用いられたように二つのア
リール基の間に入った二価の基を表す。スペーサー基はカプシドポケット内に化
合物が結合できる大きさでなければならない。適当な二価のスペーサー基の例は
、一つ以上の二重結合あるいは三重結合；任意に置換されたアルキレンオキシ基
；任意に置換されたアリール基；および飽和のまたは不飽和の、およびO、SとN
から選択された一つ以上の異種原子を含む可能性のある任意に置換された脂肪族
環をもつ可能性のある1個から10個の炭素原子由来の任意に置換された直鎖のも
しくは分枝のアルキレン基を含む。
【００４１】 好ましくはスぺーサーはmが１から９である-(CH2)m-、Zが一つ以上の二重結合
もしくは三重結合を含む任意に置換されたC2-C6アルキレン基；もしくはO、SとN
から選択された1個から4個の異種原子を含む５員環あるいは6員環の芳香族また
は脂肪族環であるまたpおよびqは他に関係なく０から４である-(CH2)p-Z-(CH2)q -から選択される。
【００４２】 好ましくはスペーサーが、mが２から７である-(CH2)m-；pとqが他と関係なく
０から３でありZが１個から２個のN原子を含む５員環もしくは６員環の芳香族ま
たは脂肪族環である構造式-(CH2)p-Z-(CH2)q-の基、もしくはnが１から３である
構造式-(CH=CH)n-の基から選択される。
【００４３】 構造式(1)の範囲に入らない他のカプシド結合化合物はまた本発明のカプシド
結合部を提供するために利用される可能性がある。このような他のカプシド結合
化合物は長鎖脂肪酸とエステル、フラボノンとフラバン誘導体を含む。
【００４４】 カプシド結合部の全体の大きさは疎水性ポケット内に実際に結合できるような
大きさである必要があろう。
【００４５】 本発明の化合物はまた診断法、とりわけピコルナウイルスの検出法に有用であ
る可能性がある。このような利用法のために金、ビオチン、放射活性、蛍光、も
しくは化学ルミネッセントの標識のような検出可能な標識に本発明の化合物を結
合させることが有益である可能性がある。専門家は広範囲の様々な適当な標識に
気づくであろう。化合物の非重合体の主鎖もしくはコアに標識が付着しその結果
化合物がピコルナウイルスに結合する砕標識が曝露される可能性がある。標識は
好ましくはビオチン、放射活性のまたは蛍光の標識、あるいは酵素もしくは抗体
に対する直接的抱合を可能にする官能基である。例として、Bioconjugate Techn
iques by G.T.Hermanson(1996)を参照。
【００４６】 ピコルナウイルスは次のような本発明の化合物を用いて検出される可能性があ
る。化合物(化合物60のような)はピコルナウイルスカプシドに対する化合物の結
合を可能にする適当な条件下でピコルナウイルスを含む混合物と共にインキュベ
ートする。ウイルス化合物複合体は化合物に付着した標識によって検出された固
体表面および複合体の非特異的相互作用(例えばニトロセルロース)、もしくは特
異的相互作用(例えば抗体-ビオチンまたはストレプトアビジン-ビオチン)によっ
て局在化される。専門家は可能であり、また現在の知識と実験を通して適切な診
断装置のために最もふさわしい多くの様々なこの手法に気づくであろう(例えばE
LISA、クロマトグラフィーの帯に流す）。
【００４７】 本発明による化合物は主鎖またはコアの性質、およびカプシド結合部の性質に
依存した多くの別な方法で調製する可能性がある。カプシド結合部は市販の販売
元を通して入手し、あるいは例えばJ.Medicinal Chemistry,38,1355-71および27
80-83(1995);Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 6, 245-254(1995)；J. Mol
ecular Biology, 259,120-134(1996)；およびUnited States Patents 5,001,125
と4,992,433の文献に記載された方法に従って調製する可能性がある。
【００４８】 カプシド結合部は、好ましくはその部分が誘導されたカプシド結合化合物の「
尾部（heel）」の領域に局在したカプシド結合部の位置で残りの化合物(すなわ
ち主鎖またはコア)に共有結合によって付着する。この文書の中で用いられた「
尾部」は疎水性ポケット(すなわちポケットの入口近傍)の細孔近くに存在するカ
プシド結合化合物の末端を表し、一方「先端（toe）」という語句は疎水性ポケ
ットの内部領域に広がる末端を表す。ピコルナウイルスカプシドの疎水性ポケッ
ト内カプシド結合化合物の配向は標準的技術を利用したX線結晶法によって確認
できる。多くのカプシド化合物の配向はすでに上記の表１に示したように確認さ
れた。
【００４９】 主鎖またはコアに対するカプシド結合化合物の付着を促進するために、好まし
いことはカプシド結合化合物が主鎖またはコアのすべてあるいは一部分である可
能性のある他の化学物質と結合を形成できる尾部領域の官能基を含むことである
。カプシド結合化合物がこのような官能基を含まない場合、カプシド結合化合物
は標準的技術を用いて導入される。このようなカプシド結合化合物の機能的にな
った誘導体は「カプシド結合化合物」という語句によって包含されると考えるべ
きである。また主鎖もしくはcコアと結合を形成できる官能基に対してカプシド
結合部に存在する置換基を変換することも可能である。適当な官能基の例は、こ
れらに限ったことではないが、水酸基、アミン、アジド、アルデヒド、カルボン
酸およびアミドとエステル、ヒドラジド、オキシムエーテル、イミダゾリド、ヒ
ドロキサム酸、チオエステル、および酸塩化物；メルカプト、ハロゲン化物、ケ
トン、ヒドラジン、イソシアン酸およびイソチオシアン酸のようなそれらの誘導
体を含む。
【００５０】 リンカー基は官能基と反応することによってカプシド結合化合物に付着する可
能性がある。これによって段階が進行し(鎖の伸展作用によって)あるいはコアま
たは主鎖が完全な単位として付着する可能性がある。コア/主鎖をもった中間生
成物のカプシド結合部はその後一つ以上のさらに機能的なものになったカプシド
結合部と反応する可能性があるか、あるいは二量体化する可能性がある。これら
の中間生成物は新しい物質で本発明のさらなる側面を示している。中間生成物は
上記の診断的利用法を提供するために検出可能な標識に付着する可能性がある。
【００５１】 このような新しい中間生成物のいくらかの例を下の表２に示す。 1 狭い分布のPEG混合物から調製された。便宜のためにｍはグリコールユニッ
トの平均の数を表す。
【００５２】 他の方法においてカプシド結合化合物の官能基は上記のように広範囲にわたる
可能性があり、またカプシド結合部に付着した広範囲にわたる基をもった結合を
形成することができる官能基を含むコアもしくは主鎖と反応する可能性がある。
【００５３】 さらなる方法として機能的カプシド結合部はカプシド結合化合物の官能基をも
った結合を形成することができる官能基を含むコアもしくは主鎖に直接反応する
可能性がある。
【００５４】 本発明による化合物を調製する他の方法は当業者には明らかであろう。
【００５５】 本発明による化合物の一部の例を下の表３に示す。
【００５６】 上述のようにライノウイルスはカプシド結合剤の様々な部類に対するそれらの
罹患性に基づいて二つのカテゴリー(AとBで示した)に分類できる。したがってフ
ラバンおよびJanssenのピリダジンはカテゴリーBからのライノウイルス血清型に
対してほとんど独占的に活性を示すがWIN族の化合物は一般的にカテゴリーAライ
ノウイルスに対してさらに活性を示す(Antiviral Res,16(1991)213-225を参照)
。
【００５７】 本発明はまた活性のより大きい抗ウイルススペクトルを提供する主鎖もしくは
コアにおける別々のカプシド結合化合物の存在を可能にする。
【００５８】 また親水性の糖もしくは荷電した基のような他の基を可溶性の性質を変えるた
めに化合物の中に導入することも可能である。
【００５９】 本発明による化合物は哺乳類の好ましくはヒトのピコルナウイルス感染の治療
に有用である。
【００６０】 ピコルナウイルス感染はPicornaviridae族のいずれかのウイルスによって引き
起こされる可能性がある。代表的な族の一部はヒトライノウイルス、ポリオウイ
ルス、コクサッキーウイルスおよびエコーウイルスを含むエンテロウイルス、ヘ
パトウイルス、カルジオウイルス、アプトウイルス、A型肝炎および一つ以上の
血清型のこれらのウイルスを含み個々の族に当てはまらない他のピコルナウイル
スを含む。好ましくは本発明は一つ以上の血清型のライノウイルスによって引き
起こされる感染の予防もしくは治療に用いられる。
【００６１】 したがってさらなる側面として本発明は二つ以上のカプシド結合部から成るピ
コルナウイルスカプシドに結合できる有効量の化合物の投与段階を含むピコルナ
ウイルス感染の治療法を提供する。
【００６２】 理論によって制限されることを望むわけではないが、本発明による化合物は一
つの宿主細胞から他の宿主細胞への伝播を妨げあるいは減少する程度までカプシ
ドを安定化させることによって、もしくは周知のカプシド化合物より以上の程度
までカプシド/レセプター相互作用に干渉することによって作用すると考えられ
ている。複数のカプシド結合部を含むライノウイルスカプシドに対するこれらの
多価カプシド結合体の協同的結合によって本発明の化合物の全体的な抗ライノウ
イルス活性が対応する単量体カプシド結合化合物の活性より以上であると考えら
れている。多価カプシド結合体が作用する他の可能な方法は二つ以上のウイルス
カプシド、その感染性を低下させたウイルスの続いて生じる集合に共に結合する
ことによる。またカプシド内のカプシド結合部の結合が結果としてカプシド表面
近傍の結合部の局所的な濃度を効果的に上昇し、またこれによって本発明の多価
カプシド結合化合物の結合親和性を増加させる可能性があると考えられている。
【００６３】 本発明はまたピコルナウイルス感染治療のための医薬品製造において二つ以上
のカプシド部分から成るピコルナウイルスカプシドの結合可能な化合物の利用法
を提供する。
【００６４】 治療における利用法として本発明の化合物は純粋な化学物質として投与される
可能性があるが、医薬品製剤としての活性成分を示すことが好ましい。
【００６５】 化合物の一般的な親油性の性質の故にこれらの化合物は個々に経口投与の形に
ふさわしい。しかしながら、他の投与型もまた考えられる。
【００６６】 このことから本発明はさらに一つ以上の薬剤として承認可能な本発明の化合物
のキャリアーおよび任意に選択された他の治療的および/もしくは予防的成分と
ともに本発明の化合物もしくは薬剤として承認可能な塩類もしくはそれらの誘導
体から成る医薬品製剤を提供する。キャリアーは製剤の他の成分と適合し、それ
らのレシピエントに対して有害ではないという意味で「許容の」ものでなければ
ならない。
【００６７】 本発明の化合物は周知の抗ウイルス剤もしくは抗レトロウイルス剤あるいはウ
イルス感染の治療に用いられる他の製剤と組み合わせることによって有用である
可能性がある。これらの追加的な薬剤の代表的な例は免疫活性調節因子、免疫刺
激剤、および抗生物質を含む。代表的な抗ウイルス剤はザナミビル（zanamivir
）、リマンチジン（rimantidine）、アマンチジン（amantidine）、リバビリン
（ribavirin）、AZT、3TC、(-)FTC、アシクロビル（acyclovir）、ファムシクロ
ビル（famciclovir）、ペンシクロビル（penciclovir）、ddI、ddC、ガンシクロ
ビル（ganciclovir）、サクアニビル（saquanivir）、ロビリド（loviride）、
他の非ヌクレオタイド逆転写酵素(RT)阻害剤とプロテアーゼ阻害剤、抗ウイルス
および抗レセプター抗体およびICAM-1のようなレセプター類似体を含む。代表的
な免疫調節因子および免疫刺激剤は様々なインターロイキン、サイトカイン、お
よび抗体製剤を含む。代表的な抗生物質は抗真菌剤と抗菌剤を含む。代表的な抗
炎症剤はグルココルチコイドおよび非ステロイド性抗炎症性化合物を含む。
【００６８】 医薬品製剤は、経口的、経直腸的、経鼻的、局所的(口腔および舌下を含む)、
経膣的もしくは非経口的(筋肉内、皮下および静脈内を含む)投与に適しておりま
た吸入法もしくは通気法による投与に適当な形である。従来の補助剤、キャリア
、もしくは希釈剤に加えて、本発明の化合物はその医薬品合成品の形およびその
単用量、および錠剤もしくは充填されたカプセルのような固体、あるいは溶液の
ような液体、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、もしくは経口投与のためのす
べての薬剤と同じものを直腸投与のための坐薬の形で充填されたカプセル；また
は非経口(皮下を含む)投与のための滅菌した注射可能な溶液の形で評価される可
能性がある。このような医薬品合成品およびそれらの単位用量型は従来の比率で
、活性化合物もしくは成分を追加してあるいは追加なしに、従来の成分を含む可
能性があり、またこのような単位用量型は用いられた1日当たりの計画用量範囲
と同一量の適当な有効量の活性成分を含む可能性がある。従って１錠あたり10mg
の活性成分、もしくはさらに広範囲では0.1から100mgの活性成分を含む製剤が適
当な代表的単位用量型である。本発明の化合物は経口のおよび非経口の広範囲の
様々な投与型で投与できる。次の用量型が、活性成分として、本発明の化合物も
しくは本発明の化合物の薬剤として承認可能な塩類のいずれかを含む可能性があ
るということは専門家には明白であろう。
【００６９】 本発明の化合物から製造された薬剤合成品の調製のために、薬剤として承認可
能なキャリアーは固体もしくは液体である可能性がある。固体型の製剤は粉末、
錠剤、丸剤、カプセル、カシェ（cachet）、坐薬、および分散性顆粒を含む。固
体キャリアーはまた希釈剤、香料、溶解剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、
錠剤膨化剤、あるいはカプセル化物質として作用する可能性のある一つ以上の物
質である可能性がある。
【００７０】 粉末においては、キャリアーは細かく分離された活性成分を含む混合物の中に
存在する細かく分離された固体である。
【００７１】 錠剤においては、活性成分は適当な比率で必要な結合能力をもつキャリアーと
混合し、適切な形と大きさに詰め込む。
【００７２】 粉末および錠剤は好ましくは５％または10％から約70％の活性化合物を含む。
適当なキャリアーは炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖
、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロール、低温融解ワックス、ココアバ
ター等である。「調製」という語句は、キャリアーをもっているかあるいはもっ
ていない活性成分がその成分に関連するキャリアーによって取り囲まれているカ
プセルを提供するキャリアーとしてのカプセル化物質をもつ活性成分の製剤を含
むことを意味する。同様に、カシェおよびロゼンジ（lozenge）が含まれる。錠
剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ、およびロゼンジは経口投与のために適当な
固体の形として利用できる。
【００７３】 坐薬の調製のために、脂肪酸グリセライドもしくはココアバターの混合薬のよ
うな低温融解ワックスは最初に融解し活性成分は攪拌によってその中で均一に分
散する。融解された均一の混合物をその後便利な大きさの鋳型に流し込み、冷却
し、それによって固体化する。
【００７４】 膣投与に適した製剤は、専門家には適当であると考えられるキャリアーのよう
な活性成分に加えて、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト（past
e）、フォーム（foam）あるいはスプレーとして提供される可能性がある。
【００７５】 液体型の製剤は溶液、懸濁液、およびエマルジョン、例えば水もしくは水-プ
ロピレングリコール溶液を含む。例えば、非経口的注射液製剤はポリエチレング
リコール水溶液中の溶液として製剤化できる。
【００７６】 本発明による化合物はその結果非経口的投与(例えば1回分の注射もしくは持続
点滴などの注射で）のために製剤化される可能性があり、またアンプル、前もっ
て充填されたシリンジ、小用量の点滴あるいは防腐剤を加えた複数回分の用量を
入れた容器の単位用量型で提供される可能性がある。合成品は懸濁液、溶液、も
しくは油性のまたは水性の賦形剤中におけるエマルジョンのような形をとり、ま
た懸濁化した、安定化したおよび/もしくは分散した薬剤のような製剤を含む可
能性がある。他方、活性成分は適当な賦形剤、例えば滅菌発熱物質除去水をもっ
た構造のために、使用の前に滅菌固体の無菌的分離あるいは溶液の凍結乾燥によ
って、粉末の形で得られる可能性がある。
【００７７】 経口投与に適した水溶液は水に活性成分を溶解することによって、また望まし
い適当な着色剤、香料、安定化剤および濃厚化剤を加えることによって調製でき
る。
【００７８】 経口投与に適した水性懸濁液は天然のもしくは合成のゴム、レジン、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、あるいは他の周知の懸濁剤のような粘
性の物質を加えた水中で細かく分離した活性成分を分散させることによって製造
できる。
【００７９】 またさらに含まれるものは経口投与用の液体型製剤に、使用前に短時間変換す
ることを意図している固体型製剤である。このような液体型は溶液、懸濁液、お
よびエマルジョンを含む。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、香料、
安定化剤、緩衝液、合成のおよび天然の甘味料、分散剤、濃厚化剤、溶解剤等を
含む可能性がある。
【００８０】 表皮に局所的に投与するために、本発明による化合物は軟膏、クリームまたは
ローションとして、もしくは経皮パッチとして製剤化される可能性がある。軟膏
およびクリームは、例えば適当な濃厚化剤および/もしくはゲル化剤を加えた水
性のあるいは油性の基剤によって製剤化される可能性がある。ローションは水性
のもしくは油性の基剤により製剤化される可能性があり、また一般に一つ以上の
エマルジョン化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、濃厚化剤、もしくは着色剤を
含むであろう。
【００８１】 口腔内への局所的投与に適した製剤は香料を加えた基剤、通常はショ糖とアカ
シアまたはトラガカントの中の活性成分から成るロゼンジ；ゼラチンとグリセリ
ンまたはショ糖とアカシアのような不活性基剤の中の活性成分から成る香錠；お
よび適当な液体キャリアー中の活性成分から成る口腔洗浄剤を含む。
【００８２】 溶液もしくは懸濁液は従来の方法、例えばドロッパー（dropper）、ピペット
あるいはスプレーによって鼻腔内に直接投与する。製剤は単回投与もしくは反復
投与の形で提供される可能性がある。ドロッパーもしくはピペットによる反復投
与の場合、この手順は適当なあらかじめ決定された量の溶液もしくは懸濁液を投
与する患者自身によって実施される可能性がある。スプレーの場合、この手順は
例えば霧状にするスプレーポンプを計量することによって実施される可能性があ
る。鼻腔内送達及び貯留を改善するために本発明による化合物はシクロデキスト
リンによってカプセル化されるか、もしくは鼻腔内粘膜内に送達及び貯留を亢進
することが期待される他の薬剤により製剤化される可能性がある。
【００８３】 呼吸器への投与はまた活性化成分がクロロフルオロ炭素(CFC)たとえばジクロ
ロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、あるいはジクロロテトラフル
オロエタン、二酸化炭素、もしくは他の適当なガスのような適当な圧縮不活性ガ
スで加圧したパック内に提供されるエアゾール製剤によって実施される可能性が
ある。エアゾールはまた好都合なことにレシチンのような表面活性剤を含む。薬
剤の用量は計量されるバルブを備えることによって制御される可能性がある。
【００８４】 他方活性成分は乾燥した粉末、例えば乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース及びポリビニールピロリドン(PVP)のようなデンプン誘導体のよ
うな適当な粉末基剤に化合物を混合したパウダー混合物の形で提供される可能性
がある。好都合なことに粉末キャリアーは鼻腔内でゲルを形成するであろう。パ
ウダー合成品は例えばゼラチンのカプセルあるいはカートリッジ、もしくはパウ
ダーがインヘラー（inhaler）によって投与されるブリスターパックの形で単位
用量型で提供される可能性がある。
【００８５】 鼻腔内製剤を含んだ、呼吸器投与のための製剤では、化合物は一般に例えば５
から10ミクロン以下の次元の微粒子サイズをもつであろう。このような粒子サイ
ズは例えば微粒子化によって専門家には周知の方法で得られる可能性がある。
【００８６】 必要に応じて、活性成分の遊離を維持するのに適合した製剤が用いられる可能
性がある。
【００８７】 医薬品製剤は好ましくは単位用量型である。このような型で製剤は適量の活性
成分を含む単位用量に細分化される。単位用量型はパックされた製剤でパックさ
れた錠剤、カプセルおよびバイアルもしくはアンプルに入った粉末のような別々
の量の製剤を含むパッケージである可能性がある。また単位用量型はカプセル、
錠剤、カシェ、もしくはロゼンジであり、パックされた形でこれらの適当な数で
ある可能性がある。
【００８８】 鼻腔内投与のための液体もしくは粉末、経口投与用の錠剤あるいはカプセルお
よび静脈内投与用の液体が好ましい合成品である。
【００８９】 本発明は、本発明の一部の好ましい側面を示す次の例に対する参考文献と共に
ここに記載されるであろう。しかしながら、次の内容の特徴は上述の本発明の大
部分に代わるものではない。
【００９０】 例１：（3- (1-アジド-3,6,9,12-テトラオキサトリデシル)-5- [5- [2,6-ジクロ
ロ-4- (4,5-ジヒドロ-2-オキサゾリル)フェノキシ]-ペンチル]-イソキサゾール
(化合物 1)の調製） J. Med.Chem.(1990)33,1306-1311の文献の工程に従って調製したDCM(5ml)中の
3- (ヒドロキシメチル)-5- [5- [2, 6-ジクロロ-4 (4,5-ジヒドロ-2-オキサゾリ
ル)フェノキシ]-ペンチル]-イソキサゾール (540mg,1.25 mmol)を０℃でDCM(15m
l)中のトリフェニルホスフィン(410mg,1.56mmol) 及びN-ブロモサクシニミド(27
8mg,1.56mmol)に急速に加えた。反応液を室温まで温め、その3時間後生成物をシ
リカゲル上に吸収し、またシリカゲル上で酢酸/へキサンの比が１：１である溶
離液上でクロマトグラフィーに流し収率70%、Rf=0.25のオフホワイトの固体とし
て3-(ブロモメチル)-5- [5- [2, 6-ジクロロ-4- (4,5-ジヒドロ-2オキサゾリル)
フェノキシ]-ペンチル]-イソキサゾールを得た。 1H nmr (D6 アセトン):δ =
8.01 (s, 2H); 6.46 (s, 1H); 4.69 (s, 2H); 4.61 (t, 2H); 4.26 (t, 2H); 4.
16 (t, 2H); 3.00 (m, 2H); 2.2-1.7ppm(m, 6H). MS (ES): (M+H) +461,463,465
. J. Org,Chem. (1991) 56 4326の文献の工程に従って調製した純粋な 3,6,9-ト
リオキサ-11-アジドウンデカノール (237mg, 1.08mmol)をDMF(3ml)中の水素化ナ
トリウム(1.6mmol)の溶液に加え、アルゴン下で3時間攪拌した。DMF(3ml)中のヨ
ウ化テトラブチルアンモニウム(40mg, 0.1 lmmol) 及び臭素化化合物の溶液 (50
0mg, 1.08mmol) を反応液に加えた。3時間後反応液は水(1ml)によって消光しそ
の後酢酸エチル (150ml)と水(30ml)の間に分配した。有機相は塩水(30ml)で洗浄
し、乾燥し(Na2SO4)濃縮しイエローブラウンのオイルを生成した。粗製の残渣を
2回シリカゲル上で、エチルアセテート/へキサンの比が2:1-3:1その後DCM/へキ
サンの比が1:1であるクロマトグラフィーに流し収率62%で3- (l-アジド-3,6,9,1
2-テトラオキサトリデシル)-5- [5- [2,6- ジクロロ-4 (4,5-ジヒドロ-2-オキサ
ゾリル) フェノキシ]-ペンチル]-イソキサゾール(化合物 1) (400mg, 0.67mmol)
を生成した。 1 H nmr (D6 アセトン): δ= 8.01 (s, 2H); 6.34 (s, 1H); 4.7
0 (s, 2H); 4.61 (t, 2H); 4.26 (t, 2H); 4.16 (t, 2H); 3.8 (m, 14H); 3.52
(t, 2H); 2.95 (m, 2H); 2.2-1.7ppm (m, 6H). MS (ES): (M+H)+600。
【００９１】 例２：（3- (1-アミノ-3,6,9,12-テトラオキサトリデシル)-5- [5- [2, 6-ジク
ロロ- 4 (4,5-ジヒドロ-2-オキサゾリル) フェノキシ]-ペンチル]-イソキサゾー
ル(化合物 2) および 3- (1- (9- フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-3,6
,9,12-テトラオキサトリデシル)-5- [5- [2,6-ジクロロ-4 (4,5-ジヒドロ-2-オ
キサゾリル)フェノキシ]-ペンチル]-イソキサゾール (化合物 3)の調製） トリフェニルホスフィン(332mg, 1.26mmol)および水を部分的に3日以上THF(5m
l)中の化合物１(400mg, 0.67mmol)の溶液に加え、一方 反応液をアルゴン下で室
温で攪拌した。反応液を濃縮しまた粗製の残渣はアルミナ(grade V basic, 40g)
上で、1%-5%のメタノール/DCMの溶離液上でクロマトグラフィーに流し、透明な
オイルとして収率86%、Rf=0.4で5%メタノール/DCM中でニンヒドリン活性をもつ3
-(1-アミノ-3,6,9,12-テトラオキサトリデシル)-5-[5-2,6-ジクロロ-4(4,5ジヒ
ドロ-2-オキサゾリル)フェノキシ]-ペンチル]-イソキサゾール (化合物 2) (332
mg, 0.58mmol) を生成した。lH nmr (CD30D): δ= 7.91 (s, 2H); 6.27 (s, 1H)
; 4.61 (s, 2H); 4.55 (t, 2H); 4.12 (t, 2H); 4.07 (t, 2H); 3.7 (m, 12H);
3.54 (t, 2H); 2.87 (t, 2H); 2.80 (br, 1H); 2.0-1.6ppm (m, 6H). N-ヒドロ
キシサクシニミジル 9-フルオレニルメトキシカルボン酸(141mg, 0.42mmol)をジ
オキサン/水(2: 1,12ml)中の化合物２(210μmol)および炭酸ナトリウム(42mg, 0
.5mmol)の溶液に加えた。反応液を一晩中攪拌し、その後濃縮し酢酸エチルと水
の間に分配した。粗製の生成物を濃縮し、シリカゲル(20g)上で、エチル酢酸の
溶離液上でクロマトグラフィーに流すことによって 収率66%で透明なゴム(110mg
, 0. 138mmol)のような3- (1- (9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)- 3,
6,9,12-テトラオキサトリデシル-5-[5-[2,6-ジクロロ-4(4,5-ジヒドロ-2-オキサ
ゾリル)フェノキシ]-ペンチル]イソキサゾール (化合物 3)を生成した。 1H nmr
(D6 acetone): δ = 8.01 (s, 2H) ; 7.99 (d, 2H); 7.84 (d, 2H); 7.55 (t,
2H); 7.47 (t, 2H); 6.68 (br, 1H) ; 6.35 (s, 1H) ; 4.67 (s, 2H); 4.60; 4.
47 (d, 2H); 4.36 (m, 1H); 4.24 (t, 2H); 4.15 (t, 2H); 3.75 (m, 12H); 3.6
8 (t, 2H); 3.44 (m, 2H); 2.96 (t, 2H); 2.1-1.7ppm (m, 6H). MS (ES): (M+H
)+ 796.
【００９２】 例３：（3- (1- (Fmoc-トリグリシニルアミド)-3,6,9,12-テトラオキサトリデシ
ル)-5- [5- [2, 6-ジクロロ- 4 (4,5-ジヒドロ-2-オキサゾリル)フェノキシ]-ペ
ンチル]-イソキサゾール (化合物 4)） トリエチルアミン(3.5μ1, 24μmol) , N-メチルモルホリン(1μml, 1μmol)
および水 (40μ1)を含むアセトン(lml)中のFmoc-トリグリシン(9.7mg, 24μmol)
の懸濁液を音波破砕しその後-12℃まで冷却した。 イソブチルクロロギ酸 (4μ1
,28.5μmol) を加え12分攪拌し、その後アセトン(1ml)中の化合物２(25μmol)の
溶液を透明な溶液に加え、引き続き水(250μl)中の炭酸ナトリウム(6mg, 50μmo
l)を加えた。反応液を10℃で1.5時間攪拌した。その後混合液を濃縮しシリカゲ
ル(1g)上に吸収させシリカゲル(5g)でDCM:メタノール:酢酸の比が90:9:1の溶離
液上でクロマトグラフィーに流し、収率40%で3-(1-(Fmoc-トリグリシニルアミド
)-3,6,9,12-テトラオキサトリデシル)-5-[5-[2,6-ジクロロ-4(4,5-ジヒドロ-2オ
キサゾリル)フェノキシ]-ペンチル]-イソキサゾール(化合物 4) (lOmg, 10μmol
)を生成した。 1H nmr (CD30D): δ= 7.90 (s, 2H); 7.82 (m, 2H); 7.70 (m, 2
H); 7.42 (m, 2H); 7.34 (m, 2H); 6.24 (s, 1H); 4.59 (s, 2H); 4.53 (t, 2H)
; 4.42 (d, 2H); 4.25 (m, 1H); 4.08 (t, 2H); 4.06 (t, 2H); 3.93 (s, 2H);
3.89 (s, 2H); 3.86 (s, 2H); 3.6 (m, 12H); 3.53 (t, 2H); 2.84 (t, 2H); 2.
0-1.5ppm (m, 6H).MS (ES): (M+Na)+989.
【００９３】 例４：（3- [l- (6- (6-Fmoc-カプロアミド) カプロアミド)-3,6,9,12-テトラオ
キサトリデシル]-5- [5 [2,6-ジクロロ-4 (4,5-ジヒドロ-2-オキサゾリル)フェ
ノキシ]-ペンチル]-イソキサゾール (化合物 5)） 化合物 5は例００９２の工程に従って化合物２および 6- (6-Fmocカプロアミ
ド)カプロイン酸から20%の収率で調製した。 1H nmr (D6アセトン):δ= 8.01 (s
, 2H); 8.0 (m, 2H); 7.55 (m, 2H); 7.46 (m, 2H); 6.37 (s, 1H); 4.69 (s, 2
H); 4.60 (t, 2H) 4.46 (d, 2H); 4.36 (m, 1H); 4.25 (t, 2H); 4.15 (t, 2H);
3.8-3.7 (m, 12H); 3.62 (t, 2H); 3.46 (m, 2H); 3.3 (m, 4H); 2.95 (t,); 2
.27 (m, 4H); 2.1-1.4ppm (m, 18H). MS (ES): (M+Na)+1044.
【００９４】 例５：（3- (メトキシメチル)-5- [3- [2, 6-ジメチル-4-フェニルフェノキシ]-
プロピル]-イソキサゾール (化合物6) および 3- (1-ヒドロキシ-3, 6-ジオキサ
ヘプチル)-5- [3- [2, 6-ジメチル- 4-フェニルフェノキシ]-プロピル]-イソキ
サゾール (化合物 7)の調製） T-ブチルリチウム (ペンタン中1.3M, 17.9ml, 23.2mmol)を-78℃アルゴン下で
無水THF(50ml)中の 2,6-ジメチル-4-ブロモ-メトキシベンゼン(2.5g, 11.6mmol)
の溶液にゆっくり加え、その1時間後THF(40ml)中の無水塩化亜鉛(1.6g,11.7mmol
)の溶液をカニューレで加えまた透明な溶液を室温まで温め、1時間攪拌した。そ
の後この溶液をTHF中のヨードベンゼン(2.37g,11.6mmol)および塩化二トリフェ
ニルホスフィンパラジウム(II) (81mg, 116μmol)にカニューレを用いて加え、
一晩攪拌した。反応液を IN HCl (150ml)に加えジクロロメタン(2 x 300ml)のな
かに抽出した。有機相を水(150ml)、塩水(150ml)で洗浄し乾燥した(Na2SO4)。粗
製の生成物を濃縮し、86%の収率でシリカゲル(100g)上で10%ジクロロメタン/ヘ
キサンの溶離液上でクロマトグラフィーを用いて精製し2,6-ジメチル-4-フェニ
ルメトキシベンゼンを得た。1H nmr (CDC13): δ = 7.6-7.2 (m, 7H); 3.78 (s,
3H)および2.37(s,6H);ボロントリブロミド(4.72,19mmol)を−78℃でジクロロメ
タン(45ml)中の2,6-ジメチル-4-フェニル-メトキシベンゼン(2.35g,11.1mmol)の
溶液に滴下して加え、その後溶液を一晩室温まで温めた。反応を消光するために
氷/水(75g)を加え、その後反応液をジクロロメタン(2×200ml）により抽出した
。有機層を水(50ml)、塩水(50ml)で洗浄し乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去するこ
とによって98%の収率で白色の固体として2,6-ジメチル-4-フェニル-フェノール(
2.15g,10.8mmol)を生成し、ジクロロメタン/ヘキサンの比が4:1の溶離液上でTLC
Rf(0.13)によってまた1H nmrによって単一の成分を得た。1H nmr(CDCl3)：δ=7
.6-7.2（m,7H);4.70（s,1H)および2.37 (m,6H)。
【００９５】 文献J.Med.Chem.(1994)37 2421に記載された工程に従って3-(ヒドロキシメチ
ル)-5-[3-[2,6-ジメチル-4-フェニルフェノキシ]-プロピル]-イソキサゾールを
調製した。このようにして3-(t-ブチルジメチルシリロキシメチル)-5-(3-ヒドロ
キしプロピル)イソキサゾール(同書)および2,6-ジメチル-4-フェニル-フェノー
ルをMitsunobu反応によって結合させ、収率82%で付加物3-(t-ブチルジメチルシ
リルオキシメチル)‐5-[3-[2,6-ジメチル-4-フェニルフェノキシ]-プロピル]-イ
ソキサゾールを得た。1H nmr(CDCl3):δ=7.6-7.2(m,7H);6.13(s,1H); 4.75(d,2H
);3.86(t,2H);3.07(t,2H);2.33(s,6H);2.23(m,2H)および2.1(t,OH)。MS(ES): (M
+H)339.1748 (calc.C21H24NO3338.1750)。酸性加水分解によるシリルオキシ基の
除去により93%の収率でヒドロキシ化合物、3-(ヒドロキシメチル)-5-[3-[2,6-ジ
メチル-4-フェニルフェノキシ]-プロピル]-イソキサゾールを得た。1H nmr(CDCl 3 ):δ=7.6-7.2 (m,7H);6.13 (s,1H);4.75 (d,2H);3.86 (t,2H);3.07 (t,2H);2.3
3 (s,6H);2.23 (m,2H)および2.1 (t,OH)。MS (ES): (M+H)339.1748 (ES)：(M+Na
)+422.0725(calc.C21H24NO3338.1750)。例００９０の工程に従ってヒドロキシ化
合物の臭素化を行ない、95%の収率でブロモメチル化合物、3-(ブロモメチル)-5-
[3-[2,6-ジメチル-4-フェニルフェノキシ]-プロピル]-イソキサゾールを得た。1 H nmr(CDCl3)：δ=7.6-7.2（m,7H);6.17（s,1H)；4.41 (s, 2H); 3.86 (t, 2H);
3.07 (t, 2H); 2.33 (s, 6H) および 2.23 (m, 2H).MS (calc. C21H22BrNO2Na
422.0720)。
【００９６】 水素化ナトリウム(9mg, 0.22mmol)を０℃でTHF(3ml)中のヒドロキシ化合物(50
mg, 0. 15mmol)の溶液に加え、その後反応液を室温まで温め、アルゴン下で1時
間攪拌した。ヨウ化メチル(105mg, 0.74mmol)を加え反応液を一晩攪拌した。水(
1ml)を加え反応液を酢酸エチル(50ml)と水(10ml)の間に分配した。有機有機相を
塩水で洗浄し乾燥し(Na2SO4)濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル(10g)上でへ
キサン/酢酸エチルに比が85:15の溶離液でクロマトグラフィーに流し3- (メトキ
シメチル)-5- [3- [2,6-ジメチル-4-フェニルフェノキシ]-プロピル]-イソキサ
ゾール (化合物 6)を100%の収率で得た。 1H nmr (CDC13): δ = 7.6-7.2 (m, 7
H); 6.12 (s, 1H); 4.51 (s, 2H); 3.87 (t, 2H); 3.40 (s, 3H); 3.07 (t, 2H)
; 2.33 (s, 6H) and 2.25 (m, 2H). MS (ES): (M+Na)+374.
【００９７】 THF(2ml)中の水素化ナトリウム(60% in oil, 7.5mg, 187μmmol)とジエチレン
グリコール(45mg, 425μmol)の混合液をアルゴン下で1時間攪拌した後、 THF (1
.5ml)中のヨウ化テトラブチルアンモニウム(5mg)およびブロモメチル化合物(75m
g, 187μmol)の溶液を加え、反応液を一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム(1ml
)を加えた後反応液を酢酸エチル(50ml)及び水(10ml)の間に分配した。有機相を
塩水(15ml)で洗浄し乾燥した(Na2SO4)その後濃縮しペールイエローのオイルを生
成した。粗製の生成物を濃縮し、シリカゲル(12g)上で酢酸エチル/ヘキサンの比
が1:1の溶離液でクロマトグラフィーに流し3-(1-ヒドロキシ-3,6-ジオキサヘプ
チル)-5-[3-[2, 6-ジメチル-4フェニルフェノキシ]-プロピル]-イソキサゾール
(化合物 7) (72mg, 0.15mmol) を61%の収率で得た。 1H nmr (CDCl3): δ= 7.6-
7.2 (m, 7H); 6.15 (s, 1H); 4.64 (s, 2H); 3.86 (t, 2H); 3.8-3.6 (m, 8H);
3.07 (t, 2H); 2.33 (s, 6H) and 2.23 (m, 2H). MS (ES): (M+Na)+ 448.2082 (
Calc. C25H3IN05Na= 492.2347).
【００９８】 例６：（化合物 Nos. 8 から 13 (表 2)の調製） 化合物 8,9,10,11,12 および 13 は、化合物７を得るために例５で述べたもの
と本質的に同じ方法を用いて、例５で記載したブロモメチル化合物および適切な
グリコールから調製した。化合物をシリカゲル上で精製し核磁気共鳴(NMR)スペ
クトルおよび質量分析法(MS)のデータによって特徴づけた。NMRおよびMSのデー
タは表４に記録する。
【００９９】 例７：（3- (l-アミノ-3, 6-ジオキサヘプチル)-5- [3- [2, 6-ジメチル-4-フェ
ニルフェノキシ]-プロピル]-イソキサゾール (化合物 14).の調製） 化合物７を生成するために例５に記載したものと本質的に同じ方法を用いた例
５のブロモメチル化合物の 5-t-ブチルオキシカルボニルアミノ-3-オキサペンタ
ノールとの反応によって、91%の収率で 付加物 3- (1-t-ブチルオキシカルボニ
ルアミノ-3, 6-ジオキサヘプチル)-5- [3- [2,6-ジメチル-4- フェニルフェノキ
シ]-プロピル]-イソキサゾールを得た。トリフルオロ酢酸(1ml)をDCM(10ml)中の
付加物の溶液(240mg, 0.46mmol)に加え反応液をアルゴン下で2時間攪拌した。
反応液を減圧で濃縮しその後粗製の生成物を塩水/炭酸ナトリウム(1:1,20ml) と
酢酸エチル(2 x 100ml)の間に分配した。結合した有機相を乾燥させ(Na2SO4)そ
の後濃縮し、粗製の生成物を71%の収率でシリカゲル(20g)上でDCM/(メタノール
中の10%アンモニア)の比が92.5:7.5の溶離液上でクロマトグラフィーに流し3- (
l-アミノ-3, 6-ジオキサヘプチル)-5- [3- [2,6-ジメチル-4-フェニルフェノキ
シ]-プロピル]-イソキサゾール (化合物 14)を得た。 1H nmr (CD30D): δ= 7.5
-7.15 (m, 7H); 6.24 (s, 1H); 4.55 (s, 2H); 3.81 (t, 2H); 3.61 (s, 4H); 3
.46 (t, 2H); 3.03 (t, 2H); 2.72 (t, 2H); 2.26 (s, 6H) および2.16 (m, 2H)
. MS (ES): (M+H)+425.2428 (Calc. C25H32N204H =425.2432).
【０１００】 例８：（化合物 Nos. 15 から17 (表2)の調製） 化合物 15,16 および 17 は、化合物14を得るために例７で述べたものと本質
的に同じ方法を用いて、例５のブロモメチル化合物および適切なt-Boc-グリコー
ルから調製した。化合物をシリカゲル上で精製し核磁気共鳴(NMR)スペクトルお
よび質量分析法(MS)のデータによって特徴づけた。NMRおよびMSのデータは表４
に記録した。
【０１０１】 例９：（3- [l- (l-アミノ-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサノナデシル)-4- (2,5,
8,11,14,17,20- ヘプタオキサヘネイコシル)-フェニルl-5- [3- [2,6-ジメチル-
4-フェニルフェノキシ]-プロピル]-イソキサゾール (化合物18)） ヘキサミチルジシラジド(1M, 0.54ml, 0.54mmol)の THF 溶液をTHF (5ml)中の
17-t-ブチルオキシカルボニルアミノ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデカノー
ル (189mg, 0.49mmol)に加え、その45分後室温で攪拌し混合液をゆっくりTHF (5
ml)中のジブロモ-p-キシレンの溶液 (388mg, 1.47mmol)に加えた。反応液をこの
後一晩攪拌し、飽和塩化アンモニウム(1ml)によって消光し、酢酸エチル(100ml)
と水(20ml)の間に分配した。有機相を塩水(150ml)で洗浄し乾燥した(Na2SO4)。
粗製の生成物をシリカゲル(20g)上でDCM/メタノールの比が98:2の溶離液上でク
ロマトグラフィーに流し60%の収率でベンジルブロミド、4- (1 t-ブチルオキシ
カルボニルアミノ-3,6,9,12,15,18-ヘキサノナデシル)-ベンジルブロミドを得た
。 1H nmr (CDCl3): δ = 7.35 (m, 4H); 4.55 (s, 2H); 4.49 (s, 2H); 3.7-3.
5 (m, 22H); 3.29 (t, 2H) および 1.43 (s, 9H)。THF(3ml)中の化合物10(172mg
, 0.29mmol)にヘキサメチルジシラジド(1M, 0.36ml, 0.36mmol)のTHF溶液を加え
、その45分後に室温で攪拌しTHF(3ml)中のヨウ化テトラブチルアンモニウム(10m
g)およびベンジルブロミド(165mg, 0.29mmol)を加え、また反応液を一晩アルゴ
ン下で攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウムによって消光し、酢酸エチル(1
00ml)と水(20ml)の間に分配した。有機相を塩水(150ml)で洗浄し乾燥し(Na2SO4)
濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル(20g)上でDCM/メタノールの比が97.5:2.5
の溶離液上でクロマトグラフィーに流し2成分の混合物を生成した。トリフルオ
ロ酢酸(1ml)をDCM(10ml)中のこの混合物の溶液に加え、反応液をアルゴン下で1
時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去しまた粗製の残渣を飽和炭酸ナトリウムで塩
基化し、酢酸エチル(２×50ml)中に抽出した。結合した有機相を塩水(150ml)で
洗浄し乾燥し(Na2SO4)濃縮した。粗製の生成物をアルミナ(grade V,30g)上でDCM
/メタノールの比が98:2の溶離液上でクロマトグラフィーに流し3- [1-(1-アミノ
-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサノナデシル)-4- (2,5,8,11,14,17,20-ヘプタオキ
サヘネイコシル)-フェニール]-5- [3- [2,6-ジメチル-4-フェニルフェノキシ]-
プロピル]-イソキサゾール (化合物 18) (74mg, 75μmol)を得た。 1H nmr (CD3 0D): δ = 7.65-7.25 (m, 11 H); 6.34 (s, 1H); 4.62 (s, 2H); 4.56 (s, 4H);
3.89 (t, 2H); 3.75-3.55 (m, 44H); 3.53 (t, 2H); 3.11 (t, 2H); 2.80 (t,
2H); 2.34 (s, 6H) and 2.24 (m, 2H).
【０１０２】 例１０：（3-(1-アセトアミド-3,6-ジオキサヘプチル)-5-[3-[2,6-ジメチル-4-
フェニルフェノキシ]プロピル]-イソキサゾール (化合物19)） 無水酢酸(67mg, 0.66mmol)をピリジン(1.5ml)中の化合物 14の溶液 (28mg, 66
μmol) に加え反応液をアルゴン下で4日以上攪拌した。溶媒を減圧下で除去し
粗製の残渣をシリカゲル上でDCM/メタノールの比が96:4の溶離液上でクロマトグ
ラフィーに流し88%の収率で3- (1-アセトアミド-3, 6-ジオキサヘプチル)-5- [3
- [2,6-ジメチル-4-フェニルフェノキシ]-プロピル]-イソキサゾール (化合物 1
9) (27mg, 58μmol) を得た。1H nmr (CDCl3): δ = 7.6-7.2 (m, 7H); 6.13 (s
, 1H); 4.64 (s, 2H); 3.87 (t, 2H); 3.65 (s, 4H); 3.56 (m, 2H); 3.03 (t,
2H); 2.72 (t, 2H); 2.26 (s, 6H) および 2.16 (m, 2H). MS (ES): (M+Na)+489
. 2388 (Calc. C27H34N2ONa=489.2351).
【０１０３】 例１１：（化合物 Nos. 20 から 22 (表2)の調製） 化合物 20,21 および 22 は、化合物19を得るために例１０で述べたものと本
質的に同じ方法を用いて、化合物15,16および17から調製した。化合物をシリカ
ゲル上で精製し核磁気共鳴(NMR)スペクトルおよび質量分析法(MS)のデータによ
って特徴づけた。NMRおよびMSのデータは下記の表４に記録する。
【０１０４】 例１２：（3- (1-ヒドロキシ-3, 6-ジオキサヘプチル)-5- [3- [2, 6-ジメチル-
4- (5- トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾリル) フェノキシ]-プロピル]-
イソキサゾール(化合物 23)の調製） 3- (ヒドロキシメチル)-5- [3- [2, 6-ジメチル-4- (5-トリフルオロメチル-1
,2,4- オキサジアゾリル) フェノキシ]-プロピル]-イソキサゾール (文献J. Med
. Chem. (1995) 38 1355の工程に従って調製した)の臭素化により, 例１に従っ
て95%の収率でブロモメチル化合物3-(ブロモメチル)-5- [3- [2, 6-ジメチル-4-
(5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾリル) フェノキシ]-プロピル]イソ
キサゾールを得た。1H nmr (CDCl3): δ = 7.78 (s, 2H); 6.17 (s, 1H); 4.41
(s, 2H); 3.88 (t, 2H); 3.06 (t, 2H); 2.33 (s, 6H) および 2.24 (m, 2H).ヘ
キサメチルジシラジドナトリウム (1M, 0.54ml, 0.54mmol)のTHF溶液 をTHF(7ml
)中のジエチレングリコール (91mg, 0.86mmol)に加えた。 懸濁液を1時間攪拌し
その後THF(3ml)中のヨウ化テトラブチルアンモニウム(20mg)およびブロモメチル
化合物(200mg, 0.43mmol)を加え、反応液を一晩攪拌した。 反応液を飽和塩化ア
ンモニウム(1ml)によって消光し、酢酸エチル(100ml)と水(20ml)の間に分配した
。有機層を塩水で洗浄し乾燥し(Na2SO4)濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル(2
0g)上でDCM/メタノールの比が97.5:2.5の溶離液上でクロマトグラフィーに流し2
6%の収率で、19F nmrによって純度95%の3- (1-ヒドロキシ-3,6-ジオキサヘプチ
ル)-5- [3- [2, 6-ジメチル-4- (5-トリフルオロメチル-1,2,4オキサジアゾリル
) フェノキシ]-プロピル]-イソキサゾール (化合物23) (55mg, 0.1 lmmol)を得
た。 1H nmr (CDCl3): δ = 7.78 (s, 2H); 6.15 (s, 1H); 4.63 (s, 2H); 3.88
(t, 2H); 3.8-3.6 (m, 8H); 3.06 (t, 2H); 2.33 (s, 6H) and 2.23 (m, 2H).1 9 F nmr (CDCl3): δ =-65.9 (95%);-76.0 (5%). MS (ES): (M+H)+486.1844 (Cal
c. C22H26N306F3H =486.1845)。
【０１０５】 例１３：(化合物 Nos. 24 から 26 (表 2)の調製) 化合物 24,25 および 26 は、化合物23を得るために例１２で述べたものと本
質的に同じ方法を用いて、例１２のブロモメチル化合物から調製した。化合物を
シリカゲル上で精製し核磁気共鳴(NMR)スペクトルおよび質量分析法 (MS)のデー
タによって特徴づけた。NMRおよびMSのデータは下記の表４に記録する。
【０１０６】 例１４：（2- [4- (2, 5-ジメチルベンジル)-ピペラジン-1-イル]-4- [ (1-t-
ブチルオキシカルボニルアミノ-3,6-ジオキサオクタニル)-アミノカルボニル]-
チアゾール(化合物27) および2- [4- (2, 5-ジメチルベンジル)-ピペラジン-1-
イル]-4- [ (8-アミノ-3, 6-ジオキサ-オクタ-1-イル)- アミノ-カルボニル]-チ
アゾール (化合物28)の調製） （(i) 2- [4- (2, 5-ジメチルベンジル)-ピペラジン-1-イル]-4- [ (1-t-ブチ
ルオキシカルボニルアミノ-3,6-ジオキサオクタニル)-アミノカルボニル]-チア
ゾール(化合物27)の調製 ） アセトン(1.8 ml)および水(0.6 ml)の-20℃の混合液中の2- [4- (2, 5-ジメチル
ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-チアゾール-4-トリエチルアミンカルボン酸塩 (
D. A. Oren, ら, J. Mol. Biol., 259,120 (1996) および German Patent 2,726
,513, Chemical Abstracts 90,104016j (1979)) (194.2mg,0.449mmol)の溶液に
連続してN-メチルモルホリン (45mg, 0.445mmol), およびイソブチルクロルギ酸
(73.5 mg, 0.539mmol)を加えた。全混合液を、50%の水性アセトン(2.4ml)中の1-
アミノ-3,6-ジオキサ-8-t-ブトキシカルボニルアミノ-オクタン(112mg, 0.450mm
ol)の溶液に結合する前に、20℃で15分間攪拌した。その後 結果として生じた反
応混合物を室温で3時間攪拌し、乾燥かすために減圧乾燥した。残渣をジクロロ
メタン(30ml)と5% NaHCO3溶液(10ml)の間に分配した。有機層を水(10ml X 3)で
洗浄し無水Na2SO4上で乾燥し乾かすために減圧乾燥した。残渣はその後エーテル
に溶解させへキサンで希釈し2 -[4- (2, 5-ジメチルベンジル)-ピペラジン-1-イ
ル]-4- [ (l-t-ブチルオキシカルボニルアミノ-3,6- ジオキサオクタニル)-アミ
ノカルボニル]-チアゾール (化合物 27) (190mg, 75 %)を得た。 1H-nmr(CD30D)
δ (ppm) 1.45 (s, 9H), 2.25 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.58 (br. t, 4H),3.10
-3.70 (m, 18H), 7.01 (m, 3H), 7.35 (s, 1H). MS (ESI) 562 (M+1)+
【０１０７】 （(ii) 2- [4- (2, 5-ジメチルベンジル)-ピペラジン-1-イル]-4- [ (8-ア
ミノ-3,6-ジオキサ- オクタ-1-ニル)-アミノ-カルボニル]-チアゾール(化合物 2
8)の調製） 化合物27 (lOOmg, 0.178mmol) をアルゴン下室温で1時間トリフルオロ酢酸(2m
l)で処理し、その後減圧乾燥した。残渣はエーテル(50ml)と5 % Na2C03 溶液(lO
ml)の間に分配した。 有機層を水(10ml X 3)で洗浄し無水Na2SO4上で乾燥し、減
圧乾燥し、2- [4- (2, 5-ジメチルベンジル)-ピペラジン-l- イル]-4- [ (8-ア
ミノ-3, 6-ジオキサ-オクタ-1-イル)-アミノ-カルボニル]-チアゾール (化合物
28)(70mg, 85 %)を得た。 1H-nmr (CD30D) δ (ppm) 2.26 (s, 3H), 2.32 (s, 3
H), 2.55 (br. t,4H), 2.75 (br. t, 2H) 3.35-3.68 (m, 16H), 7.02 (m, 3H),
7.35 (s, 1H). MS (ESI)462 (M+1)+
【０１０８】 例１５：（2- [4- (2, 5-ジメチルベンジル)-ピペラジン-1-イル]-4- [ (12-ア
ミノ-4,9-ジオキサ- ドデカ-1-イル)-アミノ-カルボニル]-チアゾール (化合物
29)の調整） 例０１０７に記載された工程に従って、化合物 29 (30mg, 61 %)を 2- [4′-
(2″, 5″-ジメチルベンジル)-ピペラジン-l′-イル]-チアゾール-4-トリエチル
アミンカルボン酸塩 (40.6mg, 0.094mmol) および 1-アミノ-4,9-ジオキサ-12-t
-ブトキシカルボニルアミノ-ドデカン (30mg, 0.098mmol)から得た。 1Hnmr (CD 3 0D)δ(ppm) 1.51 - 1.81 (m, 8H), 2.32 (s, 3H), 2.38 (s, 3H),2.52 (br. t,
4H), 2.78 (t, 2H),3.11-3.86 (m, 16H), 7.02 (m, 3H), 7.35 (s, 1H). MS (E
SI) 518 (M+1)+。
【０１０９】 例１６：（4- (t-ブトキシカルボニルアミノアセチルアミノ)-ベンジル- 2- [4-
(2, 5ジメチルベンジル)-ピペラジン-1-イル]-チアゾール-4-カルボン酸 (化合
物 30)の調整） アセトン(5ml)中の 2- [4′-(2″,5″-ジメチルベンジル)-ピペラジン-l′-イ
ル]-チアゾール-4-トリエチルアミンカルボン酸塩 (64mg, 0.148mmol)の溶液に
、pH 1-2に調節したトリフルオロ酢酸を加えた。乾かすための減圧乾燥の前に、
溶液を室温で1分間攪拌した。その後残渣は1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド (34mg, 0.164mmol), 4-ジメチルアミノピリジン (2mg, 0.0164mmol), および
4- (t-ブトキシカルボニルアミノアセチルアミノ)- ベンジルアルコール (53.7
mg, 0.156mmol)を含むDMF(2ml)に溶解した。混合液をアルゴン下室温で16時間攪
拌し、その後ジクロロメタン(lOml)で希釈し、濾過した。 濾液を乾かすために
減圧乾燥した。残渣はエチルエーテル(40ml)と5 % NaHC03 溶液(lOml)の間に分
配した。エチルエーテル抽出物を水(10ml X 2)で洗浄し無水Na2SO4上で乾燥し減
圧乾燥した。残渣をエチルアセトン(１ml)に溶解させ、その後一晩冷蔵庫に置い
た。結晶は濾過によって回収し4″′- (t-ブトキシカルボニルアミノアセチルア
ミノ)-ベンジル 2- [4′- (2″, 5″-ジメチルベンジル)-ピペラジン-l′-イル]
-チアゾール-4-カルボン酸 (化合物 30) (23mg, 26%)を得た。1H-nmr (CD30D)
δ(ppm) 1.49 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.52 (br., 4H), 3.32-3
.92 (m, 8H), 4.81 (br., 2H), 6.95-7.60 (m, 8H). MS (ESI) 594 (M+1)+.
【０１１０】 例１７：（α-ω-bis-[5-[5-[2,6-ジクロロ-4 (4,5-ジヒドロ-2-オキサゾリル)
フェノキシ]-ペンチル]-イソキサゾリル-3-メトキシ- (3,6,9-トリオキサウンデ
シル-11- アミドメトキシ)]-ポリエチレングリコール(MWav600)(化合物31)の調
整） イソブチルクロロギ酸 (lOμl, 74μmol) を-12℃でアセトン(1ml)中のα-ω-
bis- (カルボキシミトキシ)-ポリエチレングリコール (MWav 600; 19mg, 31μmo
l), 水(40μ1), トリエチルアミン(9μl,62μmol)およびN-メチルモルホリン(1
μl,10μmol)の溶液に加え、12分間攪拌した。アセトン(1.5ml)中の化合物 2 (6
9 mol) の溶液および水(200μl)中の炭酸ナトリウム(7mg, 83μmol)を反応液に
加え、その後反応液を一晩10℃から室温までゆっくり温めた。反応混合物をシリ
カゲル(1g)上に吸収させ、シリカゲル(10g)上でDCM/メタノール/酢酸の比が90:9
:1の溶離液でクロマトグラフィーに流し、34%の収率でα-ω-bis-[5-[5-[2, 6-
ジクロロ-4 (4,5-ジヒドロ-2-オキサゾリル) フェノキシ]-ペンチル]-イソキサ
ゾリル-3- (2,5,8,11-テトラオキサトリデシルアミドメトキシ)]- ポリエチレン
グリコール (MWav600) (化合物 31) (20mg, 12μmol)を得た。1H nmr (CD30D):
δ= 7.9 (s, 4H); 6.3 (s, 2H); 4.65 (s, 4H), 4.55 (t, 4H); 4.15 (t, 4H);
4.05 (t, 4H); 4.0 (s, 4H); 3.7 (m, 60H); 3.95 (m, 4H); 2.85 (t, 4H); 2.0
-1.6ppm (m). MS (ES): (M+Na:Pegn=8)+1622.
【０１１１】 例１８：（1,8-bis- [5- [3- [2, 6-ジメチル-4-フェニルフェノキシ]-プロピル
]イソキサゾリル-3-メチルオキシ]-3,6-ジオキサオクタン (化合物 32)の調整） 水素化ナトリウム (オイル中60% , 4mg, 0.93μmol)を THF(2ml)中の化合物 8
(35mg, 75μmol) の溶液に加え、その後アルゴン下で1時間攪拌した後THF(1.5m
l)中のヨウ化テトラブチルアンモニウム (1Omg)および例００９４−００９７の
ブロモメチル化合物(30mg, 75μmol) を加え、反応液を一晩攪拌した。飽和塩化
アンモニウム(1 ml)を加えた後反応液を酢酸エチル(50ml)と水(15ml)の間に分配
した。有機相を塩水で洗浄し乾燥し(Na2SO4)濃縮しペールイエローのオイルを得
た。粗製の生成物をシリカゲル(10g)上で酢酸エチル/ヘキサンの比が1:1の溶離
液でクロマトグラフィーに流し35%の収率で透明なオイルとして 1,8-bis- [5- [
3- [2,6-ジメチル-4-フェニルフェノキシ]-プロピル]-イソキサゾリル-3-メチル
オキシ]-3,6-ジオキサオクタン (化合物 32) (21mg, 27μmol)を得た。1H nmr (
CDC13): δ= 7.6-7.2 (m, 14H); 6.14 (s, 2H); 4.61 (s, 4H); 3.86 (t, 4H);
3.67 (s, 12H); 3.06 (t, 4H); 2.32 (s, 12H) および2.22 (m, 4H). MS (ES):
(M+Na)+ 811.3947 (Calc. C48H56N208Na = 811.3911).
【０１１２】 例１９：（化合物 Nos. 33,34,35,36 および37 (表 3)の調製） 化合物 33,34,35,36 および 37 は化合物32を生成するために例１７に記載し
ものと本質的に同じ手法で化合物 9,10,11,12 と 13 および例５のブロモメチル
化合物から調製した。 化合物をシリカゲル上で精製し、核磁気共鳴(NMR)スペク
トルおよび質量分析法(MS)のデータによって特徴づけた。NMRとMSのデータは下
記の表4に記録した。
【０１１３】 例２０：（1,4-bis- [5- [3- [2, 6-ジメチル-4-フェニルフェノキシ]-プロピル
]イソキサゾリル-3- (2,5,8-トリオキサノニル)]-ベンゼン (化合物 38)の調整.
） 水素化ナトリウム (オイル中60% , 5mg, 123μmol)を THF中の化合物 7(35mg,
82μmol) の溶液に加え、その後アルゴン下で1時間攪拌した後ヨウ化テトラブ
チルアンモニウム (1Omg)およびジブロモ-p-キシレン(10.5mg, 41μmol) を加え
、反応液を一晩攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウムによって消光しその後
酢酸エチル(50ml)と水(10ml)の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し乾燥し(Na2 SO4)濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル(12g)上でDCM/メタノールの比が98.5:
1.5の溶離液でクロマトグラフィーにかけ48%の収率で 1,4-bis- [5- [3- [2,6-
ジメチル-4- フェニルフェノキシ]-プロピル]-イソキサゾリル-3- (2,5,8-トリ
オキサノニル)]-ベンゼン (化合物 38) (19mg, 20μmol)を得た。1H nmr (CDCl3 ): δ = 7.6-7.2 (m, 18H); 6.14 (s, 2H); 4.62 (s, 4H); 4.55 (s, 4H); 3.85
(t, 4H); 3.7-3.55 (m, 16H); 3.05 (t, 4H); 2.32 (s, 12H) および 2.21 (m,
4H).MS (ES): (M+Na)+(Calc.C58H68N2O10Na=975.4748).
【０１１４】 例２１：化合物39、40および41の調整(表３) 化合物38を得るために例20に記載したものと本質的に同じ方法を用いて化合物
8.9および10から化合物39、40および41を調整した。化合物をシリカゲル上で精
製し核磁気共鳴(NMR)スペクトルおよび質量分析法 (MS)のデータによって特徴づ
けた。NMRおよびMSのデータは下記の表４に記録している。
【０１１５】 例２２：(1,3-bis- [5- [3- [2, 6-ジメチル-4-フェニールフェノキシ]-プロピ
ル)イソキサゾリル-3-メトキシ- (3-オキサペンチル-5-アミノカルボニルアミノ
) ]-6-メチルベンゼン (化合物42))の調整 トリエチルアミン(10mg,101μmol)を含むDMF(1.5ml)中の化合物(43mg, 101μm
ol)の溶液にトルエン-2,4-ジイソシアン酸(8mg, 46μmol)を加えその後反応液を
アルゴン下で４日間攪拌した。反応液をシリカゲル（１ｇ)上に吸収させシリカ
ゲル(10g)上でDCM/メタノールの比が96:4の溶離液上でクロマトグラフィーに流
し73%の収率で1,5-bis- [5- [3- [2,6- ジメチル-4-フェニールフェノキシ]-プ
ロピル]-イソキサゾリル-3-メトキシ- (3-オキサペンチル-5- アミノカルボニル
アミノ)]-6-メチルベンゼン (化合物42) (38mg, 37μmol) 1H nmr (CDCl3): δ
= 7.6-7.2 (m, 17H); 6.12 (s, 1H); 6.10 (s, 1H); 4.63 (s, 2H); 4.59 (s, 2
H); 3.85 (m, 4H); 3.7-3.5 (m, 12H); 3.42 (m, 4H); 3.05 (m, 4H); 2.31 (s,
12H); 2.21 (m, 4H) and 2.13 (s, 3H). MS (ES): (M+Na)+1045.5100 (Calc. C 59 H7ON601ONa=1045.5028).
【０１１６】 例２３：(化合物43,44,45,46, 47,48 および 49 (表3))の調整 化合物42を得るために例２２に記載したものと本質的に同じ方法を用いて、化
合物15,16および17から化合物43、44および45を調製した。また4,4’-メチレン-
bis-(フェニールイソシアン酸)と化合物14,15,16および17の反応と同様の方法を
利用して化合物46,47,48および49を得た。化合物をシリカゲル上で精製し核磁気
共鳴(NMR)スペクトルおよび質量スペクトル(MS)のデータによって特徴づけた。N
MRおよびMSのデータは下記の表４に記録している。
【０１１７】 例２４：(1,5-bis- [5- [3- [2, 6-ジメチル-4- (5-トリフルオロメチル-1,2,4
オキサジアゾリル) フェノキシ-プロピル]-イソキサゾリル-3-メチルオキシ]-3-
オキサペンタン (化合物50)の調整) ((i) 3- (ブロモメチル)-5- (3-t-ブチルフェニルシリルオキシプロピル) イ
ソキサゾールの調整) T-塩化ブチルジフェニルシリル (6.0g, 22mmol) を無水DMF(5ml)中の3- (t-ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル)-5- (3-ヒドロキシプロピル) イソキサゾール(4
.74g, 17.5mmol), イミダゾール(1.55g, 22.7mmol) の溶液に加えた。その後反
応液をアルゴン下で一晩攪拌した。反応液を濃縮しへキサン(300ml)に抽出し水(
3x50ml)および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)濃縮しその後シリカゲ
ル(300g)上でヘキサン/酢酸エチルの比が97:3の溶離液上でクロマトグラフィー
に流し93%の収率で3- (t-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-5- (3-t- ブチル
ジフェニルシリルオキシプロピル) イソキサゾール(8.3g, 16.3mmol) を得た 。 1 H nmr (CDC13): δ= 7.66 (m, 4H); 7.42 (m, 6H); 6.00 (s, 1H); 4.72 (s, 2
H); 3.71 (t, 2H); 2.88 (t, 2H); 1.94 (m, 2H); 1.06 (s, 9H); 0.92 (s, 9H)
and 0.10 (s, 6H). M. S.(M+H)+510.2887 (Calc. C29H43NO3Si2H = 510.2848).
例５に従って酸性の加水分解によってシリルオキシ基を除去することにより3-
(ヒドロキシメチル)-5- (3-t- ブチルジフェニルシリルオキシプロピル)イソキ
サゾールを91%の収率で得た。1H nmr (CDC13): 8δ= 7.65 (m,4H); 7.42 (m, 6H
); 5.96 (s, 1H); 4.70 (s, 2H); 3.71 (t, 2H); 2.88 (t, 2H); 1.94 (m, 2H)a
nd 1.06 (s, 9H). M. S. (M+H)+396.2009 (Calc. C23H29NO3SiH = 396.1987).例
１に従って臭素化を行なうことによってブロモメチル化合物3-(ブロモメチル)-5
- (3-t-ブチルジフェニルシリルオキシプロピル) イソキサゾールを75%の収率で
得た。1H nmr (CDCl3): δ= 7.66 (m, 4H); 7.42 (m, 6H); 6.00 (s, 1H); 4.37
(s, 2H); 3.71 (t, 2H);2.89 (t, 2H); 1.94 (m, 2H) and 1.07 (s, 9H). M. S
. (M+Na)+480.0959 (Calc.C23H28NO2BrSiNa = 480.0957).
【０１１８】 ((ii) 3- (l-ヒドロキシ-3, 6-ジオキサヘプチル)-5- (3-t- ブチルジフェ
ニルシリルオキシプロピル)-イソキサゾリルの調整) 化合物７を得るために例５に記載したものと本質的に同じ方法を用いてTHF中
のジエチルグリコールおよび水素化ナトリウムにブロモメチル化合物を反応させ
ることにより3- (1-ヒドロキシ-3, 6-ジオキサヘプチル )-5- (3-t-ブチルジフェニルシリルオキシプロピル)]-イソキサゾールを67%の収
率で得た。1H nmr (CDC13): δ = 7.65 (m, 4H); 7.39 (m, 6H); 6.02 (s, 1H);
4.60(s, 2H); 3.67 (m, 10H); 2.89 (t, 2H); 1.94 (m, 2H) および 1.06 (s,
9H). M. S.(M+Na)+506.2343 (Calc. C27H37NO5SiNa= 506.2329).
【０１１９】 ((iii) 1,5-bis- [5- [3- [2, 6-ジメチル-4- (5-トリフルオロメチル-1 ,2
,4-オキサジアゾリル)フェノキシ]-プロピル]-イソキサゾリル-3-メチルオキシ]
-3-オキサペンタン(化合物50)の調整) 水素化ナトリウム(オイル中60%,16mg,0.39mmol)を、THF中の3-(1-ヒドロキシ-
3,6-ジオキサヘプチル)-5-(3-t-ブチルジフェニルシリルオキシプロピル]-イソ
キサゾール(ii)(127mg,0.26mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(10mg)およ
び3-(ブロノメチル-5-(3-t-ブチルジフェニルシリルオキシプロピル)イソキサゾ
ール(120mg,0.26mmol)の溶液に加えた。その後反応液をアルゴン下で一晩攪拌し
た。反応液を飽和塩化アンモニウムで消光しその後酢酸エチル(3×25ml)と塩水(
10ml)の間に分配した。有機相を乾燥し(Na2SO4)濃縮した。粗製の残渣をシリカ
ゲル(20g)上でヘキサン/酢酸エチルの比が75:25の溶離液上でクロマトグラフィ
ーに流し1,5-bis-[5-[3-(t-ブチルジフェニルシリルオキシプロピル)]-イソキサ
ゾリル-3-メチルオキシ]-3-オキサペンタン(144mg,0.167mmol)を64%の収率で得
た。1H nmr(CDCl3)：δ＝7.62(m,8H); 7.40(m,12H); 6.00(s,2H); 4.58(s4H); 3
.70(t,4H);3.65(s,8H);2.87(t,4H);1.92(m,4H)および 1.05(s,18H)。テトラブチ
ルアンモニウムフルオライドのTHF溶液(1M,0.465ml,0.465mmol)をTHF(3ml)中の
付加物(133mg, 0.155mmol)の溶液に加え反応液をアルゴン下で一晩攪拌した。反
応液を濃縮しその後塩水(5ml)と酢酸エチル(3x20ml)の間に分配した。結合した
有機相を乾燥し(Na2SO4)その後濃縮し粗製の残渣をシリカゲル(7.5g)上でDCM/メ
タノールの比が96:4の溶離液上でクロマトグラフィーに流しブリッジング化合物
1,5-bis- [5- [3-ヒドロキシプロピル]-イソキサゾリル-3-メチルオキシ]-3- オ
キサペンタン(57mg, 0.148mmol) を96% の収率で得た。1H nmr (CDC13): 8δ= 6
.09 (s, 2H);4.57 (s, 4H); 3.67 (t, 4H); 3.64 (s, 8H); 2.84 (t, 4H) and 1
.92 (m, 4H).ジイソプロピルアゾジカルボン酸(38mg, 189μmol)をエーテル(1ml
)中のブリッジング化合物(29mg, 76μmol)、トリフェニルフォスフィン(50mg, 1
89μmol)2,6-ジメチル-4-(5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾリル)フェ
ノール(49mg, 189μmol)(文献J. Med. Chem. (1995) 38 1355の工程に従って調
整した)に加えた。その後反応液を室温まで温めアルゴン下で一晩攪拌した。反
応液を濾過し濃縮しその後粗製の残渣をシリカゲル(10g)上でヘキサン/酢酸エチ
ルの比が2:1の溶離液上でクロマトグラフィーに流し1,5-bis-(5-[3-[2,6-ジメチ
ル-4-(5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾリル(フェノキシ]-プロピル]-
イソキサゾリル-3-メチルオキシ]-3-オキサペンタン (化合物50) (48mg, 55 umo
l) を73%の収率で得た。1H nmr (D6 アセトン): δ= 7.77 (s, 4H); 6.31 (s, 2
H); 4.58 (s, 4H); 3.97 (t,4H); 3.64 (s, 8H); 3.09 (t, 4H); 2.36 (s, 12H)
および2.25 (m, 4H). 19F nmr (D6 アセトン):δ=65.5ppm.
【０１２０】 例２５：(化合物51,52 および 53 (表 3)の調製) 化合物50を得るために例２４に記載したものと本質的に同じ方法を用いて化合
物51 ,52 および 53 をステップ(ii)の適切なグリコールを用いて調製した。化
合物をシリカゲル上で精製し核磁気共鳴(NMR)スペクトルおよび質量分析法のデ
ータによって特徴づけた。NMRおよびMSのデータを下記の表４に記録する。
【０１２１】 例２６：(1,4-bis- [5- [3- [2, 6-ジメチル-4- (5-トリフルオロメチル-1,2,4
オキサジアゾリル) フェノキシ]-プロピル -イソキサゾリル-3- (2,5,8-トリオ
キサノニル)]-ベンゼン (化合物54)の調整) 水素化ナトリウム (21mg, 0.52mmol)を例０１１９ (169mg, 0.35mmol)のステ
ップ(ii)の生成物、ジブロモ-p-キシレン(44mg, 0.17mmol)およびヨウ化テトラ
ブチルアンモニウム(13mg)の溶液に加えた。反応液をアルゴン下で一晩攪拌する
ために置いた。飽和塩化アンモニウム(1ml)を加えた後反応液を塩水(10ml)と酢
酸エチル(2x50ml)の間に分配した。結合した有機相を乾燥し(Na2SO4)その後濃縮
した。粗製の残渣をシリカゲル(2x15g)上でヘキサン/酢酸エチルの比が3:2その
後DCM/メタノールの比が98.5:1.5の溶離液上でクロマトグラフィーに流し1,4-bi
s- [5- [3- (t- ブチルジフェニルシリルオキシプロピル)]-イソキサゾリル-3-
(2,5,8-トリオキサノニル)]-ベンゼン (86mg, 80μmol)を 46% の収率で得た。I H nmr (CDC13): δ= 7.65 (m, 8H); 7.40 (m, 12H); 7.30 (s, 4H); 6.01 (s, 2
H); 4.59 (s, 4H); 4.54 (s, 4H); 3.70 (t, 4H); 3.7-3.55 (m, 16H); 2.87 (t
, 4H); 1.92 (m, 4H) and 1.05 (s, 18H). M.S. (ES) (M+Na)+1091.5187 (Calc.
C62H80N2O10Si2Na= 1091.5228)フッ化テトラブチルアンモニウム (1M, 225μl,
225μmol)のTHF溶液をTHF(3ml)中の1,4-bis-[5-[3-(t-ブチルジフェニルシリル
オキシプロピル)]-イソキサゾリル-3-(2,5,8-トリオキサノニル)]ベンゼン(80mg
, 75μmol)に加えた。 アルゴン下で一晩攪拌した後反応液を濃縮し残渣をシリ
カゲル(7.5g)上でDCM/メタノールの比が96:4でクロマトグラフィーに流しブリッ
ジング化合物1,4-bis- [5- [3- (ヒドロキシプロピル)]-イソキサゾリル- 3- (2
,5,8-トリオキサノニル)]-ベンゼン 1,4-bis- [5- [3- (t-ブチルジフェニルシ
リルオキシプロピル)]-イソキサゾリル-3- (2,5,8-トリオキサノニル)]-ベンゼ
ン (40mg, 67μmol) を90%の収率で得た。 1H nmr (CDCl3): δ= 7.30 (s, 4H);
6.09 (s, 2H); 4.59 (s, 4H); 4.54 (s, 4H); 3.60 (m, 20H); 2.82 (t, 4H) a
nd 1.90 (m, 4H).M.S. (ES) (M+Na)+615.2920 (Calc. C30H44N2O10Na = 615.288
2).化合物50を得るために例２４に記載したものと本質的に同じ方法を用いてブ
リッジング化合物を二価の 2, 6-ジメチル-4- (5-トリフルオロメチル-1,2,4-オ
キサジアゾリル) フェノールに反応させることによって1,4-bis- [5- [3- [2, 6
-ジメチル-4- (5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾリル)フェノキシ]-プ
ロピル]-イソキサゾリル-3- (2,5,8-トリオキサノニル)]-ベンゼン (化合物54)
(32mg, 30μmol)を 50% の収率で得た。1H nmr (D6 アセトン):δ = 7.82 (s, 4
H); 7.36 (s, 4H); 6.32 (s, 2H); 4.62 (s, 4H); 4.57 (s, 4H); 4.01 (s, 4H)
; 3.75-3.6 (m, 16H); 3.11 (t, 4H); 2.41 (s, 12H) および2.29 (m, 4H). 19F
nmr (D6 acetone): δ= -65.5ppm. M. S. (ES) (M+Na) + 1095.3885 (Calc. C5 2 H58 F6N6O12Na= 1095.3900).
【０１２２】 例２７：例２５に記載したようにステップ(ii)を実施することによって適当なジ
オールを用いて化合物54を得るために例２６に記載したものと本質的に同じ方法
を用いて化合物55、56 および 57を調製した。化合物をシリカゲル上で精製し核
磁気共鳴(NMR)スペクトルおよび質量分析法(MS)のデータによって特徴づけた。N
MRおよびMSのデータは下記の表４に記録する。
【０１２３】 例２８：（1,6-bis- [6- [4- (3-メチルフェニール)-ピペラジ-1-ニル-ピリダジ
-3-ニルオキシ]-3-オキサペンチル-5-アミノカルボニルアミノ] ヘキサン (化合
物 58)の調製） （(i) Preparation of 3- [5-アミノ-3-オキサペンチルオキシ]-6- [4- (3-メ
チルフェニル)-ピペラジ-l- ニル]-ピリダジンの調整） 3-クロロ-6- [4- (3-メチルフェニル)-1-ピペラジニル]ピリダジン (300 mg, 1
mmol) を2- (2-アミノエトキシ)エタノール(3 ml)中の金属ナトリウムの溶液(14
0 mg, 6 mmol)に加えた。その後アルゴン下で6時間100℃に加熱した。ほとんど
の過剰のアミノエトキシエタノールを減圧下で蒸留することによって除去しまた
残渣に氷水を加え厚い白色の沈殿を得た。冷たい懸濁液を2-3分攪拌しその後濾
過しスティック状白色固体(240mg)を得た。 1H NMR (CDC13): δ 2.3 (s, 3H);2
.9 (t, 2H); 3.3 (m, 4H); 3.5-3.6 (m, 4H); 3.6-3.7 (4H); 3.75 (m, 2H); 3.
8 (m, 2H); 4.6 (m, 2H); 6.7-6.8 (m, 3H); 6.9 (d, 1H); 7.1 (d, 1H); 7.1-7
.2 (m, 1H).
【０１２４】 （(ii) Preparation of 6-bis- [6- [4- (3-メチルフェニル)-ピペラジ-1-
ニル]-ピリダジ-3-ニルオキシ]- 3-オキサペンチル-5-アミノカルボニルアミノ]
ヘキサン (化合物 58)の調製 ） 1,6-ジイソシアナトヘキサン (17μl, 0.1 mmol)をピリジン(10 ml)中の3- [2
- (2-アミノエトキシ)エトキシ]-6- [4- (3-メチルフェニル)-l-ピペラジニル]
ピリダジン(70mg, 0.2 mmol)の溶液に室温で攪拌しながら加えた。反応液を2時
間50℃に温め、室温で20時間攪拌しその後ピリジンを回転式乾燥機で除去した。
トルエン(2x10 ml)を残渣に加えその後回転式乾燥機で乾燥した。残渣をシリカ
ゲル(9.5g)上で溶離液としてクロロホルムを用いてクロマトグラフィーに流した
。カラムから最初に溶離した化合物は白色固体であり二量体生成物である1,6-bi
s -[6-[4- (3-メチルフェニル)-l-ピペラジニル]-3-ピリダジニル] オキシエトキ
シエチルウレイド] ヘキサン(化合物 58) (35 mg, 40%)であると確認した。1H N
MR (CDC13): δ 1.2-1.5 (m, 4H); 2.3 (s,3H); 3.1 (t, 2H); 3.2-3.4 (m, 6H)
; 3.5-3.7 (m,6H); 3.8 (m,2H); 4.5 (m,2H);6.7-6.8 (m,3H); 6.9 (d,1H); 7.1
(m,1H); 7.1-7.2 (m,1H). Mass spectrum(ESI): 883.5 (M+1), 648.1,469.2,44
7.2,442.27 (M/2+1).
【０１２５】 例２９：（デンドライマー (化合物 59)） チオホスゲン(65mg, 570mol)をトリエチルアミン(57mg, 570μmol)を含むDCM
中の化合物 17 (136mg, 226μmol)の溶液に加えた。反応液をアルゴン下室温で1
時間攪拌しその後反応液を濃縮しシリカゲル(lOg)上でDCM中の1%から2.5%のMeOH
の溶解液上でクロマトグラフィーに流し3- (1- イソチオシアナト-3,6,9,12,15,
18-ヘキサオキサノナデシル)-5- [3- [2,6-ジメチル-4-フェニルフェノキシ]-プ
ロピル]-イソキサゾール (80mg, 124μmol) を55%の収率で得た。1H nmr (CDC13 ):δ = 7.6-7.2 (m, 7H); 6.15 (s, 1H); 4.62 (s, 2H); 3.86 (t, 2H); 3.7-3.
5 (m, 24H); 3.06 (t, 2H); 2.33 (s, 6H) and 2.22 (m, 2H). M. S. (ES) (M+N
a)+ 665.2861 (Calc. C34H46N208SNa = 665.2861). DMF(1.5ml)中のイソシアン
酸 (80mg, 124μmol) の溶液をトリエチルアミン(12.5mg, 124μmol)を含むDMF(
lml)中の Starburst dendrimer generation 0 (lOmg, l9pmol)の溶液に加えた。
反応液を一晩アルゴン下室温で攪拌しその後反応液を濃縮しシリカゲル(lOg)上
でDCM中の10%のMeOHの溶解液上でクロマトグラフィーに流しデンドライマー化合
物 59 (24mg, 8μmol)を42%の収率で得た。 1H nmr (CDCl3) : δ = 7.95 (NH);
7.60 (NH); 7.6-7.2 (m, 28H); 6.14 (s, 4H); 4.61 (s, 8H); 3.86 (t, 8H);
3.8-3.5 (m, 26H); 3.4 (br, 8H); 3.06 (t, 8H); 2.6 (br, 8H); 2.32 (s,24H)
および 2.22 (m,8H).M.S.(ES)(M+2Na)++1565.7771(Calc. C158H232N18036S4Na2 = 1565.7749).
【０１２６】 例３０：（3- (l- (6-ビオチンアミドヘキシル)アミド-3,6,9,12,15,18-ヘキサ
オキサノナデシル)-5- [3- [2, 6-ジメチル-4-フェニルフェノキシ]プロピル]-
イソキサゾール (化合物 60)の調製） 固体のスルホサクシニミジル 6- (ビオチンアミド)ヘキサノン酸 (150mg, 0.2
7mmol) をDMF(1.5ml)中の化合物 17 (75mg, 0.134mmol)および炭酸カリウム (92
mg, 0.67mmol)を含む懸濁液にゆっくり加えた。 反応液をアルゴン下で一晩攪拌
しその後酢酸エチル(100ml)と水(30ml)の間に分散し、飽和炭酸塩で洗浄し乾燥
した(Na2SO4)。粗製の生成物をシリカゲル(2g)上で吸収しシリカゲル(8g)上で5%
-10%のMeOHの溶解液上でクロマトグラフィーに流し3- (1- (6- ビオチンアミド
ヘキシル)アミド-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサノナデシル)-5- [3- [2, 6-ジメ
チル-4-フェニルフェニオキシ]-プロピル]-イソキサゾール 60 (50mg, 0. 05mmo
l) を40%の収率で得た。 1H nmr δ= 1.8- 1.3 (br, 12H); 2.24 (m, 2H); 2.32
(s, 6H); 3.06 (m, 2H); 3.3-2.9 (br, 9H); 3.45 (br, 2H); 3.65 (s, 22H);
3.87 (m, 2H); 4.5 (br, 2H); 4.61 (s, 2H); 6.14 (s, lH); 7.27 (m, 3H); 7.
40 (m, 2H) and 7.53 (m, 2H). MS (ESI) 940 (M+H)+.
【０１２７】 例３１：（1,2-bis [4- [2- [l- (6-メチル-3-ピリダジニル)-4-ピペリジニル]-
エトキシ]ベンザルド]-O-エチルオキシム (化合物 61)の調製） （(i) 4- [2- [l- (6-メチル-3-ピリダジニル)-4-ピペリジニル]エトキシ]
ベンザルドの調製） THF(3ml)中のジイソプロピルアザジカルボン酸(0.69g, 3.4mmol)の溶液をUS4,
992,433に記載の 無水THF(20ml)中のトリフェニルホスフィンおよび 4-ヒドロキ
シベンズアルデヒド (345mg,2.8mmol) のように調製した 1- (6-メチル-3-ピリ
ダジニル)-4-ピペラジンエタノール (500mg, 2.3mmol)を含む溶液に加えた。オ
レンジ色の反応液を一晩アルゴン下で攪拌しその後シリカゲル(3g) 上でクロロ
ホルム/酢酸エチルの比が３：１の溶離液上でクロマトグラフィーに流し4- [2-
[l- (6-メチル-3-ピリダジニル)-4-ピペリジニル]-エトキシ] ベンザルド (470m
g, 1.45mmol)を56%の収率で得た。 1Hnmrδ=1. 3 (m, 2H); 1.9 (m, 3H); 2.71
(s, 3H); 3.03 (m, 2H); 4.13 (m, 2H); 4.39 (m, 2H) 7.00 (m, 2H); 7.17 (d,
1H); 7.31 (d, 1H); 7.83 (m, 2H) and 9.89 (s, 1H).
【０１２８】 （(ii) 1,2-bis- [4- [2- [l- (6-メチル-3-ピリダジニル)-4-ピペリジニル
]- エトキシ] ベンザルド]-O-エチルオキシム61の調製） 文献J. Org. Chem. (1984) 49 4487 Tetrahedron Lett.(1984) 25 2093に従っ
て調製した 1,2-二塩酸ジアミノオキシエタン (8mg, 0.05mmol)を含む懸濁液、D
MF(lml)中の4-[2-[1-(6-メチル-3-ピリダジニル)-4-ピペリジニル]-エトキシ]
ベンザルド (32mg, 0.lmmol) および炭酸ナトリウム (26mg, 0.25mmol)を一晩室
温で攪拌した。 反応液を濾過しシリカゲル（１g)上に吸収しその後シリカゲル(
4g)酢酸エチル/ヘキサンの溶離液上でクロマトグラフィーに流し1,2-bis [4- [2
- [l- (6-メチル-3- ピリダジニル)-4-ピペリジニル]-エトキシ] ベンザルド]-O
-エチルオキシム 61を得た。
【０１２９】 例３２：（哺乳類細胞培養検定法における抗HRV活性） （ウイルス細胞変性作用(CPE)の阻害および細胞毒性の測定） ウイルス複製を抑制するためのおよびそれによってHRVが導入されたCPEから細
胞を保護する化合物の能力をHRV型1AとHRV型２にそれぞれ感染したヒト胎児肺(M
RC-5)および口腔のヒト表皮細胞癌(KB)細胞を用いて測定した。胎児子ウシ血清
で補足された従来の哺乳類組織培養液(必要最小限の溶媒のような)を用いて96ウ
エル組織培養プレートの中で増殖した細胞をSidwellおよびHuffman（Applied Mi
crobiology,22,797-801(1971))によって記載されたものと本質的に同じ検定法で
用いた。試験化合物を100%無水ジメチルスルホキサイドに溶解し、組織培養液で
順次に希釈した。テスト化合物の抗ウイルス効果は検定の工程を通して有意なCP
Eを引き起こすのに十分な試験ウイルスの存在下で組織培養ウエルを６種から７
種の化合物濃度の希釈系に曝露することによって評価した。対照細胞はまた化合
物は加えないが同じ条件下でウイルスが存在しないかまたはウイルスに感染した
同一濃度の化合物に曝露した。立証された抗HRV効果をもつ化合物を試験化合物
に対して平行した同一の工程によって検定した。組織培養液は同様に補足され、
検定の期間中細菌の増殖を抑えながらも細胞の生存能力を維持し、ウイルスの増
殖を維持した(補足：２％子ウシ胎児血清0.01%炭酸ナトリウム50g/mlゲンタマイ
シン、５M塩化マグネシウム、10mM塩化亜鉛)。検定は有意なCPEが処理されてい
ないHRVに感染した対照細胞(一般的に５日と８日の間)の顕微鏡学的検査によっ
て観察されるまで5%CO2中で37℃でインキュベートした。この時全ての感染した
培養液は光学顕微鏡および０(CPE無)から４(最高のCPE)までのスケールでスコア
をつけたCPEを用いて視覚によって検査した。感染していない処理された培養細
胞は細胞毒性効果(例えば細胞増大、顆粒化、丸くすること、分離)のために同様
にスコアをつけた。これらのスコアーは化合物の濃度対％CPEもしくは％細胞毒
性のプロットからそれぞれ直線回帰分析によってEC50(50%の抗ウイルス効果を得
る化合物の濃度)値およびCC50(50%の細胞毒性を得る化合物の濃度)値を算出する
ために用いた。CC50値の代わりとして一部の症例で細胞毒性が最小毒性濃度(MTC
)として表された。MTCは細胞毒性効果が認められる最も低い化合物濃度に一致す
る。
【０１３０】 細胞生存能力を測定するために重要な染色法がまたCPEおよび細胞毒性効果の
定量のために利用された。重要な染色法はニュートラルレッドを取り込み(Modif
ication of the method of McManus, Appl. Environment. Microbiol., 31,35-3
8,1976)もしくはXXT代謝のいずれかに基づいている。検定が顕微鏡下の視覚でス
コアをつけられた後100ｌのニュートラルレッド(NR)溶液(リン酸緩衝生理食塩液
(PBS)中の0.34%NR)をそれぞれのウェルに加え丁寧に混合した。２時間37℃のイ
ンキュベーターに戻し生存可能な細胞によってNRの取り込みを促進した。培養液
/NR混合液を細胞の表面から吸引し、それをPBSで２回洗浄した。Sorensenクエン
酸緩衝液Iを含む0.25mlの絶対温度のエタノールを混合液に丁寧に加え30分暗所
で室温でインキュベートしNRを溶解した。その後、生存可能な細胞のNR染色をBi
oTekEl-309マイクロプレートリーダーを用いて540および405nmの二重波長でNR溶
液の色素濃度を測定することによって分光光度法で定量した。この二つの測定の
違いは自動的にバックグラウンドのエラーを除去することである。EC50CC50価は
NR染色に対する化合物濃度を適合させる回帰分析によって測定した。XTT法は37
℃で４時間インキュベートした個々のウェルおよびプレートに加えられたXTT(培
養液中の1mg/ml)溶液の利用を含んだ。XTT代謝を二重波長が450nmおよび650nmで
あること以外上に述べたものと同様の方法で分光光度法によって測定した。EC50 CC50値は上記と同じ方法を用いて回帰分析によって測定した。
【０１３１】 結果を下の表５に示す。選択性指数(SI)はCC50またはMTCをEC50で割った値で
ある。
【０１３２】 例３３：（哺乳類細胞培養検定におけるエンテロウイルスに対する活性） 本発明の化合物50および56は例３０に記載した同様の細胞検定法を用いて他の
ピコルナウイルスに対する試験を行なった。また結果は下の表６に示している。
【０１３３】 この明細書とその後の請求項の全体にわたって、文脈からその他の意味となる
場合を除き、「含む、comprise」という単語、およびその変形である「comprise
s」、「comprising」等はこの文書の中で述べられた全体または段階、あるいは
全体または段階の群を含むことを意味し、その他のいかなる全体または段階ある
いは全体と段階の群を除外するものではない。
【０１３４】 当業者はこの明細書の中に記載された本発明が特定記述されたもの以外に変化
あるいは変形の余地があると評価するであろう。本発明はこのようなすべての変
化および変形を含んでいると理解すべきである。本発明はまたこの明細書の中で
表し、又は示したすべての段階、特徴、成分もしくは化合物を、個々にもしくは
集団的に包含し、前記のあらゆる二つ以上の段階または特徴の如何なるおよびす
べての組み合わせを包含する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 ４Ｃ０８６ 31/501 31/501 ４Ｃ２０６ Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 31/12 ４Ｈ００６ 31/14 31/14 31/16 31/16 Ｃ０７Ｄ 237/22 Ｃ０７Ｄ 237/22 261/08 261/08 277/56 277/56 401/14 401/14 413/12 413/12 413/14 413/14 495/04 １０３ 495/04 １０３ Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ 33/50 33/50 Ｚ 33/569 33/569 Ｈ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ワトソン、ケイス、ジー オーストラリア国 ビクトリア、サーレイ ヒルズ、エラスムス ストリート 23 (72)発明者 ウー、ウェン − ヤン オーストラリア国 ビクトリア、マウント ウェバーリー、マンロ アベニュー 34 (72)発明者 ジン、ベッティ オーストラリア国 ビクトリア、マウント ウェバーリー、マンロ アベニュー 34 (72)発明者 タッカー、サイモン、ピー オーストラリア国 ビクトリア、ブラック ロック、カラカッタ ストリート 10ビ ー Ｆターム(参考） 2G045 AA25 AA28 AA40 BA14 BB20 BB24 CB01 CB21 DA36 DA77 FA16 FB03 FB07 GC10 4C033 AD06 AD13 AD16 AD17 AD20 4C056 AA01 AB01 AC01 AD01 AE03 FA08 FB01 FC01 4C063 AA01 AA03 AA05 BB08 CC28 CC52 CC58 DD10 DD51 EE01 4C071 AA01 BB01 CC01 CC21 DD05 EE05 FF03 GG06 HH04 JJ01 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC41 BC67 BC69 BC71 CB27 GA07 GA09 GA12 GA16 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZB33 ZC41 ZC78 4C206 AA01 AA02 AA03 JA74 KA01 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZB33 ZC41 ZC78 4H006 AA01 AB29 TN30 TN50 TN60

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 二つ以上のカプシド結合部分から成るピコルナウイルスに対
    して結合可能な化合物。
  2. 【請求項２】 ピコナウイルスカプシドがHRVカプシドである請求項１記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】 カプシド結合部がHRVカプシド結合化合物の機能性結合残基
    である請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 カプシド結合部が非重合体の主鎖もしくはコア（core）に共
    有結合で付着し、その結果二つ以上のカプシド結合部が同時に同じHRVカプシド
    あるいは別のHRVカプシドにおける個々の疎水性ポケット内に結合できる請求項
    １記載の化合物。
  5. 【請求項５】 10,000より小さい分子量をもつ請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 前記の非重合体の主鎖もしくはコアが酸素、イオウおよび窒
    素；アミノ酸のオリゴマー、アクリルアミド、N-で置換したアクリルアミド、ア
    クリル酸、アルケンオキシ部分、アミノアルカノイン酸、炭水化物、小さいもの
    から中程度のものまでの樹枝状のコア、およびシクロデキストリンの中から選択
    した一つ以上の異種原子を含む直鎖の、分枝のあるいは環状C1-C70アルキル(任
    意に一つ以上の二重結合または三重結合を含む)の残基である請求項４記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】 主鎖もしくはコアがカプシド結合部の付着する二つ以上のリ
    ンカー基を含み、前記のリンカー基がピコルナウイルスの細孔を通過することが
    でき、また前記のカプシド結合部がピコルナウイルスカプシドの疎水性ポケット
    の内部に到達し結合が可能になるために充分な長さをもつ請求項４記載の化合物
    。
  8. 【請求項８】 アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキレン
    オキシ、アミノ酸、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ
    、アルコキシ、アルキル尿素、アルキルヒドラジドおよびそれらの組み合わせか
    らリンカー基を他に関係なく選択される請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 主鎖および/もしくは一つ以上のリンカーが利用できる程度
    の遊離を制限する官能基あるいは部分を含む請求項７記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 官能基もしくは部分がアルケニル、アリールもしくはアミ
    ド基である請求項9記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 2個と10個の間のカプシド結合部をもつ請求項４記載の化
    合物。
  12. 【請求項１２】 主鎖もしくはコア上に位置する5個のカプシド結合部をも
    ち、その結果そのカプシド結合部がピコルナウイルスカプシドの五つの部分から
    成る二十面体の軸の一つに位置する5個の疎水性ポケット内に結合する請求項１
    １記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 対称性ダイマーの形の請求項１記載の化合物
  14. 【請求項１４】 カプシド結合部を構造式(1) Ar1(X)mW(Y)nAr2 （1） の化合物から誘導する請求項１記載の化合物（ただし、Ar1およびAr2は任意に同
    一のもしくは別のアリール基に置換する； XおよびYはO、S、CO、C(O)O、CONRもしくはNRの中から他に関係なく選択され
    、Rは水素あるいはC1-6アルキルである；また Wは二価のスペーサー基であり、mとnは他に関係なく0もしくは1である）。
  15. 【請求項１５】 二価のスペーサー基を、一つ以上の二重結合もしくは三重
    結合をもつ1個から10個の炭素原子から成る任意に置換された直鎖のあるいは分
    枝のアルキレン基；任意に置換されたアリール基；任意に置換されたアルキレン
    オキシ基；および任意に置換された、飽和のあるいは不飽和の、およびＯ、Ｓと
    Ｎの中から選んだ一つ以上の異種原子を含む脂肪族環から選択される請求項１４
    記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 ｍが１から９である-(CH2)m-；Zが一つ以上の二重結合も
    しくは三重結合を含む任意に置換されたC2-C6アルキレン基である-(CH2)p-Z-(CH 2 )q;あるいはO、SとNの中から選択された１個から４個の異種原子を含む５員環
    もしくは６員環の芳香族または脂肪族環から二価のスペーサー基を選択する請求
    項１５記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 mが２から７である-(CH2)m-；pとqが他に関係なく０から
    ３であり、Zが１個から２個のN原子を含む５員環あるいは６員環の芳香環または
    脂肪環である構造式-(C2Hp)-Z-(C2Hq)-の基、あるいはnが１から３である構造式
    -(CH=CH)n-の基の中から二価のスペーサー基を選択される請求項１５記載の化合
    物。
  18. 【請求項１８】 カプシド結合部をピロダビル、プレコナリル、Win 54954
    、Win 61605とそのビフェニル類似体、およびR61837から誘導する請求項１４記
    載の化合物。
  19. 【請求項１９】 結合の際、疎水性ポケット(尾部領域)の細孔近傍のカプシ
    ド結合部末端領域に位置するカプシド結合部上の主鎖およびコアに共有結合によ
    って付着する請求項４記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 カプシド結合部が主鎖もしくはコアと共有結合を形成でき
    る尾部領域に官能基を含む請求項１９記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 水酸基、アミン、アジ化合物、アルデヒド、カルボン酸お
    よびそれらの誘導体、ヒドラジド、オキシムエーテル、イミダゾリド、ヒドロキ
    サム酸、チオエステル、メルカプト、ハロゲン化物、ケトン、ヒドラジン、イソ
    シアン酸およびイソチオシアン酸の中から前記の官能基を選択される請求項２０
    記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 共有結合が前記の主鎖もしくはコアのリンカー上官能基と
    補足官能基の間に形成される請求項２０記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 カプシド結合部から成りまた機能性をもつカプシド結合部
    および/もしくは検出可能な標識と反応することができる少なくとも一つの官能
    基をもつ共有部分で付着したコアあるいは主鎖をもつ化合物。
  24. 【請求項２４】 尾部領域の第一の官能基を含む機能性をもつカプシド結合
    化合物を提供すること、前記の第一の官能基に二つ以上の補足的な官能基を含む
    機能性のある主鎖もしくはコアを提供すること、および前記のカプシド結合化合
    物と前記の主鎖またはコアの間に共有結合を形成するために前記の機能性のある
    主鎖もしくはコアに前記の機能性のあるカプシド結合化合物を反応させることを
    含む請求項４記載の化合物調製のための工程。
  25. 【請求項２５】 尾部領域の第一の官能基を含む機能性のあるカプシド結合
    化合物を提供すること、主鎖もしくはコアと反応することができる第二の官能基
    をもつ前記のリンカー基である前記の官能基によって前記の機能性のあるカプシ
    ド結合化合物にリンカー基を付着すること、前記の第二の官能基に補足的に二つ
    以上の官能基を含む機能性のある主鎖もしくはコアを提供すること、および前記
    のリンカーが主鎖またはコアになるように、前記のリンカーと前記の主鎖もしく
    はコアの間に共有結合を形成するために前記の機能性主鎖もしくはコアに、リン
    カーを付着させる前記のカプシド結合化合物を反応させることを含む請求項４の
    化合物を調整する工程。
  26. 【請求項２６】 少なくとも二つの別々のカプシド結合部分を含む請求項１
    記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 二つ以上のカプシド結合部から成るピコルナウイルスカプ
    シドに結合できる有効量の化合物を投与する段階を含むピコルナウイルス感染の
    治療法。
  28. 【請求項２８】 ピコルナウイルスをヒトライノウイルス、ポリオウイルス
    、エンテロウイルス、へパトウイルス、カルジオウイルス、アプトウイルスおよ
    びA型肝炎から選択する請求項２７記載の方法。
  29. 【請求項２９】 ピコルナウイルス感染治療用の薬剤製造における二つ以上
    のカプシド部から成るピコルナウイルスカプシドに結合できる化合物の利用法。
  30. 【請求項３０】 請求項１記載の化合物もしくは薬剤として承認可能なキャ
    リアーと共に薬剤として承認可能な塩類もしくは誘導体を含む医薬品合成品。
  31. 【請求項３１】 前記の化合物が周知の抗ウイルス剤もしくは抗レトロウイ
    ルス剤あるいはウイルス感染治療に用いられる他の薬剤と組み合わせて投与され
    る請求項２７記載の方法。
  32. 【請求項３２】 検出可能な標識に結合した請求項１記載の化合物から成る
    哺乳類のピコルナウイルス感染を検出する薬剤。
  33. 【請求項３３】 ピコルナウイルスを含むことが疑われる生物学的標本を調
    製すること、ウイルス化合物複合体を形成するために充分な時間と条件下で検出
    可能な標識から成る請求項３２の薬剤もしくは請求項２３の化合物と共に前記の
    標本をインキュベートすること、およびこのようなウイルス化合物複合体の存在
    もしくは欠如を検出することを含む哺乳類のピコルナウイルス感染診断法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013544855A (ja) * 2010-12-06 2013-12-19 インスティチュート オブ ファーマコロジー アンド トクシコロジー アカデミー オブ ミリタリー メディカル サイエンス、 ピー．エル．エー．チャイナ チアゾールアミン誘導体および抗ピコルナウイルス感染薬剤としてのその使用

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPQ105499A0 (en) * 1999-06-18 1999-07-08 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
AUPR213700A0 (en) 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
TW200626154A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
JP5149009B2 (ja) 2004-09-20 2013-02-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼを阻害するためのピリダジン誘導体
MX2007003332A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa-desaturasa.
MX2007003327A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos, y su uso como mediadores de estearoil-coa desaturasa.
BRPI0515483A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos para o tratamento de doenças mediadas por enzimas estearoil-coa desaturase
EP1804799B1 (en) * 2004-09-20 2013-08-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
JP5043668B2 (ja) 2004-09-20 2012-10-10 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
WO2007024290A2 (en) * 2005-04-28 2007-03-01 University Of Illinois At Chicago Nanoscale neuromodulating platform for retina neuron activation apparatus and method
MX2007015216A (es) 2005-06-03 2008-02-22 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados de aminotiazol y sus usos como agentes terapeuticos.
EP2052011B1 (en) * 2006-08-11 2020-11-04 Starpharma Pty Limited Targeted polylysine dendrimer therapeutic agent
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
MX2009006304A (es) 2006-12-15 2009-06-23 Abbott Lab Nuevos compuestos de oxadiazol.
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
SG184987A1 (en) 2010-04-22 2012-11-29 Vertex Pharma Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
RU2016124136A (ru) 2010-08-18 2018-12-03 СЭМЬЮМЕД, ЭлЭлСи Дикетоны и гидроксикетоны в качестве активатора сигнального пути катенина
RS58432B1 (sr) 2013-02-22 2019-04-30 Samumed Llc Gama-diketoni kao aktivatori wnt/beta-kateninakog signalnog puta
US10206877B2 (en) 2014-04-15 2019-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
LT3206686T (lt) 2014-08-20 2020-01-10 Samumed, Llc Gama-diketonai, skirti senėjančios odos ir raukšlių gydymui ir profilaktikai
US20220273624A1 (en) * 2019-06-28 2022-09-01 Niklovir Ab Novel antiviral therapies
GB202012969D0 (en) * 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1279648C (en) * 1986-07-11 1991-01-29 Haruo Kuriyama 2-(4-pyridylaminometyl)-benzimidazole derivatives having antiviral activity
GB8807275D0 (en) * 1988-03-26 1988-04-27 Synphar Lab Inc Chemical compounds
US5637708A (en) * 1994-03-07 1997-06-10 President And Fellows Of Harvard College Structure based design of capsid stabilizing or antiviral agents
AU1723599A (en) * 1997-12-11 1999-06-28 President & Fellows Of Harvard College, The A method for identifying new anti-picornaviral compounds
AU1818199A (en) * 1997-12-11 1999-06-28 President & Fellows Of Harvard College, The Anti-picornaviral ligands via a combinatorial computational and synthetic appro ach
CA2320290A1 (en) * 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of cyclooxygenase-2
US6420354B1 (en) * 1998-06-08 2002-07-16 Advanced Medicine, Inc. Sodium channel drugs and uses
EP1079845A4 (en) 1998-06-08 2001-03-07 Advanced Medicine Inc NEW THERAPEUTIC SUBSTANCES FOR MACROMOLECULAR STRUCTURES
AUPP913999A0 (en) 1999-03-12 1999-04-01 Biota Scientific Management Pty Ltd Novel chemical compounds and their use
US6420560B1 (en) * 1999-06-07 2002-07-16 Theravance, Inc. H1—histamine receptor antagonists
US6355807B1 (en) * 1999-08-24 2002-03-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Efficient synthetic routes for the preparation of rhinovirus protease inhibitors and key intermediates

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013544855A (ja) * 2010-12-06 2013-12-19 インスティチュート オブ ファーマコロジー アンド トクシコロジー アカデミー オブ ミリタリー メディカル サイエンス、 ピー．エル．エー．チャイナ チアゾールアミン誘導体および抗ピコルナウイルス感染薬剤としてのその使用

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WO2001019822A1 (en) 2001-03-22
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CA2384898A1 (en) 2001-03-22
US7371755B1 (en) 2008-05-13
EP1214317A1 (en) 2002-06-19

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