HU207858B - Process for producing phenol derivatives inhibiting biosynthesis of lipoxygenaze-originated metabolites of arachidonic acid and pharmaceutical compositions containing them as active component - Google Patents

Process for producing phenol derivatives inhibiting biosynthesis of lipoxygenaze-originated metabolites of arachidonic acid and pharmaceutical compositions containing them as active component Download PDF

Info

Publication number
HU207858B
HU207858B HU891323A HU132389A HU207858B HU 207858 B HU207858 B HU 207858B HU 891323 A HU891323 A HU 891323A HU 132389 A HU132389 A HU 132389A HU 207858 B HU207858 B HU 207858B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
preparation
thienyl
Prior art date
Application number
HU891323A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT50093A (en
Inventor
Edward S Lazer
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of HUT50093A publication Critical patent/HUT50093A/hu
Publication of HU207858B publication Critical patent/HU207858B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/205—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings
    • C07C39/21—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings with at least one hydroxy group on a non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/373—Halogenated derivatives with all hydroxy groups on non-condensed rings and with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/562—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom
    • C07C45/565—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom by reaction with hexamethylene-tetramine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Description

A találmány tárgya eljárás új fenolszármazékok, valamint az új fenolszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek az arachidonsav metabolitjaival kapcsolatba hozható, immunológiai és eltérő eredetű betegségek, így allergia, gyulladás, sokk vagy egyéb kóros állapotok kezelésére alkalmasak.
Erzékenyített szövetek antigénekkel történő provokálása, vagy közönséges szövetek sérülés, illetve gyulladás következtében fellépő károsodása a szöveti reakciók egész láncolatát, köztük különböző kémiai mediátorok termelődését eredményezi.
Egyike ezeknek a mediátoroknak az úgynevezett „slow reacting substance” (SRS-A), amelynek fő komponensei az emberi szervezetben az LTC,. és LTD4 leukotriének, valamint bizonyos más fajokban a fentieken kívül az LTE4. További fontos mediátorként ismeretesek az LTB4, valamint az arachidonsav más hidroxi- és polihidroxi-származékai, illetve anyagcsere termékei, amelyek szerepét a gyulladásos folyamatokban igazolták.
Ezeknek a mediátoroknak a szövetekben végbemenő szintéziséhez mindenekelőtt a biológiai prekurzor, az arachidonsav jelenléte szükséges, amely a sejtmembrán foszfolipidjeiből foszfolipáz hatására képződik. Ezt követően az arachidonsav metabolizmusa a lipoxigenáz enzim közreműködésével történik, aminek eredményeként az instabil hidroperoxi-ejkozatriénsavak (HPETE), majd a továbbiakban hidroxi-ejkozatriénsavak (HETE) és különböző leukotriének, köztük azok is, amelyek az SRS-A alkotóelemei, keletkeznek. Az arachidonsav métából izmusának egy másik útja is lehetséges, éspedig a ciklo-oxigenáz közreműködésével, aminek eredményeként keletkeznek a prostaglandinok és tromboxánok.
Az SRS-A elsődleges farmakológiai hatása a simaizmok összehúzódásában és az érfal megnövekedett permeabilitásában nyilvánul meg. Kapcsolata az ember allergiás eredetű asztmájával több éve ismert. A legújabb felismerések arra utalnak, hogy az SRS-A, az LTB4, továbbá az arachidonsav (poli)-hidroxiszármazék metabolitjai kapcsolatba hozhatók a sokkos állapottal, a szív- és émendszeri betegségekkel, valamint az isémiás szövetkárosodással.
Azt találtuk, hogy az (1) általános képletű vegyületek - a képletben
R, és R2 jelentése egymástól függetlenül halogénatom. egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkilcsoport, allil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-, például metoxicsoport;
R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy R8-O-CO- általános képletű csoport, ahol Rg hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent;
G jelentése hidroxilcsoport vagy egy R3-CO-O- általános képletű csoport, ahol R3 jelentése egy HO-CO-X- általános képletű csoport - X jelentése
1-4 szénatomos alkiléncsoport - vagy egy H2N-(CH2)n- általános képletű csoport, amelyben n értéke 1,2 vagy 3,
Ar jelentése adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos) alkoxi(1-4 szénatomos)alkoxi- vagy trifluor-metilcsoporttal helyettesített fenil-, tíenil- vagy piridilcsoport, továbbá naftil-, tianaftil- vagy benziloxifenilcsoport, azzal a megszorítással, hogy (i) Ar szubsztituálatlan fenilcsoporttól eltérő jelentésű, ha
Rl és R2 azonosan metilcsoport;
(ii) G hidroxilcsoporttól eltérő jelentésű, ha R5 hidrogénatom, és
Rj és R2 azonosan terc-butil- vagy metilcsoport, vagy egyikük metoxicsoport és a másik allilcsoport és Ar szubsztituálatlan fenilcsoport; vagy
R, metil-, izopropil- vagy terc-butilcsoport,
R2 izopropil- vagy terc-butilcsoport és Ar 4-piridlcsoport; vagy
R| metil-, izopropil- vagy terc-butilcsoport,
R2 izopropil- vagy terc-butilcsoport és Ar 2-piridilcsoport; vagy
Rl és R2 azonosan metil-, etil-, izopropil- vagy szek-butilcsoport vagy R, és R2 egyike metilcsoport és a másik terc-butilcsoport, továbbá Ar szubsztituálatlan fenilcsoport; vagy
R, és R2 azonosan terc-butilcsoport és Ar 2- vagy 4-metiIcsoporttal, 4-(terc-butil)-csoporttal, 4-fluoratommal, 2-, 3- vagy 4-klóratommal, 4-brómatommal, 4-metoxicsoporttal, 3- és 4-meti Icsoporttal, 3- és 4-klóratommal vagy 3-brómatommal és 4-metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy
Rí és R2 azonosan metilcsoport és Ar 2-fluoratommal vagy 2-(trifluor-metil)-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy
R, és R2 azonosan terc-butilcsoport és Ar 2-naftilvagy 2-tienilcsoport; továbbá (iii) G jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, ha
R5 hidrogénatom,
R, és R2 azonosan terc-butilcsoport, és Ar 3-tienil-, 5-klór-2-tienil-, 3-piridil-, 3,4-dimetoxi-fenil- vagy 3-(trifluor-metil)-fenilcsoport, vagy
Rj és R2 egyike terc-butilcsoport, másika metilcsoport, és
Ar 3-piridilcsoport, vagy
Rj és R2 azonosan terc-pentil- vagy izopropilcsoport és
Ar 2-tienil- vagy 3-piridilcsoport, vagy R5 etoxi-karbonilcsoport,
R, és R2 azonosan terc-butilcsoport és Ar 3-piridilcsoport valamint bázisokkal alkotott sóik és savaddíciós sóik az előzőekben ismertetett, gyógyászatilag hasznosítható biológiai hatást mutatják.
Találmányunk a fenti vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.
HU 207858 Β
Az (iii) megszorítással a jelen szabadalmi bejelentés elsőbbsége és magyarországi bejelentési napja között az US-A 4812460 és a J. Med. Chem. 32 (1), 100-104 (1989) közleményekben nyilvánosságra került vegyületeket zártuk ki.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek az 5-lipoxigenáz enzim inhibitorai, következésképpen gyulladás, vagy más, olyan kóros állapotok kezelésére alkalmasak lehetnek, amelyeknél az 5-lipoxigenáz közreműködésével történő metabolizmusnak szerepe van. Ilyen betegségek például az asztma, a pszoriázis, a reumatoid arthritis, valamint a gyulladásos bélbántalmak. Az (Γ) általános képletű vegyületek a ciklo-oxigenáz működését is gátolják, mindazonáltal többnyire sokkal hatékonyabb inhibitorai az 5-lipoxigenáznak.
Ami a technika állását illeti, az eddig ismert (1) általános képletnek megfelelő vegyületek közül hatnak azok, amelyek képletében G hidroxilcsoport, Ar jelentése szubsztituált fenil- vagy piridilcsoport és Rt valamint R2 egyaránt 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent; egy vegyület esetében R! jelentése allilcsoport, R2 jelentése metoxicsoport és Ar fenilcsoportot jelent. Például az egyik ilyen vegyületről - amelynek képletében R, és R2 jelentése metilcsoport, Ar pedig 4-hidroxi-3metoxi-fenil-csoportot jelent - leírják, hogy lucfenyő őrleményből keletkezik, ha azt 2,6-xilenol jelenlétében
2,2 M nátrium-hidroxid-oldattal, vagy 2,1 M nátriumhidroxid-oldat és 0,2 M nátrium-szulfid-oldat elegyével kezelik [J. Gierer és mások: Acta Chem. Scand., B33: 580 (1980); C. A., 92: 78 366t (1980)]. Egy másik, a technikai színvonalra jellemző vegyület - olyan (1) általános képletű vegyületről van szó, amelynek képletében Rr és R2 jelentése metilcsoport, Ar pedig 4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil-csoportot jelent - egyike a számos szimmetrikus sztilbénszármazéknak, amelyeket valamilyen aromás vegyület és klór-acetaldehid kondenzációjával, majd a kapott termék átrendeződéses reakciójával szintetizáltak [R. H. Sieber Justus Liebigs Ann. Chem., 730: (1969)]. Ugyanezt a vegyületet, illetve egy másikat is, amelynek képletében R, és R2 jelentése izopropil-csoport, és Ar jelentése 4-hidroxi-3,5-diizopropil-fenil-csoport, úgy is előállították, hogy 2,6-dialkil-4-metil-fenolt ezüst-karbonáttal oxidáltak, és a keletkezett sztilbénkinont ecetsavas közegben cinkkel redukálták [V. Balogh és munkatársai, J. Org. Chem., 36: 1339(1971)].
Az ismert (1) általános képletnek megfelelő vegyületeket, amelyek képletében RL és R2 jelentése metilcsoport, vagy R! allilcsoportot, R2 pedig metoxicsoportot jelent, és Ar jelentése fenilcsoport, a megfelelő fenolaldehidből Grignard-reakcióval, vagyis benzilmagnézium-broraiddal reagáltatva, majd a keletkezett terméket kálium-hidrogén-szulfáttal dehidratálva állították elő [H. D. Becker: J. Org. Chem., 34: 1211 (1969)]. Ezeket a vegyületeket arra használták, hogy belőlük dehidrogénezéssel kinoidális szerkezetű acetilénszármazékokat nyerjenek.
További ismert (1) általános képletű vegyületek - a képletben Rj és R2 jelentése izopropilcsoport, Ar pedig
2-piridil- vagy 4-piridil-csoportot jelent - irodalmi adatok alapján [G. N. Bogdanov és mások: Khim. Geterotsikl. Soedin., 7: 1660 (1971); C. A. 76: 153516 (1972)] a megfelelő fenolaldehidet N-acil-pikolíniumsókkal kondenzálva állíthatók elő. A közlemény szerint ezek a vegyületek anitoxidánsként, illetve daganatellenes szerként hasznosíthatók.
A2,6-di(terc-butil)-fenol bizonyos származékairól leírták, hogy mindkét enzim, a ciklo-oxigenáz és az 5-lipoxigenáz működését is gátolják, azonban ezek sokkal hatékonyabb inhibitorai a ciklo-oxigenáznak, mint a lipoxigenáznak, következésképpen elsősorban ciklo-oxigenáz gátló, nemszteroid típusú gyulladáscsökkentőkként használatosak. Ezek a 2,6-di(terc-butil)-fenol-származékok az (A) általános képlettel írhatók le, és R jelentésénél fogva különböznek egymástól, R helyére a megfelelő csoportot behelyettesítve tehát az ismert vegyületek (3) [G. G. I. Moore és K. F. Swingle: Agents Actions, 72: 674 (1982)]; (4) [T. Hidaka és mások: Jap. J. Pharmacol, 36: 77 (1984)]; (5) [H. Shirotaés mások: Third Inemational Conference, Inflammation Research Association Poster Session, 15. és 16., White Haven,Pa. (1986)]; és (6) képletűek. További (1) általános képletű vegyületeket ismertet a J. Med. Chem. 27 182 (1978), mint intermediereket. Ezeket az (1) általános képlet köréből a megszorításokkal kizártuk.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek abban különböznek a fentiektől, azaz a (3), (4), (5) és (6) képletű vegyületektől, hogy hatásosabb és szelektív inhibitorai az 5-lipoxigenáznak.
A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű új vegyületek előállítására is, amely abban áll, hogy
a) ha az (1) általános képletben R5 jelentése hidrogénatom, és G hidroxilcsoportot jelent, egy (7) általános képletű vegyületet egy (8) általános képletű aril- vagy heteroaril-ecetsavval - a képletben Ar, Ri és R2 a bevezetőben megadott jelentésűek - reagáltatunk, aminek eredményeképpen a megfelelő (1”) általános képletű vegyület, azaz egy olyan (1) általános képletű vegyület keletkezik, amelynek képletében G hidroxilcsoportot, R5 pedig hidrogénatomot jelent;
b) ha az előállítandó (1) általános képletű vegyület képletében R5 jelentése egy Rg-O-CO- általános képletű csoport, G jelentése pedig hidroxilcsoport és Rg
1-3 szénatomos alkilcsoport, akkor egy (7) általános képletű vegyületet egy (9) általános képletű aril- vagy heteroaril-ecetsav-észterrel - a képletekben Ar, Rt és R2 jelentése a bevezetőkben megadottal azonos, R8 pedig 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent - reagáltatunk, amikor is egy (10) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Ar, Rb R2 és Rg jelentése a fenti, és ez a vegyület megegyezik egy olyan (1) általános képletű vegyülettel, amelynek képletében R5 jelentése egy Rg-O-CO- általános képletű csoport, Rg 1-3 szénatomos alkilcsoport, G pedig hidroxilcsoportot jelent;
c) ha az előállítandó (1) általános képletű vegyület képletében R5 jelentése hidrogénatom és G hidroxilcsoport, egy (11) általános képletű vegyületet egy (1”) általános képletű vegyületté - mindkét vegyület
HU 207 858 Β meghatározása azonos a korábban megadottal dekarboxilezünk;
d) ha az előállítandó (1) általános képletű vegyületben R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és G hidroxilcsoport, egy (12) általános képletű vegyület - a képletben Ar, R, és R2 a bevezetőben megadott jelentésűek, Pg jelentése pedig egy védőcsoport, amely hidroxilcsoportok megvédésére alkalmas - hidroxilcsoportjáról a védőcsoportot eltávolítjuk;
e) ha az előállítandó (1) általános képletű vegyületben G egy R3-CO-CO- általános képletű csoportot jelent, ahol R3 jelentése egy HO-CO-X- általános képletű csoport, azaz a vegyület (13) általános képletű, akkor a megfelelő (1) általános képletű vegyületet, amelynek képletében G hidroxilcsoportot jelent, egy (14) általános képletű vegyülettel - a képletekben Ar, Rj, R2, Rj és X a bevezetőben megadott jelentésűek reagáltatjuk;
f) ha az előállítandó (1) általános képletű vegyületek képletében G jelentése egy (15) általános képletű csoport - a szimbólumok jelentése a bevezetőben megadottakkal azonos -, egy olyan (1) általános képletű vegyületet, amelynek képletében G jelentése hidroxilcsoport, egy adott esetben (16) általános képletű amino-védett vegyülettel - a képletekben Ar, R,, R2 és Rj az előzőekben meghatározott jelentésűek, n értéke pedig l-től 3-ig terjedő egész szám - reagáltatunk, majd ezt követően - adott esetben - eltávolítjuk a molekulából az amino-védőcsoportot;
és kívánt esetben az a)-tól f)-ig felsorolt eljárások bármelyike szerint kapott vegyülettel az alábbi reakciólépések közül egyet vagy többet tetszőleges sorrendben foganatosítunk:
i) a szabad sav előállítása végett eltávolítjuk az R8 észteresító csoportot;
ii) a szabad savból bázissal gyógyszerészetileg elfogadható sókat, például alkálifém- vagy alkáliföldfémsókat, elsősorban nátrium-, kálium- vagy kalciumsót képzünk;
iii) az (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
A találmány értelmében tehát az (1) általános képletű vegyületek egy részét úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelően szubsztituált, (7) általános képletű fenolaldehidet valamilyen bázisos katalizátor jelenlétében, egy (8) általános képletű aril- vagy heteroaril-ecetsavval reagáltatunk. Megfelelő katalizátor például piperidin, morfolin vagy trietil-amin. A reagáltatást valamilyen inért oldószerben, például metilén-dikloridban, kloroformban vagy benzolban hajthatjuk végre. Célszerűen az oldószert a reagáltatás kezdetén adjuk az elegyhez, elősegítve ezzel a keveredést, majd a reakció előrehaladtával kidesztillálhatjuk a rendszerből. A reakció kivitelezése során úgy is eljárhatunk, hogy az elegyet, amelyhez oldószerként például toluolt, xilolt vagy etilén-dikloridot adunk, visszacsepegő hűtő alatt forraljuk.
A találmány értelmében az (1) általános képletű vegyületek egy másik részét úgy állítjuk elő, hogy egy (7) általános képletű vegyületet valamilyen bázisos katalizátor és közömbös oldószer jelenlétében egy (9) általános képletű aril- vagy heteroaril-ecetsav-észterrel reagáltatunk. A piperidin ennek a reakciónak is alkalmas katalizátora, a közömbös oldószer lehet például etanol. A kapott (10) általános képletű észtert hidrolizálva a megfelelő (11) általános képletű sav keletkezik, amelyből dekarboxilezéssel állíthatunk elő (1”) általános képletű vegyületet, azaz olyan (1) általános képletű vegyületet, amelynek képletében G hidroxilcsoportot jelent, és R5 jelentése hidrogénatom.
A szintézis kiindulási vegyületét, a (7) általános képletű fenolaldehideket a megfelelő, formilcsoportot nem tartalmazó helyettesített fenolokból állítjuk elő, hogy azokat hexametilén-tetraminnal, valamilyen savas katalizátor jelenlétében reagáltatjuk [Duff-reakció; J. C. Duff: J. Chem. Soc. 574 (1941)]. Katalizátorként megfelel például az ecetsav, amely egyben reakcióközeg is lehet, vagy a bórsav, amikor is etilénglikol az oldószer, és a reakcióterméket a végén hidrolizáljuk. A Duff-reakciónak ezeket a módosított változatait megtalálhatjuk a szakirodalomban. A megfelelő fenolok, illetve a (8) általános képletű aril-ecetsavak beszerezhetők a kereskedelemből, vagy esetleg előállíthatjuk azokat a számos publikált eljárás valamelyikével.
Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R5 metil- vagy butilcsoportot jelent, Wittig-reakció segítségével is előállíthatjuk, vagyis egy védett fenolaldehidet, amely lehet például az etoxi-karbonil-származéka, valamilyen alkalmas oldószerben, például dietil-éterben, a megfelelő fenilszármazék Wittig-sójával, és valamilyen bázisos katalizátorral, például butil-lítiummal reagáltatunk, majd ezt követően eltávolítjuk a védőcsoportot, azaz például lehidrolizáljuk az etoxi-karbonil-csoportot, aminek eredményeképpen a kívánt fenolhoz jutunk. A többi (1) általános képletű vegyület előállítása a megfelelő kiindulási vegyületekből hasonlóképpen történhet, az eljárás kivitelezése technikailag megfelel a képzett szakembertől elvárható ismereteknek.
Ha G H2N-(CH2)n-CO2- általános képletű csoport, a megfelelő vegyületeket általánosan ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, például úgy, hogy a megfelelő (1) általános képletű vegyületet, amelynek képletében G jelentése hidroxilcsoport, valamilyen kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, valamilyen inért oldószerben egy adott esetben védett aminosavval reagáltatjuk. Előnyös valamilyen bázisos katalizátor, például 4(dimetil-amino)-piridin jelenléte a reakcióelegyben. A reakciót követően adott esetben az aminosav védőcsoportját ismert módon távolítjuk el. Az alkalmazott védőcsoport a peptidkémiában általánosan használtak valamelyike lehet. Ilyenek például a terc-butoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, [(9-fluorenii-metil)-oxi]-karbonilvagy [(bifenil-izopropil)-oxi]-karbonil-csoportok, melyekről bővebb leírást találunk M. Bodanszky és A. Bodanszky: The Practice of Peptide Syntesis [Springer Verlag, (1984)] című monográfiájában. Ha G R8-O-CO- általános képletű csoport - R8 alkilcsoport - a megfelelővegyületeket egy (7) általános képletű aldehid és egy (9) általános képletű aril-ecetsav-észter, valamilyen forró oldószerben, megfelelő bázikus katalizátor je4
HU 207 858 Β lenlétében kivitelezett reakciójával állíthatjuk elő. Az oldószer ez esetben például etanol, a bázikus katalizátor pedig piperidin lehet.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket mint hagyományos gyógyszerkészítmények hatóanyagait, vagyis megfelelő gyógyszerkészítményekké alakítva, amelyek gyógyszerészeti hordozó- és kötőanyagok mellett a hatóanyag hatásos mennyiségét tartalmazzák, az emberi szervezetbe vagy meleg vérű állatok szervezetébe orálisan, azaz szájon át, parenterálisan, azaz az emésztőrendszer megkerülésével, rektálisan, azaz a végbélen keresztül, valamint a légzőszervek útján juttathatjuk be, de alkalmazhatjuk azokat helyileg is.
A találmány tárgya tehát eljárás hatóanyagként az (1) általános képletű vegyületeket vagy azok fiziológiásán elviselhető sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, melyek a hatóanyagon kívül legalább egy, a gyógyszerészeiben általánosan használt hordozó- vagy kötőanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak arra, hogy velük az emberi szervezet vagy meleg vérű állatok szervezetének allergiás vagy gyulladásos reakcióit leküzdjük, illetve kezeljük, amely abból áll, hogy valamely (1) általános képletű vegyületet vagy annak fiziológiásán elviselhető sóját a kívánt hatás eléréséhez szükséges dózisban adjuk a kezelésre szoruló egyednek. '
Ha a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot orális készítmény formájában kívánjuk alkalmazni, akkor a szirup, tabletta, kapszula, pirula és hasonló gyógyszerformák közül választhatunk. Előnyös, ha az adott gyógyszer forma a hatóanyag egységnyi dózisát tartalmazza, vagy olyan kiszerelési formát választunk, hogy a páciens saját maga számára képes legyen a hatóanyag megfelelő dózisát kiadagolni. Tabletta, por vagy pasztilla esetében bármely gyógyszerészeti hordozóanyagot alkalmazhatjuk, amely alkalmas arra, hogy a hatóanyagot megfelelőszilárd gyógyszerformává alakítsuk. Ilyen hordozóanyagok például a különböző eredetű keményítők, valamint a laktóz, glükóz és szacharóz, a cellulóz, továbbá a dikalcium-foszfát és kalcium-karbonát. A gyógyszerkészítményt kiszerelhetjük továbbá valamilyen emészthető anyagból, például zselatinból készült kapszulákban, vagy szirup, oldat és szuszpenzió fonnájában. Megfelelő folyékony hordozóanyagok például az etanol, glicerin, sóoldat, víz, propilénglikol vagy szorbitololdat, amelyekhez ízesítő- és színezőanyagokat keverhetünk, például szirup készítésénél.
Mint már említettük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket az orális kezeléstől eltérő módon is adhatjuk a betegnek. A szokásos gyógyszerészeti eljárásokkal előállíthatunk például a végbélbe helyezhető kúpot, vagy injekció formájában beadható vizes és nemvizes oldatokat, illetve emulziót, amelyek készítéséhez gyógyszerészetileg elfogadható folyadékokat, például steril, pirogén anyagoktól mentes vizet, parenterálisan beadható olajokat, továbbá folyadékok elegyeit használhatjuk. Az injekciós készítmények a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak a baktériumok szaporodását gátló, úgynevezett bakteriosztatikus anyagokat, antioxidánsokat, konzerválószereket, pufferhatású anyagokat vagy más oldott anyagokat, amelyek elsődleges szerepe, hogy az oldatot a vérrel izotóniássá tegyék, az oldat sűrűségét befolyásoló anyagokat, szuszpendálószereket és egyéb gyógyszerészeti segédanyagokat. Az injekciós készítmények lehetnek egységnyi mennyiségű hatóanyagot tartalmazó ampullában, vagy egyszer használatos fecskendőben kiszerelve, de forgalomba kerülhetnek több dózist tartalmazó ampullában vagy üvegben, amelyből a megfelelő mennyiséget a fecskendővel mérjük ki, továbbá lehetnek porampullában, szilárd formában, illetve sűrítmény formájában, amikor is a beadandó injekciót a megfeleő folyékony komponens hozzáadásával készítjük el.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket megfelelően alkalmazhatjuk a légutakon keresztül aeroszol fonnájában, vagy oldatként, amelyből megfelelő készülékben permetet állítunk elő, vagy igen finom por formájában, amelyet a páciens beszippant. Ez utóbbi gyógyszerformában a hatóanyag önmagában, vagy közömbös hordozóanyagokkal, például laktózzal összekeverve található, és lényeges, hogy a hatóanyag szemcséinek átmérője 20 pm-nél kisebb, de inkábblO pm-nél kisebb legyen. Ahol alkalmazható, kis mennyiségben más allergiaellenes, asztmaellenes vagy hörgtágító szereket, például adrenerg végkészülék-izgató aminokat, így izoprenalint, izoetarint, metaproterenolt, szalbutamolt, fenilefrint, fenoterolt és efedrint; xantinszármazékokat, így teofillint és aminofillint; kortikoszteroidokat, így prednizolont és a mellékvesekéreg hormontermelését fokozó ACTH-t is keverhetjük a hatóanyaghoz.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a fentieken kívül helyileg használatos kenőcs, krém, lemosó, gél, aeroszol vagy oldat hatóanyagaiként is alkalmazhatjuk, amelyeket a bőr, az orr vagy a szem kezelésére használhatunk.
A gyógyszerkészítmények előállítása során úgy járunk el, hogy a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos módon megfelelő gyógyszerészeti hordozóanyagokkal, aroma- és színezőanyagokkal, valamint ízjavító anyagokkal összekeverjük, és például tablettává préseljük, kapszulába töltjük, vagy megfelelő hatásjavító szerek hozzáadása után vízben vagy valamilyen olajban, például kukoricaolajban szuszpendáljuk vagy feloldjuk.
Amint már említettük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket orálisan vagy parenterálisan, folyékony vagy szilárd gyógyszerformákként alkalmazhatjuk. Az injekciós oldat készítésénél előnyben kell részesítenünk a vizet mint oldószert, amely stabilizálószereket, oldódást elősegítő szereket és/vagy pufferanyagokat tartalmazhat. Mindezek az adalékok általánosan alkalmazott anyagok injekciós oldatok készítésénél, és például felsorolásszerűen megnevezve közülük néhányat, az alábbiak lehetnek: tartarátcitrátvagy acetát-puffer, etanol, propilénglikol, polietilénglikol, komplexképzők, így etilén-diamin-tetraecetsav
HU 207 858 Β (EDTA), antioxidánsok, így nátrium-hidrogén-szuifát, nátrium-diszulfit vagy aszkorbinsav, nagymolekulájú polimerek, így folyékony poli(etilén-oxid) amely a viszkozitás szabályozására szolgál, valamint szorbitolanhidridek polietilén származékai.
Ha szükséges, tartósítószereket szintén adhatunk a készítmény előállítása során a hatóanyaghoz, amelyek például benzoesav, propil-(4-hidroxi-benzoát), alkilbenzil-dimetil-ammónium-kloridok vagy más kvaterner ammóniumvegyületek lehetnek.
Szilárd hordozóanyagként például keményítőt, laktózt, mannitolt, metil-cellulózt, mikrokristályos cellulózt, talkumot, pirogenetikus szilícium-dioxidot, dikalcium-foszfátot és nagymolekulájú polimereket, így polietilénglikolt alkalmazhatunk.
Az alábbi példákon bemutatjuk azokat a reakciókörülményeket, amelyek betartásával az (1) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk. Hangsúlyozzuk azonban, hogy ezek a példák a találmány szerinti eljárás illusztrálására szolgálnak, és semmiképpen nem jelenthetik az oltalmi körnek a példákra való korlátozását.
1. példa
4-Hidroxi-3,5-dimetil-benzaldehid g (0,41 mól) 2,6-dimetil-fenol, 57 g (0,41 mól) hexametilén-tetramin és 400 ml ecetsav elegyét
4,5 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd 1500 ml vízre öntjük, és addig keverjük, amíg csapadék nem keletkezik. Az elegyet ezután éjszakán át hűtjük, másnap szűrjük, és a szilárd terméket megszárítjuk, majd etanolból átkristályosítjuk. Két generációban összesen 19,02 g (0,127 mól, 31%) 4-hidroxi-3,5dimetil-benzaldehidet kapunk, amelynek olvadáspontja 114-115 “C.
2. példa
Az első példa szerinti vegyületet az alábbi módon is előállíthatjuk:
100 g (0,818 mól) 2,6-dimeti-fenol, 195 g (1,39 mól) hexametilén-tetramin, 270 g (4,37 mól) bórsav és 1000 ml etilén-glikol elegyét 130 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A forró reakcióelegyet 1400 ml 30%-os kénsavval elegyítjük ezután, és szobahőmrsékleten éjszakán át keverjük. A kivált terméket szűrjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen 85 mg (0,54 mól, 66%) 4-hidroxi-3,5-dimetil-benzaldehidet kapunk. A termék olvadáspontja 112-113 °C.
3. példa
3-Etil-4-hidroxi-5-metoxi-benzaldehÍd
11,4 g (0,075 mól) 2-etil-6-metoxi-fenol, 10,5 g (0,075 mól) hexametilén-tetramin és 65 ml ecetsav elegyét 4,5 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd jeges vízre öntjük, és háromszor 150 ml metilén-dikloriddal extraháljuk a terméket. Az egyesített szerves extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítva 2,53 'g kristályos anyagot kapunk. Az anyalúgban maradt nyersterméket szilikagéien, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, amelynek során az eluálást metilén-dikloriddal végezzük. Az így kapott termék tömege 2,1 g, tehát az összesített kitermelés 4,63 g (0,026 mól, 34%).
A következő példákban általánosan alkalmazható eljárásokat találunk az 1. táblázatban felsorolt (1) általános képletű vegyületek előállítására.
4. példa
2,6-Dimetil-4-[2-(2-tienil)-vinil]-fenol g (0,24 mól) 2-tiofén-ecetsavat 75 ml metíléndikloridban szuszpendálunk, és hozzáadunk 58 g (0,68 mól) piperidint, valamint 30 g (0,2 mól) 4-hidroxi-3,5-dimetil-benzaldehidet. Az elegyet olajfürdőbe helyezzük, és az olajfürdő hőmérsékletét 130 °C-ra emeljük, miközben állandó keverés közben, nitrogéngáz alatt a metilén-dikloridot kidesztilláljuk a rendszerből. 7 órányi hevítés után a sötétbarna maradékot kovasavgéllel töltött oszlopra visszük és metilén-dikloriddal eluáljuk. A fő frakciót bepároljuk, és a maradékot toluolból átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen 21,5 g (0,093 mól), 133-134 °C olvadáspontú
2,6-dimetil-4-[2-(2-tienil)-vinil]-fenolt kapunk. 'H-NMR-spektrum: 2,3 (6H, s, CH-,); 4,7 (IH, s, OH);
6.75- 7,2 (7H, aromás és olefin protonok).
5. példa
A 4. példa szerinti vegyületet a következő eljárással is előállíthatjuk:
g (0,105 mól) 2-tiofén-ecetsav, 12,9 g (0,15 mól) piperidin és 450 ml toluol elegyét 20 percig keverjük. Ezután hozzáadunk 15 g (0,10 mól) 4-hidroxi-3,5-dimetil-benzaldehidet, és a reakcióelegyet egy Dean-Starkfeltét közbeiktatásával visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, miközben a keletkezett vizet a feltét segítségével eltávolítjuk. 20 órával később az elegyet szobahőmérsékletre hűtjíik, ráöntjük egy szilikagél rétegre, amelyet úgy készítünk, hogy egy 11-es zsugorított üvegszűrőt az adszorbenssel háromnegyedig töltünk. A terméket toluollal eluáljuk és a kapott halványsárga kristályokat ligroinből átkristályosítjuk. Ilyen módon 14 g (0,061 mól, 61%)
2,6-dimetil-4-[2-(2-tienil)-vinil]-fenolt kapunk, amelynek olvadáspontja 133-134 °C.
'H-NMR-spektrum: 2,3 (6H, s, CH-,); 4,7 (IH, s, OH);
6.75- 7.2 (7H. aromás és olefin protonok).
5a) példa.
Etil-[3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-feml)-2-(2-tienil)-ak.rilát] g (0,1 mól) 4-hidroxi-3,5-dimetil-bezaldehid, 17,9 g (0,015 mól) 2-tiofén-ecetsav, 9 g (0,105 mól) piperidin, 100 mg p-toluolszulfonsav és 300 ml etanol elegyét 18 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Az elegyet ezután rotációs bepárlóban az eredeti térfogatának mintegy felére bepároljuk, amikor is csapadék válik ki. Éjszakán át hűtjük, majd szűrjük az elegyet, és a szűrőn összegyűlt anyagot hideg etanollal mossuk. A szilárd terméket felszuszpendáljuk vízben, 1 n sósavval megsavanyítjuk, majd szűrjük és szárít6
HU 207 858 Β juk, aminek eredményeként 12,2 g (0,04 mól, 40%), 85-87 °C-on olvadó etil-[3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-2-(2-tienil)-akrilát]-ot kapunk. Egy kis minta etanolból átkristályosítva 87-89 °C-on olvad. 'H-NMR-spektrum: 1,3 (3Η, t, CH3); (6H, s, CH3);
4,26 (2H, q, CH2); 5,0 (ÍH, s, OH); 6,8-7,8 (6H, aromás és olefin protonok).
5b) példa
3-(4-Hidroxl-3,5-dimetil-fenil)-2-(2-tienil)-akrllsav
1,5 g (5 mmól) etil-[3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)2-(2-tienil)-akrilát], 10 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat és 10 ml etanol elegyét 3,5 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután eredeti térfogatának mintegy felére bepároljuk, és jeges fürdőbe merítve, állandó keverés közben 15 ml 2 n sósavval elegyítjük. A kivált csapadékot szűrjük, szárítjuk, és toluolból átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen 0,97 g (3,5 mmól, 71%), 195-197 °C olvadáspontú 3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-2-(2-tienil)-akrilsavat kapunk.
'H-NMR-spektrum: 2,0 (6H, s, CH3); 6,7-7,7 (6H, aromás és olefin protonok); 8,8 (ÍH, s, OH); 12,6 (ÍH, s, CO2H).
c) példa
A 4. példa szerinti vegyületet a következő eljárással is előállíthatjuk:
5.3 g (19,3 mmól) 3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)2- (2-tienil)-akrilsavhoz 1,7 g (20 mmól) piperidint adunk, aminek következtében egy világosbarna maszszát kapunk. Hozzáadunk 200 ml toluolt, 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 40 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután eredeti térfogatának mintegy felére bepároljuk, átcsurgatjuk egy üvegszűrőn, amelyre előzőleg 250 g szilikagélt rétegeztünk, majd toluollal eluáljuk a terméket. A várt vegyületet tartalmazó, halványsárga frakciókat bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,98 g (8,6 mmól, 44%) 132-133 °C olvadáspontú 2,6-dimetil-4-/2-(2-tienil)-vinil/-fenolt (az 1. táblázatban az la jelű vegyület) kapunk. A termék 'H-NMR-spektruma megegyezik a 4. példában leírtak szerint előállított vegyületével.
6. példa
2-Metil-6-metoxi-4-[2-(2-tienil)-vinil]-fenol
3.3 g (23 mmól) 2-tiofén-ecetsavat felszuszpendálunk 10 ml metilén-dikloridban, és hozzáadunk előbb 2,7 g (32 mmól) piperidint, majd 3,5 g (21 mmól) 4-hidroxi-5-metil-3-metöxi-benzaldehidet. Az elegyet keverés közben olajfürdővel melegítjük, amelynek hőmérsékletét
3- 4 óra alatt 135 °C-ra emeljük. Újabb két óra múlva még 2,6 g (30 mmól) piperidint adunk az elegyhez, majd további 4,5 órán át folytatjuk a melegítést. Ekkor az olajfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet felvesszük 100 ml etil-acetátban, és egymást követően mossuk 100 ml 1 n sósavval, 100 ml vízzel, 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 75 ml 1 n sósavval és 100 ml telített nátrium-klorid oldattal, majd nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kétszer egymás után etanolból átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen
0,95 g (3,9 mmól, 18%), 113-114 °C olvadáspontú 2metil-6-metoxi-4-[2-(2-tienil)-vinil]-fenolt kapunk. 'H-NMR-spektrum: 2,25 (3H, s, CH3); 3,9 (3H, s
CH3); 5,7 (ÍH, s, OH); 6,8-7,2 (7H, aromás és olefin protonok).
7. példa
2-6-Dietil-4-[2-(2-tienil)-vinil]-fenol
2.5 g (14 mmól) 3,5-dietil-4-hidroxi-benzaldehid, 2,58 g (18,2 mmól) 2-tiofén-ecetsav, 4,3 g (51 mmól) piperidin és 20 ml metilén-diklorid elegyét 130-140 °C hőmérsékleteű olajfürdőn melegítjük 2,5 órán át. A reakcióelegyet ezután felvesszük 100 ml etil-acetátban, mossuk 100 ml vízzel, kétszer 50 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot fel visszük egy szilikagél oszlopra, metilén-dikloriddal eluáljuk, és a terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk. A párlási maradékot etanolból átkristályosítva 1,57 g (6,1 mmól, 43%), 113-115 °C-on olvadó 2,6dietil-4-[2-(2-tienil)-vinil]-fenolt kapunk.
'H-NMR-spektrum: 1,25 (6H, t, CH3); 2,6 (4H, q,
CH2); 4,75 (ÍH, s, OH); 6,8-7,2 (7H, aromás és olefin protonok).
8. példa [2,6-Dimetil-4-[2-(2-tienil)-vinil]-fenil]-hidrogénszukcinát
2,3 g (10 mmól) 2,6-dimetil-4-[2-(2-tienil)-vinil]-fenolt feloldunk 25 ml metilén-dikloridban, és ehhez az oldathoz adjuk 1,47 g (12 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridin, 1 g (10 mmól) borostyánkősavanhidrid és 1 g (10 mmól) trietil-amin elegyét. A reakcióelegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Ezután még 0,5 g 4-(dimetil-amino)piridint, 0,3 g borostyánkősavanhidridet és 1 g trietilamint adunk az elegyhez, további 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk. Az így kapott oldatot mossuk kétszer 50 ml 1 n sósavval, 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot izopropil-alkoholból átkrístályosítva 2,25 g (6,8 mmól, 68%), 168-170 °C olvadáspontú [2,6-dimetil-4-[2-(2-tienil)-vinil]-fenil]-hidrogén-szukcinátot kapunk. 'H-NMR-spektrum: 2,2 (6H, s CH3); 2,9 (4H, m,
CH2CH2); 6,75-7,3 (7H, aromás és olefin protonok); 11 (ÍH, széles s, CO2H).
9. példa [2,6-Dimetil-4-[2-(2-tienil)-vinil]-fenil]-glicináthidroklorid
4.6 g (20 mmól) 2,6-dimetil-4-[2-(2-tienil)-vinil]-fenol, 3,5 g (20 mmól) N-(terc-butoxi-karbonil)-glicin, 0,8 g (6,5 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridin, 4,2 g (20 mmól) diciklohexil-karbodiimid és 175 ml metiléndiklorid elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A fehér kiválást kiszűrjük, metilén-dikloriddal leöblítjük, és a szűrletet mossuk kétszer 75 ml 1 n sósavval, 75 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 75 ml telített nátrium-klorid-oldattal, nátrium-szulfáton szárít7
HU 207 858 Β juk és bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítva
5,6 g (14,5 mmól, 72%) védett glicin-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 124-125 ’C.
3,8 g (9,8 mmól) fenti védett glicinésztert feloldunk 250 ml vízmentes dietil-éterben, keverés közben 30 percig sósavgázt vezetünk bele, majd további 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. Ezután a kivált terméket kiszűrjük, és a szűrletet további 24 óra hosszat keverjük, aminek eredményeképpen újabb csapadék válik ki. Ilyen módon, összesen 3,1 g (9,6 mmól, 98%) [2,6-dimetil-4-[2-(2-tienil)-vinil]-fenil]-glicinát-hidrok1oridot kapunk, amelynek olvadáspontja 275-277 ’C. 'H-NMR-spektrum: 2,1 (6H, s, CH3); 4,25 (2H, s.
CH2); 6,8-7,5 (7H, aromás és olefin protonok); 8,6 (3H, s, NH+j).
10. példa
2,6-Dimetil-4-[2-(4-fluor-fenil)-2-metil-etenil]-fenol
7,65 g (23,3 mmól) [2,6-dimetil-4-(2-/4-fluor-fenil/-2-metil-etenil)-fenil]-etil-karbonátot 150 tnl etanolban és 50 ml 2 n nátrium-hidroxid oldatban 5 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután az elegyet lehűtjük, 400 ml jeges vízbe öntjük, és 2 n sósavval megsavanyítjuk. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. 2,66 g (10,4 mmól, 45%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 88-90 ’C.
NMR-spektruma (CDC13) δ: (m, 2H, Ph), 7,0 (m, 4H, Ph), 6,65 (s, IH, olefin), 4,65 (s, IH, OH), 2,3 (s, 6H, CH3),2,25 (s, 3H, CH3).
Az 5-lipoxigenáz gátlása emberi PMN fehérvérsejtekben
Az 5-lipoxigenáz működését gátló hatást annak alapján állapítjuk meg, hogy meghatározzuk, vajon a vizsgálandó vegyületek gátolják-e, és ha igen, milyen mértékben az 5-hidroxi-ejkozatetraénsav (5-HETE) bioszintézisét emberi eredetű, polimorf magvú, neutrofil fehérvérsejtekben (PMN = polimorphonuclear neutrophyl leukoeyte). Az 5-hidroxi-ejkozatetraénsav bioszintézisét tehát mint jelzőrendszert alkalmazzuk az arachidonsav 5-lipoxigenáz közreműködésével történő metabolizmusának vizsgálatára.
Egy sejtszuszpenziót, amely 0,6 mM kalciumion és 1,0 mM magnéziumion tartalmú, 7,2 pH-jú foszfátpufferben 5xl06 számú emberi PMN fehérvérsejtet tartalmaz, állandó rázatás mellett, 37 °C hőmérsékleten inkubálunk 15 percig a vizsgálandó anyaggal. Ezután 0,01 ml 0,25 M A23 178 kalcium ionofort és 0,1 p.Ci/'4C arachidonsav 0,025 ml 0,01 n nátrium-hidroxiddal készült oldatát adjuk hozzá, majd folytatjuk az inkubálást további 2,5 percen át.
Ekkor a reakciót 0,025 ml 1,0 n sósav hozzáadásával leállítjuk, az elegyet etil-acetát és metilén-diklorid 2:3 arányú elegyével extraháljuk és a metabolitok lebomlásának megakadályozása céljából milliliterenként 12 mg nem radioaktív arachidonsavat adunk az oldathoz, A szerves fá20 zist betöményítjük, és megállapítjuk, hogy az oldat hány mikrőlitemyi mennyisége tartalmaz5xl04 cpm radioaktív anyagot. Ezt a mennyiséget szilikagél kromatográfiás lemezre felcsöppentjük, és metiléndikloríd-metanol-ecetsav-víz 90:8: 1: 0,8 elegyben kifejlesztjük a kromatog25 ramot. A légszáraz kromatogram kiértékelését Berthold gyártmányú lineáris vékonyréteg-kromatogram-analizátorral végezzük. Az 5-hidroxi-ejkozatraénsavnál található csúcsot integráljuk, és a vizsgálati anyag nélküli kontrolikísérlet eredményével összevetjük.
Az 1. táblázatban a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet és e vegyületeknek az 5-lipoxigenázzal szemben, 1 μΜ koncentrációban mutatott gátló hatását adjuk meg, százalékban kifejezve. Néhány esetben megadjuk az IC50 értékeket is, μΜ koncentrációban kifejezve.
/. táblázat
Az (1) általános képletű vegyületek 5-lipoxigenázzal szemben mutatott gátló hatása
A vegyület száma Rs r2 X Tapasztalati képlet Op. (’C) Gátló hatás (%) IC5n (μΜ)
Ar=
la -ch3 -ch3 H Cí4H]4OS 133-134 91 0,7
lb -ch3 -ch3 Cl cI4h,3cios 125-126 77,
le -ch3 -ch3 -ch3 c]5h,6os 104-105 62,
ld 1 n -och3 H C]aH]4O2S 113-114 65 0,08
le :h3ch2 -och3 H C|5H)6O2s 85,5-86.5 85 0,11
lf g;3ch2ch2- -och3 H CifiH|8O2S 99-100 76 0,14
lg -ch3 -och3 Cl C|4Hi3C1O2S 90-9! 76,
lh ch2=ch-ch2- -ch3 H C,fiH,fiOS 79-80 70 0,1
li ch3ch2- ch3ch2- H Cit,H ]8OS 113-115 70,
U (CH3)2CH- (CH3)2CH- H C|8H22OS 45,5-48,5 78 0,6
Ik -ch3 F H C)3H,|FOS 86-88 65,
11 -ch3 Cl H c13h„cios 109,5-110,5 . 84,
lm -och3 F H C13HnFO2S 82-83 ' 65,
In -och3 -och3 ; 11 CI4HI4O3S 95-96,5 7 78,
HU 207 858 Β
A vegyület száma Rí Rj Tapasztalati képlet Op. (’C) Gátló hatás (%) IC50 (μΜ) P
Ar=
lo -ch3 -ch3 C^H14OS 144-145 84 0,07
lp -ch3 -och3 C14Hi4O2S 128-130 70
iq -och3 -och3 Ci4H)4O3S 97-98 77
Ír ch3ch2 -och3 C15H16°2S 122-123,5 82
Is -ch3 Cl C)3HhC1OS 104-105 75
lt -och3 F C13H„FO2S 101-103 59
lu ch3ch2- ch3ch2 Cl6H18°S 130-132 66
Ív ch2=chch2- -ch3 C,6Hi6OS 97-99 75
Ar= (p=2), (p=3),vagy -Λ (p=4): Ό Ό Ö
lw -ch3 -ch3 C,5Hi5NO 163-164 77 p = 2
lx -ch3 -ch3 C15H15NO 144-145 62 0,5 p = 3
iy -ch3 -ch3 c,5h15no 208-209 46 p = 4
Íz -ch3 -och3 c15h15no2 144-145 52 0,9 p = 3
laa ch3ch2- ch3ch2- c17h19no 130-131 59 p = 3
láb (CH3)2CH- (CH3)2CH- C19H23NO 136-138 73 0,6 p=3
lac ch2=chch2- -ch3 c17h17no 111-113 61 p=3
A vegyület száma Rt Rj X Tapasztalati képlet Op. (’C) Gátló hatás (%) IC50 (μΜ)
Ar= -ax
lae ch3- ch3 4-CH3 C|7Hi8O 115-117 75 0,25
laf ch3- ch3 4-CH2CH3 c18h20° 108-109 62
lag ch3- ch3 4-OCH3 C17Hi8O2 139-141 88 0,2
lah ch3- ch3 4-0 Ci6H15C1O 146-148 76 0,3
lai ch3- ch3 3,4-diCl c16h14cl2o 145,5-147 . 58
laj ch3- ch3 4-F Ci6H15FO 141,5-143 77 0,15
lak ch3- ch3 3-CF3 C17H15F3° 109-110,5 84 1,0
lal ch3- ch3 3-CH3 CI7H18° 115-117 84 0,2
lám ch3- -och3 4-F Ci6H15FO2 126,5-128 71
lan ch3- -och3 3-CF3 C17Hi5F3O2 72-73 44
lao ch3ch2- -och3 4-OCH3 CI8H2O°3 113-114 66
lap ch3ch2- -och3 4-F C17H)7FO2 121-122 49
laq ch3- ch3- 4-OBu C20H24°2 138-139 53
lar ch3 ch3 4-OPr C19H22O2 127-128 81
las ch3- ch3- X* C19H22O3 143-145 70
lat ch3ch2- ch3ch2- 4-OCH3 C19H22°2 122,5-123,5 55
HU 207 858 Β
A vegyület száma R. r2 X Tapasztalati képlet op. rc) Gátló hatás (%) ic50 (μΜ)
Ar= ,_t X 73
lau ch3ch2- ch3ch2- 4-CH-, Ci9H22O 113-114 70
lav (CH3)2CH- (CH3)2CH- 4 OCH3 c2,h2602 83-85 71
law (CH3)2CH- (CH3)2CH- 3.4-diOCH·, ^22Η28θ3 161-163 57
lax (CH3)2CH- (CH3)2CH- 4-F c20h23fo 51-53 32
lay (CH3)2CH- (CH3)2CH- 3-CF, ^21^23^3^ 55-57,5 34
laz -och3 F 4-OCH, C|6Hi5FO3 151-152 63
X* — 4—O(CH2)2OCH3
Az SRS-A medíátorral kapcsolatos, antigénekkel kiváltott hörgőszííkítő hatás gátlásának vizsgálata éber tengerimalacokon
Ez a vizsgálat arra alkalmas, hogy megállapítsuk valamely hatóanyag lipoxigenáz gátló hatását in vivő. Érzékennyé tett tengerimalacok sejtjeiben antigének hatására az úgynevezett „slow reacting substance”, (SRS-A), amit az irodalom leukotrién C4, D4 és E4 néven is említ, szabadul fel, és aminek következményeképpen hörgőszú'kító' hatás lép fel, megváltoztatván a légzési funkció paramétereit. A leukotriének bioszintézise az arachidonsavból 5-lipoxigenáz közreműködésével történik, következésképpen az 5-lipoxigenáz inhibitorai csökkentik az SRS-A termelődését és ezzel párhuzamosan mérséklik a hörgők összehúzódását.
250-300 g-os, hím, nem beltenyészetbó'l származó, albínó, Hartley fajtájú tengerimalacokat a 3 mg/kg intraperitoneálisan beadott ovalbuminnal, majd ezt követően, ugyancsak intraperitoneálisan beadott Bordatella pertussis injekcióval (mintegy 5xl09 elölt mikroorganizmus) érzékennyé teszünk. 14 nap múlva ezekkel az állatokkal végezzük el a vizsgálatot.
órán át éheztetett, előzőleg érzékennyé tett tengerimalacokat elaltatunk, és minden egyes állatnál a mellhártyaűrbe egy katéterben végződő nyomásjel-átalakítót ültetünk. Az állatokat intraperitoneálisan adott 10 mg/kg pirilaminnal és 10 mg/kg indometacinnal előkezeljük, melynek célja, hogy antagonizáljuk a hisztamint és kikapcsoljuk a ciklo-oxigenázt. ugyanis antigének hatására a sejtekben ugyanúgy mint a SRSA, a ciklo-oxigenáz közreműködésével keletkező termékek, valamint hisztamin szabadulnak fel. A vizsgálandó vegyületet szintén intraperitoneálisan adjuk, az antigénnel provokált anafilaxiás rohamot 60 perccel megelőzve.
A tengerimalacokat pletizmográfba helyezzük, amelyből csak a fejük nyúlik ki a szabadba, és megvárjuk, amíg magukhoz térnek. Mérjük a beáramló levegő mennyiségét, a mellhártyaűrben uralkodó nyomást és a lélegzetvételek számát, majd ezekből az adatokból a már korábban leírt technikát alkalmazva. [E. G. Damen és mások: Toxicol. Appl. Pharmacol., 64: 465 (1982)] kiszámítjuk a légzési térfogatot, a légzésszámot és az úgynevezett dinamikus tudó' compliance (Cdyn) értékét. Az alapértékek regisztrálása után az állatokat ovalbu20 minpermettel kezeljük, és feljegyezzük a kezelést követő 5-15 perces intervallumban a légzési funkció paramétereit. A vegyületek hatékonyságát úgy határozzuk meg, hogy a vizsgálati anyaggal kezelt állatok esetében (állatszám = 4-6) kapott, az alapértékhez vi25 szonyított, átlagos C(lyn érték csökkenést a kontrollkísérletben (állatszám = 10-12) mért értékkel hasonlítjuk össze.
A 2. táblázat néhány, az 1. táblázatban felsorolt vegyület hatékonyságát mutatja, éber tengerimalaco30 kon antigénekkel kiváltott, az SRS-A medíátorral kapcsolatos hörgőösszehúzódás gátlását illetően.
2. táblázat
Az SRS-A medíátorral kapcsolatos, antigénekkel kiváltott hörgőszííkítő hatás gátlása éber tengerimalacokon
A vegyület száma1'2 A hörgöösszehúzódás gátlása (%r
la 75
ld 41
1c 51
lf 57
Io 26
lx 39
láb 34
lae 59
lag 28
laj 43
Td 49
A számok, illetve jelzések az 1. táblázatban felsorolt vcgyiiletekrc utalnak.
2 A vizsgálandó vegyületet 5%-os Tween-80 szolubilizáló szerben szuszpendálva, 30 mg/kg dózisban, intraperitoneálisan adtuk az állatoknak.
3 A számok az antigénekkel kiváltott anafilaxiás roham során mért Cdyn értékek csökkenésének a kontrolihoz viszonyított%5Q os gátlását mutatják.
HU 207 858 Β
Antigénekkel kiváltott, késői gyulladásos sejtbeszűrődés gátlásának vizsgálata tengerimalacokon
A vizsgálat alapján megállapíthatjuk a vizsgált vegyületek 5-lipoxigenáz gátló hatását in vivő. Érzékennyé tett tengerimalacok tüdejében az SRS-A mediátoron kívül a sejtekben egy kémiai védekezőanyag, LTB4 is termelődik. Ennek következményeképpen a tüdőben mérhető mennyiségű sejtkiáramlás megy végbe az erekből a tüdőbe.
250-300 g tömegű, hím, nem beltenyészetből származó, albínó, Hartley fajtájú tengerimalacokat az antigénekkel kiváltott, SRS-A mediátor okozta hörgőszűkület gátlásának vizsgálatánál leírt módon ovalbuminnal érzékennyé teszünk. Ugyancsak a fenti vizsgálatnál leírt módon az érzékennyé tett állatokat éheztetjük, és pirilaminnal, illetve indometacinnal előkezeljük. A vizsgálandó vegyületek 1%-os gumiarábikum-oldattal készült szuszpenziójával, 60 perccel az anafilaxiás roham provokálása előtt, kezeljük az állatokat. 4 órával az ovalbuminpermettel provokált roham után az állatokat elaltatjuk, a hasi artéria, valamint az alatta elhelyezkedő véna átmetszésével elvéreztetjük azokat, majd a tüdőt pontosan mért, háromszor 5 ml, nátriumhidrogén-karbonáttal pufferolt normál sóoldattal átmossuk.
Coulter-féle számlálóberendezésben teljes, illetve megkülönböztetett sejtszámlálást végzünk az oldatban, és kiértékeljük az eredményt, amely azt mutatja, hogy a vizsgálandó vegyületek a tüdőben az antigénekkel kiváltott teljes sejtbeáramlást, vagy még jellemzőbben, a neutrofil (PMN) sejtek beáramlását csökkenteni képesek.
3. táblázat
Antigénekkel kiváltott késői sejtbeszűrődés gátlása éber tengerimalacokon
A vegyület száma1 Dózis mg/kg A kezelés módja Gátlás (%)
összes sejtre PMN sejtekre
la 30 ÍP 78 95
la 30 PO 51 14
lf 30 íp 77 54
lh 10 ip 55 46
li 30 ip 51 74
li 30 PO 65 51
2a 10 PO 89 93
1 A számok, illetve jelzések az 1. táblázatban felsorolt vegyületekre utalnak, kivéve a 2a jelű vegyületet, ahol a (2) általános képletben található szimbólumok közül R3 HO-CO-X-, Rí és R2 jelentése metilcsoport; R5 hidrogénatom, Ar jelentése 2-tienil-csoport; és X jelentése etiléncsoport.
A 23187 hatására termelődő LTB4 mennyiségét csökkentő hatás ex vivő vizsgálata selyemmajmon
Selyemmajmoktól vett teljes vérhez A23 187 kalcium ionofór anyagot adva, az serkenti az LTB4 termelődését. Ezt viszont a lipoxigenáz inhibitorok gátolják, ha előzőleg a vérmintát ilyen anyaggal inkubáljuk. Ha az állatokat a vérvétel előtt a lipoxigenáz működését gátló hatóanyaggal kezeljük, és ex vivő meghatározzuk a termelődő LTB4 mennyiségét csökkentő hatást, mérhetjük a vegyület felszívódását, illetve vérszintjét.
A selyemmajmokat, amelyek testtömege 400650 g, 18 órán át éheztetjük, majd altatás után a vizsgálandó vegyületekkel orálisan, illetve intraperitoneálisan kezeljük. A kívánt idő elteltével, 0,5 ml vérmintát veszünk a combvénából, a mintát heparinozzuk, 37 ’Con 5 percig előinkubáljuk, majd dimetil-szulfoxidban oldott A23 187 hozzáadásával - a teljes mintára számított koncentráció 30 μΜ - beindítjuk a bioszintézist. Megfelelő idő múlva EGTA hozzáadásával - a teljes mintára számított koncentráció 10 μΜ - a reakciót leállítjuk, és a vért centrifugáljuk. A plazma LTB4 szintjét ezután radioimmunoassay vizsgálattal határozzuk meg.
4. táblázat
Az A23 187 hatására LTB4 mennyiségét csökkentő hatás ex vivő vizsgálatának eredményei
A vegyület száma1 Dózis (mg/kg) A kezelés módja Kezelés után eltelt idő (perc) Gátlás (%)
Állat 1 2 3
la 30 ÍP2 60 47 12 4
la 30 2 per 60 18 0 0
2a 30 ÍP3 60 62 83 89
2a 30 3 per 60 50 71 66
2a 30 3 per 120 41 100 61
2a 30 3 per 240 43 65 100
2b 30 ip4 60 78 56 69
2b 30 PO4 60 62 54 335
1 Az la jelölés az 1. táblázatra utal
A 2a jelű vegyület egy (2) általános képletű vegyület, R3
HO-CO-X-, ahol Rj és R2 jelentése metilcsoport; Rj hidrogénatom, Árjelentése 2-tienil-csoport; R3 HOCO-X- ahol X jelentése etiléncsoport.
A 2b jelű vegyület egy (2) általános képletű vegyület hidrokloridja, ahol R| és R2 jelentése metilcsoport; R3 NH2-CH2-, Ar jelentése 2-tienil-csoport; R5 jelentése hidrogénatom; n értéke 1, G H2NCH2 2 1%-os gumiarábikum-oldatban szuszpendálva kapták a hatóanyagot az állatok, 6 ml/kg térfogatban.
3 Híg lúgban oldva kapták a hatóanyagot az állatok, 6 ml/kg térfogatban.
4 Desztillált vízben oldva kapták a hatóanyagot az állatok, ml/kg térfogatban.
5 Az állat 24 mg/kg dózist kapott 30 mg/kg helyett.
A 7. példa szerinti eljárással azok az (1’) általános képletű vegyületek is előállíthatók, amelyek képletében R, és R2 jelentése metilcsoport, R5 hidrogénatom és az 5. táblázatban megadott jelentésűek.
HU 207 858 Β
5. táblázat
Ar Op.’C Gátló hatás (%) μ,Μ ic50 (μΜ)
2-naftil 166-168 1,3 3
3-tianaftil 153-154 0,35 0.5
1-naftil 131-132 0,31 0,6
2-benziloxi-fenil 99-101 0,14 1.1
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (15)

1. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek - a képletben
R, és R2 jelentése egymástól függetlenül halogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkilcsoport, allil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport·,
R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy R8-O-CO- általános képletű csoport, ahol R8 hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent;
G jelentése hidroxilcsoport vagy egy R3-CO-O- általános képletű csoport, ahol R3 jelentése egy HO-CO-X általános képletű csoport - X jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport - vagy egy H2N(CH2)n - általános képletű csoport, amelyben n értéke 1, 2 vagy 3,
Ar jelentése adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos)alkoxi-(l-4 szénatomos)alkoxi- vagy trifluor-metilcsoporttal helyettesített fenil-, tienil- vagy piridilcsoport, továbbá naftil-, tianaftil-, vagy benziloxi-fenilcsoport -, azzal a megszorítással, hogy (i) Ar szubsztituálatlan fenilcsoporttól eltérő jelentésű, ha R, és R2 azonos metilcsoport;
(ii) G hidroxicsoporttól eltérő jelentésű, ha R5 hidrogénatom, és
R| és R2 azonosan terc-butil- vagy metoxicsoport, vagy egyikük metoxicsoport és a másik allilcsoport és Ar szubsztituálatlan fenilcsoport;
Rj metil-, izopropil- vagy tere-butilcsoport,
R2 izopropil- vagy terc-butilcsoport és Ar 4-piridilcsoport;
R[ metil-, izopropil- vagy terc-butilcsoport,
R2 izopropil-, vagy terc-butilcsoport és Ar 2-piridilcsoport; vagy
Rt és R2 azonosan metil-, etil-, izopropil- vagy szekbutilcsoport vagy Rt és R2 egyike metilcsoport és a másik terc-butilcsoport, továbbá Ar szubsztituálatlan fenilcsoport; vagy
Ri és R2 azonosan terc-butilcsoport és Ar 2- vagy 4-metilcsoporttal, 4-(terc-butil)-csoporttal, 4-fluoratommal, 2-, 3- vagy 4-klóratommal, 4-brómatommal, 4-metoxicsoporttal, 3- és 4-metilcsoporttal, 3- és 4-klóratommal vagy 3-brómatommal és 4-metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy
R, és R2 azonosan metilcsoport és Ar 2-fluoratommal vagy 2-(trifluor-metil)-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy
R, és R2 azonosan terc-butilcsoport és Ar 2-naftilvagy 2-tienilcsoport, továbbá (iii) G jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, ha
R5 hidrogénatom,
R, és R2 azonosan terc-butilcsoport, és Ar 3-tienil-, 5-klór-2-tienil-, 3-piridil-, 3,4-dimetoxi-fenil- vagy 3-(trifluor-metil)-fenÍlcsoport, vagy
R, és R- egyike terc-butilcsoport, másika metilcsoport, és
Ar 3-piridilcsoport, vagy
Ri és R2 azonos terc-pentil- vagy izopropilcsoport és
Ar 2-tienil- vagy 3-piridilcsoport, vagy Rs etoxi-karbonilcsoport,
R, és R2 azonosan terc-butilcsoport és Ar 3-piridilcsoport valamint azok gyógyszerészetileg elfogadható, bázisos sói és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 jelentése hidrogénatom és G hidroxilcsoportot jelent, Ar, R, és R2 a tárgyi körben megadott, egy (7) általános képletű vegyületet egy (8) általános képletű aril- vagy heteroarilecetsavval - a képletekben Ar, R, és R2 a tárgyi körben megadott jelentésűek - reagáltatunk; vagy
b) olyan (í) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 jelentése R8-O-CO- általános képletű csoport, R8 1-3 szénatomos alkilcsoport és G jelentése hidroxilcsoport, Ar, R, és R2 a tárgyi körben megadott, egy (7) általános képletű vegyületet egy (9) általános képletű aril- vagy heteroaril-ecetsav-észterrel - a képletekben Ar, R| és R2 a tárgyi körben megadott jelentésűek, Rg pedig 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent - reagáltatunk; vagy
c) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében G hidroxilcsoportot, Rs pedig hidrogénatomot jelent, Ar, R, és R2 a tárgyi körben megadott, egy (11) általános képletű savat - a képletekben R|t R2 és Ar a tárgyi körben megadott jelentésűek - dekarboxilezünk; vagy
d) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében G hidroxilcsoportot jelent és Rj jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, Ar, R, és R2 a tárgyi körben megadott, egy (12) által, nos képletű vegyületről - a képletben R,, R2 és a tárgyi körben megadott jelentésűek, R5 jelentése a fenti és Pg egy hidroxilvédő-csoportot jelent - a védőcsoportot eltávolítjuk; vagy
e) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében G egy R3-CO-O- általános képletű csoportot jelent, ahol R3 jelentése egy HO-CO-X- általános képletű csoport, Ar, Rj, R2 és R5 a tárgyi körben megadott, egy olyan (1) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rb
HU 207 858 Β
R2, R5 és Ar a tárgyi körben megadott jelentésűek és G jelentése hidroxilcsoport, egy (14) általános képletű vegyülettel - X jelentése a tárgyi körben megadottal azonos - reagáltatunk, vagy
f) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében G jelentése egy (15) általános képletű csoport, Ar, Rb R2 és R5 tárgyi körben megadott, egy olyan (1) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rb R2, R5 és Ar a tárgyi körben megadott jelentésűek és G jelentése hidroxilcsoport, egy adott esetben védett (16) általános képletű vegyülettel - a képletben n értéke 1-től 3-ig terjedő egész szám - reagáltatunk, majd ezt követően - adott esetben - eltávolítjuk a molekulából az aminocsoportot védő csoportot, és kívánt esetben az a)—f) eljárások bármelyike szerint előállított vegyülettel az alábbi reakciólépések közül egyet vagy többet tetszőleges sorrendben foganatosítunk:
i) a szabad sav előállítása végett eltávolítjuk az Rg észteresítő csoportot;
ii) a szabad savból gyógyszerészetileg elfogadható bázisos sót, előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfémsót, elsősorban nátrium-, kálium- vagy kalciumsót képzünk;
iii) az (1) általános képletű vegyületet - elsősorban, ha R3 H2N-(CH2)n-csoport - savaddíciós sóvá alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1989. 03.20.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Ar jelentése 2- vagy 3-tienil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
(Elsőbbsége: 1989. 03.20.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Ar jelentése 2-tienil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületek reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1989.03.20.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Ar jelentése 1-naftil- vagy 2-naftil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelőkiindulási vegyületek reagáltatjuk.
(Elsőbbsége: 1989. 03. 20.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Ar jelentése egy - adott esetben - halogénatommal, illetve 1-4 szénatomos, alkoxi- vagy trifluormetil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1989.03.20.)
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás (1) általános képletű vegyületként
2-metil-6-metoxi-4-[2-(2-tienil)-vinil]-fenol,
2-etil-6-metoxi-4-[2-(2-tienil)-vinil]-fenol,
2-metoxi-6-propil-4-[2-(2-tienil)-vinil]-fenol,
2.6- dimetil-4-[2-(4-metil-fenil)-vinil]-fenol,
2.6- dimetil-4-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-fenol,
4-[2-(4-fluor-fenil)-vinil]-2,6-dimetil-fenol,
2.6- dimetil-4-[2-(3-metil-fenil)-vinil]-fenol, 4-[2-(4-klór-fenil)-vinil]-2,6-dimetil-fenol, [2,6-dimetil-4-[2-(2-tienil)-vinil]-fenil]-hidrogén-szukcinát vagy
2.6- dimetil-4-[2-(2-tienil)-vinil]-fenil]-glicinát-hidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
(Elsőbbsége: 1989.03.20.)
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek, valamint azok sóinak előállítására, amelyek képletében G jelentése egy R3-CO-O- általános képletű csoport, ahol R3 egy HO-CO-X- általános képletű csoportot jelent és X jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy Rg-O-CO- általános képletű csoport, ahol Rg hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
(Elsőbbsége: 1989. 03. 20.)
8. Eljárás hatóanyagként (1) általános képletű vegyületet - a képletben Rj, R2, G és Ar az 1. igénypontban meghatározottak - vagy gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóját vagy savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot az arachidonsav lipoxigenázeredetű metabolitjainak bioszintézisét gátló gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
(Elsőbbsége: 1989.03.20.)
9. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek - a képletben
R[ és R2 jelentése egymástól függetlenül halogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, allil- vagy metoxicsoport;
R5 jelentése hidrogénatom vagy egy Rg-O-CO- általános képletű csoport, ahol Rg hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent;
G jelentése hidroxilcsoport vagy egy R3-CO-O- általános képletű csoport, ahol R3 jelentése egy HO-CO-X általános képletű csoport - X jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport - vagy egy H2N-(CH2)n- általános képletű csoport, amelyben n értéke 1,2 vagy 3,
Ar jelentése adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos) alkoxi-(l-4 szénatomos)alkoxi- vagy trifluor-metilcsoporttal helyettesített fenil-, tíenil- vagy piridilcsoport, azzal a megszorítással, hogy (i) Ar szubsztituálatlan fenilcsoporttól eltérő jelentésű, ha R) és R2 azonosan metilcsoport;
(ii) G hidroxilcsoporttól eltérő jelentésű, ha R5 hidrogénatom, és
R, és R2 azonosan metoxicsoport, vagy egyikük metoxicsoport és a másik allilcsoport és Ar szubsztituálatlan fenilcsoport;
R, metil- vagy izopropilcsoport;
HU 207 858 Β τ
ζ.
R2 izopropilcsoport és Ar 4-piridilcsoport;
R, metil- vagy izopropilcsoport,
R2 izopropilcsoport és Ar 2-piridilcsoport; vagy
R] és R2 azonosan metil-, etil- vagy izopropilcsoport, továbbá Ar szubsztituálatlan fenilcsoport; vagy
Rj és R2 azonosan metilcsoport és Ar 2-flucmtommal vagy 2-(trifluor-metil)-csoporttai szubsztituált fenilcsoport -, valamint azok gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 jelentése hidrogénatom és G hidroxilcsoportot jelent, Ar, R, és R2 a tárgyi körben megadott, egy (7) általános képletű vegyületet egy (8) általános képletű aril- vagy heteroarilecetsavval - a képletekben Ar, R, és R2 a tárgyi körben megadott jelentésűek - reagáltatunk; vagy
b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 jelentése egy Rg-O-CO- általános képletű csoport, R8 1-3 szénatomos alkilcsoport és G jelentése hidroxilcsoport, Ar, R, és R2 a tárgyi körben megadott, egy (7) általános képletű vegyületet egy (9) általános képletű aril- vagy heteroaril-ecetsavészíerrel - a képletekben Ar, R[ és R2 a tárgyi körben megadott jelentésűek, Rg pedig 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent- reagáltatunk; vagy
c) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében G hidroxilcsoportot, R5 pedig hidrogénatomot jelent, Ar, R, és R2 a tárgyi körben megadott, egy (11) általános képletű savat - a képletekben Rb R2 és Ar a tárgyi körben megadott jelentésűek - dekarboxilezünk; vagy
d) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében G egy R3-CO-O- csoportot jelent, ahol R3 jelentése egy HO-CO-X- általános képletű csoport, Ar, R,, R2 és R5 a tárgyi körben megadott, egy olyan (1) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R,, R2, R5 és Ar a tárgyi körben megadott jelentésűek és G jelentése hidroxilcsoport, egy (14) általános képletű vegyülettel - X jelentése a tárgyi körben megadottal azonos - reagáltatunk, vagy
e) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében G jelentése egy (15) általános képletű csoport, Ar, R,, R2 és R5 a tárgyi körben megadott, egy olyan (1) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R,, R2, R5 és Ar a tárgyi körben megadott jelentésűek és G jelentése hidroxilcsoport, egy adott esetben védett (16) általános képletű vegyülettel - a képletben n értéke 1-től 3-ig terjedő egész szám - reagáltatunk, majd ezt követően - adott esetben - eltávolítjuk a molekulából az aminocsoportot védő csoportot, és kívánt esetben az a)—e) eljárások bármelyike szerint előállított vegyülettel az alábbi reakciólépések közül egyet vagy többet tetszőleges sorrendben foganatosítunk: i) a szabad sav előállítása végett eltávolítjuk az R8 észteresítő csoportot;
ii) az (1) általános képletű vegyületet - elsősorban, ha R3
H2N-(CH2)n-csoport - savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.03.21.)
10. A 9. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Ar jelentése 2- vagy 3-tienil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1988.03.21.)
11. A 9. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Ar jelentése 2-tienil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1988. 03. 21.)
12. A 9. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Ar jelentése egy - adott esetben - halogénatommal, illetve 1-4 szénatomos, alkoxi- vagy trifluormetil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1989.03.20.)
13. A 9. igénypont szerinti eljárás (1) általános képletű vegyületként
2.6- dimetil-4-[2-(2-tienil)-vinil]-fenol,
2-metil-6-metoxi-4-[2-(2-tienil)-vinil]-fenol,
2-etil-6-metoxi-4-[2-(2-tienil)-vinil]-fenol,
2-metoxi-6-propil-4-[2-(2-tíenil)-vinil]-fenol,
6-dimetil-4-[2-(4-metil-fenil)-vinil]-fenol, . ,;-dimetil-4-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-fenol,
-- Í2-(4-fluor-fenil)-vinil]-2,6-dimetil-fenol,
2.6- dimetil-4-[2-(3-metil-fenil)-vinil]-fenol, 4-[2-(4-klór-fenil)-vinil]-2,6-dimetil-fenol, [2,6-dimetil-4-[2-(2-tienil)-vinil]-fenil]-hidrogén-szukcinát vagy [2,6-dimetil-4-[2-(2-tienil)-vinil]-fenil]-glicinát-hidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet reagáltatjuk.
(Elsőbbsége: 1988. 03. 21.)
14. A 9. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek, valamint azok sóinak előállítására, amelyek képletében G jelentése egy R3-CO-O- általános képletű csoport, ahol, R3 egy HO-CO-X- általános képletű csoportot jelent és X jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, R5 jelentése hidrogénatom, vagy egy Rg-O-CO- általános képletű csoport, ahol Rg hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
(Elsőbbsége: 1989. 03. 20.)
15. Eljárás hatóanyagként (1) általános képletű vegyületet - a képletben R,, R2, R5 G és Ar az 1. igénypontban meghatározottak - vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 9. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot az arachidonsav lipoxigenáz-eredetű metabolitjainak bioszintézisét gátló gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1988. 03. 21.)
HU891323A 1988-03-21 1989-03-20 Process for producing phenol derivatives inhibiting biosynthesis of lipoxygenaze-originated metabolites of arachidonic acid and pharmaceutical compositions containing them as active component HU207858B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17051288A 1988-03-21 1988-03-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50093A HUT50093A (en) 1989-12-28
HU207858B true HU207858B (en) 1993-06-28

Family

ID=22620151

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU891323A HU207858B (en) 1988-03-21 1989-03-20 Process for producing phenol derivatives inhibiting biosynthesis of lipoxygenaze-originated metabolites of arachidonic acid and pharmaceutical compositions containing them as active component
HU9201174A Pending HU9201174D0 (en) 1988-03-21 1989-03-20 Method for producing pharmaceutical preparatives inhibiting biosynthesis of lipoxigenase originated metabolites of arachidonic acid

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9201174A Pending HU9201174D0 (en) 1988-03-21 1989-03-20 Method for producing pharmaceutical preparatives inhibiting biosynthesis of lipoxigenase originated metabolites of arachidonic acid

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0334119B1 (hu)
JP (1) JPH024729A (hu)
KR (1) KR890014514A (hu)
AU (1) AU628324B2 (hu)
DD (1) DD283602A5 (hu)
DE (1) DE68907095T2 (hu)
DK (1) DK134489A (hu)
ES (1) ES2056983T3 (hu)
FI (1) FI891295A (hu)
HU (2) HU207858B (hu)
IL (1) IL89666A0 (hu)
NO (1) NO169648C (hu)
NZ (1) NZ228410A (hu)
PH (1) PH26928A (hu)
PT (1) PT90066B (hu)
ZA (1) ZA892086B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2129831A1 (en) * 1992-02-11 1993-08-19 Roshantha A. S. Chandraratna Heteroaryl substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
ATE135697T1 (de) * 1992-10-28 1996-04-15 Shionogi & Co Benzylidenderivate
ES2087019B1 (es) * 1994-02-08 1997-03-16 Bobel246 S L Uso de derivados de fenoles 2,4-disubstituidos como inhibidores de la 5-lipoxigenasa.
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
US6376524B1 (en) * 2000-06-21 2002-04-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Triphenyl compounds as interleukin-4 antagonists
CA2433417C (en) 2001-01-18 2010-10-19 Welichem Biotech Inc. Novel 1,2-diphenylethene derivatives for treatment of immune diseases
US20030073712A1 (en) 2001-07-23 2003-04-17 Bing Wang Cytoprotective compounds, pharmaceutical and cosmetic formulations, and methods
CA2551567C (en) 2003-12-23 2014-04-29 Abraxis Bioscience, Inc. Propofol analogs, process for their preparation, and methods of use
WO2006078941A2 (en) * 2005-01-20 2006-07-27 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Novel sirtuin activating compounds and methods of use thereof
JP6912664B2 (ja) 2017-11-10 2021-08-04 ダーマヴァント サイエンシーズ ゲーエムベーハー タピナロフを調製するためのプロセス

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3188315A (en) * 1960-05-18 1965-06-08 Schering Corp Novel compounds for lowering blood cholesterol levels
FR1390978A (fr) * 1963-11-20 1965-03-05 Ind Chimique Sa Procédé de préparation de l'alpha-(thiényl-2) 4-hydroxystilbène et de quelques dérivés et produits obtenus
US4758586A (en) * 1985-02-01 1988-07-19 Usv Pharmaceutical Corp. Indolyl compounds and hyposensitivity use thereof
DE3602473A1 (de) * 1986-01-28 1987-07-30 Basf Ag Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung
US4743606A (en) * 1986-03-25 1988-05-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 3-[2-(3',5'-di-t-butyl-4'-hydroxyphenyl)ethenyl]pyridine having anti-inflammatory and anti-arthritic properties
US4851423A (en) * 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
CA1338645C (en) * 1987-01-06 1996-10-15 George R. Pettit Isolation, structural elucidation and synthesis of novel antineoplastic substances denominated "combretastatins"

Also Published As

Publication number Publication date
AU3151489A (en) 1989-09-21
JPH024729A (ja) 1990-01-09
NO891114D0 (no) 1989-03-15
NO169648C (no) 1992-07-22
AU628324B2 (en) 1992-09-17
ES2056983T3 (es) 1994-10-16
IL89666A0 (en) 1989-09-28
DK134489D0 (da) 1989-03-20
DK134489A (da) 1989-09-22
ZA892086B (en) 1990-11-28
EP0334119B1 (en) 1993-06-16
PT90066B (pt) 1994-05-31
KR890014514A (ko) 1989-10-24
FI891295A (fi) 1989-09-22
PH26928A (en) 1992-12-03
NO169648B (no) 1992-04-13
FI891295A0 (fi) 1989-03-20
HUT50093A (en) 1989-12-28
DE68907095T2 (de) 1994-01-05
DE68907095D1 (de) 1993-07-22
HU9201174D0 (en) 1992-07-28
PT90066A (pt) 1989-11-10
NO891114L (no) 1989-09-22
DD283602A5 (de) 1990-10-17
NZ228410A (en) 1993-08-26
EP0334119A1 (en) 1989-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0156910B1 (ko) 프로페논 옥심 에테르, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 약학적 조성물
JPH01279866A (ja) キノリン系メバロノラクトン類
IE60320B1 (en) "New pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof, and compositions containing the same"
CA2410338A1 (en) Tyrosine phosphatase inhibitors
US20050227990A1 (en) Aminoalkoxy-functional chalcones
JP2601008B2 (ja) ナフチルオキサゾリドン誘導体、その製法及びその合成中間体
US5110831A (en) Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors
PL91560B1 (hu)
HU207858B (en) Process for producing phenol derivatives inhibiting biosynthesis of lipoxygenaze-originated metabolites of arachidonic acid and pharmaceutical compositions containing them as active component
JP6190067B2 (ja) フルオロフェニルピラゾール化合物
RU2194043C2 (ru) Производные 2-(3h)-оксазолона, способы его получения, фармацевтическая композиция на его основе и способ ингибирования активности сох-2
US5648381A (en) Derivatives of indan-1,3-dione and indan-1,2,3-trione, methods of preparing them and therapeutic use thereof
JP2020520949A (ja) 組成物、並びにミトコンドリア脱共役剤を調製及び使用する方法
JPH0717589B2 (ja) 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物
SE451838B (sv) Substituerade 4-fenyl-4-oxo-2-butensyraderivat till anvendning som lekemedel samt farmaceutisk komposition innehallande dessa
RU2232158C2 (ru) Производные 2-фенилпиран-4-она, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения
JPH021478A (ja) 二置換ピリジン類
JP2856548B2 (ja) チオナフタレン誘導体およびその製法並びにそれを含む抗アレルギー剤
JP4094955B2 (ja) 置換アミノ基を有するテルフェニル化合物
JPH01106839A (ja) アルカジエン誘導体類、それらの製造、およびそれらを含有している薬学的組成物
WO2000056706A1 (en) Amino-thio-acrylonitriles as mek inhibitors
JPH02229168A (ja) ピラゾロン誘導体
JP2725378B2 (ja) カルバミド酸エステル誘導体
HU185303B (en) Process for preparing new eburnane derivatives
EP2459532B1 (en) Antitumor 1,2-diphenylpyrrole compounds and their preparation process

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment