ES2382937T3 - Agente terapéutico para enfermedad pulmonar obstructiva crónica y método de tratamiento para enfermedad pulmonar obstructiva crónica con el mismo - Google Patents

Agente terapéutico para enfermedad pulmonar obstructiva crónica y método de tratamiento para enfermedad pulmonar obstructiva crónica con el mismo Download PDF

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Hidetsugu Takagaki
Yasuo Aoki
Mitsuteru Ishiwara
Nobuaki Mizutani
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Abstract

Un agente terapéutico, para su uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica que comprende, como ingrediente activo, al menos uno de un derivado de 7-aminoquinolinona representado por la fórmula general (I) : en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R2 y R3 representan cada uno un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un grupo acilo, un grupo alquilo y un grupo alquenilo; y R4 y R5 representan cada uno un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un grupo acilo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo y un grupo aralquilo, y sus sales fisiológicamente aceptables.

Description

Agente terapéutico para enfermedad pulmonar obstructiva crónica y método de tratamiento para enfermedad pulmonar obstructiva crónica con el mismo.
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a un agente terapéutico para enfermedad pulmonar obstructiva crónica que comprende, como ingrediente activo, un derivado de 7-aminoquinolinona y su sal fisiológicamente aceptable, que es útil para tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y a un método para tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica usando el mismo.
ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA
Con respecto a un derivado de quinolinona, hasta ahora se han conocido derivados de quinolinona generales tales como 3-metoxi-4-hidroxi-1-metil-2(1H)-quinolinona y 8-metoxi-3-metoxi-4-hidroxi-1-metil-2(1H)-quinolinona (véase, por ejemplo, el documento 1 no de patente: “Journal of Heterocyclic Chemistry 22, páginas 1087-1088, 1985 (J. Heterocyclic Chem., 22, 1985)”. Sin embargo, tal documento no describe que estos compuestos son útiles como un agente terapéutico específico.
También se han conocido derivados de quinolinona que tienen oxígenos enlazados directamente a carbonos en las posiciones 3 y 4 y también tienen un grupo amino en la posición 7 (véanse, por ejemplo, el documento 1 de patente: memoria descriptiva de la patente U.S. nº 5.942.521 y documento 2 de patente: memoria descriptiva de la patente
U.S. nº 6.136.822). En estos documentos, aunque se ha estudiado una acción antialérgica y una acción de tratamiento del asma de un derivado de quinolinona que tiene un grupo amino, nunca se ha estudiado una acción terapéutica frente a síntomas específicos de enfermedad pulmonar obstructiva crónica a través de ninguna reacción antígeno-anticuerpo, y tampoco se ha conocido nunca que tal derivado de quinolinona sea eficaz como agente terapéutico para enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
La presente invención se refiere a un agente terapéutico para enfermedad pulmonar obstructiva crónica que tiene una seguridad elevada y es eficaz en enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y también muestra una potencia farmacéutica extremadamente excelente, y a un método para tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica usando el mismo.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Para lograr el objeto anterior, se han sintetizado diversos compuestos y se ha evaluado la potencia y seguridad farmacéuticas de los mismos. Como resultado, se ha encontrado que un derivado de aminoquinolinona específico es extremadamente excelente como agente terapéutico para enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y de este modo se ha completado la presente invención.
Esto es, la presente invención se refiere a un agente terapéutico para enfermedad pulmonar obstructiva crónica que comprende, como ingrediente activo, al menos uno de un derivado de 7-aminoquinolinona representado por la fórmula general (I):
en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R2 y R3 representan cada uno un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un grupo acilo, un grupo alquilo y un grupo alquenilo; y R4 y R5 representan cada uno un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un grupo acilo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo y un grupo aralquilo, y su sal fisiológicamente aceptable.
Esto es, la presente invención se refiere al uso de al menos uno del derivado de 7-aminoquinolinona y su sal farmacéuticamente aceptable para tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
También, la presente invención se refiere a un agente terapéutico para uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica que comprende, como ingrediente activo, el derivado de 7-aminoquinolinona de la fórmula general (I) anterior y su sal fisiológicamente aceptable, en el que la enfermedad pulmonar obstructiva crónica es bronquitis crónica o enfisema pulmonar. Esto es, la presente invención se refiere al uso de al menos uno
del derivado de 7-aminoquinolinona y su sal fisiológicamente aceptable para tratar bronquitis crónica y enfisema pulmonar.
Además, la presente invención se refiere a un método para tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica, que comprende usar el derivado de 7-aminoquinolinona y su sal fisiológicamente aceptable.
La presente invención puede proporcionar un agente terapéutico para uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, que tiene una elevada seguridad y también muestra una potencia farmacéutica extremadamente excelente frente a enfermedad pulmonar obstructiva crónica, usando como ingrediente activo al menos uno de un derivado de 7-aminoquinolinona específico y su sal farmacéuticamente aceptable. Esto es, en la presente invención, al menos uno del derivado de 7-aminoquinolinona y su sal fisiológicamente aceptable es eficaz para tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN
R1 en el derivado de 7-aminoquinolinona representado por la fórmula general (I)
de la presente invención es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo. El grupo alquilo en R1 puede ser un grupo alquilo lineal o ramificado.
Los ejemplos específicos del grupo alquilo incluyen grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo s-butilo, grupo n-pentilo, grupo hexilo, grupo octilo y grupo decilo, y el grupo alquilo es preferiblemente un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, y más preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono.
R2 y R3 de la fórmula general (I) son un átomo de hidrógeno, un grupo acilo, un grupo alquilo, o un grupo alquenilo. Los ejemplos del grupo acilo incluyen un grupo alcanoilo tal como grupo formilo, grupo acetilo, grupo propionilo, o grupo butirilo, y grupo benzoilo. El grupo benzoilo puede tener un sustituyente, y sus ejemplos incluyen grupo phidroxibenzoilo, grupo p-metoxibenzoilo, grupo 2,4-dihidroxibenzoilo y grupo 2,4-dimetoxibenzoilo. Es preferible un grupo alcanoilo, y es particularmente preferible un grupo acetilo.
El grupo alquilo en cuanto a R2 y R3 puede ser un grupo alquilo lineal o ramificado, y sus ejemplos incluyen grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo s-butilo, grupo n-pentilo, grupo hexilo, grupo octilo y grupo decilo, y el grupo alquilo es preferiblemente un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, y más preferiblemente un grupo alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono.
El grupo alquenilo en cuanto a R2 y R3 puede ser un grupo alquenilo lineal o ramificado, y sus ejemplos incluyen grupo vinilo, grupo propenilo, grupo hexenilo, grupo octenilo, grupo prenilo y grupo geranilo, y el grupo alquenilo es preferiblemente un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono.
En la fórmula general (I), R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno, un grupo acilo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo o un grupo aralquilo. Los ejemplos del grupo acilo incluyen grupo alcanoilo tal como grupo formilo, grupo acetilo, grupo propionilo o grupo butirilo, grupo benzoilo, grupo benzoilo sustituido, o grupo cinamoilo, que puede estar sustituido.
Los ejemplos del grupo benzoilo sustituido incluyen grupo p-hidroxibenzoilo, grupo p-metoxibenzoilo, grupo 2,4dihidroxibenzoilo y grupo 2,4-dimetoxibenzoilo. Los ejemplos del grupo cinamoilo que puede estar sustituido incluyen grupo cinamoilo, grupo 2-hidroxicinamoilo, grupo 3-hidroxicinamoilo, grupo 4-hidroxicinamoilo, grupo 3,4dihidroxicinamoilo, grupo 4-hidroxi-3-metoxicinamoilo, grupo 3-hidroxi-4-metoxicinamoilo y grupo 3,5-dimetoxi-4hidroxicinamoilo. El grupo cinamoilo es preferiblemente grupo cinamoilo que puede estar sustituido.
El grupo alquilo en cuanto a R4 y R5 de la fórmula general (I) puede ser un grupo alquilo lineal o ramificado, y los ejemplo incluyen grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo s-butilo, grupo npentilo, grupo hexilo, grupo octilo y grupo decilo. El grupo alquilo es preferiblemente un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, y más preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono.
El grupo alquenilo en cuanto a R4 y R5 puede ser un grupo alquenilo lineal o ramificado, y sus ejemplos incluyen
grupo vinilo, grupo propenilo, grupo hexenilo, grupo octenilo, grupo prenilo y grupo geranilo. El grupo alquenilo es preferiblemente un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono.
Los ejemplos del grupo aralquilo en cuanto a R4 y R5 incluyen grupos aralquilo tales como grupo bencilo y grupo bencilo sustituido (por ejemplo, grupo p-metoxibencilo o grupo p-hidroxibencilo). La presente invención también incluye un derivado de 7-aminoquinolinona en el que los sustituyentes en cuanto a R4 y R5 del derivado de 7aminoquinolinona representado por la fórmula general (I) son los mismos sustituyentes, y un derivado de 7aminoquinolinona en el que se combinan diferentes sustituyentes seleccionados del grupo anterior.
El derivado de 7-aminoquinolinona como ingrediente activo del agente terapéutico para enfermedad pulmonar obstructiva crónica de la presente invención se puede preparar seleccionando apropiadamente un método preferible según el derivado de 7-aminoquinolinona objetivo. Por ejemplo, se puede preparar mediante el método descrito en la patente japonesa nº 2.943.725 o en la patente U.S. nº 6.136.822.
Como ejemplo, ahora se describirá el método descrito en la patente U.S. nº 6.136.822.
Haciendo reaccionar un derivado de amida representado por la fórmula general (II):
con una sustancia básica, se lleva a cabo una reacción de ciclación intramolecular como se muestra en el siguiente esquema:
en el que R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo que tiene un grupo hidroxilo, un grupo alquenilo o un grupo arilo; R7 representa un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo arilo o un grupo aralquilo; R8 representa un grupo carboxilo reactivo; R9, R10 y R12 representan un átomo de hidrógeno; y R11 representa R13R14N- (en el que R13 y R14 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo aralquilo o un grupo acilo).
Los ejemplos de la sustancia básica incluyen diversos compuestos tales como un metal alcalino, alcóxido de metal alcalino, alcóxido de metal alcalino-térreo, hidruro de metal alcalino, hidruro de metal alcalino-térreo y amiduro de metal alcalino.
Los ejemplos del metal alcalino incluyen metales alcalinos tales como sodio y potasio; los ejemplos del alcóxido de metal alcalino incluyen sustancias básicas tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de sodio y tbutóxido de potasio; y los ejemplos del alcóxido de metal alcalino-térreo incluyen metóxido de magnesio, etóxido de magnesio, t-butóxido de magnesio, metóxido de calcio, etóxido de calcio, t-butóxido de calcio, metóxido de bario, etóxido de bario y t-butóxido de bario.
Los ejemplos del hidruro de metal alcalino incluyen hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de litio, hidruro de sodio e hidruro de potasio; y los ejemplos del hidruro de metal alcalino-térreo incluyen hidruros de metales alcalino-térreos tales como hidruro de calcio. Los ejemplos del amiduro de metal alcalino incluyen amiduro de litio, amiduro de sodio, amiduro de potasio, diisopropilamiduro de litio, bis(trimetilsilil)amiduro de litio y bis(trimetilsilil)amiduro de sodio y bis(trimetilsilil)amiduro de potasio.
La cantidad de la sustancia básica requerida para la reacción de ciclación es habitualmente de 1 a 5 moles, y preferiblemente de 2 a 3 moles, por mol del derivado de amida a reaccionar. Cuando se usa hidruro de sodio, tbutóxido de potasio o diisopropilamiduro de litio como la sustancia básica, la cantidad suficiente es habitualmente 2 moles por mol del derivado de amida.
La reacción en el método para preparar el derivado de 7-aminoquinolinona se lleva a cabo en un disolvente orgánico que no inhiba la reacción. Los ejemplos del disolvente orgánico incluyen disolventes a base de hidrocarburos, tales como benceno y tolueno; disolventes a base de alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol y t
5 butanol; disolventes a base de éteres, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y 1,2-dimetoxietano; y disolventes a base de amidas, tales como N,N-dimetilformamida y 1-metil-2-pirrolidinona.
El disolvente orgánico preferible varía según el tipo de la sustancia básica a usar. Por ejemplo, en caso del alcóxido de metal alcalino, es preferible un disolvente a base de alcohol. Cuando se usa el amiduro de metal alcalino, tal como amiduro de litio, amiduro de sodio o amiduro de potasio, se puede usar amoníaco como disolvente.
10 La temperatura de reacción varía según el tipo de la sustancia básica y el disolvente de la reacción a usar, pero es habitualmente de -80ºC a 100ºC, y preferiblemente de -50ºC a 50ºC, y el tiempo de reacción es habitualmente de 1 a 5 horas.
Los ejemplos del derivado de 7-aminoquinolinona así obtenido representado por la fórmula general (I) de la presente invención incluyen compuestos representados mediante las siguientes Tablas 1 a 17.
15 Tabla 1
Compuesto nº
R1 R2 R3 R4 R5
1
H Acetilo Metilo H H
2
H Acetilo Butilo H H
3
H Acetilo Hexilo H H
4
H Acetilo 3-Metil-2-butenilo H H
5
H Acetilo Geranilo H H
6
H Acetilo H H H
7
H Formilo Metilo H H
8
H Formilo Butilo H H
9
H Formilo Hexilo H H
10
H Formilo 3-Metil-2-butenilo H H
11
H Formilo Geranilo H H
12
H Formilo H H H
13
H Metilo Metilo H H
14
H Metilo Butilo H H
15
H Metilo Hexilo H H
16
H Metilo 3-Metil-2-butenilo H H
17
H Metilo Geranilo H H
18
H Metilo H H H
19
H Isopropilo H H H
20
H Butilo H H H
21
H Hexilo H H H
22
H 2-Metil-pentilo H H H
23
H Octilo H H H
Compuesto nº
R1 R2 R3 R4 R5
24
H 2-Propenilo H H H
25
H Geranilo H H H
26
H H H H H
27
H H Metilo H H
28
H H Butilo H H
29
H H Hexilo H H
30
H H 3-Metil-2-butenilo H H
31
H H Geranilo H H
32
Metilo Acetilo Metilo H H
33
Metilo Acetilo Etilo H H
34
Metilo Acetilo Butilo H H
35
Metilo Acetilo Hexilo H H
36
Metilo Acetilo 3-Metil-2-butenilo H H
37
Metilo Acetilo Geranilo H H
38
Metilo Acetilo H H H
39
Metilo Formilo Metilo H H
40
Metilo Formilo Butilo H H
Tabla 2 Tabla 3
Compuesto nº
R1 R2 R3 R4 R5
41
Metilo Formilo Hexilo H H
42
Metilo Formilo 3-Metil-2-butenilo H H
43
Metilo Formilo Geranilo H H
44
Metilo Formilo H H H
45
Metilo Metilo Metilo H H
46
Metilo Metilo Butilo H H
47
Metilo Metilo Hexilo H H
48
Metilo Metilo 3-Metil-2-butenilo H H
49
Metilo Metilo Geranilo H H
50
Metilo Metilo H H H
51
Metilo Isopropilo H H H
52
Metilo Butilo H H H
53
Metilo Hexilo H H H
54
Metilo 2-Metil-pentilo H H H
Compuesto nº
R1 R2 R3 R4 R5
55
Metilo Octilo H H H
56
Metilo 2-Propenilo H H H
57
Metilo Geranilo H H H
58
Metilo H Metilo H H
59
Metilo H Butilo H H
60
Metilo H Hexilo H H
61
Metilo H 3-Metil-2-butenilo H H
62
Metilo H Geranilo H H
63
Metilo H H H H
64
Etilo Acetilo Metilo H H
65
Etilo Acetilo Etilo H H
66
Etilo Acetilo Butilo H H
67
Etilo Acetilo Hexilo H H
68
Etilo Acetilo 3-Metil-2-butenilo H H
69
Etilo Acetilo Geranilo H H
70
Etilo Acetilo H H H
71
Etilo Formilo Metilo H H
72
Etilo Formilo Butilo H H
73
Etilo Formilo Hexilo H H
74
Etilo Formilo 3-Metil-2-butenilo H H
75
Etilo Formilo Geranilo H H
76
Etilo Formilo H H H
77
Etilo Metilo Metilo H H
78
Etilo Metilo Butilo H H
79
Etilo Metilo Hexilo H H
80
Etilo Metilo 3-Metil-2-butenilo H H
Compuesto nº
R1 R2 R3 R4 R5
81
Etilo Metilo Geranilo H H
82
Etilo Metilo H H H
83
Etilo Isopropilo H H H
84
Etilo Butilo H H H
85
Etilo Hexilo H H H
Compuesto nº
R1 R2 R3 R4 R5
86
Etilo 2-Metil-pentilo H H H
87
Etilo Octilo H H H
88
Etilo 2-Propenilo H H H
89
Etilo Geranilo H H H
90
Etilo H Metilo H H
91
Etilo H Butilo H H
92
Etilo H Hexilo H H
93
Etilo H 3-Metil-2-butenilo H H
94
Etilo H Geranilo H H
95
Etilo H H H H
96
Propilo H Metilo H H
97
Propilo H Propilo H H
98
Propilo H Butilo H H
99
Propilo H Decilo H H
100
Butilo Acetilo Metilo H H
101
Butilo Acetilo Etilo H H
102
Butilo Acetilo Butilo H H
103
Butilo Acetilo Hexilo H H
104
Butilo Acetilo 3-Metil-2-butenilo H H
105
Butilo Acetilo Geranilo H H
106
Butilo Acetilo H H H
107
Butilo Formilo Metilo H H
108
Butilo Formilo Butilo H H
109
Butilo Formilo Hexilo H H
110
Butilo Formilo 3-Metil-2-butenilo H H
111
Butilo Formilo Geranilo H H
112
Butilo Formilo H H H
113
Butilo Metilo Metilo H H
114
Butilo Metilo Butilo H H
115
Butilo Metilo H H H
116
Butilo Isopropilo H H H
117
Butilo Butilo H H H
118
Butilo Hexilo H H H
119
Butilo 2-Metil-pentilo H H H
Compuesto nº
R1 R2 R3 R4 R5
120
Butilo Octilo H H H
Tabla 4 Tabla 5 Tabla 6 Tabla 7
Compuesto nº
R1 R2 R3 R4 R5
121
Butilo 2-Propenilo H H H
122
Butilo Geranilo H H H
123
Butilo H Metilo H H
124
Butilo H Butilo H H
125
Butilo H Hexilo H H
126
Butilo H 3-Metil-2-butenilo H H
127
Butilo H Geranilo H H
128
Butilo H H H H
129
Hexilo Acetilo Metilo H H
130
Hexilo Acetilo Etilo H H
131
Hexilo Acetilo Butilo H H
132
Hexilo Acetilo Hexilo H H
133
Hexilo Acetilo 3-Metil-2-butenilo H H
134
Hexilo Acetilo Geranilo H H
135
Hexilo Acetilo H H H
136
Hexilo Formilo Metilo H H
137
Hexilo Formilo Butilo H H
138
Hexilo Formilo Hexilo H H
139
Hexilo Formilo 3-metil-2-butenilo H H
140
Hexilo Formilo Geranilo H H
141
Hexilo Formilo H H H
142
Hexilo Metilo Metilo H H
143
Hexilo Metilo Butilo H H
144
Hexilo Metilo H H H
145
Hexilo Isopropilo H H H
146
Hexilo Butilo H H H
147
Hexilo Hexilo H H H
148
Hexilo 2-Metil-pentilo H H H
149
Hexilo Octilo H H H
150
Hexilo 2-Propenilo H H H
Compuesto nº
R1 R2 R3 R4 R5
151
Hexilo Geranilo H H H
152
Hexilo H Metilo H H
153
Hexilo H Butilo H H
154
Hexilo H Hexilo H H
155
Hexilo H 3-Metil-2-butenilo H H
156
Hexilo H Geranilo H H
157
Hexilo H H H H
158
Octilo Acetilo Metilo H H
159
Octilo Acetilo Etilo H H
160
Octilo Acetilo Butilo H H
Compuesto nº
R1 R2 R3 R4 R5
161
Octilo Acetilo Hexilo H H
162
Octilo Acetilo 3-Metil-2-butenilo H H
163
Octilo Acetilo Geranilo H H
164
Octilo Acetilo H H H
165
Octilo Formilo Metilo H H
166
Octilo Formilo Butilo H H
167
Octilo Formilo Hexilo H H
168
Octilo Formilo 3-Metil-2-butenilo H H
169
Octilo Formilo Geranilo H H
170
Octilo Formilo H H H
171
Octilo Metilo Metilo H H
172
Octilo Metilo Butilo H H
173
Octilo Metilo H H H
174
Octilo Isopropilo H H H
175
Octilo Butilo H H H
176
Octilo Hexilo H H H
177
Octilo 2-Metil-pentilo H H H
178
Octilo Octilo H H H
179
Octilo 2-Propenilo H H H
180
Octilo Geranilo H H H
181
Octilo H Metilo H H
Compuesto nº
R1 R2 R3 R4 R5
182
Octilo H Butilo H H
183
Octilo H Hexilo H H
184
Octilo H 3-Metil-2-butenilo H H
185
Octilo H Geranilo H H
186
Octilo H H H H
187
H Acetilo Metilo H Hexilo
188
H Acetilo Butilo H Hexilo
189
H Acetilo Hexilo H Hexilo
190
H Acetilo 3-Metil-2-butenilo H Hexilo
191
H Acetilo Geranilo H Hexilo
192
H Acetilo H H Hexilo
193
H Formilo Metilo H Hexilo
194
H Formilo Butilo H Hexilo
195
H Formilo Hexilo H Hexilo
196
H Formilo 3-Metil-2-butenilo H Hexilo
197
H Formilo Geranilo H Hexilo
198
H Formilo H H Hexilo
199
H Metilo Metilo H Hexilo
200
H Metilo Butilo H Hexilo
Compuesto nº
R1 R2 R3 R4 R5
201
H Metilo Hexilo H Hexilo
202
H Metilo 3-Metil-2-butenilo H Hexilo
203
H Metilo Geranilo H Hexilo
204
H Metilo H H Hexilo
205
H Isopropilo H H Hexilo
206
H Butilo H H Hexilo
207
H Hexilo H H Hexilo
208
H 2-Metil-pentilo H H Hexilo
209
H Octilo H H Hexilo
210
H 2-Propenilo H H Hexilo
211
H Geraniloxi H H Octilo
212
H H H H Octilo
Compuesto nº
R1 R2 R3 R4 R5
213
H H Metilo H Octilo
214
H H Butilo H Octilo
215
H H Hexilo H Octilo
216
H H 3-Metil-2-butenilo H Octilo
217
H H Geranilo H Octilo
218
Metilo Acetilo Metilo H Etilo
219
Metilo Acetilo Etilo H Etilo
220
Metilo Acetilo Butilo H Etilo
221
Metilo Acetilo Hexilo H Etilo
222
Metilo Acetilo 3-Metil-2-butenilo H Etilo
223
Metilo Acetilo Geranilo H Etilo
224
Metilo Acetilo H H Etilo
225
Metilo Formilo Metilo H Etilo
226
Metilo Formilo Butilo H Etilo
227
Metilo Formilo Hexilo H Etilo
228
Metilo Formilo 3-Metil-2-butenilo H Etilo
229
Metilo Formilo Geranilo H Etilo
230
Metilo Formilo H H Etilo
231
Metilo Metilo Metilo H Etilo
232
Metilo Metilo Butilo H Etilo
233
Metilo Metilo Hexilo H Etilo
234
Metilo Metilo 3-Metil-2-butenilo H Etilo
235
Metilo Metilo Geranilo H Etilo
236
Metilo Metilo H H Etilo
237
Metilo Isopropilo H H Etilo
238
Metilo Butilo H H Etilo
239
Metilo Hexilo H H Etilo
240
Metilo 2-Metil-pentilo H H Etilo
Compuesto nº
R1 R2 R3 R4 R5
241
Metilo Octilo H H Etilo
242
Metilo 2-Propenilo H H Etilo
243
Metilo Geranilo H H Etilo
Compuesto nº
R1 R2 R3 R4 R5
244
Metilo H Metilo H Etilo
245
Metilo H Butilo H Etilo
246
Metilo H Hexilo H Etilo
247
Metilo H 3-Metil-2-butenilo H Etilo
248
Metilo H Geranilo H Etilo
249
Metilo H H H Etilo
250
Etilo Acetilo Metilo H Butilo
251
Etilo Acetilo Etilo H Butilo
252
Etilo Acetilo Butilo H Butilo
253
Etilo Acetilo Hexilo H Butilo
254
Etilo Acetilo 3-Metil-2-butenilo H Butilo
255
Etilo Acetilo Geranilo H Butilo
256
Etilo Acetilo H H Butilo
257
Etilo Formilo Metilo H Butilo
258
Etilo Formilo Butilo H Butilo
259
Etilo Formilo Hexilo H Butilo
260
Etilo Formilo 3-Metil-2-butenilo H Butilo
261
Etilo Formilo Geranilo H Butilo
262
Etilo Formilo H H Butilo
263
Etilo Metilo Metilo H Butilo
264
Etilo Metilo Butilo H Butilo
265
Etilo Metilo Hexilo H Butilo
266
Etilo Metilo 3-Metil-2-butenilo H Butilo
267
Etilo Metilo Geranilo H Butilo
268
Etilo Metilo H H Butilo
269
Etilo Isopropilo H H Butilo
270
Etilo Butilo H H Butilo
271
Etilo Hexilo H H Butilo
272
Etilo 2-Metil-pentilo H H Butilo
273
Etilo Octilo H H Butilo
274
Etilo 2-Propenilo H H Butilo
275
Etilo Geranilo H H Butilo
276
Etilo H Metilo H Butilo
277
Etilo H Butilo H Butilo
Compuesto nº
R1 R2 R3 R4 R5
278
Etilo H Hexilo H Butilo
279
Etilo H 3-Metil-2-butenilo H Butilo
280
Etilo H Geranilo H Butilo
Tabla 8 Tabla 9 Tabla 10 Tabla 11
Compuesto nº
R1 R2 R3 R4 R5
281
Etilo H H H Butilo
282
Propilo H Metilo H Butilo
283
Propilo H Propilo H Butilo
284
Propilo H Butilo H Butilo
285
Propilo H Decilo H Butilo
286
Butilo Acetilo Metilo H Metilo
287
Butilo Acetilo Etilo H Metilo
288
Butilo Acetilo Butilo H Metilo
289
Butilo Acetilo Hexilo H Metilo
290
Butilo Acetilo 3-Metil-2-butenilo H Metilo
291
Butilo Acetilo Geranilo H Metilo
292
Butilo Acetilo H H Metilo
293
Butilo Formilo Metilo H Metilo
294
Butilo Formilo Butilo H Metilo
295
Butilo Formilo Hexilo H Metilo
296
Butilo Formilo 3-Metil-2-butenilo H Metilo
297
Butilo Formilo Geranilo H Metilo
298
Butilo Formilo H H Metilo
299
Butilo Metilo Metilo H Metilo
300
Butilo Metilo Butilo H Metilo
301
Butilo Metilo H Metilo Metilo
302
Butilo Isopropilo H Metilo Metilo
303
Butilo Butilo H Metilo Metilo
304
Butilo Hexilo H Metilo Metilo
305
Butilo 2-Metil-pentilo H Metilo Metilo
306
Butilo Octilo H Metilo Metilo
307
Butilo 2-Propenilo H Metilo Metilo
308
Butilo Geranilo H Metilo Metilo
Compuesto nº
R1 R2 R3 R4 R5
309
Butilo. H Metilo Metilo Metilo
310
Butilo H Butilo Metilo Metilo
311
Butilo H Hexilo Metilo Metilo
312
Butilo H 3-Metil-2-butenilo Metilo Metilo
313
Butilo H Geranilo Metilo Metilo
314
Butilo H H Metilo Metilo
315
Hexilo Acetilo Metilo H Etilo
316
Hexilo Acetilo Etilo H Etilo
317
Hexilo Acetilo Butilo H Etilo
318
Hexilo Acetilo Hexilo H Etilo
319
Hexilo Acetilo 3-Metil-2-butenilo H Etilo
320
Hexilo Acetilo Geranilo H Etilo
Compuesto nº
R1 R2 R3 R4 R5
321
Hexilo Acetilo H H Etilo
322
Hexilo Formilo Metilo H Etilo
323
Hexilo Formilo Butilo H Etilo
324
Hexilo Formilo Hexilo H Etilo
325
Hexilo Formilo 3-Metil-2-butenilo H Etilo
326
Hexilo Formilo Geranilo H Etilo
327
Hexilo Formilo H H Etilo
328
Hexilo Metilo Metilo H Etilo
329
Hexilo Metilo Butilo H Etilo
330
Hexilo Metilo H H Etilo
331
Hexilo Isopropilo H H Etilo
332
Hexilo Butilo H H Etilo
333
Hexilo Hexilo H H Etilo
334
Hexilo 2-Metil-pentilo H H Etilo
335
Hexilo Octilo H H Etilo
336
Hexilo 2-Propenilo H H Etilo
337
Hexilo Geranilo H H Etilo
338
Hexilo H Metilo H Etilo
339
Hexilo H Butilo H Etilo
Compuesto nº
R1 R2 R3 R4 R5
340
Hexilo H Hexilo H Etilo
341
Hexilo H 3-Metil-2-butenilo H Etilo
342
Hexilo H Geranilo H Etilo
343
Hexilo H H H Etilo
344
Octilo Acetilo Metilo H Etilo
345
Octilo Acetilo Etilo H Etilo
346
Octilo Acetilo Butilo H Etilo
347
Octilo Acetilo Hexilo H Etilo
348
Octilo Acetilo 3-Metil-2-butenilo H Etilo
349
Octilo Acetilo Geranilo H Etilo
350
Octilo Acetilo H H Etilo
351
Octilo Formilo Metilo H Etilo
352
Octilo Formilo Butilo H Etilo
353
Octilo Formilo Hexilo H Etilo
354
Octilo Formilo 3-Metil-2-butenilo H Etilo
355
Octilo Formilo Geranilo H Etilo
356
Octilo Formilo H H Etilo
357
Octilo Metilo Metilo H Etilo
358
Octilo Metilo Butilo H Etilo
359
Octilo Metilo H H Etilo
360
Octilo Isopropilo H H Etilo
Compuesto nº
R1 R2 R3 R4 R5
361
Octilo Butilo H H Etilo
362
Octilo Hexilo H H Etilo
363
Octilo 2-Metil-pentilo H H Etilo
364
Octilo Octilo H H Etilo
365
Octilo 2-Propenilo H H Etilo
366
Octilo Geranilo H H Etilo
367
Octilo H Metilo H Etilo
368
Octilo H Butilo H Etilo
369
Octilo H Hexilo H Etilo
370
Octilo H 3-Metil-2-butenilo H Etilo
Compuesto nº
R1 R2 R3 R4 R5
371
Octilo H Geranilo H Etilo
372
Octilo H H H Etilo
373
Metilo Acetilo Metilo Acetilo Etilo
374
Metilo Acetilo Etilo Acetilo Etilo
375
Metilo Acetilo Butilo Acetilo Etilo
376
Metilo Acetilo Hexilo Acetilo Etilo
377
Metilo Acetilo 3-Metilo-2-butenilo Acetilo Etilo
378
Metilo Acetilo Geranilo Acetilo Etilo
379
Metilo Acetilo H Acetilo Etilo
380
Metilo Formilo Metilo Acetilo Etilo
381
Metilo Formilo Butilo Acetilo Etilo
382
Metilo Formilo Hexilo Acetilo Etilo
383
Metilo Formilo 3-Metil-2-butenilo Acetilo Etilo
384
Metilo Formilo Geranilo Acetilo Etilo
385
Metilo Formilo H Acetilo Etilo
386
Metilo Metilo Metilo H Acetilo
387
Metilo Metilo Butilo H Acetilo
388
Metilo Metilo Hexilo H Acetilo
389
Metilo Metilo 3-Metil-2-butenilo H Acetilo
390
Metilo Metilo Geranilo H Acetilo
391
Metilo Metilo H H Acetilo
392
Metilo Isopropilo H H Acetilo
393
Metilo Butilo H H Acetilo
394
Metilo Hexilo H H Acetilo
395
Metilo 2-Metil-pentilo H H Acetilo
396
Metilo Octilo H H Acetilo
397
Metilo 2-Propenilo H H Acetilo
398
Metilo Geranilo H H Acetilo
399
Metilo H Metilo H Acetilo
400
Metilo H Butilo H Acetilo
Compuesto nº
R1 R2 R3 R4 R5
401
Metilo H Hexilo H Acetilo
Compuesto nº
R1 R2 R3 R4 R5
402
Metilo H 3-Metil-2-butenilo H Acetilo
403
Metilo H Geranilo H Acetilo
404
Metilo H H H Acetilo
405
Etilo Acetilo Metilo H Acetilo
406
Etilo Acetilo Etilo H Acetilo
407
Etilo Acetilo Butilo H Acetilo
408
Etilo Acetilo Hexilo H Acetilo
409
Etilo Acetilo 3-Metil-2-butenilo H Acetilo
410
Etilo Acetilo Geranilo H Acetilo
411
Etilo Acetilo H H Acetilo
412
Etilo Formilo Metilo H Acetilo
413
Etilo Formilo Butilo H Acetilo
414
Etilo Formilo Hexilo H Acetilo
415
Etilo Formilo 3-Metil-2-butenilo H Acetilo
416
Etilo Formilo Geranilo H Acetilo
417
Etilo Formilo H H Acetilo
418
Etilo Metilo Metilo H Acetilo
419
Etilo Metilo Butilo H Acetilo
420
Etilo Metilo Hexilo H Acetilo
421
Etilo Metilo 3-Metil-2-butenilo H Acetilo
422
Etilo Metilo Geranilo H Acetilo
423
Etilo Metilo H H Acetilo
424
Etilo Isopropilo H H Acetilo
425
Etilo Butilo H H Acetilo
426
Etilo Hexilo H H Acetilo
427
Etilo 2-Metil-pentilo H H Acetilo
428
Etilo Octilo H H Acetilo
429
Etilo 2-Propenilo H H Acetilo
430
Etilo Geranilo H H Acetilo
431
Etilo H Metilo H Acetilo
432
Etilo H Butilo H Acetilo
433
Etilo H Hexilo H Acetilo
434
Etilo H 3-Metil-2-butenilo H Acetilo
435
Etilo H Geranilo H Acetilo
Compuesto nº
R1 R2 R3 R4 R5
436
Etilo H H H Acetilo
437
Propilo H Metilo H Acetilo
438
Propilo H Propilo H Acetilo
439
Propilo H Butilo H Acetilo
440
Propilo H Decilo H Acetilo
Tabla 12 Tabla 13 Tabla 14 Tabla 15 Tabla 16 Tabla 17
Compuesto nº
R1 R2 R3 R4 R5
441
Butilo Acetilo Metilo H Formilo
442
Butilo Acetilo Etilo H Formilo
443
Butilo Acetilo Butilo H Formilo
444
Butilo Acetilo Hexilo H Formilo
445
Butilo Acetilo 3-Metil-2-butenilo H Formilo
446
Butilo Acetilo Geranilo H Formilo
447
Butilo Acetilo H H Formilo
448
Butilo Formilo Metilo H Formilo
449
Butilo Formilo Butilo H Formilo
450
Butilo Formilo Hexilo H Formilo
451
Butilo Formilo 3-Metil-2-butenilo H Formilo
452
Butilo Formilo Geranilo H Formilo
453
Butilo Formilo H H Formilo
454
Butilo Metilo Metilo H Formilo
455
Butilo Metilo Butilo H Formilo
456
Butilo Metilo H H Formilo
457
Butilo Isopropilo H H Formilo
458
Butilo Butilo H H Formilo
459
Butilo Hexilo H H Formilo
460
Butilo 2-Metil-pentilo H H Formilo
461
Butilo Octilo H H Formilo
462
Butilo 2-Propenilo H H Formilo
463
Butilo Geranilo H H Formilo
464
Butilo H Metilo H Formilo
465
Butilo H Butilo H Formilo
466
Butilo H Hexilo H Formilo
Compuesto nº
R1 R2 R3 R4 R5
467
Butilo H 3-Metil-2-butenilo H Formilo
468
Butilo H Geranilo H Formilo
469
Butilo H H H Formilo
470
Hexilo Acetilo Metilo H Propionilo
471
Hexilo Acetilo Etilo H Propionilo
472
Hexilo Acetilo Butilo H Propionilo
473
Hexilo Acetilo Hexilo H Propionilo
474
Hexilo Acetilo 3-Metil-2-butenilo H Propionilo
475
Hexilo Acetilo Geranilo H Propionilo
476
Hexilo Acetilo H H Propionilo
477
Hexilo Formilo Metilo H Propionilo
478
Hexilo Formilo Butilo H Propionilo
479
Hexilo Formilo Hexilo H Propionilo
480
Hexilo Formilo 3-Metil-2-butenilo H Propionilo
Compuesto nº
R1 R2 R3 R4 R5
481
Hexilo Formilo Geranilo H Propionilo
482
Hexilo Formilo H H Propionilo
483
Hexilo Metilo Metilo H Propionilo
484
Hexilo Metilo Butilo H Propionilo
485
Hexilo Metilo H H Propionilo
486
Hexilo Isopropilo H H Propionilo
487
Hexilo Butilo H H Propionilo
488
Hexilo Hexilo H H Propionilo
489
Hexilo 2-Metil-pentilo H H Propionilo
490
Hexilo Octilo H H Propionilo
491
Hexilo 2-Propenilo H H Propionilo
492
Hexilo Geranilo H H Propionilo
493
Hexilo H Metilo H Propionilo
494
Hexilo H Butilo H Propionilo
495
Hexilo H Hexilo H Propionilo
496
Hexilo H 3-Metil-2-butenilo H Propionilo
497
Hexilo H Geranilo H Propionilo
Compuesto nº
R1 R2 R3 R4 R5
498
Hexilo H H H Propionilo
499
Octilo Acetilo Metilo H Propionilo
500
Octilo Acetilo Etilo H Benzoilo
501
Octilo Acetilo Butilo H Benzoilo
502
Octilo Acetilo Hexilo H Benzoilo
503
Octilo Acetilo 3-Metil-2-butenilo H Benzoilo
504
Octilo Acetilo Geranilo H Benzoilo
505
Octilo Acetilo H H Benzoilo
506
Octilo Formilo Metilo H Benzoilo
507
Octilo Formilo Butilo H Benzoilo
508
Octilo Formilo Hexilo H Benzoilo
509
Octilo Formilo 3-Metil-2-butenilo H Benzoilo
510
Octilo Formilo Geranilo H Benzoilo
511
Octilo Formilo H H Benzoilo
512
Octilo Metilo Metilo H Benzoilo
513
Octilo Metilo Butilo H Benzoilo
514
Metilo Metilo H H Benzoilo
515
Metilo Isopropilo H H Benzoilo
516
Metilo Butilo H H Benzoilo
517
Metilo Hexilo H H Benzoilo
518
Metilo 2-Metil-pentilo H H Benzoilo
519
Metilo Octilo H H Benzoilo
520
Metilo 2-Propenilo H H Benzoilo
Compuesto nº
R1 R2 R3 R4 R5
521
Metilo Geranilo H H Benzoilo
522
Butilo H Metilo H Benzoilo
523
Butilo H Butilo H Benzoilo
524
Butilo H Hexilo H Benzoilo
525
Butilo H 3-Metil-2-butenilo H Benzoilo
526
Butilo H Geranilo H Benzoilo
527
Butilo H H H Benzoilo
528
Metilo Acetilo Metilo H Cinamoilo
Compuesto nº
R1 R2 R3 R4 R5
529
Metilo Acetilo Etilo H Cinamoilo
530
Metilo Acetilo Butilo H Cinamoilo
531
Metilo Acetilo Hexilo H Cinamoilo
532
Metilo Acetilo 3-Metil-2-butenilo H Cinamoilo
533
Metilo Acetilo Geranilo H Cinamoilo
534
Metilo Acetilo H H Cinamoilo
535
Metilo H Metilo H Cinamoilo
536
Metilo H Butilo H Cinamoilo
537
Metilo H Hexilo H Cinamoilo
538
Metilo H 3-Metil-2-butenilo H Cinamoilo
539
Metilo H Geranilo H Cinamoilo
540
Metilo H H H Cinamoilo
541
Metilo Metilo Metilo H 3,5-Dimetoxi-4hidroxicinamoilo
542
Metilo Metilo Butilo H 3,5-Dimetoxi-4hidroxicinamoilo
543
Metilo Metilo Hexilo H 3,5-Dimetoxi-4hidroxicinamoilo
544
Metilo Metilo 3-Metil-2-butenilo H 3,5-Dimetoxi-4hidroxicinamoilo
545
Metilo Metilo Geranilo H 3,5-Dimetoxi-4hidroxicinamoilo
546
Metilo Metilo H H 3,5-Dimetoxi-4hidroxicinamoilo
547
Metilo Isopropilo H H 3,5-Dimetoxi-4hidroxicinamoilo
548
Metilo Butilo H H 3,5-Dimetoxi-4hidroxicinamoilo
549
Metilo Hexilo H H 3,5-Dimetoxi-4hidroxicinamoilo
550
Metilo 2-Metil-pentilo H H 3,5-Dimetoxi-4hidroxicinamoilo
Compuesto nº
R1 R2 R3 R4 R5
551
Metilo Octilo H H 3,5-Dimetoxi-4hidroxicinamoilo
552
Metilo 2-Propenilo H H 3,5-Dimetoxi-4hidroxicinamoilo
553
Metilo Geranilo H H 3,5-Dimetoxi-4
Compuesto nº
R1 R2 R3 R4 R5
hidroxicinamoilo
554
Metilo H Metilo H 3,5-Dimetoxi-4hidroxicinamoilo
555
Metilo H Butilo H 3,5-Dimetoxi-4hidroxicinamoilo
556
Metilo H Hexilo H 3,5-Dimetoxi-4hidroxicinamoilo
557
Metilo H 3-Metil-2-butenilo H 3,5-Dimetoxi-4hidroxicinamoilo
558
Metilo H Geranilo H 3,5-Dimetoxi-4hidroxicinamoilo
559
Metilo H H H 3,5-Dimetoxi-4hidroxicinamoilo
560
Etilo Acetilo Metilo H 4-Hidroxi-3-metoxicinamoilo
561
Etilo Acetilo Etilo H 4-Hidroxi-3-metoxicinamoilo
562
Etilo Acetilo Butilo H 4-Hidroxi-3-metoxicinamoilo
563
Etilo Acetilo Hexilo H 4-Hidroxi-3-metoxicinamoilo
564
Etilo Acetilo 3-Metil-2-butenilo H 4-Hidroxi-3-metoxicinamoilo
565
Etilo Acetilo Geranilo H 4-Hidroxi-3-metoxicinamoilo
566
Etilo Acetilo H H 4-Hidroxi-3-metoxicinamoilo
567
Etilo Formilo Metilo H 4-Hidroxi-3-metoxicinamoilo
568
Etilo Formilo Butilo H 4-Hidroxi-3-metoxicinamoilo
569
Etilo Formilo Hexilo H 4-Hidroxi-3-metoxicinamoilo
570
Etilo Formilo 3-Metil-2-butenilo H 4-Hidroxi-3-metoxicinamoilo
Compuesto nº
R1 R2 R3 R4 R5
571
Etilo Formilo Geranilo H 4-Hidroxi-3metoxicinamoilo
572
Etilo Formilo H H 4-Hidroxi-3metoxicinamoilo
573
Metilo Metilo Metilo H 4-Hidroxi-3metoxicinamoilo
574
Metilo Metilo Butilo H 4-Hidroxi-3metoxicinamoilo
575
Metilo Metilo Hexilo H 4-Hidroxi-3metoxicinamoilo
576
Metilo Metilo 3-Metil-2-butenilo H 4-Hidroxi-3metoxicinamoilo
577
Metilo Metilo Geranilo H 4-Hidroxi-3
Compuesto nº
R1 R2 R3 R4 R5
metoxicinamoilo
578
Metilo Metilo H H 4-Hidroxi-3metoxicinamoilo
579
Metilo Isopropilo H H 4-Hidroxi-3metoxicinamoilo
580
Metilo Butilo H H 4-Hidroxi-3metoxicinamoilo
581
Metilo Hexilo H H 4-Hidroxi-3metoxicinamoilo
582
Metilo 2-Metil-pentilo H H 4-Hidroxi-3metoxicinamoilo
583
Metilo Octilo H H 4-Hidroxi-3metoxicinamoilo
584
Metilo 2-Propenilo H H 4-Hidroxi-3metoxicinamoilo
585
Metilo Geranilo H H 4-Hidroxi-3metoxicinamoilo
586
Metilo H Metilo H Bencilo
587
Metilo H Butilo H Bencilo
588
Metilo H Hexilo H Bencilo
589
Metilo H 3-Metil-2-butenilo H Bencilo
590
Metilo H Geranilo H Bencilo
591
Metilo H H H Bencilo
592
Propilo H Metilo H Bencilo
593
Propilo H Propilo H Bencilo
594
Propilo H Butilo H Bencilo
595
Propilo H Decilo H Bencilo
Compuesto nº
R1 R2 R3 R4 R5
596
Metilo Metilo H H 2-Propenilo
597
Metilo Isopropilo H H 2-Propenilo
598
Metilo Butilo H H 2-Propenilo
599
Metilo Hexilo H H 2-Propenilo
600
Metilo 2-Metil-pentilo H H 2-Propenilo
601
Metilo Octilo H H 2-Propenilo
602
Metilo 2-Propenilo H H 2-Propenilo
603
Metilo Geranilo H H 2-Propenilo
Compuesto nº
R1 R2 R3 R4 R5
604
Metilo H Metilo H 2-Propenilo
605
Metilo H Butilo H 2-Propenilo
606
Metilo H Hexilo H 2-Propenilo
607
Metilo H 3-Metil-2-butenilo H 2-Propenilo
608
Metilo H Geranilo H 2-Propenilo
609
Metilo H H H 2-Propenilo
610
Metilo H Metilo H 2-Propenilo
611
Metilo H Propilo H 2-Propenilo
612
Metilo H Butilo H 2-Propenilo
613
Metilo H Decilo H 2-Propenilo
614
Metilo Metilo H H Geranilo
615
Metilo Isopropilo H H Geranilo
616
Metilo Butilo H H Geranilo
617
Metilo Hexilo H H Geranilo
618
Metilo 2-Metil-pentilo H H Geranilo
619
Metilo Octilo H H Geranilo
620
Metilo 2-Propenilo H H Geranilo
621
Metilo Geranilo H H Geranilo
622
Metilo H Metilo H Geranilo
623
Metilo H Butilo H Geranilo
624
Metilo H Hexilo H Geranilo
625
Metilo H 3-Metil-2-butenilo H Geranilo
626
Metilo H Geranilo H Geranilo
627
Metilo H H H Geranilo
628
Metilo H Metilo H Geranilo
629
Metilo H Propilo H Geranilo
630
Metilo H Butilo H Geranilo
En la presente invención, también se incluyen las sales fisiológicamente aceptables de estos compuestos. Como se usa aquí, sales fisiológicamente aceptables se refiere a sales de adición de álcalis que no tienen toxicidad con respecto a compuestos que tienen un grupo hidroxilo, especialmente compuestos que tienen un grupo hidroxilo en
5 las posiciones 3 y/o 4 entre los compuestos descritos anteriormente, y sus ejemplos incluyen sales no tóxicas tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de magnesio, sal de calcio, sal de amonio y sal de amina no tóxica. Estas sales se pueden preparar mediante un método conocido convencionalmente.
Con respecto al compuesto que no tiene grupo hidroxilo, se pueden ejemplificar sales de adición no tóxicas preparadas haciendo reaccionar un grupo amino de un anillo aromático con ácidos minerales tales como ácido
10 clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, o diversos ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido maleico y ácido fumárico, o ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico. Estas sales se pueden preparar mediante un método conocido convencionalmente.
Como se describe en los ejemplos descritos aquí en lo sucesivo, el derivado de 7-aminoquinolinona y su sal fisiológicamente aceptable en la presente invención tienen una baja toxicidad y son extremadamente útiles como agente terapéutico para enfermedad pulmonar obstructiva crónica para tratar o prevenir diversas enfermedades pulmonares obstructivas crónicas.
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica, como se usa aquí, se refiere a neumopatías, incluyendo bronquitis crónica y enfisema pulmonar. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica se caracteriza generalmente por una limitación progresiva e irreversible del caudal de aire. En muchos casos, está acompañada de hipersensibilidad de las vías respiratorias, y alguna enfermedad pulmonar obstructiva crónica es de síntoma reversible. La bronquitis crónica se caracteriza por tos húmeda crónica durante 3 o más meses consecutivos en cada uno de 2 años consecutivos. El enfisema pulmonar es un hinchamiento anormal permanente de los alvéolos distales a los bronquiolos terminales, que va acompañado de cambios destructivos de las paredes del alvéolo pulmonar y que no tiene fibrosis obvia. El cambio destructivo se define como hinchamiento irregular de los espacios aéreos respiratorios, en el que los aspectos regulares de los ácinos pulmonares y sus componentes pueden ser destruidos y desaparecer.
Como se describe anteriormente, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica se caracteriza por una limitación irreversible del caudal de aire, y tiene una característica patológica diferente del asma, que es una limitación reversible del caudal de aire. Además, en la guía internacional de la terapia del asma, “Guideline for the Diagnosis and Management of Asthma (NHLBI, 2002)”, se recomienda como primera elección la inhalación de esteroides para el tratamiento farmacéutico frente a asma bronquial, y está confirmada su excelente eficacia. Sin embargo, en la guía global similar, Global initiative for chronic obstructive lung disease (GOLD; NHLBI/WHO, 1998), el efecto de los esteroides sobre la enfermedad pulmonar obstructiva crónica es pequeño, y por lo tanto no está muy recomendado su uso. De este modo, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el asma bronquial tienen diferentes respuestas a fármacos.
La terapia principal para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica es el uso de un broncodilatador, tal como agentes anticolinérgicos y agonistas del receptor !, en la que se lleva a cabo una terapia sintomática para relajar temporalmente el estado obstructivo de las vías respiratorias. Recientemente, se ha llevado a cabo una investigación y desarrollo de un agente anticolinérgico y agonista del receptor ! de larga duración, pero ninguno de ellos pertenece a una terapia sintomática. El factor de riesgo de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica son las micropartículas nocivas debido al tabaquismo y a la contaminación del aire. Se cree que el estado de inflamación crónica duradera en el aparato respiratorio periférico y alvéolos pulmonares debido a una exposición de ellos a largo plazo es la causa del desarrollo de la enfermedad. Esto es, la GOLD mencionada anteriormente describe claramente que se observa inflamación neutrófila en un pulmón y que un factor importante como su factor etiológico y progresivo es la inflamación debido al desequilibrio entre una proteasa y un inhibidor de proteasa, y el estrés oxidativo. Sin embargo, nunca se ha comercializado ninguno de los agentes capaces de tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica suprimiendo tal inflamación.
Se ha prestado atención a la inflamación de las vías respiratorias debido a estrés oxidativo, que se considera que es un factor importante para el comienzo de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, realizado en un modelo de animal que corresponde a enfermedad pulmonar obstructiva crónica y estudiado de forma concienzuda con respecto a un fármaco capaz de tratar la inflamación de las vías respiratorias en el modelo. Consiguientemente, se ha encontrado un compuesto que ejerce un efecto terapéutico potente en un modelo en el que las vías respiratorias se exponen a peroxinitrito, un potente oxidante conocido en el cuerpo descrito en GOLD, para inducir hipersensibilidad de las vías respiratorias.
Se sugiere que la enfermedad pulmonar obstructiva crónica está implicada también en sustancias de la contaminación del aire, y se sabe que cuando se exponen animales tales como ratas y cobayas a ozono, una de las sustancias de contaminación del aire, se induce inflamación de las vías respiratorias, incluyendo hipersensibilidad de las vías respiratorias, similar a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Por lo tanto, se ha investigado la eficacia de los compuestos de la presente invención frente a un modelo de ensayo en el que se induce hipersensibilidad de las vías respiratorias mediante exposición de cobayas a ozono, obteniendo así un hallazgo de que los compuestos de la presente invención tienen un eficacia igual o mayor que la de los agentes convencionales, y por lo tanto son extremadamente útiles como un agente para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
El agente terapéutico para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica de la presente invención se puede administrar oralmente (tomado internamente o inhalado) o parenteralmente (por ejemplo administración intravenosa, administración subcutánea, administración transcutánea o administración intrarrectal), y se puede preparar en una forma de formulación adecuada para el método de administración respectivo en el momento de administración.
La administración se puede preparar en diversas formas de formulación, tales como comprimidos, cápsulas, gránulos, granos, polvos, trociscos, formulaciones sublinguales, supositorios, ungüentos, inyecciones, emulsiones, suspensiones y jarabes, según la aplicación específica.
Cuando se preparan estas formulaciones, dichas formulaciones se pueden formular según métodos conocidos usando aditivos no tóxicos usados normalmente en este tipo de formulación, cuyos ejemplos incluyen vehículos,
aglutinantes, agentes disgregantes, lubricantes, conservantes, antioxidantes, agentes isotónicos, tampones, agentes de revestimiento, correctores, auxiliares de la disolución, bases, dispersantes, estabilizantes y colorantes. Más abajo se dan ejemplos específicos de estos aditivos no tóxicos.
Los ejemplos de vehículos incluyen almidón y sus derivados (tales como dextrina y carboximetilalmidón), celulosa y sus derivados (tales como metilcelulosa e hidroxipropilcelulosa), sacáridos (tales como lactosa, azúcar refinada y glucosa), ácido silícico y silicatos (tales como silicato de aluminio de origen natural y silicato de magnesio), carbonatos (tales como carbonato de calcio, carbonato de magnesio, e hidrogenocarbonato de sodio), hidróxido de aluminio y magnesio, hidrotalcita sintética, derivados polioxietilénicos, monoestearato de glicerina y monooleato de sorbitán.
Los ejemplos de aglutinantes incluyen almidón y sus derivados (tales como almidón pregelatinizado y dextrina), celulosa y sus derivados (tales como etilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica e hidroxipropilmetilcelulosa), goma arábica, goma de tragacanto, gelatina, sacáridos (tales como glucosa y azúcar refinada), etanol y polialcohol vinílico.
Los ejemplos de agentes disgregantes incluyen almidón y sus derivados (tales como carboximetilalmidón e hidroxipropilalmidón), celulosa y sus derivados (tales como carboximetilcelulosa sódica, celulosa cristalina e hidroxipropilmetilcelulosa), carbonatos (tales como carbonato de calcio e hidrogenocarbonato de calcio), goma de tragacanto, gelatina y agar.
Los ejemplos de lubricantes incluyen ácido esteárico, estearato de calcio, estearato de magnesio, talco, ácido silícico y sus sales (tales como anhídrido silícico ligero y silicato de aluminio de origen natural), óxido de titanio, hidrogenofosfato de calcio, gel de hidróxido de aluminio seco y macrogall.
Los ejemplos de conservantes incluyen ésteres de paraoxibenzoato, sulfitos (tales como sulfito de sodio y pirosulfito de sodio), fosfatos (tales como fosfato de sodio, polifosfato de calcio, polifosfato de sodio y metafosfato de sodio), alcoholes (tales como clorobutanol y alcohol bencílico), cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, fenol, cresol, clorocresol, ácido deshidroacético, deshidroacetato de sodio, sorbato de glicerina y sacáridos.
Los ejemplos de antioxidantes incluyen sulfitos (tales como sulfito de sodio e hidrogenosulfito de sodio), rongalita, ácido erisórbico, ácido ascórbico, cisteína tioglicerol, butilhidroxianisol, dibutilhidroxitolueno, galato de propilo, palmitato ascórbico y dl-∀-tocoferol.
Los ejemplos de agentes isotónicos incluyen cloruro de sodio, nitrato de sodio, nitrato de potasio, dextrina, glicerina y glucosa. Además, los ejemplos de tampones incluyen carbonato de sodio, ácido clorhídrico, ácido bórico y fosfatos (tales como hidrogenofosfato de sodio).
Los ejemplos de agentes de revestimiento incluyen derivados de celulosa (tales como hidroxipropilcelulosa, acetoftalato de celulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa), goma laca, polivinilpirrolidona, polivinilpiridinas (tales como poli-2-vinilpiridina y poli-2-vinil-5-etilpiridina), acetildietilaminoacetato de polivinilo, poliftalato de alcohol vinílico y copolímero de metacrilato-ácido metacrílico.
Los ejemplos de correctores incluyen sacáridos (tales como glucosa, azúcar refinada y lactosa), sacarina sódica y alcoholes de azúcares. Los ejemplos de auxiliares de la disolución incluyen etilendiamina, amida nicotínica, sacarina sódica, ácido cítrico, citratos, benzoato de sodio, jabones, polivinilpirrolidona, polisorbatos, ésteres de ácidos grasos con sorbitán, glicerina, polipropilenglicol y alcohol bencílico.
Los ejemplos de bases incluyen grasas (tales como manteca), aceites vegetales (tales como aceite de oliva y aceite de sésamo), aceites de animales, ácido linolénico, vaselina, parafina, cera, resina, bentonita, glicerina, aceite glicólico, y alcoholes superiores (tales como alcohol estearílico y cetanol).
Los ejemplos de dispersantes incluyen goma arábica, goma de tragacanto, derivados de celulosa (tales como metilcelulosa), poliésteres de estearato, sesquioleatos de sorbitán, monoestearato de aluminio, alginato de sodio, polisorbatos y ésteres de ácidos grasos con sorbitán. Además, los ejemplos de estabilizantes incluyen sulfitos (tales como bisulfito sódico), nitrógeno y dióxido de carbono.
Además, aunque el contenido del derivado de 7-aminoquinolinona y su sal fisiológicamente aceptable en esta formulación varía según la forma de la formulación. En general, preferiblemente está contenido a la concentración de 0,01 a 100% en peso.
Aunque la dosis del agente terapéutico para enfermedad pulmonar obstructiva crónica de la presente invención puede variar a lo largo de un amplio intervalo según la especie diana de animal de sangre caliente, incluyendo seres humanos, la gravedad de los síntomas y el diagnóstico de un médico. En general, en el caso de la administración oral, la dosis como la cantidad de ingrediente activo es de 0,01 a 50 mg, y preferiblemente de 0,05 a 10 mg, por día por 1 kg de peso corporal.
En el caso de administración parenteral, la dosis como la cantidad de ingrediente activo es de 0,01 a 10 mg, y preferiblemente de 0,01 a 5 mg, por día por 1 kg de peso corporal. Además, la dosis anterior se puede administrar
en una única administración, o se puede dividir en varias administraciones, y se puede variar adecuadamente según la gravedad de los síntomas del paciente y el diagnóstico de un médico.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar la presente invención.
(Ejemplo 1) Ensayo de toxicidad aguda en ratones
Este ensayo se llevó a cabo para investigar la seguridad de los derivados de quinolinona de la presente invención. Ahora se describirá el procedimiento de ensayo.
(Procedimiento de ensayo)
Cada uno de los derivados de 7-aminoquinolinona (compuestos 32, 53, 55, 56, 58, 87, 147, 173, 181, 204, 236, 276, 303, 309, 330, 359, 396, 401, 459, 514, 519, 546 a 556, y 581) se administró oralmente a la fuerza a las dosis de 1000 y 2000 mg/kg a ratones macho IRC (el peso corporal es 20 a 25 g, 5 ratones por grupo), usando tubos de alimentación para ratones.
Después de la administración, los animales se mantuvieron en jaulas durante 7 días. Después, se observaron los síntomas generales y se contó el número de animales muertos. La dosis letal al 50% (LD50: mg/kg) se extrapoló a partir de la mortalidad en el séptimo día después de la administración. Como resultado, la LD50 de todos los derivados de aminoquinolinona fue 1000 mg/kg o más, y por lo tanto se demostró claramente que los derivados de aminoquinolinona de la presente invención tienen una seguridad extremadamente elevada.
(Ejemplo 2)
Este ensayo se llevó a cabo para investigar el efecto farmacológico del derivado de 7-aminoquinolinona de la presente invención en un modelo de hipersensibilidad de las vías respiratorias inducida por exposición a peroxinitrito en cobayas. Ahora se describirá el procedimiento de ensayo.
(Preparación del modelo de hipersensibilidad de las vías respiratorias)
Se dejaron cobayas en ayunas durante 18 horas o más. A los animales se les administró la sustancia de ensayo (30 mg/kg) oralmente una hora antes de la exposición a peroxinitrito, y el cuello se disecó bajo anestesia de éter, y después se expuso la traquea. Se administró intratraquealmente 0,1 ml de 1 mmol/l de peroxinitrito en el lado pulmonar empujando con aire, y, después de la administración, la incisión se suturó y se desinfectó.
(Medida de hipersensibilidad de las vías respiratorias a histamina)
La medida de la hipersensibilidad de las vías respiratorias se llevó a cabo en el 5º día, tomando el día de la preparación del modelo como día 0. Los cobayas se dejaron en ayunas durante 18 horas o más. La medida de la resistencia pulmonar (RPulmonar) se llevó a cabo según el método de R. E. Giles et al. (R.E. Giles, M. P. Finkel y J. Mazurowski: Use of an Analog On-Line Computer for the Evaluation of Pulmonary Resistance and Dynamic Compliance in the Anesthetized Dog. Arch. Int. Pharmacodyn. 194, 213-222 (1971)). Esto es, los animales se anestesiaron con Nembutal (nombre comercial: 40 mg/kg, i.v., pentobarbital sódico) y se sometieron a canulación en el esófago, traquea y venas tubulares (para la administración de histamina). Las cánulas del esófago y de la traquea se conectaron a un respirador artificial (volumen de ventilación: 6 ml/kg, frecuencia de ventilación: 60 veces/min, SN480-7), y la RPulmonar se midió después de la administración intravenosa (dosis de 0,1 ml/kg) de disolución salina
fisiológica e histamina (32 #g/kg) usando un sensor de caudal vía a un sistema de pletismógrafo total, conectado a Validyne DF45F (para el caudal) y DP45P (para la presión). La RPulmonar antes de la administración se determinó promediando los valores de 3 cualquiera de 20 respiraciones; la RPulmonar después de la administración de la disolución salina fisiológica se determinó promediando los valores de 3 cualquiera de 5 respiraciones; y la RPulmonar después de la administración de histamina se determinó promediando los valores de las siguientes 3 respiraciones: 1) que muestra la resistencia pulmonar máxima, 2) tomada justo antes y 3) tomada justo después de aquella con la resistencia pulmonar máxima, de menos de 20 respiraciones. (Los valores extremos en la RPulmonar que se produjeron cuando el animal se movió durante la medida se excluyeron de los cálculos).
El porcentaje de incremento en la resistencia pulmonar se calculó mediante la siguiente ecuación.
Incremento en la resistencia pulmonar (%) = ([RPulmonar después de la administración de histamina] – [RPulmonar antes de la administración]) / [RPulmonar antes de la administración] x 100.
Tabla 18
Incremento en la resistencia pulmonar (%)
Compuesto
Incremento (%) Compuesto Incremento (%)
32
435 359 431
53
440 396 421
55
425 401 420
56
434 459 427
58
423 514 434
87
432 519 440
147
429 546 422
173
430 549 423
181
425 551 416
204
439 553 417
236
428 556 426
276
430 581 430
303
427 Grupo de control 759
309
435 Grupo sin estimulación 382
330
417
De los resultados anteriores, se demostró que los derivados de 7-aminoquinolinona de la presente invención inhibieron la resistencia hasta casi el mismo grado que el grupo sin estimulación, en comparación con un grupo de control al que no se administró la sustancia de ensayo. Por lo tanto, está claro que los derivados de 7
5 aminoquinolinona de la presente invención inhiben el incremento en la resistencia pulmonar inducida por exposición a peroxinitrito.
(Ejemplo 3)
Este ensayo se llevó a cabo estimando el efecto antioxidante de la sustancia de ensayo usando un método cuantitativo de peroxinitrito como sistema de ensayo con dihidrorrodamina 123 para confirmar la capacidad de los
10 derivados de 7-aminoquinolinona de la presente invención para depurar el peroxinitrito. Este es un método descrito en NITRIC OXIDE: Biology and Chemistry vol. 1, 145-157, 1997.
Ahora se describirá el procedimiento de ensayo.
(Preparación de las sustancias de ensayo y reactivos)
1. Preparación de las sustancias de ensayo
15 La sustancia de ensayo se pesó en una cantidad de aproximadamente 10 mg, se disolvió en una disolución al 10% de Tween 80, y se ajustó a 5 x 10-3 moles/l. Después, la disolución se diluyó con 0,1 moles/l de tampón de fosfato (pH = 7,4) hasta 5 x 10-4 moles/l. El diluyente se diluyó adicionalmente por etapas con un tampón de fosfato que contiene 1% de Tween 80, para obtener la disolución de la sustancia. La preparación se llevó a cabo antes del uso. La concentración final de la sustancia de ensayo se ajustó a 3 x 10-6, 1 x 10-6, 3 x 10-7, 1 x 10-7, y 3 x 10-8 moles/l,
20 respectivamente.
2. Preparación de disolución de peroxinitrito
1) Medida de la concentración de peroxinitrito
A 20 #l de disolución de peroxinitrito (fabricado por DOJINDO LABORATORIES), se añadieron 1980 #l de hidróxido sódico 0,1 moles/l, y la mezcla se diluyó 100 veces. La absorbancia de la longitud de onda de absorción máxima
25 cerca de 300 nm se midió usando un expectrofotómetro de UV-visible, y la concentración se calculó según la siguiente ecuación.
Concentración (mmol/l) = (absorbancia/1670) x 100 x 1000
Basándose en la concentración calculada en la sección anterior, se llevó a cabo la dilución con disolución de hidróxido sódico 0,1 moles/l, y se ajustó hasta 10 mmoles/l. Se recogieron 990 #l de una disolución de hidróxido sódico 0,1 moles/l en un tubo Eppen de 1,5 ml. Al tubo Eppen se añadieron 10 #l de una disolución ajustada a 10 mmoles/l, para preparar una disolución 100 #moles/l.
3. Preparación de disolución de dihidrorrodamina 123
1) Disolución madre de dihidrorrodamina 123 25 mmoles/l.
Se disolvió dihidrorrodamina 123 en 1,155 ml de dimetilsulfóxido, y se ajustó a la concentración de 25 mmoles/l. Esta disolución se dispensó en alícuotas de 20 #l, y después las alícuotas se almacenaron en un congelador biomédico (alrededor de -20ºC) y se usaron como una disolución madre.
2) Preparación de disolución de dihidrorrodamina 123 500 nmoles/l
A 490 #l de 0,02% de Tween 80 que contiene 0,1 moles/l de tampón de fosfato, se añadieron 10 #l de una disolución madre descongelada de dihidrorrodamina 123 25 mmoles/l, para obtener 500 #moles/l. La disolución preparada se diluyó 1000 veces con 0,1 moles/l de tampón de fosfato (pH = 7,4) para preparar 500 nmoles/l de una disolución de dihidrorrodamina 123.
(Medida de la actividad depuradora del peroxinitrito)
1. Operación de la reacción
(1) A un vial marrón de 3,5 ml que contiene una barra agitadora, se añadieron 1470 #l de una disolución de dihidrorrodamina 123 500 nmoles/l, y después 15 #l de la disolución de la sustancia de ensayo. Para los grupos del blanco y de control, se añadieron 15 #l de 0,1 moles/l de tampón de fosfato que contiene 1% de Tween 80, como se disolvente para la disolución de la sustancia de ensayo. Tras la adición, la mezcla se agitó con un agitador durante 30 minutos.
Se añadieron 15 #l de una disolución 100 #moles/l de peroxinitrito mientras se agitaba. Para el grupo del blanco, se añadieron 15 #l de una disolución de hidróxido sódico 0,1 moles/l. Tras agitar durante 15 minutos, se midió la intensidad de la fluorescencia.
2.
Medida de la intensidad de la fluorescencia
La intensidad de la fluorescencia de la disolución de la reacción se midió usando un espectrofotofluorómetro en las siguientes condiciones de medida: longitud de onda de excitación, 500 nm; longitud de onda de emisión, 536 nm; tiempos de medida, uno; respuesta, 1 segundo; voltaje del tubo fotomultiplicador, bajo; anchura de banda en el lado de excitación, 10 nm; anchura de banda en el lado de emisión, 10 nm.
3.
Cálculo de la tasa de oxidación de dihidrorrodamina 123
La tasa de oxidación de dihidrorrodamina 123 cuando se añade la sustancia de ensayo se calculó, tomando la tasa de oxidación de dihidrorrodamina 123 para el control como 100, según la siguiente ecuación: Tasa de oxidación (%) de dihidrorrodamina 123 = (valor medido para cada grupo – valor medido para el blanco) /
(valor medido para el control – valor medido para el blanco) x 100 Cálculo de la concentración de inhibición (IC50) de la oxidación. La concentración de la oxidación al 50%, esto es, la concentración de inhibición de la oxidación al 50% (IC50), se
calculó trazando una línea recta desde dos puntos que rodean a la tasa de oxidación del 50%. Los resultados se muestran en la siguiente tabla Tabla 19 Concentración inhibidora del 50% en la oxidación (IC50)
Compuesto
Concentración (#mol/l) Compuesto Concentración (#mol/l)
32
0,96 330 0,79
53
0,88 359 0,85
55
0,96 396 0,94
Compuesto
Concentración (#mol/l) Compuesto Concentración (#mol/l)
56
1,05 401 1,01
58
0,81 459 0,94
87
0,84 514 0,91
147
0,79 519 0,83
173
0,89 546 0,79
181
0,94 549 0,80
204
0,89 551 0,71
236
0,88 553 0,98
276
0,82 556 0,89
303
0,84 581 0,76
309
0,80
De los resultados anteriores, se confirmó que todos los derivados de 7-aminoquinolinona de la presente invención mostraron una concentración inhibidora al 50% que aproximadamente 1 #mol/l o menos, e inhibieron la reacción oxidativa por peroxinitrito.
(Ejemplo 4)
Este ensayo se llevó a cabo para evaluar el efecto farmacológico de los derivados de 7-aminoquinolinona de la presente invención en un modelo de hipersensibilidad de las vías respiratorias inducida por inhalación de ozono en cobayas. Ahora se describirá el procedimiento de ensayo.
(Preparación del modelo de hipersensibilidad de las vías respiratorias).
Los cobayas se sometieron a ayuno durante 18 horas o más. A los animales se les administró la sustancia de ensayo (30 mg/kg) y teofilina (100 mg/kg) una hora después de la inhalación del ozono. Para el grupo sin estimulación y el grupo de control con vehículo, el vehículo (5 ml/kg) se administró de forma similar.
Los animales se colocaron en una cámara acrílica (29 x 19 x 25 cm), se sometieron a inducción de ozono generado por un ozonizador (EUV3-XU; EBARA JITSUGYO CO, LTD.) y se expusieron durante 2 horas. La concentración de ozono en la cámara fue aproximadamente 3 ppm. Se confirmó cada 30 minutos que esta concentración se mantenía durante la exposición mediante un monitor de ozono (EG-5000, EBARA JITSUGYO CO, LTD.) (Valor medido: 2,53 a 3,40 ppm). Para el grupo sin estimulación, los animales se expusieron a un gas mixto (oxígeno: 95%, ácido carbónico gaseoso: 5%) de forma similar. La concentración de ozono en ese momento también se confirmó de forma similar (concentración aceptable: 0,01 ppm o menos, valor medido: 0,00 a 0,01 ppm).
(Medida de la hipersensibilidad de las vías respiratorias para metacolina)
La medida de la hipersensibilidad de las vías respiratorias se realizó 5 horas después del final de la exposición a ozono. La medida de la resistencia pulmonar (RPulmonar) se llevó a cabo según el método de R.E. Giles et al., de la misma manera como en el Ejemplo 2. Esto es, los animales se anestesiaron con Nembutal (nombre comercial: 50 mg/kg, i.p., pentobarbital sódico) y se sometieron a canulación en el esófago y traquea. Las cánulas del esófago y de la traquea se conectaron a un respirador (volumen de ventilación: 6 ml/kg, frecuencia de ventilación: 60 veces/min, SN-480-7) y se midió la RPulmonar tras la inhalación de metacolina (100 #g/ml, durante 1,5 minutos) mediante el analizador de la función respiratoria (PULMOS-II; M.I.P.S) a través de un sensor de flujo (conectado a Validyle DF45F (para el caudal) y DP45P (para la presión)). La inhalación de metacolina se realizó con un nebulizador ultrasónico (NE-U17; Omron Matsuzaka) conectado al respirador bajo respiración artificial.
La RPulmonar usada representa 10 respiraciones que tienen un valor estable en el intervalo de 1 a 30 respiraciones después del inicio de cada medida tanto para antes de la inhalación como durante la inhalación de metacolina. Se calculó el promedio de la RPulmonar. Los valores extremos en RPulmonar que aparecieron cuando el animal se movió durante la medida se excluyeron de los cálculos.
El porcentaje de incremento de RPulmonar se calculó mediante la siguiente ecuación:
Incremento en la resistencia pulmonar (%) = ([RPulmonar tras la inhalación de metacolina] – [RPulmonar antes de la administración]) / [RPulmonar antes de la administración] x 100 Tabla 20 Incremento en la resistencia pulmonar (%)
Compuesto
Incremento (%) Compuesto Incremento (%)
32
32
359 31
53
29 396 22
55
26 401 25
56
30 459 26
58
27 514 31
87
29 519 26
147
29 546 27
173
30 549 28
181
25 551 22
204
37 553 28
236
28 556 25
276
30 581 30
303
27 Teofilina 26
309
34 Grupo de control 60
330
22 Grupo sin estimulación 0
5 A partir de los resultados anteriores, se confirmó que el derivado de 7-aminoquinolinona de la presente invención (dosis: 30 mg/kg) mostró, a pesar de la dosis baja, un efecto que es casi igual a o mayor que el de un fármaco existente, teofilina (dosis: 100 mg/kg). Por lo tanto, está claro que los derivados de 7-aminoquinolinona de la presente invención inhiben un incremento en la resistencia pulmonar inducida por inhalación de ozono. 10 (Ejemplo 5) (polvos al 5%) Compuesto de la presente invención 50 mg Lactosa 950 mg
1000 mg
Se mostrará el ejemplo de preparación de polvos de los compuestos 32 y 53. El compuesto de la presente invención se pulverizó en un mortero y se mezcló a conciencia con lactosa. La mezcla se pulverizó con una mano de almirez para obtener polvos al 5% de compuestos 32 y 53. (Ejemplo 6) (10% de polvos)
Compuesto de la presente invención 100 mg
Lactosa 900 mg
1000 mg
Se mostrarán ejemplos de preparación de polvos de los compuestos 236 y 276. De la misma manera como en el 32
Ejemplo 5, se prepararon polvos al 10% de compuestos 236 y 276.
(Ejemplo 7) (gránulos al 10%)
Compuesto de la presente invención
300 mg
Lactosa
2000 mg
Almidón
670 mg
Gelatina
30 mg
3000 mg
Se mostrará un ejemplo de preparación de gránulos de los compuestos 303, 309, 330 y 359. El compuesto de la presente invención se mezcló con la cantidad equivalente de almidón, y se pulverizó en un mortero. La mezcla se mezcló adicionalmente con lactosa y la porción restante de almidón. De forma separada, se mezclaron 30 mg de gelatina con 1 ml de agua pura, se solubilizó mediante calor, se enfrió, y después se mezcló con 1 ml de etanol mientras se agitaba, para preparar una disolución de gelatina.
Después, la mezcla preparada anteriormente se mezcló con la disolución de gelatina, y la mezcla resultante se amasó, se granuló, se secó y después se tamizó para obtener gránulos de los compuestos 303, 309, 330 y 359.
(Ejemplo 8) (Comprimidos de 5 mg)
Compuesto de la presente invención
5 mg
Lactosa
62 mg
Almidón
30 mg
Talco
2 mg
Estearato de magnesio
1 mg
100 mg/comprimido
Se mostrará un ejemplo de preparación de comprimidos de los compuestos 514 y 519. Se usó una porción 20 veces mayor de la composición anterior para preparar comprimidos, conteniendo cada uno de ellos 5 mg del ingrediente activo. Esto es, se pulverizaron 100 mg del compuesto de la presente invención en forma cristalina en un mortero, y se mezcló con lactosa y almidón. La formulación así preparada se mezcló con pasta de almidón al 10%, y la mezcla se amasó y después se sometió a granulación. Después de secar, los gránulos resultantes se mezclaron con talco y estearato de magnesio y después se comprimieron de la manera habitual. Con el procedimiento anterior, se
prepararon comprimidos del compuesto 514 y 519
(Ejemplo 9) (Cápsulas de 10 mg)
Compuesto de la presente invención
300 mg
Lactosa
2000 mg
Almidón
670 mg
Gelatina
30 mg
3000 mg
Se mostrará un ejemplo de preparación de cápsulas de los compuestos 546, 549, 551 y 553. Los gránulos se prepararon de la misma manera como en el Ejemplo 7, y se introdujeron en cápsulas en porciones de 100 mg. Con el procedimiento anterior, se prepararon capsulas de los compuestos 546, 549, 551 y 553.
APLICABILIDAD INDUSTRIAL
Un fármaco que comprende, como ingrediente activo, al menos uno de un derivado de 7-aminoquinolinona de la presente invención y su sal fisiológicamente aceptable tiene una elevada seguridad y muestra eficacia frente a enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y por lo tanto el fármaco se puede utilizar médicamente como agente terapéutico para enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un agente terapéutico, para su uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica que comprende, como ingrediente activo, al menos uno de un derivado de 7-aminoquinolinona representado por la fórmula general (I):
    en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R2 y R3 representan cada uno un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un grupo acilo, un grupo alquilo y un grupo alquenilo; y R4 y R5 representan cada uno un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un grupo acilo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo y un grupo aralquilo, y sus sales fisiológicamente aceptables.
  2. 2.
    El agente terapéutico para su uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica según la reivindicación 1, en el que R1 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono.
  3. 3.
    El agente terapéutico para su uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica según la reivindicación 1, en el que R2 y R3 representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo acilo, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, o un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono.
  4. 4.
    El agente terapéutico para su uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica según la reivindicación 1, en el que R4 y R5 representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo acilo, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, o un grupo aralquilo.
  5. 5.
    El agente terapéutico para su uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica según la reivindicación 1, en el que R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; R2 y R3 representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo acilo, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, o un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono; y R4 y R5 representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo acilo, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, o un grupo aralquilo.
  6. 6.
    El agente terapéutico para su uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica según la reivindicación 5, en el que R2 representa un átomo de hidrógeno, y R3 representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, o un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono.
  7. 7.
    El agente terapéutico para su uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica según la reivindicación 5, en el que R2 representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono,
    o un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, y R3 representa un átomo de hidrógeno.
  8. 8.
    El agente terapéutico para su uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 7, en el que R4 representa un átomo de hidrógeno, y R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, o un grupo aralquilo.
  9. 9.
    El agente terapéutico para su uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica según la reivindicación 8, en el que R5 representa un grupo acilo.
  10. 10.
    El agente terapéutico para su uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica según la reivindicación 9, en el que R5 representa un grupo acilo que comprende un grupo cinamoilo que puede tener un sustituyente.
  11. 11.
    El agente terapéutico para su uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica según la reivindicación 10, en el que R5 representa un grupo 4-hidroxi-3-metoxicinamoilo o un grupo 3,5-dimetoxi-4hidroxicinamoilo.
  12. 12. El agente terapéutico para uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica según la 5 reivindicación 1, en el que la enfermedad pulmonar obstructiva crónica es bronquitis crónica.
  13. 13.
    El agente terapéutico para uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica según la reivindicación 1, en el que la enfermedad pulmonar obstructiva crónica es enfisema pulmonar.
  14. 14.
    El agente terapéutico según la reivindicación 1, para uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
    10 15. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, que comprende el agente terapéutico según la reivindicación 1.
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