ES2282234T3 - Derivados de la tirosina con actividad anti-leucotrienos. - Google Patents

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ES2282234T3 ES01905744T ES01905744T ES2282234T3 ES 2282234 T3 ES2282234 T3 ES 2282234T3 ES 01905744 T ES01905744 T ES 01905744T ES 01905744 T ES01905744 T ES 01905744T ES 2282234 T3 ES2282234 T3 ES 2282234T3
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Walter Peris
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Abstract

Compuestos que pueden ser representados por la fórmula general (I) indicada a continuación: (I) y en la cual: - R1 y R2 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo halógeno como un grupo flúor, cloro o bromo, el grupo metoxi, el grupo ciano o el grupo trifluorometilo, y - R3 se selecciona, independientemente, entre un fenilo o un grupo 2- (ó 3- ó 4-)-piridilo, sin sustituir o mono- o di-sustituido con un grupo alquilo o alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, con un grupo halógeno como un grupo flúor o cloro, con el grupo trifluorometilo, con el grupo ciano, con el grupo nitro, con el grupo amino o con el grupo fenilo, un grupo 1- o 2-naftilo, un grupo 2- o 3-indolilo como tal o N-alquilado con un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo 2- ó 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-quinolilo o un grupo 1- ó 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-isoquinolilo, sin sustituir o mono- o di-sustituido con un grupo seleccionado, independientemente, entre los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, flúor, cloro, trifluorometilo, ciano, amino o nitro, un grupo 2- ó 5- ó 6-quinoxalilo, un grupo 3- ó 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-cinolilo o un grupo 2- o 4-, 5-, 6- ó 7-bencimidazolilo, y en el que la configuración del centro quiral marcado con un asterisco (*) en la fórmula general (I) puede ser, independientemente, L, D o DL (racémica).

Description

Derivados de tirosina con actividad anti-leucotrienos.
El objeto de la presente invención es nuevos derivados de tirosina que pueden ser representados mediante la fórmula general (I) que se indica a continuación:
1
y en la cual
- R_{1} y R_{2} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo halógeno como un grupo flúor, cloro o bromo, el grupo metoxi, el grupo ciano o el grupo trifluorometilo, y
- R_{3} se selecciona, independientemente, entre un fenilo o un grupo 2- (o 3- o 4-)-piridilo, sin sustituir o mono- o di-sustituido con un grupo alquilo o alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, con un grupo halógeno como un grupo flúor o cloro, con el grupo trifluorometilo, con el grupo ciano, con el grupo nitro, con el grupo amino o con el grupo fenilo, un grupo 1- (o 2-)-naftilo, un grupo 2- (o 3-)-indolilo como tal o N-alquilado con un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo 2- (ó 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-)-quinolilo o un grupo 1- (ó 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-)-isoquinolilo, sin sustituir o mono- o di-sustituido con un grupo seleccionado, independientemente, entre los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, flúor, cloro, trifluorometilo, ciano, amino o nitro, un grupo 2- (ó 5- ó 6-)-quinoxalilo, un grupo 3- (ó 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-)-cinolilo o un grupo 2- (o 4-, 5-, 6- ó 7-)bencimidazolilo.
La configuración del centro quiral marcado con un asterisco (*) en la fórmula general (I) puede ser, independientemente, L, D o DL (racémica).
Preferentemente, R_{1} es un grupo hidrógeno, R_{2} es hidrógeno o el grupo 7-metilo ó 7-fluoro y R_{3} es el grupo 2-quinolinilo o el grupo 3-isoquinolinilo.
Los compuestos de la presente invención se ha encontrado que son potentes antagonistas de receptores de los cisteinil-leucotrienos (o LTD_{4} peptidil-leucotrienos, denominados en lo sucesivo leucotrienos).
Los leucotrienos son sintetizados "de novo" a partir de ácido araquidónico asociado con las membranas celulares. Son producidos mediante una amplia diversidad de células inflamatorias como células de mastocitos, basófilos, eosinófilos y macrófagos. Estos compuestos se considera que están entre los principales mediadores químicos que incluyen asma bronquial en el hombre; esto parece que está completamente justificado por el hecho de que el parénquima pulmonar y las musculaturas lisa epitelial y bronquial en el hombre son particularmente abundantes en receptores de leucotrienos. La estimulación de receptores inducida por leucotrienos péptidos lleva a cabo una contracción inmediata de la musculatura lisa y aumenta la secreción de mucosa por las células epiteliales. Los compuestos de la presente invención, por lo tanto, pueden ser considerados utilizables provechosamente en el tratamiento de diversas enfermedades del hombre que son inducidas por una hiperestimulación de leucotrienos como, por ejemplo, asma bronquial, enfermedades de obstrucción pulmonar, fiebre del heno y rinitis, en el tractor respiratorio, así como en conjuntivitis alérgica o en otros estados patológicos u otros órganos o zonas como, por ejemplo, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn o alergias e intolerancias alimentarias en el sistema gastrointestinal, o en el tratamiento de estados patológicos inflamatorios o basados en aterosclerosis del sistema cardiovascular que son sensibles a la inhibición de leucotrienos.
Además de los antagonistas de receptores de leucotrienos que han comenzado a ser usados recientemente para el tratamiento del asma, como montelukast (documento EP 480717 B1), pranlukast (documento US 4780469) y zafirlukast (documento US 4859692), muchas publicaciones y patentes describen nuevos compuestos con actividad anti-leucotrienos. Así, por ejemplo, la patente de EE.UU. 5508408 describe derivados de quinolina que tienen actividad antagonista de leucotrienos, entre los cuales está el compuestos iralukast (CGP 45715A), la patente europea 335.315 B1 describe derivados de alcanofenona, y la patente WO 96/33181 describe derivados de etiltiazol. Un trabajo monográfico publicado en la revista J. Med. Chem. (1996), 39 (2629-2654) describe también las estructuras químicas y las actividades farmacológicas de numerosos antagonistas de receptores de cisteneinil-leucotrienos entre los cuales, además de los ya mencionados, está también otros como, por ejemplo, los compuestos tomelukast, sulukast, ritolukast, verlukast y ablukast. Recientemente, ha sido publicado un trabajo monográfico sobre dos antagonistas que están estructuralmente correlacionados con los agonistas de receptores, que son pobilukast y SKF 106203 ("Novel inhibitors of leukotrienes", G. Folco, B. Samuelsson, R.C. Murphy Eds., Brikhäuser Verlag, 1999, pág. 317). Toda esta investigación demuestra que hay una gran necesidad terapéutica de encontrar nuevos fármacos cada vez más potentes, selectivos y mejor tolerados con actividad antagonista de leucotrienos. De acuerdo con esta necesidad, el objeto de la presente invención es hacer disponibles nuevos fármacos de terapia que tienen una potente y selectiva actividad antagonista de leucotrienos para el tratamiento de todos los estados patológicos en los que un grado elevado de síntesis y liberación de leucotrienos péptidos puede asumir una función principal, como en el caso de enfermedades alérgicas en general y asma bronquial en particular.
Las formas farmacéuticas de los compuestos de la invención pueden ser preparadas mediante técnicas convencionales, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, suspensiones, soluciones, aerosoles o parches y pueden ser administradas por vías oral, parenteral, de inhalación, transdermal o transmucosal, o en otras formas adecuadas para conseguir el efecto terapéutico como, por ejemplo, preparaciones sólidas de acción retardada para un uso oral que permiten la liberación controlada de la sustancia activa a lo largo del tiempo.
El ingrediente activo es administrado normalmente al paciente con una dosis de referencia variable de 0,01 a 1 mg/kg de peso corporal por dosis. Para una administración parenteral, es preferido el uso de una sal soluble en agua de los compuestos de la invención, como la sal de sodio, u otra sal no tóxica y farmacéuticamente aceptable. Para la vía de inhalación, es preferida también la administración de una sal soluble en agua como, por ejemplo, la sal de sodio; además, para esta vía es preferido suministrar el ingrediente activo en la forma de un polvo fino micronizado que tenga un diámetro medio de partículas preferentemente entre 1 y 3 micrómetros.
Como ingredientes activos, pueden ser usadas sustancias comúnmente usadas en los productos farmacéuticos, como excipientes, aglutinantes, sabores, disgregantes, sustancias para estimular la absorción transdermal y transmucosal, colorantes, humectantes, etc. y, para suministrar por medio de un aerosol presurizado para inhalación, pueden ser usados también propelentes ecológicamente aceptables o mezclas de proponentes.
El método para la preparación de los derivados de la invención consiste en una serie de reacciones que comprenden:
a) hacer reaccionar éster de metil-tirosina en la configuración deseada con el ácido aromático o heterocíclico de fórmula (V):
(V)R_{3}-COOH
en la que R_{3} tiene el mismo significado anteriormente proporcionado, mediante el método de anhídridos mixtos, en un disolvente inerte anhidro y a una temperatura entre -5ºC y +15ºC, para proporcionar los derivados de N-acil-tirosina de fórmula (IV) (véase el esquema de síntesis general, etapa 1);
b) hacer reaccionar los compuestos de fórmula (IV) con la halogenometil-quinolina de fórmula (III):
2
en la que R_{1} y R_{2} tienen los significados anteriormente proporcionados y X puede ser cloro o bromo, en presencia de una base como, por ejemplo, carbonato de potasio, en un disolvente inerte como, por ejemplo, N,N-dimetil-formamida (DMF) y a una temperatura entre 20ºC y la temperatura de reflujo del disolvente usado, para proporcionar los ésteres de fórmula (II), en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen los significados anteriormente proporcionados (véase el esquema de síntesis general, etapa 2);
\newpage
c) hidrolizar los ésteres de fórmula (II):
3
disueltos en un disolvente inerte como, por ejemplo, metanol, con una base inorgánica como, por ejemplo, hidróxido de sodio, en una relación en moles de 1 a 1,5, para proporcionar los correspondientes derivados finales de fórmula (I) en los que R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen los significados anteriormente proporcionados, según el esquema de síntesis general, etapa 3.
Los ácidos aromáticos o heterocíclicos de fórmula (V), así como la halogenometil-quinolina de fórmula (III), están disponibles en el comercio y se preparan mediante métodos convencionales de acuerdo con la bibliografía existente.
Los derivados finales de fórmula (I) son obtenidos en las formas L, D o DL (racémica), dependiendo de si el compuesto de partida era L, D o DL-tirosina.
Esquema de síntesis general
Esquema 1
4
Los siguientes ejemplos se proporcionan a continuación par ilustrar adicionalmente la invención.
Ejemplo 1 Preparación de éster metílico de N-quinaloil-D,L-tirosina
Se disolvieron 20 g de ácido quináldico (0,115 moles) en 200 ml de tetrahidrofurano. La solución se enfrió a -10ºC y se añadieron 16,4 ml de trietilamina (0,1178 moles) con agitación. Se añadió gota a gota una solución de 11,3 ml de cloroformiato de etilo (0,1178 moles), todavía con agitación. Tras completarse, se continuó la agitación a -10ºC durante aproximadamente 15 minutos adicionales y seguidamente se añadió gota a gota una solución de 25,0 g de éster metílico de D,L-tirosina (0,127 moles) en 50 ml de tetrahidrofurano, y seguidamente se dejó elevar la temperatura hasta temperatura ambiente, y se continuó la agitación durante una noche. La suspensión se concentró bajo vacío, el residuo se recogió con ácido cítrico 1 M y etil-éter, se filtró, se lavó con agua y etil-éter y se secó, para proporcionar 32,5 g.
Fórmula: C_{20}H_{18}N_{2}O_{4} (PM 350,4). Rendimiento 80%.
TLC (tolueno/acetato de etilo 7/3) rf 0,28; (acetato de etilo/MetOH 9/1) rf 0,85, PF: 218ºC.
Todos los compuestos de fórmula (IV) fueron sintetizados usando el mismo método (véase el esquema 1, etapa 1).
Ejemplo 2 Preparación de éster metílico de O-(2-quinolinilmetil)-N-quinaloil-D,L-tirosina
Se pusieron en suspensión 16 g de éster metílico de N-quinaloil-D,L-tirosina (0,046 moles), 11, g de hidrocloruro de 2-clorometil-quinolina (0,05 moles) y 19 g de carbonato de potasio (0,137 moles) en 200 ml de DMF. La suspensión se calentó a 80ºC durante 8 horas con agitación. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en hielo y se acidificó con ácido cítrico. Se realizó una extracción con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y se extrajo nuevamente con ácido clorhídrico 2 N. La fase acuosa ácida se lavó con éter, se alcalinizó con NaHCO_{3} y se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se acidificó y se evaporó bajo vacío. Se obtuvieron 20 g de un aceite denso y se usaron en la siguiente etapa, como tal, sin purificación adicional.
Fórmula: C_{30}H_{25}N_{3}O_{4} (PM 491,5), rendimiento 90%.
TLC: (acetato de etilo/MetOH 9/1) rf 0,84.
Todos los compuestos de fórmula (II) fueron sintetizados usando el mismo método (véase esquema 1, etapa 2).
Ejemplo 3 Preparación de O-(2-quinolinilmetil)-N-quialoil-D,L-tirosina. (Compuesto 1 de la Tabla 1)
Se disolvieron 13 g de éster metílico de O-(2-quinolinilmetil)-N-quinaloil-D,L-tirosina (0,026 moles) en 260 ml de metanol al que se añadieron 15 ml de hidróxido de sodio 2 N (0,030 moles) con agitación. Después de 4 horas, la solución se concentró bajo vacío, el residuo se recogió con agua, se acidificó hasta pH ácido con ácido cítrico, se filtró, se lavó con agua y etil-éter y se recristalizó en una mezcla 1/1 (v/v) de acetonitrilo/isopropanol. Se obtuvieron 9,9 g.
Fórmula: C_{29}H_{23}N_{3}O_{4} (PM 477,5). Rendimiento 80%.
TLC: (alcohol isoamílico/acetona/agua 5/2/1) rf 0,49; (acetato de etilo/MetOH 9/1) rf 0,08. PF 235ºC.
Condiciones de HPLC: Columna C8 de simetría, 4,6 x 150 mm, eluyente KH_{2}PO_{4} 0,01 M/MetOH 35/65 (pH 4,1), flujo 1 ml/min, detector UV de 233 nm.
RMN (DMSO-d6), ppm: 3,20 (bd, 2H); 4,77 (m, 1H); 5,29 (s, 2H); 6,94 (d, 2H); 7,21 (d, 2H); 7,39-8,62 (m, 12 H); 8,79 (d, 1H); 11,0 (bs, 1H).
Ejemplo 4 Preparación de O-(7-fluoro-2-quinolinilmetil)-N-quinaloil-D,L-tirosina. (Compuesto 7 de Tabla 1)
El método seguido para la preparación del compuesto fue análogo al descrito en los Ejemplos 1-3 y de acuerdo con el esquema 1. Se usó 7-fluoro-2-clorometil-quinolina in lugar de 2-clorometil-quinolina (Ejemplo 2). El rendimiento global fue de 55%.
Fórmula: C_{2}H_{22}FN_{3}O_{4} (PM 495,5). PF: 248ºC.
HPLC: rt 10,8 \pm 0,2 minutos.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Las condiciones de cromatografía fueron iguales a las proporcionadas en el Ejemplo 3.
RMN (DMSO-d6), ppm: 3,19 (bd, 2H); 4,76 (m, 1H); 5,28 (s, 2H); 6,92 (d, 2H); 7,20 (d, 2H); 7,33-8,62 (m, 11H); 8,78 (d, 1H); 11,0 (bs, 1H).
Ejemplo 5 Preparación de O-(7-fluoro-2-quinolinilmetil)-N-quinaloil-L-tirosina. (Compuesto 18 de la Tabla 1)
El método seguido para la preparación del compuesto fue similar al descrito para el Ejemplo 4, usando L-tirosina en lugar de D,L-tirosina.
El rendimiento global fue de 49%.
Fórmula: C_{2}H_{22}FN_{3}O_{4} (PM 495,5). PF 229ºC.
Potencia rotatoria [\alpha]^{21}_{D} = -40º (DMF).
Pureza óptica (HPLC después de derivación): >90%.
Condiciones analíticas para la derivación: se preparó una solución del producto sometido a ensayo a una concentración de 0,5 mg/ml en una solución de trietilamina en MeCN (7 \mul en 10 ml); 0,4 ml de esta solución fueron enfriados a -5/-10ºC. Después de aproximadamente 5 minutos se añadieron 0,2 ml de una solución de cloroformiato de etilo en MeCN (56 \mul en 10 ml de MeCN) y la mezcla se dejó reaccionar fría durante 10 minutos. Se añadieron 0,2 ml de una solución de 1-fenilalaninamida en MeCN (170 mg en 5 ml de MeCN) y la mezcla se dejó reaccionar fría durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con 5 ml de agua y el volumen se llevó hasta 10 ml con MeOH. Después de una derivación, el compuesto fue inyectado en una columna (50 \mul) en las condiciones descritas para la HPLC aquiral (véase el Ejemplo 3).
Tiempo de retención: 22,6 \pm 0,7 minutos.
Ejemplo 6 Preparación de O-(7-fluoro-2-quinolinilmetil)-N-quinaloil-D-tirosina. (Compuesto 19 de la Tabla 1)
El método seguido para la preparación del compuesto fue análogo al descrito en el Ejemplo 4, usando D-tirosina en lugar de D,L-tirosina.
El rendimiento global fue de 45%.
Fórmula: C_{2}H_{22}FN_{3}O_{4} (PM 495,5). PF: 227ºC.
Potencia rotatoria [\alpha]^{21}_{D} = +44º (DMF).
Pureza óptica (HPLC después de derivación): \geq90%.
El método de derivación y las condiciones de cromatografía fueron iguales a las descritas para el Compuesto 18 (Ejemplo 5).
Tiempo de retención: 23,8 \pm 0,7 minutos.
Algunos derivados de fórmula (I)
5
producidos de acuerdo con la invención, con algunas características químicas y físicas que los identifican, se proporcionan en la Tabla 1 siguiente, sin que por ello limiten en ningún caso el alcance de la invención.
\global\parskip1.000000\baselineskip
TABLA I
6 
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción de la actividad farmacológica
a) La actividad antagonista de los compuestos de la invención al nivel del receptor de péptido-leucotrieno fue valorada en forma de su capacidad para inhibir la unión del agonista específico [H^{3}]-LTD_{4} a membranas pulmonares de cobayas. Se siguió el método descrito por Frey et al. [Eur. J. Pharmacol. 244 (1993) : 239-250], con ligeras modificaciones.
La concentración de radioligando [H^{3}]-LTD_{4} usado fue 0,3 nM con un contenido de membrana correspondiente a un contenido de proteína de 100-120 \mug de proteína por muestra; el tiempo de incubación fue de 30 minutos a 25ºC. La separación de la unida de la libre se realizó por filtración rápida en filtros de papel Whatman GF/B. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 2 en la que la IC_{50}, es decir, la concentración (nanomolar) de antagonista capaz de desplazar un 50% del ligando [H^{3}]-LTD_{4} del receptor, se proporciona para algunos de los compuestos de la invención ya mencionados a modo de ejemplo en la Tabla 1.
TABLA 2 Inhibición de la unión de [H^{3}]-LTD_{4} a membranas pulmonares de cobayas
8
Se puede observar a partir de los datos proporcionados en la Tabla 2 que algunos de los compuestos de la invención son potentes inhibidores de la unión de [H^{3}]-LTD_{4} a los receptores de membranas pulmonares de cobayas. Así, por ejemplo, los Compuestos 17, 18 y 22, en este modelo experimental, tienen una afinidad que es comparable, a nivel nanomolar, al del agonista de LTD_{4} específico.
b) Para algunos de los compuestos que son más activos en inhibir la unión de [H^{3}]-LTD_{4} a membranas pulmonares de cobayas, se deseó valorar la actividad anti-leucotrienos contra LTD_{4} en un ensayo funcional usando tráquea de cobaya aislada según el método de Jones et al. [Can. J. Physiol. Pharmacol. 67 (1989): 17-28], con ligeras modificaciones. Se efectuaron curvas de respuesta a la dosis de LTD_{4} acumulativas en ausencia (preparación testigo) y en presencia de antagonista añadido al baño, para órganos aislados 15 minutos antes se efectuó la curva de LTD_{4} acumulativa. Los resultados se expresaron como el efecto en forma de un porcentaje de la contracción máxima inducida por acetilcolina 300 \muM. Los resultados así obtenidos se proporcionan en la Tabla 3.
Los compuestos de la invención que fueron examinados produjeron un desplazamiento dependiente de la concentración hacia la derecha de las curvas de respuesta a la dosis acumulativas de concentración inducida por LTD_{4} en tiras de tráquea de cobayas. A partir de un análisis según Schild de las curvas así obtenidas, fue posible calcular la pA_{2} relativa; los compuestos de la invención se encontró también que eran potentes antagonistas de leucotrienos en este ensayo funcional: por ejemplo, el Compuesto 22 tenia una pA_{2} calculada de 8,76, equivalente a un valor de K_{b} de 1,73 nM.
TABLA 3 Antagonismo ejercido por los compuestos de la invención sobre la contracciones inducidas por LTD4 (curvas dependientes de la dosis acumulativas) sobre tráquea de cobaya aislada in vitro, y líneas de regresión y pA_{2} calculada según Schild^{(\text{*})}
9
Actividad in vivo
Además de la potencia mostrada in vitro en el modelo proporcionado a modo de ejemplo con anterioridad, una característica ventajosa e importante de los compuestos de la presente invención es su óptima biodisponibilidad oral. Así, por ejemplo, el Compuesto 1, administrado a ratas a una dosis de 20 mg/kg, proporcionó una concentración máxima en plasma (C_{MAX}) de aproximadamente 20 mcg/ml 1 hora después de la administración. La AUC calculada fue de aproximadamente 50 mcg/ml\cdoth, e incluso 8 h después de la administración, los niveles en plasma proporcionaron una concentración de más de 2 mcg/ml.
Estas dos características, es decir, la biodisponibilidad óptima y la potencia exhibidas en los ensayos in vitro explican la elevada actividad de algunos de los compuestos de la invención in vivo. Así, por ejemplo, el Compuesto 17 a una dosis de 0,3 mg/kg administrado por vía oral 30 minutos antes de la estimulación realizada con albúmina de huevo en aerosol (0,5% p/v en solución salina) en cobayas previamente sensibilizadas según el método descrito por Makovec et al. (J. Med. Chem. 35 (1992), 3633-3640) inhibió completamente los indicios de broncoconstricción, que fueron registrados como la primera aparición de contracciones abdominales.
Los compuestos según la invención tienen también un bajo perfil de toxicidad. Así, por ejemplo, el Compuesto 17 que, como se estableció, es capaz de realizar su actividad oral a una dosis de 0,3 mg/kg, tiene una toxicidad aguda (LD_{50}) en ratones que es mayor que 50 mg/kg por vía intravenosa y mayor que 300 mg/kg por vía oral. El hecho de que la dosis tóxica aguda en ratones por vía oral sea más de 1000 veces mayor que la dosis farmacológicamente eficaz permite la predicción de que el Compuesto 17, así como otros objetos de la invención, puede exhibir un perfil terapéutico extremadamente favorable.

Claims (9)

1. Compuestos que pueden ser representados por la fórmula general (I) indicada a continuación:
10
y en la cual:
- R_{1} y R_{2} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo halógeno como un grupo flúor, cloro o bromo, el grupo metoxi, el grupo ciano o el grupo trifluorometilo, y
- R_{3} se selecciona, independientemente, entre un fenilo o un grupo 2- (ó 3- ó 4-)-piridilo, sin sustituir o mono- o di-sustituido con un grupo alquilo o alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, con un grupo halógeno como un grupo flúor o cloro, con el grupo trifluorometilo, con el grupo ciano, con el grupo nitro, con el grupo amino o con el grupo fenilo, un grupo 1- o 2-naftilo, un grupo 2- o 3-indolilo como tal o N-alquilado con un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo 2- ó 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-quinolilo o un grupo 1- ó 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-isoquinolilo, sin sustituir o mono- o di-sustituido con un grupo seleccionado, independientemente, entre los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, flúor, cloro, trifluorometilo, ciano, amino o nitro, un grupo 2- ó 5- ó 6-quinoxalilo, un grupo 3- ó 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-cinolilo o un grupo 2- o 4-, 5-, 6- ó 7-bencimidazolilo, y en el que la configuración del centro quiral marcado con un asterisco (*) en la fórmula general (I) puede ser, independientemente, L, D o DL (racémica).
2. Compuestos según la reivindicación 1, de fórmula general (I), en los que R_{1} es hidrógeno (H), R_{2} es H o el grupo 7-metilo o 7-fluoro y R_{3} es el grupo 2-quinolinilo o el grupo 3-isoquinolinilo, y la estereoquímica del centro quiral marcado con un asterisco (*) en (I) es L, D o DL (racémica).
3. Una preparación farmacéutica, que comprende, como sustancia activa, al menos uno de los compuestos según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
4. Una preparación farmacéutica según la reivindicación 3, para ser usada en el tratamiento terapéutico de estados patológicos sensibles a la inhibición de leucotrienos.
5. Una preparación farmacéutica según la reivindicación 3, para ser usada en el tratamiento terapéutico de estados patológicos del sistema respiratorio conectados con fenómenos alérgicos o inflamatorios como, por ejemplo, asma bronquial, enfermedades de obstrucción pulmonar, fiebre del heno, rinitis alérgica o en el tratamiento de enfermedades de irritación ocular como, por ejemplo, conjuntivitis alérgica.
6. Una preparación farmacéutica según la reivindicación 3, para ser usada en el tratamiento de estados patológicos del tracto gastrointestinal como, por ejemplo, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y alergias e intolerancias alimentarias.
7. Una preparación farmacéutica según la reivindicación 3, para ser usada en el tratamiento terapéutico de estados patológicos basados en inflamación o aterosclerosis del sistema cardiovascular, que son sensibles a la inhibición de leucotrienos.
8. Una preparación farmacéutica según la reivindicación 3, que comprende adicionalmente ingredientes inactivos farmacéuticamente aceptables seleccionados entre el grupo que consiste en vehículos, aglutinantes, sabores, edulcorantes, disgregantes, conservantes, humectantes y sus mezclas, o ingredientes que faciliten la absorción transdermal o transmucosal, o que permitan la liberación controlada de la sustancia activa a lo largo del tiempo, o para un suministro por medio de un aerosol presurizado para inhalación, propelentes o mezclas de propelentes ecológicamente aceptables.
\newpage
9. Un método para la preparación de un derivado de fórmula general (I), en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen los significados proporcionados en la reivindicación 1 y en el que los sustituyentes en el centro quiral marcado con un asterisco (*) tienen la configuración L, D o DL (racémica), que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar éster de metil-tirosina en la configuración deseada con un ácido aromático o heterocíclico de fórmula (V):
(V)R_{3}-COOH
en la que R_{3} tiene el significado anteriormente proporcionado, mediante el método de los anhídridos mixtos, en un disolvente inerte anhidro y a una temperatura entre -5ºC y +15ºC, para proporcionar los derivados de N-acil-tirosina de fórmula (IV):
100
b) hacer reaccionar los compuestos de fórmula (IV) con la halogenometil-quinolina de fórmula (III):
101
en la que R_{1} y R_{2} tienen los significados anteriormente proporcionados y X puede ser cloro o bromo, en presencia de una base como, por ejemplo, carbonato de potasio, en un disolvente inerte como, por ejemplo, N,N-dimetil-formamida (DMF) y a una temperatura entre 20ºC y la temperatura de reflujo del disolvente usado, para proporcionar los ésteres de fórmula (II), en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen los significados anteriormente proporcionados;
c) hidrolizar los ésteres de fórmula (II):
102
disueltos en un disolvente inerte como, por ejemplo, metanol, con una base inorgánica como, por ejemplo, hidróxido de sodio, en una relación en moles de 1 a 1,5, para proporcionar los correspondientes derivados finales de fórmula (I)
11
en los que R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen los significados anteriormente proporcionados, siendo recuperados de la masa de reacción como tales o en forma de sales farmacéuticamente aceptables los compuestos finales de fórmula (I), y siendo purificados por métodos convencionales.
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