JP2003531900A - Ｉ型ナトリウム−水素交換因子（ｎｈｅ−１）阻害薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＮＨＥ−１阻害薬、ＮＨＥ−１阻害薬の使用方法、およびＮＨＥ−１阻害薬を含有する医薬組成物。本発明のＮＨＥ−１阻害薬は、組織虚血により生じる組織損傷の軽減に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の背景 本発明は、Ｉ型ナトリウム−水素交換因子（ｓｏｄｉｕｍ−ｈｙｄｒｏｇｅｎ
ｅｘｃｈａｎｇｅｒ ｔｙｐｅ １）（ＮＨＥ−１）阻害薬に関する。

【０００２】 心筋虚血傷害は外来患者にも手術中にも起きる可能性があり、突然死、心筋梗
塞またはうっ血性心不全を発現することがある。心筋虚血傷害、特に手術中の心
筋梗塞を阻止し、または最小限に抑えるという医療上の要望が依然としてある。
そのような療法は、救命に役立ち、入院を減らし、生活の質を向上させ、高リス
ク患者の医療費全体を削減しうると予想される。

【０００３】 薬理学的な心臓保護は、これらの外科処置に際して（手術中に）起きる心筋梗
塞および心筋機能不全の発症および進行を軽減するであろう。心臓保護は、虚血
性心疾患患者における心筋損傷を軽減し、虚血後の心筋機能を改善するほか、”
リスク”（たとえば６５歳以上、運動不耐症、冠動脈疾患、糖尿病、高血圧症）
患者における心筋梗塞および心筋機能不全による心臓病の罹患率および死亡率を
も低下させるであろう。

【０００４】 虚血および再潅流の後にみられる心筋傷害に関与する機序は、十分には理解さ
れていない。 各種刊行物に、たとえば不整脈の処置に有用な、グアニジン誘導体の使用が示
されている。

【０００５】 最近公開された特許出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００２０６（ＷＯ９９／４３６６
３として１９９９年９月２日公開；その開示内容を本明細書に援用する）に、［
５−シクロプロピル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カ
ルボニル］グアニジンを含めた多様なＮＨＥ−１阻害薬が開示されている。この
特許にはさらに、”上記化合物の好ましい塩類は、モノ−またはジ−メシラート
塩である”と述べられている。ヒドロキシキノリン化合物を含めた好ましい一群
の化合物がこの公開特許出願のクレーム１０２に記載されている。もちろんこれ
らのヒドロキシキノリン化合物のうちあるものは幾つかの互変異性体の形で、た
とえばその特許出願に記載されるようにキノロン形として存在する可能性がある
。さらに、同一出願人による米国仮特許出願６０／１６２，３７４が１９９９年
１０月２９日に出願され、結晶形の上記ＮＨＥ−１阻害薬を対象とする。

【０００６】 ＰＣＴ／ＪＰ９７／０４６５０出願（１９９８年６月２５日公開）には、Ｎ−
［（置換５員ヘテロアリール）］グアニジン化合物がＮａ⁺／Ｈ⁺交換阻害薬とし
て有用であり、したがって種々の疾患、たとえば高血圧症、不整脈、狭心症、心
筋梗塞、動脈硬化症、および糖尿病合併症の治療に有効であることが開示されて
いる。

【０００７】 このようにこの技術分野で手術中の心筋虚血の処置に用いる化合物が要望され
、研究が続けられているのは明らかである。 発明の概要 本発明は、式Ｉの化合物：

【０００８】

【化２】 そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容でき
る塩に関する。ただし［５−シクロプロピル−１−（キノリン−５−イル）−１
Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジンは含まれない。

【０００９】 本明細書中で用いる”そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラ
ッグの医薬的に許容できる塩”という句には、［５−シクロプロピル−１−（キ
ノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジンを含まな
いという条件が含まれる。

【００１０】 本発明はまた、実質的に純粋な［５−シクロプロピル−１−（２−キノロン−
５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジンまたは該化合物の
医薬的に許容できる塩に関する。

【００１１】 あるいは、上記化合物は［５−シクロプロピル−１−（２−キノロン−５−イ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジンとも呼ばれる。好ましい
塩は塩酸塩、最も好ましくは一塩酸塩である。

【００１２】 本発明の他の態様は、ＮＨＥ−１により仲介される疾患または状態を伴う哺乳
動物（たとえばヒト）に療法有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または
該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与することによる
、該哺乳動物の処置方法である。

【００１３】 本発明の他の態様は、虚血により生じる組織損傷を軽減する（たとえば実質的
に組織損傷を阻止し、組織防御を誘導する）方法であって、その処置を必要とす
る哺乳動物（たとえばヒトの女性または男性）に、療法有効量の式Ｉの化合物、
そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容でき
る塩を投与することを含む方法に関する。

【００１４】 好ましい虚血組織は、個々に、またはグループとして、心臓、脳、肝臓、腎臓
、肺、腸（ｇｕｔ）、骨格筋、脾臓、膵臓、神経、脊髄もしくは網膜の組織、血
管系、または消化器組織である。

【００１５】 特に好ましい虚血組織は心臓組織である。 手術中の心筋虚血傷害を阻止するために、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、
または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与すること
が特に好ましい。

【００１６】 好ましくは、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プ
ロドラッグの医薬的に許容できる塩を予防的に投与する。 虚血損傷は臓器移植に際し、臓器または患者に対して起きる可能性がある。

【００１７】 好ましくは、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プ
ロドラッグの医薬的に許容できる塩を心臓外科処置または非心臓外科処置の前、
処置中および／または処置直後に投与する。

【００１８】 本発明の１態様においては、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合
物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩を局所投与する。 好ましい投与量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の式Ｉの化合物、その
プロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩
である。特に好ましい投与量は、約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の式Ｉの化合
物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容
できる塩である。

【００１９】 本発明の他の態様は、外科処置（たとえば冠動脈バイパス移植術（ＣＡＢＧ）
、血管外科処置、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、臓器移植、または他の非
心臓外科処置）に際しての心筋組織損傷を軽減する（たとえば実質的に組織損傷
を阻止し、組織防御を誘導する）方法であって、哺乳動物（たとえばヒトの女性
または男性）に、療法有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合
物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に
関する。

【００２０】 本発明の他の態様は、進行中の心臓事象（急性冠動脈症候群、たとえば心筋梗
塞または不安定狭心症）または脳虚血事象（たとえば脳卒中）を呈している患者
において心筋組織損傷を軽減する（たとえば実質的に組織損傷を阻止し、組織防
御を誘導する）方法であって、哺乳動物（たとえばヒトの女性または男性）に、
療法有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロ
ドラッグの医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。

【００２１】 本発明の他の態様は、冠動脈性心疾患（たとえば以前の心筋梗塞または不安定
狭心症）を伴うと診断された患者または心筋梗塞の高リスク（たとえば６５歳以
上、および冠動脈性心疾患に対する２以上のリスク因子）患者において心筋組織
損傷を軽減する（たとえば実質的に組織損傷を阻止し、組織防御を誘導する）長
期的方法であって、哺乳動物（たとえばヒトの女性または男性）に、療法有効量
の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの
医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。

【００２２】 本発明の他の態様は、虚血損傷を阻止する方法であって、その処置を必要とす
る哺乳動物に、療法有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物
もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩を長期経口投与することを含む
方法に関する。

【００２３】 本発明の他の態様は、心臓血管疾患を処置する方法であって、哺乳動物（たと
えばヒトの女性または男性）に、療法有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ
、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与するこ
とを含む方法に関する。

【００２４】 本発明の他の態様は、動脈硬化症を処置する方法であって、哺乳動物（たとえ
ばヒトの女性または男性）に、療法有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、
または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与すること
を含む方法に関する。

【００２５】 本発明の他の態様は、高血圧症を処置する方法であって、哺乳動物（たとえば
ヒトの女性または男性）に、療法有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、ま
たは該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与することを
含む方法に関する。

【００２６】 本発明の他の態様は、不整脈を処置する方法であって、哺乳動物（たとえばヒ
トの女性または男性）に、療法有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、また
は該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与することを含
む方法に関する。

【００２７】 本発明の他の態様は、狭心症を処置する方法であって、哺乳動物（たとえばヒ
トの女性または男性）に、療法有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、また
は該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与することを含
む方法に関する。

【００２８】 本発明の他の態様は、心臓肥大を処置する方法であって、哺乳動物（たとえば
ヒトの女性または男性）に、療法有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、ま
たは該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与することを
含む方法に関する。

【００２９】 本発明の他の態様は、腎疾患を処置する方法であって、哺乳動物（たとえばヒ
トの女性または男性）に、療法有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、また
は該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与することを含
む方法に関する。

【００３０】 本発明の他の態様は、糖尿病合併症を処置する方法であって、哺乳動物（たと
えばヒトの女性または男性）に、療法有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ
、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与するこ
とを含む方法に関する。

【００３１】 本発明の他の態様は、再狭窄を処置する方法であって、哺乳動物（たとえばヒ
トの女性または男性）に、療法有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、また
は該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与することを含
む方法に関する。

【００３２】 本発明の他の態様は、細胞増殖性疾患を処置する方法であって、哺乳動物（た
とえばヒトの女性または男性）に、療法有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッ
グ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与する
ことを含む方法に関する。

【００３３】 本発明の他の態様は、癌性疾患を処置する方法であって、哺乳動物（たとえば
ヒトの女性または男性）に、療法有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、ま
たは該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与することを
含む方法に関する。

【００３４】 本発明の他の態様は、線維性疾患を処置する方法であって、哺乳動物（たとえ
ばヒトの女性または男性）に、療法有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、
または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与すること
を含む方法に関する。

【００３５】 本発明の他の態様は、糸球体腎硬化症を処置する方法であって、哺乳動物（た
とえばヒトの女性または男性）に、療法有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッ
グ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与する
ことを含む方法に関する。

【００３６】 本発明の他の態様は、肺線維症を処置する方法であって、哺乳動物（たとえば
ヒトの女性または男性）に、療法有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、ま
たは該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与することを
含む方法に関する。

【００３７】 本発明の他の態様は、脳虚血障害を処置する方法であって、哺乳動物（たとえ
ばヒトの女性または男性）に、療法有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、
または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与すること
を含む方法に関する。

【００３８】 本発明の他の態様は、心筋性気絶（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｓｔｕｎｎｉｎｇ
）を処置する方法であって、哺乳動物（たとえばヒトの女性または男性）に、療
法有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロド
ラッグの医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。

【００３９】 本発明の他の態様は、心筋機能不全を処置する方法であって、哺乳動物（たと
えばヒトの女性または男性）に、療法有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ
、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与するこ
とを含む方法に関する。

【００４０】 本発明の他の態様は、脳血管疾患を処置する方法であって、哺乳動物（たとえ
ばヒトの女性または男性）に、療法有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、
または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与すること
を含む方法に関する。

【００４１】 本発明の他の態様は、臓器肥大または過形成を処置する方法であって、哺乳動
物（たとえばヒトの女性または男性）に、療法有効量の式Ｉの化合物、そのプロ
ドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩を投
与することを含む方法に関する。

【００４２】 本発明はまた、ある量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物も
しくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャ
リヤー、ビヒクルまたは希釈剤を含む、医薬組成物に関する。

【００４３】 本発明はまた、療法有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合
物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できる
キャリヤー、ビヒクルまたは希釈剤を含む、虚血により生じる組織損傷を軽減す
るための組成物に関する。

【００４４】 ”軽減（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）”という用語は、実質的に完全な阻止のほかに
、１００％未満であるが化合物を摂取しない場合またはプラシーボを摂取した場
合に生じるより大きな部分的阻止または阻止を含むものとする。

【００４５】 本明細書中で用いる”虚血により生じる損傷”という用語は、たとえば対象組
織へ血液を供給する血管の凝固または閉塞による組織への血流低下に直接関連す
る状態、特にその組織への酸素輸送の低下、組織性能障害、組織機能不全、およ
び／または壊死を生じる状態を表わす。あるいは、血流または臓器潅流が量的に
は適切である場合、血液または臓器潅流媒質の酸素輸送容量が低下し（たとえば
低酸素環境で）、そのため組織への酸素供給が低下し、組織性能が損われ、組織
機能不全となり、および／または組織壊死が起きる可能性がある。

【００４６】 本明細書中で用いる”処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ，ｔｒｅａｔ）”または”
処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）”という用語には、阻止（たとえば予防）処置およ
び対症処置が含まれる。

【００４７】 ”医薬的に許容できる塩”という表現は、クロリド、ブロミド、ヨージド、ス
ルフェート、ビスルフェート、ホスフェート、アセテート、マレエート、フマレ
ート、オキサレート、ラクテート、タルトレート、シトレート、グルコナート、
メタンスルホナート（メシラート）および４−トルエン−スルホナートなどのア
ニオン（これらに限定されない）を含有する無毒性アニオン塩を表わす。１より
多い塩基性部分が存在するので、この表現は多重塩（たとえば二塩）を含むこと
ができる。この表現は、無毒性カチオン塩、たとえば（これらに限定されない）
ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムまたはプロト
ン化ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、塩素、エタノール
アミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグラミン（Ｎ−メチル−グ
ルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ピペラジンまたは
トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール
）を含有する無毒性カチオン塩をも表わす。

【００４８】 ”プロドラッグ”という表現は、投与後にインビボで、ある化学的または生理
的プロセスにより薬物を放出する薬物前駆体を表わす（たとえば生理的ｐＨに置
かれると、または酵素の作用により、目的とする薬物形に変換されるプロドラッ
グ）。この場合も、［５−シクロプロピル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ
−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジンは含まれないという条件下がある。

【００４９】 ”医薬的に許容できる”とは、キャリヤー、希釈剤、賦形剤および／または塩
が製剤の他の成分と適合性でなければならず、かつそのレシピエントに対して有
害であってはならないことを意味する。

【００５０】 本明細書中で用いる”反応不活性溶媒”および”不活性溶媒”という表現は、
出発物質、試薬、中間体または生成物と、目的生成物の収率に不利な影響を及ぼ
す様式で相互作用することのない溶媒または溶媒混合物を表わす。

【００５１】 本発明化合物が放射性標識された形で存在してもよいこと、すなわち本発明化
合物が天然に通常みられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数
をもつ原子を１個以上含有してもよいことは、理解されるであろう。水素および
炭素の放射性同位体には、それぞれ²Ｈ、³Ｈおよび¹⁴Ｃが含まれる。これらの放
射性同位体および／または他の原子の放射性同位体を含有する本発明化合物は、
本発明の範囲に含まれる。トリチウム化、すなわち³Ｈ、および炭素−１４、す
なわち¹⁴Ｃ放射性同位体は、それらの製造および検出が容易であるため特に好ま
しい。放射性標識した式Ｉの化合物は、一般に当業者に周知の方法で製造できる
。そのような放射性標識化合物は、入手しやすい放射性標識試薬を非放射性試薬
の代わりに用いて、後記の反応経路および／または実施例に開示した方法を実施
することにより、簡便に製造できる。

【００５２】 他の特色および利点は、本発明を記載した説明および特許請求の範囲から明ら
かであろう。 発明の詳細な記述 式Ｉの化合物は、［５−シクロプロピル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ
−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジンのヒト代謝産物である。それは、［
５−シクロプロピル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カ
ルボニル］グアニジンをヒト被験者に静脈内投与した後に得たヒト血漿試料から
同定された。この化合物の構造は化学合成により独立して証明された。本発明の
他の態様において、［５−シクロプロピル−１−（２−キノロン−５−イル）−
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジンは、［５−シクロプロピル−１
−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジンを
ヒトに投与し、その血漿から目的代謝産物を単離することにより製造できる。あ
るいは、インビボで産生されるのであるから、代謝産物をヒトから単離する必要
はない。

【００５３】 一般に、本発明化合物は化学技術分野で既知のものと同様な方法を含む方法で
、特に本明細書に含まれる記載を考慮して製造できる。本発明化合物を製造する
ための特定の方法を本発明の他の態様として提供し、下記の反応経路に示す。他
の方法を実験の部に記載する。

【００５４】 本発明の合成態様の詳細な記述を以下に示す：

【００５５】

【化３】 上記反応経路によれば、式１Ａの化合物（Ｃａｐｐｓ，Ｊ．Ｄ．；Ｈａｍｌｔ
ｏｎ，Ｃ．Ｓ，；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３８，６０，２１０４の
記載に従って製造）をプロトン溶媒、たとえばエタノールに溶解し、適宜な還元
剤、たとえば塩化スズ（ＩＩ）２水和物で処理する。得られた混合物を約０〜約
１１５℃の温度で約３０分〜約２４時間撹拌する。得られた混合物を約２３℃に
冷却し、濾過する。得られた固体材料を適切な方法で精製する；たとえば塩酸（
たとえば１Ｍ水溶液）により約１００℃で約１時間、摩砕処理し、約２３℃に冷
却し、濾過して式ＩＩの化合物をそれの塩酸塩として得る。あるいは、無機塩基
で塩基性にし、適宜な有機溶媒で抽出することにより、式ＩＩの化合物を反応混
合物から遊離塩基として単離できる。式ＩＩの化合物を他の塩として単離するこ
ともできる。この還元を行う他の還元法、たとえば接触水素化法は当業者に既知
である。

【００５６】 式ＩＩの化合物を、塩酸および水中において亜硝酸ナトリウムにより約０℃で
約１５分〜約２時間、ジアゾ化する。得られたジアゾニウム塩溶液を、適宜な還
元剤、たとえば塩化スズ（ＩＩ）２水和物により塩酸および水中において約０〜
約２３℃で約３０分〜約６時間、還元する。得られた固体を濾過により採集し、
適切な方法で精製する；たとえば塩酸（たとえば１Ｍ水溶液）により約２３℃で
約３０分間、摩砕処理する。式ＩＩＩの化合物を濾過によりそれの塩酸塩として
採集する。あるいは、無機塩基で塩基性にし、適宜な有機溶媒で抽出することに
より、式ＩＩＩの化合物を反応混合物から遊離塩基として単離できる。式ＩＩＩ
の化合物を他の塩として単離することもできる。この変換を行う他の還元剤は当
業者に既知である。

【００５７】 式ＩＶの化合物は、当業者に既知の方法で製造される。たとえばＮ，Ｎ−ジア
ルキルホルムアミドジアルキルアセタール、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドジメチルアセタールと、３−シクロプロピル−３−オキソプロパン酸エステ
ルを、約２３〜約１１５℃の温度で約１〜約４時間、酸触媒を用いて、または用
いずに反応させる。基Ｒ¹およびＲ²は、好ましくは任意のアルキル、シクロアル
キル、シクロアルキルアルキルまたはアリールアルキル基である。さらに、２つ
のＲ²基が互いに連結して環状部分を形成していてもよい。

【００５８】 式ＩＶの化合物と式ＩＩＩの化合物を、アルコール系溶媒、たとえばエタノー
ル中、約２３〜約１１５℃の温度で約１５分〜約１２時間反応させる。式ＩＩＩ
の化合物をその塩酸塩として用いる場合、過剰の非求核性塩基、たとえばトリエ
チルアミンの存在下で反応を実施するのが有利である。式Ｖの化合物を濾過によ
り採集する。あるいは、他の方法、たとえば濃縮後、水を添加し、適切な有機溶
媒で抽出することにより、式Ｖの化合物を単離できる。あるいは、式ＩＩＩの化
合物と、式ＩＶの化合物の代わりの他の化合物、たとえば（Ｒ²）₂Ｎ基がＲ²Ｏ
基で交換された化合物を用いて、式Ｖの化合物を製造できる。

【００５９】 式Ｖの化合物を、塩基、たとえば水酸化ナトリウムまたはリチウムにより、溶
媒、たとえば水および／またはメタノールおよび／またはＴＨＦ中、簡便には約
２３℃または高められた温度、たとえば還流温度で、約３０分〜約６時間、加水
分解する。次いで、たとえば有機溶媒の除去、酸性化および濾過により、式ＶＩ
の酸を単離する。あるいは、有機溶媒の除去、酸性化、および適切な有機溶媒を
用いる抽出により、式ＶＩの化合物を反応混合物から単離できる。

【００６０】 式ＶＩの酸を適切な結合剤の存在下でグアニジンと結合させる。適切な結合剤
は、カルボン酸をアミンとの反応に際してアミド結合を形成する反応性種に変換
するものである。

【００６１】 結合剤は、カルボン酸およびグアニジンと混和した場合、ワンポット法でのこ
の縮合に影響を与える試薬であってよい。結合剤の例は、１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（ＥＤＣ／ＨＢＴ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）／ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（ＨＢＴ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−
１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）およびジエチルホスホリルシアニドであ
る。結合は不活性溶媒、好ましくは非プロトン溶媒中、約−２０〜約５０℃の温
度で約１〜約４８時間、塩基としての過剰のグアニジンの存在下で実施される。
溶媒の例には、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、クロロホルム、およびその混合物が含まれる。

【００６２】 結合剤は、カルボン酸を第１工程で単離および／または形成される活性中間体
に変換し、これを第２工程でグアニジンと反応させうる試薬であってもよい。そ
のような結合剤および活性中間体の例は下記のものである；塩化チオニルまたは
塩化オキサリル：酸塩化物を形成する；フッ化シアヌル酸：酸フッ化物を形成す
る；あるいはクロロギ酸アルキル（たとえばクロロギ酸イソブチルもしくはイソ
プロペニル）、または無水プロパンホスホン酸（プロパンホスホン酸無水物、Ｐ
ＰＡ）と第三級アミン塩基：カルボン酸の混合酸無水物を形成する；あるいはカ
ルボニルジイミダゾール：アシルイミダゾールを形成する。結合剤が塩化オキサ
リルである場合、酸塩化物の形成を触媒する少量のジメチルホルムアミドを他の
溶媒（たとえばジクロロメタン）との補助溶媒として用いるのが有利である。中
間体を適切な溶媒中で適切な塩基と混合することにより、この活性酸誘導体を結
合させることができる。適切な溶媒／塩基の組合わせは、たとえば塩基としての
過剰のグアニジンの存在下におけるジクロロメタン、ジメチルホルムアミドもし
くはアセトニトリルまたはその混合物である。他の適切な溶媒／塩基の組合わせ
には、水もしくは（（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコール）、またはそれと補助溶媒、たとえ
ばジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはジオキサンとの組合わせ、および
反応中に遊離する酸を消費するのに十分な量の塩基、たとえば水酸化ナトリウム
、カリウムまたはリチウムが含まれる。これらの結合剤の使用ならびに溶媒およ
び温度の適切な選択は当業者に既知であるか、あるいは本明細書の開示内容を考
慮して文献から容易に判定できる。カルボン酸の結合に有用なこれらおよび他の
条件の例は、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｖｏｌ．ＸＶ，ｐａｒｔ ＩＩ，Ｅ．Ｗ
ｕｎｓｃｈ編，Ｇ．Ｔｈｅｉｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，１９７４，シュツットガルト
；Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，ベルリン，１９８４；およ
びＴｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ
Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｅ．Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ編），
ｖｏｌｓ １−５（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク，１９７９−
１９８３）に記載されている。

【００６３】 １態様においては、式ＶＩの酸をほぼ還流温度で約１５分〜約３時間、過剰の
塩化チオニルにより活性化し、そして過剰の塩化チオニルを濃縮により除去する
。得られた酸塩化物を過剰の塩酸グアニジンおよび無機塩基、たとえば水酸化ナ
トリウムと、テトラヒドロフランおよび水中で混和する。反応物を簡便には２３
℃で、または高められた温度、たとえば還流温度で、約３０分〜約６時間撹拌す
る。この反応混合物から多様な方法で式Ｉの化合物を単離する。たとえば反応混
合物を濃縮してテトラヒドロフランを除去する；水層を酸性化してｐＨ９にし、
固体を濾過により採集する。あるいは、有機溶媒で抽出することにより式Ｉの化
合物を単離できる。式Ｉの化合物のメタノール溶液をエーテル中の塩化水素で処
理することにより式Ｉの化合物を対応する塩酸塩に変換し、得られた固体を濾過
または濃縮により採集してもよい。他の塩も同様な方法で製造できる。

【００６４】 式Ｖの化合物を不活性溶媒、たとえばアルコール系溶媒（たとえばエタノール
）中または溶媒の不存在下に約６０〜約１５０℃の温度で過剰のグアニジンによ
り処理することによって式Ｖの化合物を直接式Ｉの化合物に変換できることも、
当業者に自明であろう。

【００６５】 式Ｉの化合物が幾つかの互変異性体の形で存在する可能性があることは、当業
者に自明であろう。そのような互変異性体形はすべて本発明の一部であるとみな
される。たとえば式Ｉの化合物のカルボニルグアニジン部分の互変異性体形はす
べて本発明に含まれる。式Ｉの化合物の２−キノロン部分のすべての互変異性体
形、たとえば２−ヒドロキシキノリン形も本発明に含まれる。

【００６６】 前記化合物についての出発物質および試薬も容易に入手できるか、あるいは当
業者が有機合成の常法によって容易に合成できる。 さらに、本発明の化合物が代謝産物、水和物または溶媒和物を形成する場合、
それらも本発明の範囲に含まれる。

【００６７】 本発明のある種の化合物（たとえばプロドラッグ）は酸性であり、医薬的に許
容できるカチオンと塩を形成する。大部分の本発明化合物は塩基性であり、医薬
的に許容できるアニオンと塩を形成する。そのような塩（ジ塩を含む）はすべて
本発明の範囲に含まれ、それらは常法により製造できる。たとえばそれらは酸性
部分と塩基性部分を水性、非水性または部分水性媒質中で接触させるだけで製造
できる。塩類を適宜、濾過により、溶媒で沈殿させた後に濾過により、溶媒の蒸
発により、または水溶液の場合は凍結乾燥により回収できる。

【００６８】 式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの
医薬的に許容できる塩は、ナトリウム／プロトン（Ｎａ⁺／Ｈ⁺）交換輸送系を阻
害し、したがってナトリウム／プロトン（Ｎａ⁺／Ｈ⁺）交換輸送系の亢進により
起きる疾患、たとえば下記の疾患の療法薬または予防薬として有用である：心臓
血管疾患［たとえば動脈硬化症、高血圧症、不整脈（たとえば虚血性不整脈、心
筋梗塞による不整脈、ＰＴＣＡ後または血栓崩壊後の不整脈など）、狭心症、心
臓肥大、心筋梗塞、心不全（たとえばうっ血性心不全、急性心不全、心臓肥大な
ど）、ＰＴＣＡ後再狭窄、ショック（たとえば出血性ショック、内毒素性ショッ
クなど）］、腎疾患（たとえば糖尿病、糖尿病性腎症、虚血性急性腎不全など）
、虚血または虚血性再潅流に関連する臓器障害［（たとえば心筋虚血再潅流関連
障害、急性腎不全、または冠動脈バイパス移植術（ＣＡＢＧ）、血管外科処置、
臓器移植、非心臓外科処置、もしくは経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）などの
外科処置により誘発される障害）］、脳血管障害（たとえば虚血性脳卒中、出血
性脳卒中など）、脳虚血性障害（たとえば脳梗塞関連障害、脳卒中後に後遺症と
して起きる障害、または脳水腫）。式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該
化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩は、冠動脈バイパス移植
術（ＣＡＢＧ）、血管外科処置、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、臓器移植
、または他の非心臓外科処置に際して、心筋を保護するための薬剤としても使用
できる。

【００６９】 好ましくは、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プ
ロドラッグの医薬的に許容できる塩は、冠動脈バイパス移植術（ＣＡＢＧ）、血
管外科処置、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、臓器移植、または他の非心臓
外科処置の前、処置中または処置後に、心筋を保護するための薬剤としても使用
できる。

【００７０】 好ましくは、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プ
ロドラッグの医薬的に許容できる塩は、進行中の心臓事象（急性冠動脈症候群、
たとえば心筋梗塞または不安定狭心症）または脳虚血事象（たとえば脳卒中）を
呈している患者において、心筋を保護するための薬剤としても使用できる。

【００７１】 好ましくは、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プ
ロドラッグの医薬的に許容できる塩は、冠動脈性心疾患（たとえば以前の心筋梗
塞または不安定狭心症）を伴うと診断された患者または心筋梗塞の高リスク（た
とえば６５歳以上、および冠動脈性心疾患に対する２以上のリスク因子）患者に
おいて、心筋を長期的に保護するための薬剤としても使用できる。

【００７２】 これらのほか、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該
プロドラッグの医薬的に許容できる塩は、細胞の増殖、たとえば線維芽細胞の増
殖および血管平滑筋細胞の増殖に対する強い阻害作用で注目される。このため、
式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医
薬的に許容できる塩は、細胞増殖が一次的または二次的原因である疾患に使用す
るための価値ある療法薬であり、したがって抗アテローム硬化症薬として、およ
び糖尿病後期合併症、癌性疾患、線維性疾患、たとえば肺線維症、肝線維症また
は腎線維症、糸球体腎硬化症、臓器の肥大もしくは過形成、特に前立腺の過形成
もしくは肥大、肺線維症、糖尿病合併症、またはＰＴＣＡ後再発性狭窄、あるい
は内皮細胞傷害により起きる疾患に対する薬剤として使用できる。

【００７３】 本明細書に詳述した哺乳動物（たとえばヒト）における疾患の処置に際しての
式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医
薬的に許容できる塩の有用性、たとえば外科処置に際しての心筋保護、または進
行中の心臓虚血もしくは脳虚血事象を呈している患者における心筋保護、または
冠動脈性心疾患を伴うと診断された患者における長期的な心筋保護は、一般的な
インビトロその他の前臨床心臓保護アッセイにおける式Ｉの化合物またはその化
合物の医薬的に許容できる塩の活性により証明される［参照：Ｋｌｅｉｎ，Ｈ．
，ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９２：９１２−９１７（１９９５）
におけるインビボアッセイ；Ｓｈｏｌｚ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖ
ａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２９：２６０−２６８（１９９５）におけ
る摘出心臓アッセイ；Ｙａｓｕｔａｋｅ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈ
ｙｓｉｏｌ．，３６：Ｈ２４３０−Ｈ２４４０（１９９４）における抗不整脈ア
ッセイ；Ｋｏｌｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ
．Ｓｕｒｇ．，１１２：７６５−７７５（１９９６）におけるＮＭＲアッセイ］
。そのようなアッセイ法は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物
もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩の活性を他の既知化合物と比較
しうる手段も提供する。これらの比較の結果は、ヒトを含めた哺乳動物において
そのような疾患を処置するための投与量を決定するのに有用である。

【００７４】 ヒトＮＨＥ−１阻害活性の測定 ヒトＮＨＥ−１活性および阻害薬力価の測定法は、Ｗａｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ
．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２４：Ｇ２２９−Ｇ２３８，１９９１により
公表されたものに基づく。この方法では、細胞内酸性化後のＮＨＥ−１仲介によ
る細胞内ｐＨ回復を測定する。たとえば、ヒトＮＨＥ−１を安定に発現している
線維芽細胞（Ｃｏｕｎｉｌｌｏｎ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．，４４：１０４１−１０４５（１９９３））を、コラーゲンコートした
９６ウェルプレートに接種し（５０，０００／ウェル）、増殖培地（ＤＭＥＭ高
グルコース、１０％のウシ胎仔血清、５０ｕ／ｍｌのペニシリンおよびストレプ
トマイシン）中で、集密状態になるまで増殖させる。集密プレートを３７℃で３
０分間、ｐＨ感受性蛍光プローブＢＣＥＣＦ（５μＭ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐ
ｒｏｂｅｓ，オレゴン州ユージーン）と共にインキュベートする。ＢＣＥＣＦ負
荷した細胞を３７℃で３０分間、酸負荷培地（７０ｍＭ塩酸コリン，５０ｍＭ
ＮＨＣｌ₄，５ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ ＭｇＣｌ₂，１．８ｍＭ ＣａＣｌ₂，５
ｍＭグルコース，１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５）中でインキュベートし、
次いで蛍光イマージングプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ
ｓ，カリフォルニア州）に装入する。それぞれ４８５ｎＭおよび５２５ｎＭの励
起および発光波長で、ＢＣＥＣＦ蛍光をモニターする。酸負荷培地を回復培地（
１２０ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ ＭｇＣｌ₂，１．８ｍＭ Ｃ
ａＣｌ₂，５ｍＭグルコース，１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５）±被験化合
物と速やかに交換することにより細胞内酸性化を開始し、その後の経時的ＢＣＥ
ＣＦ蛍光増大としてＮＨＥ仲介による細胞内ｐＨ回復をモニターする。細胞内ｐ
Ｈ回復を５０％低下させる濃度（ＩＣ₅₀）として、ヒトＮＨＥ−１阻害薬の力価
を計算する。これらの条件下で参照ＮＨＥ阻害薬アミロライド（ａｍｉｌｏｒｉ
ｄｅ）およびＨＯＥ−６４２は、ヒトＮＨＥ−１についてそれぞれ５０μＭおよ
び０．５μＭのＩＣ₅₀値をもっていた。式Ｉの化合物はこのアッセイにおいて２
００ｎＭのＩＣ₅₀値を示した。

【００７５】 短期間の心筋虚血に続く冠動脈再潅流はその後の重篤な心筋虚血から心臓を保
護すると報告された（Ｍｕｒｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，７
４：１１２４−１１３６，１９８６）。この現象は虚血プレコンディショニング
（ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ）として知られる。

【００７６】 虚血発作により起きる心臓組織損傷を阻止する本発明化合物の療法効果は、本
明細書に詳述するＬｉｕ ｅｔ ａｌ．（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，２
８：１０５７−１０６１，１９９４）に示される指針に沿ってインビトロで証明
できる。梗塞心筋の減少を指標とする心臓保護は、心筋虚血プレコンディショニ
ングのインビトロモデルとしての摘出したウサギ逆行潅流心臓において、アデノ
シン受容体アゴニストを用いて薬理学的に誘導できる（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，
Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，２８：１０５７−１０６１，１９９４）。以
下に記載するインビトロ試験は、有効被験化合物をウサギ摘出心臓に投与すると
薬理学的に心臓保護を誘導しうること、すなわち心筋梗塞のサイズを縮小しうる
ことを証明する。被験化合物の作用を、虚血プレコンディショニング、およびウ
サギ摘出心臓において薬理学的に心臓保護を誘導することが示されたＡ１／Ａ３
アデノシンアゴニストＡＰＮＥＡ（Ｎ⁶−［２−（４−アミノフェニル）エチル
］アデノシン）（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，２
８：１０５７−１０６１，１９９４）と比較する。精確な方法を以下に記載する
。

【００７７】 これらの実験に用いたプロトコルは、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖ
ａｓｃ．Ｒｅｓ．，２８：１０５７−１０６１，１９９４に記載のものに忠実に
従う。雄ニュージーランド白ウサギ（３〜４ｋｇ）をペントバルビタールナトリ
ウム（３０ｍｇ／ｋｇ、静注）で麻酔する。深麻酔が達成された後（閉瞼反射が
ないことにより判定）、動物に挿管し、陽圧換気装置で１００％Ｏ₂を換気する
。左開胸術を実施し、心臓を露出させ、左冠動脈の隆起枝の周りに心臓尖部へ向
かって約２／３の長さにスネア（２−０絹）をゆるく配置する。胸部から心臓を
摘出し、速やかに（＜３０秒）ランゲンドルフ装置に取り付ける。心臓に改変ク
レブス液（ＮａＣｌ １１８．５ｍＭ，ＫＣｌ ４．７ｍＭ，ＭｇＳＯ₄ １．
２ｍＭ，ＫＨ₂ＰＯ₄ １．２ｍＭ，ＮａＨＣＯ₃ ２４．８ｍＭ，ＣａＣｌ₂ ２
．５ｍＭ，およびグルコース１０ｍＭ）を８０ｍｍＨｇの定圧および３７℃の温
度で、再循環せずに逆行潅流させる。９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂を吹き込むことによ
り、潅流液のｐＨを７．４〜７．５に維持する。加熱した生理的溶液溜めと、潅
流チューブおよび摘出心臓の両方の周囲にある水ジャケットとを用いて、心臓の
温度を厳密に制御する。左心室に挿入した、ステンレス鋼配管により圧変換器に
接続したラテックスバルーンで、心拍数および左心室圧を測定する。心室内バル
ーンを膨張させて収縮期圧８０〜１００ｍｍＨｇ、拡張期圧≦１０ｍｍＨｇを付
与する。インライン流量探針を用いて全冠動脈流も連続モニターし、心臓重量に
ついて正規化する。

【００７８】 心臓を３０分間平衡化させる。その間に心臓は前記に概説したパラメーター内
で安定な左心室圧を示さなければならない。３０分間の限局性虚血以前のいずれ
かの時点で心拍数が１８０ｂｐｍ未満に低下した場合、残りの実験については心
臓を約２００ｂｐｍでペーシングする。５分間の心臓潅流完全停止（総体虚血）
、次いで１０分間再潅流により、虚血プレコンディショニングを誘導する。冠動
脈枝の周りのスネアを収縮させることにより、限局性虚血を付与する。３０分間
の限局性虚血の後、スネアを緩め、さらに１２０分間、心臓を再潅流する。

【００７９】 予め定めた濃度の被験化合物の注入を、３０分間の限局性虚血の３０分前に開
始し、１２０分間の再潅流期間が終わるまで継続することにより、薬理学的心臓
保護を誘導する。被験化合物を投与した心臓は、虚血プレコンディショニング期
間を経由しない。参照化合物ＡＰＮＥＡ（５００ｎＭ）を心臓に５分間潅流し（
被験化合物を投与しない）、これを３０分間の限局性虚血の１０分前に終了する
。

【００８０】 １２０分間の再潅流期間が終わった時点で冠動脈スネアを収縮させ、蛍光硫酸
カドミウム亜鉛粒子（１〜１０μＭ）（Ｄｕｋｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ
ｒｐ．；カリフォルニア州パロアルト）の０．５％懸濁液を心臓に潅流する；こ
れは梗塞発症のリスク領域（リスク領域）以外のすべての心筋を染色する。心臓
をランゲンドルフ装置から取り出し、吸取り乾燥させ、アルミニウム箔に包み、
−２０℃で一夜保存する。翌日、心臓を尖部から心室上端まで２ｍｍの横切片に
スライスする。切片をリン酸緩衝化生理的食塩水中の１％トリフェニルテトラゾ
リウムクロリド（ＴＴＣ）により３７℃で２０分間染色する。ＴＴＣは生存組織
（ＮＡＤ依存性デヒドロゲナーゼを含有する）と反応するので、この染色により
生存（赤色に染色）組織と死組織（染色されない梗塞組織）が識別される。梗塞
領域（染色されない）およびリスク領域（蛍光粒子を含まない）を、左心室の各
切片について較正済み画像分析計により計算する。虚血傷害を心臓間のリスク領
域差について正規化するために、データを梗塞領域対リスク領域の比（％ＩＡ／
ＡＡＲ）として表示する。すべてのデータを平均±ＳＥとして表わし、多重比較
のためのＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ補正を伴うＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ非パラメー
ター試験により統計学的に比較する。有意差をｐ＜０．０５とする。

【００８１】 上記インビトロ試験からの結果を用いて、本発明化合物が対照群と比較して有
意の心臓保護を誘導することを証明できる。 式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの
医薬的に許容できる塩の投与は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化
合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩を目的組織（たとえば肝臓
および／または心臓組織）へ優先的に送達するいかなる方法で行ってもよい。こ
れらの方法には、経口経路、非経口経路、十二指腸内経路などが含まれる。一般
に式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの
医薬的に許容できる塩を、１回（たとえば１日１回）もしくは多数回、またはた
とえば等張生理的食塩水中において連続注入により投与する。

【００８２】 式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの
医薬的に許容できる塩は、たとえば虚血事象（たとえば心筋梗塞）の結果として
ＮＨＥ−１仲介による虚血／再潅流傷害を受けやすいいずれかの組織（たとえば
心臓、脳、肺、腎臓、肝臓、腸、骨格筋、網膜）に直接起きる損傷を軽減し、ま
たは最小限に抑えるのに有用である。したがって有効化合物は、虚血（たとえば
心筋虚血）のリスクをもつ患者において組織（たとえば心筋組織）損傷を阻止し
（すなわち計画的または予防的に）、進行を遅らせ、または抑制するために、予
防的に用いるのに有用である。

【００８３】 一般に式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラ
ッグの医薬的に許容できる塩を、経口または非経口（たとえば静脈内、筋肉内、
皮下または髄内）投与する。たとえば患者が消化器障害を伴う場合、または担当
医が判断して組織もしくは器官の表面に投薬するのが最良である場合、局所投与
も指示できる。

【００８４】 式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの
医薬的に許容できる塩の投与量または投与時期はもちろん、処置される対象、障
害の重症度、投与様式、および処方する医師の判断による。したがって患者間の
変動性のため、下記の投与量は指針であって、医師がその患者に適切であると考
える処置を達成するために医師は薬物投与量を調節できる。目的とする処置の程
度を考慮する際、医師は患者の年齢、既往症の有無、および他の疾患（たとえば
心疾患）の存在など、多様な要因のバランスをとらなければならない。

【００８５】 一般に、虚血保護に有効な量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化
合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩を用いる。好ましい投与量
は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の本発明の式Ｉの化合物、そのプロドラ
ッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
特に好ましい投与量は、約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の本発明の式Ｉの化合
物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容
できる塩である。

【００８６】 ある投与様式においては、心筋虚血のリスクがある場合、式Ｉの化合物、その
プロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩
を心臓外科処置の直前（たとえば外科処置の前、２４時間以内）、心臓外科処置
中または処置後（たとえば外科処置の後、２４時間以内）に投与できる。特に好
ましい様式においては、約１〜約３００ｍｇの負荷量を外科処置前の約１分間〜
約１時間注入投与し、続いて予備外科処置、外科処置および外科処置後（たとえ
ば外科処置後、約２〜約７日間を含む）の残りの期間について約１〜１００ｍｇ
／ｋｇ／日を連続注入する。本発明化合物を長期的に毎日投与することもできる
。

【００８７】 式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの
医薬的に許容できる塩は、一般に式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化
合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩、およびビヒクル、キャリ
ヤーまたは希釈剤を含む医薬組成物の形で投与される。たとえば式Ｉの化合物、
そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容でき
る塩を、好都合な任意の経口、非経口、直腸または経皮剤形で投与できる。

【００８８】 経口投与のためには、医薬組成物は液剤、懸濁液剤、錠剤、丸剤、カプセル剤
、散剤などの形をとることができる。種々の賦形剤、たとえばクエン酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムを含有する錠剤は、種々の崩壊剤、
たとえばデンプン、好ましくはバレイショまたはタピオカのデンプン、および特
定の複合ケイ酸塩、ならびに結合剤、たとえばポリビニルピロリドン、ショ糖、
ゼラチンおよびアラビアゴムと共に用いられる。さらに、滑沢剤、たとえばステ
アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクが、打錠のために
きわめて有用な場合が多い。同様なタイプの固体組成物を、軟および硬充填ゼラ
チンカプセル内の充填剤としても用いる；これに関して好ましい材料には、ラク
トース（乳糖）および高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。経口投与の
ために水性懸濁液剤および／またはエリキシル剤が望ましい場合、本発明化合物
を種々の甘味剤、着香剤、着色剤、乳化剤および／または沈殿防止剤、ならびに
希釈剤、たとえば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそ
の種々の組合わせと組み合わせることができる。

【００８９】 非経口投与のためには、液剤、たとえばゴマ油もしくはラッカセイ油または水
性プロピレングリコール中の液剤、および対応する水溶性塩類の無菌水性液剤を
使用できる。そのような水性液剤を必要であれば適切に緩衝化し、液体希釈剤を
まず十分な生理的食塩水またはグルコースで等張にする。これらの水性液剤は、
静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内注射用として特に適切である。これに関して
、用いる無菌水性媒質はすべて、当業者に周知の標準法で容易に得られる。

【００９０】 経皮（たとえば局所）投与のためには、希釈した無菌の水性もしくは部分水性
液剤（通常は約０．１〜５％濃度）であって、他の点では前記非経口液剤に類似
のものが好ましい。

【００９１】 一定量の前記成分を含む種々の医薬組成物の製造方法は既知であるか、あるい
は、本明細書の開示内容を考慮すれば当業者に自明であろう。医薬組成物の製造
方法の例についてはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，ペンシ
ルベニア州イースター，第１５版（１９７５）参照。

【００９２】 本発明による医薬組成物は、たとえば０．０００１〜９５％の式Ｉの化合物、
そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容でき
る塩を含有することができる。いずれの場合も、投与する組成物または製剤は処
置される対象の疾患／状態を処置するのに有効な量を含有する。

【００９３】 式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの
医薬的に許容できる塩は、好都合な製剤中において投与される。下記の製剤例は
説明のためのものにすぎず、本発明の範囲を限定するためのものではない。

【００９４】 下記の製剤中、”有効成分”とは式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該
化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩を意味する。 製剤１：ゼラチンカプセル剤 下記のものを用いて硬ゼラチンカプセル剤を製造する： 成分 量（ｍｇ／カプセル） 有効成分 ０．２５〜１００ デンプン，ＮＦ ０〜６５０ デンプン，さらさらした粉末 ０〜５０シリコーン液，３５０ｃＳｔ ０〜１５ 下記の成分を用いて錠剤を製造する： 製剤２：錠剤 成分 量（ｍｇ／錠） 有効成分 ０．２５〜１００ セルロース，微結晶 ２００〜６５０ 二酸化ケイ素，ヒュームド １０〜６５０ステアリン酸 ５〜１５ 成分をブレンドし、圧縮して錠剤を成形する。

【００９５】 あるいはそれぞれ０．２５〜１００ｍｇの有効成分を含有する錠剤を下記によ
り製造する： 製剤３：錠剤 成分 量（ｍｇ／錠） 有効成分 ０．２５〜１００ デンプン ４５ セルロース，微結晶 ３５ ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液として） ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５タルク １ 有効成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッシュのＵ．Ｓ．ふるい
に通し、十分に混合する。得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液を混合し、
次いでＮｏ．１４メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通す。こうして調製した顆粒を５
０〜６０℃で乾燥させ、Ｎｏ．１８メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通す。次いで、
予めＮｏ．６０メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通したカルボキシメチルセルロース
ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に添加し、混合した
後、錠剤機で圧縮して錠剤を得る。

【００９６】 投与量５ｍｌ当たりそれぞれ０．２５〜１００ｍｇの有効成分を含有する懸濁
液剤を下記により調製する： 製剤４：懸濁液剤 成分 量（ｍｇ／５ｍＬ） 有効成分 ０．２５〜１００ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍｇ 安息香酸溶液 ０．１０ｍＬ 着香剤 適量 着色剤 適量精製水 ５ｍｌになる量 有効成分をＮｏ．４５メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通し、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウムおよびシロップと混合してなめらかなペーストにする。安息
香酸溶液、着香剤および着色剤を少量の水で希釈し、撹拌下に添加する。次いで
必要体積になるのに十分な水を添加する。

【００９７】 下記の成分を含有するエアゾル液剤を調製する： 製剤５：エアゾル剤 成分 量（重量％） 有効成分 ０．２５ エタノール ２５．７５Ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ２２（クロロジフルオロメタン） ７４．００ 有効成分をエタノールと混合し、この混合物を噴射剤Ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ２
２の一部に添加し、３０℃に冷却し、充填器具に移す。次いで必要量をステンレ
ス鋼容器に供給し、残りの噴射剤で希釈する。次いで容器に弁ユニットを取り付
ける。

【００９８】 下記により坐剤を製造する： 製剤６：坐剤 成分 量（ｍｇ／坐剤） 有効成分 ２５０飽和脂肪酸グリセリド ２，０００ 有効成分をＮｏ．６０メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通し、予め最少必要量の熱
により溶融した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いでこの混合物を公称２ｇ
容量の坐剤型に注入し、放冷する。

【００９９】 下記により静脈内製剤を調製する： 製剤７：静脈内液剤 成分 量 有効成分 ２５ｍｇ等張生理食塩水 １，０００ｍＬ 上記成分の溶液を患者に静脈内投与する。

【０１００】 一般的実験法 ３００〜４００ＭＨｚの¹Ｈ ＮＭＲスペクトルは、２つのＲＦチャンネル、
間接検出およびパルス磁界勾配（Ｚ軸のみ）を備えたＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ
＋３００または４００分光計（Ｖａｒｉａｎ Ｃｏ．，カリフォルニア州パロア
ルト）により記録された。スペクトルを一般に室温（２１℃）付近で求め、標準
オートロックおよびオートシム（ａｕｔｏ−ｓｈｉｍ）ルーティンを試料のシム
調整に用いた。化学シフトをトリメチルシランからダウンフィールドのｐｐｍで
表わす。ピーク形状を下記により表示する：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重
線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂｓ，幅広い一重線。交換可能と表示した共鳴は
、試料を同一溶媒中、数滴のＤ₂Ｏと共に振とうした別個のＮＭＲ実験では現わ
れなかった。大気圧化学イオン化質量スペクトル（ＡＰＣＩＭＳ）は、Ｆｉｓｏ
ｎｓのＰｌａｔｆｏｒｍ ＩＩまたはＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ分光計（Ｍｉ
ｃｒｏｍａｓｓ，英国マンチェスター）により得られた。塩素または臭素含有イ
オンの強度について記載した場合、予想強度比を観察し（³⁵Ｃｌ／³⁷Ｃｌ含有イ
オンについてはほぼ３：１、⁷⁹Ｂｒ／⁸¹Ｂｒ含有イオンについてはほぼ１：１）
、Ｍは³⁵Ｃｌおよび⁷⁹Ｂｒに基づく。若干の例では、代表的な¹Ｈ ＮＭＲおよ
びＡＰＣＩＭＳピークのみを示す。

【０１０１】 カラムクロマトグラフィーは、ガラスカラム内またはＦｌａｓｈ １２、４０
もしくは７５（Ｂｉｏｔａｇｅ）（バージニア州シャーロットビル）カラム内の
Ｂａｋｅｒシリカゲル（４０μｍ）（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、ニュージャージー州
フィリプスバーグ）またはシリカゲル６０（ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ニュージ
ャージー州ギブスタウン）を用いて、低窒素圧下で実施された。放射状クロマト
グラフィーはＣｈｒｏｍａｔｏｒｏｎ（Ｈａｒｒｉｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，
カリフォルニア州パロアルト）を用いて実施された。別途明記しない限り、試薬
は業者から入手したまま用いられた。ジメチルホルムアミド、２−プロパノール
、メタノール、ジメチルスルホキシド、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロ
フラン、トルエン、ジクロロメタンおよび他の反応溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）から供給
された無水等級のものであった。微量分析はＳｃｈｗａｒｚｋｏｐｆ Ｍｉｃｒ
ｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（ニューヨーク州ウッドサイド
）により実施された。”真空濃縮”および”真空除去”という用語は、浴温が９
０℃より低い回転蒸発器における減圧下での溶媒の除去を表わす。”０〜２０℃
”または”０〜２５℃”で実施した反応は、断熱した氷浴内で容器をまず冷却し
、これを数時間かけて室温にまで高めて実施された。略号”ｍｉｎ”および”ｈ
”は、それぞれ”分”および”時間”を表わす。

【０１０２】 実施例１ ５−アミノ−２−キノロン塩酸塩 ５−ニトロ−２−キノロン（１２．３７ｇ，６５ｍｍｏｌ）（Ｃａｐｐｓ，Ｊ
．Ｄ．；Ｈａｍｌｔｏｎ，Ｃ．Ｓ，；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３８
，６０，２１０４の記載に従って製造）の、ＥｔＯＨ（１７６ｍＬ）中における
溶液を、窒素雰囲気下にＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ（７３．４ｇ，３２５ｍｍｏｌ）で
処理した。不均質反応混合物を２３℃で２時間撹拌し、２時間加熱還流した。得
られた不均質混合物を２３℃に冷却し、濾過した。固体材料をＨＣｌ（１Ｍ水溶
液，７８ｍＬ，７８ｍｍｏｌ）中、還流下で１時間摩砕処理し、２３℃に冷却し
、濾過して目的生成物１０．０８ｇ（収率７８％）を得た。

【０１０３】

【化４】 実施例２ ５−ヒドラジノ−２−キノロン塩酸塩 ５−アミノ−２−キノロン塩酸塩（１０．０８ｇ，５１．２ｍｍｏｌ）の、Ｈ
Ｃｌ（濃，４２．７ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（１８．２ｍＬ）中における０℃の溶液
を、温度を５℃より低く維持しながら、Ｈ₂Ｏ（２６．４ｍＬ）中のＮａＮＯ₂（
３．５３ｇ，５１．２ｍｍｏｌ）溶液で滴加処理した。得られた赤色懸濁液を０
℃で１時間撹拌した。

【０１０４】 機械的撹拌機を備えた別個の三頸丸底フラスコ内で、ＨＣｌ（濃，３４．２ｍ
Ｌ）およびＨ₂Ｏ（９３．９ｍＬ）中におけるＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ（２５．４１
ｇ，１１２．６ｍｍｏｌ）のスラリーを０℃に冷却した。温度を５℃より低く維
持しながら、この懸濁液を上記で調製した赤色ジアゾニウム塩懸濁液により滴加
処理した。反応混合物を２３℃に高め、３時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過
した。採集した固体をＨＣｌ（１Ｍ水溶液，６１．４ｍＬ，６１．４ｍｍｏｌ）
中、２３℃で３０分間、摩砕処理した。固体を濾過により採集して目的生成物７
．８８ｇ（収率７３％）を得た。

【０１０５】

【化５】 実施例３ ５−シクロプロピル−１−（２−キノロン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール− ４−カルボン酸メチル ３−シクロプロピル−２−（ジメチルアミノメチレン）−３−オキソプロパン
酸メチル（７．８５ｇ，３９．８ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（２５７ｍＬ）中にお
ける溶液を、窒素雰囲気下にトリエチルアミン（７．７７ｍＬ，５５．８ｍｍｏ
ｌ）、続いて５−ヒドラジノ−２−キノロン塩酸塩（７．８８ｇ，３７．２ｍｍ
ｏｌ）で処理した。得られた不均質反応混合物を４時間加熱還流し、２３℃に冷
却した。淡黄色固体が沈殿し、これを濾過により採集して目的生成物５．０６ｇ
（収率４４％）を得た。

【０１０６】

【化６】 実施例４ ５−シクロプロピル−１−（２−キノロン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール− ４−カルボン酸 ５−シクロプロピル−１−（２−キノロン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−
４−カルボン酸メチル（５．０６ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８１．８
ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０．９ｍＬ）中におけるスラリーを、ＬｉＯＨ（１Ｍ
水溶液，８１．８ｍＬ，８１．８ｍｍｏｌ）で処理し、２．５時間加熱還流した
。得られた不均質混合物を２３℃に冷却した。ＭｅＯＨおよびＴＨＦを真空除去
した。得られたスラリーを０℃に冷却し、ＨＣｌ（濃）でｐＨ３〜４に酸性化し
た。混合物を濾過した。固体を乾燥させて、目的生成物４．９４ｇ（収率１００
％）を得た。

【０１０７】

【化７】 実施例５ ［５−シクロプロピル−１−（２−キノロン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール −４−カルボニル］グアニジン塩酸塩 ５−シクロプロピル−１−（２−キノロン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−
４−カルボン酸（１３．２７ｇ，４５．０ｍｍｏｌ）の、ＳＯＣｌ₂（６０ｍＬ
）中における溶液を、１時間加熱還流した。過剰のＳＯＣｌ₂を真空除去した。
残留物を乾燥トルエンで処理し、真空濃縮した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中における
固体残留物の溶液を、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液，１６２ｍＬ，３２４ｍｍｏｌ）中
における塩酸グアニジン（１５．４７ｇ，１６２ｍｍｏｌ）の溶液で窒素雰囲気
下に処理した。得られた混合物を２３℃で２時間撹拌した。次いで反応混合物を
真空濃縮してＴＨＦを除去した。水層を０℃に冷却し、ｐＨ９に酸性化した。淡
黄色の固体が沈殿し、これを採集して目的化合物の遊離塩基１１．４１ｇを得た
。ＭｅＯＨ（７００ｍＬ）中におけるこの固体の溶液を、ＨＣｌ（エーテル中１
Ｍ，８４．９ｍＬ，８４．９ｍｍｏｌ）で処理した。真空中で溶媒の体積を減ら
した。生じた淡褐色の沈殿を採集して８．４９ｇ（収率５１％）を得た（水層を
ＥｔＯＡｃ−ＴＨＦ（１：１）で抽出することにより追加生成物を遊離塩基とし
て得ることができる）。

【０１０８】

【化８】 実施例６ ヒト血漿試料中の［５−シクロプロピル−１−（２−キノロン−５−イル）− １Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジンの液体クロマトグラフィー（Ｌ Ｃ）／質量分析（ＭＳ）／ＭＳおよびＬＣ／ＮＭＲによる同定 ヒト被験者に［５−シクロプロピル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−カルボニル］グアニジン・１塩酸塩・１水和物を静脈内投与した
。ヒト血漿試料を合わせてプールし、２倍体積のアセトニトリルでタンパク質を
沈殿させた。遠心分離後、上清を水浴中、４０℃でＮ₂により濃縮した。

【０１０９】 アリコート（１００μＬまたは５０μＬ）の濃縮試料を、Ｚｏｒｂａｘ Ｒｘ
−Ｃ８ ４．６×１５０ｍｍのカラムを備えたＬＣ／ＭＳ／ＭＳ計測器に注入し
、ＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ２０００またはＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ質量分析
計で分析し、２５４ｎｍのＵＶ検出器でモニターした。カラムからの溶出液を、
溶出液の５％が質量分光計へ向けられ、残りがＵＶ検出器へ通過するように分配
した。移動相流速１ｍｌ／分で分析を実施し、移動相は溶媒Ａとしての５ｍＭギ
酸アンモニウム（ｐＨ３．０）および溶媒Ｂとしてのアセトニトリルからなって
いた。初期３分間の保持後、２０分間にわたり５／９５〜４０／６０のＢ／Ａ勾
配を用いた。これらのＬＣ条件下で、代謝産物は１１．８分の保持時間で検出さ
れた（［５−シクロプロピル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール
−４−カルボニル］グアニジンは１３．７分で検出された）。［５−シクロプロ
ピル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グア
ニジン（ｍ／ｚ３２１）とヒト血漿中における代謝産物（ｍ／ｚ３３７）の１６
質量単位の差は、それが酸化により形成されたことを示唆する。ｍ／ｚ３３７の
プロトン化代謝産物（［Ｍ＋Ｈ］⁺）のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ生成物イオンスペクト
ルは、ｍ／ｚ２７８、２６０、２５０、２３６、２２３および２０８にフラグメ
ントイオンを示した。

【０１１０】 前記濃縮試料から固相抽出により塩類を除去した。約５〜１０μｇの代謝産物
を含有するように試料を濃縮した。この試料５０μＬを、Ｚｏｒｂａｘ Ｒｘ−
Ｃ８ ４．６×１５０ｍｍのカラムを備えたＬＣ／ＮＭＲ計測器に注入し、Ｂｒ
ｕｋｅｒ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計で分析し、２５４ｎｍのＵＶ検出器でモ
ニターした。移動相流速１ｍｌ／分で分析を実施し、移動相は溶媒Ｃとしての１
５ｍＭジュウテリウム化ギ酸水溶液（Ｄ₂Ｏ中のジュウテリウム化水酸化アンモ
ニウムでｐＨ３．３に調整）および溶媒Ｄとしてのアセトニトリル−ｄ₃からな
っていた。初期３分間の保持後、１７分間にわたる５／９５〜２０／８０のＤ／
Ｃ勾配を用いた。１３．６分のピークにストップフロー法を用いて、目的代謝産
物をＮＭＲプローブに捕獲した。ヒト代謝産物のプロトンＮＭＲスペクトルおよ
びＣＯＳＹスペクトルは２つの二重線（６．６４および７．４１ｐｐｍ）を含み
、これらは互いにカップリングしていたが、他のいずれのピークともカップリン
グしていなかった。［５−シクロプロピル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ
−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジンに存在する８．９２ｐｐｍのダウン
フィールドピークが存在しないことは、キノリン環の２位が酸化部位であること
を示唆した。このデータに基づいて、代謝産物の構造を［５−シクロプロピル−
１−（２−キノロン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニ
ジンと同定した。代謝産物と実施例５の記載に従って製造した［５−シクロプロ
ピル−１−（２−キノロン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］
グアニジン塩酸塩の¹Ｈ ＬＣ／ＮＭＲスペクトルの比較により、この構造アサ
インメントが確認された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 コックス，エリック・デーヴィッド アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード， ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント (72)発明者 グスマン−ペレス，アンヘル アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード， ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB02 CC22 DD14 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC36 GA07 MA01 MA04 NA14 NA15 ZA36

Claims (31)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉを有する化合物： 【化１】 そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容でき
   る塩であって、ただし［５−シクロプロピル−１−（キノリン−５−イル）−１
   Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジンを含まない化合物。
2. 【請求項２】 ［５−シクロプロピル−１−（２−キノロン−５−イル）−１
   Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジンまたはその医薬的に許容できる塩
   。
3. 【請求項３】 虚血または低酸素により生じる組織損傷を軽減する方法であっ
   て、その処置を必要とする哺乳動物に、療法有効量の請求項１に記載の化合物、
   そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容でき
   る塩を投与することを含む方法。
4. 【請求項４】 組織が心臓、脳、肝臓、腎臓、肺、腸、骨格筋、脾臓、膵臓、
   神経、脊髄もしくは網膜の組織、血管系、または消化器組織である、請求項３に
   記載の方法。
5. 【請求項５】 請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物
   もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩の量が、約０．０１〜約５０ｍ
   ｇ／ｋｇ／日である、請求項３に記載の方法。
6. 【請求項６】 哺乳動物がヒトの女性または男性である、請求項５に記載の方
   法。
7. 【請求項７】 組織が心臓組織である、請求項６に記載の方法。
8. 【請求項８】 組織が脳組織である、請求項６に記載の方法。
9. 【請求項９】 組織が肝臓組織である、請求項６に記載の方法。
10. 【請求項１０】 組織が腎臓組織である、請求項６に記載の方法。
11. 【請求項１１】 組織が肺組織である、請求項６に記載の方法。
12. 【請求項１２】 組織が腸組織である、請求項６に記載の方法。
13. 【請求項１３】 組織が骨格筋組織である、請求項６に記載の方法。
14. 【請求項１４】 組織が脾臓組織である、請求項６に記載の方法。
15. 【請求項１５】 組織が膵臓組織である、請求項６に記載の方法。
16. 【請求項１６】 組織が網膜組織である、請求項６に記載の方法。
17. 【請求項１７】 化合物を予防的に投与する、請求項６に記載の方法。
18. 【請求項１８】 化合物を外科処置前に投与する、請求項６に記載の方法。
19. 【請求項１９】 化合物を心臓外科処置前に投与する、請求項６に記載の方法
    。
20. 【請求項２０】 化合物を外科処置中に投与する、請求項６に記載の方法。
21. 【請求項２１】 化合物を心臓外科処置中に投与する、請求項６に記載の方法
    。
22. 【請求項２２】 化合物を外科処置後２４時間以内に投与する、請求項６に記
    載の方法。
23. 【請求項２３】 化合物を心臓外科処置後２４時間以内に投与する、請求項６
    に記載の方法。
24. 【請求項２４】 虚血により生じる組織損傷が虚血性損傷であり、臓器移植に
    際して起きるものである、請求項６に記載の方法。
25. 【請求項２５】 化合物を手術中の心筋虚血性傷害を阻止するために投与する
    、請求項６に記載の方法。
26. 【請求項２６】 ある量の請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、また
    は該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩、および医薬的に許
    容できるキャリヤー、ビヒクルまたは希釈剤を含む、医薬組成物。
27. 【請求項２７】 療法有効量の請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、
    または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩、および医薬的
    に許容できるキャリヤー、ビヒクルまたは希釈剤を含む、虚血または低酸素によ
    り生じる組織損傷を軽減するための医薬組成物。
28. 【請求項２８】 化合物を外科処置前、処置中および処置後に投与する、請求
    項６に記載の方法。
29. 【請求項２９】 化合物を心臓外科処置前、処置中および処置後に投与する、
    請求項６に記載の方法。
30. 【請求項３０】 ［５−シクロプロピル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ
    −ピラゾール−４−カルボニル］グアニジンをヒトに投与することにより、［５
    −シクロプロピル−１−（２−キノロン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−
    カルボニル］グアニジンを産生する方法。
31. 【請求項３１】 実質的に純粋な［５−シクロプロピル−１−（２−キノロン
    −５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジンまたは該化合物
    の医薬的に許容できる塩。