CN1426404A - Ⅰ型钠－氢交换剂(nhe－1)抑制剂 - Google Patents

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Abstract

NHE－1抑制剂、使用NHE－1抑制剂和含有NHE－1抑制剂的药物组合物的方法。NHE－1抑制剂用于减轻组织局部缺血导致的组织损伤。

Description

I型钠-氢交换剂(NHE-1)抑制剂
发明背景
本发明涉及I型钠-氢交换剂(NHE-1)抑制剂。
心肌局部缺血性损伤可发生于门诊患者以及手术期间并且可导致突发性死亡、心肌梗塞和充血性心衰的发展。仍存在预防或减轻心肌缺血性损伤，尤其是手术前后的心肌梗塞的未满足的医疗需求。预期这类治疗是挽救生命性的，并可减少住院治疗、提高生活质量和降低高危患者的全面卫生保健的成本。
药理学心脏保护将减少在这些手术期间发生的心肌梗塞和机能不良的发作并减缓其发展。除了减轻局部缺血性心脏病患者的心肌损伤和改善其局部缺血后的心肌功能外，心脏保护还减少不需要心脏手术的危险(例如大于65岁、锻炼偏狭、冠心病、糖尿病、高血压)患者的由于心肌梗塞和机能不良引起的心脏病的发病率和死亡率。
对于造成局部缺血和再灌注后观察到的心肌损伤的机理尚不完全清楚。
多种出版物已公开了胍衍生物用于治疗，例如心律失常的用途。
最近出版的专利申请，作为WO99/43663于1999年9月2日出版的PCT/IB99/00206公开内容引入本文以供参考，该申请公开了多种NHE-1抑制剂，包括[5-环丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍。该出版物还描述了“前述化合物的优选盐是一和二甲磺酸盐”。该出版申请的权利要求102描述了一组优选的化合物，其中包括羟基喹啉化合物。当然，这些羟基喹啉化合物中的某些可以以数种互变异构体形式，例如该专利申请中描述的喹诺酮形式存在。此外，共同受让的美国临时申请60/162,374于1999年10月29日提交，该申请涉及结晶形式的上述NHE-1抑制剂。
于1998年6月25日出版的PCT/JP97/04650申请公开了N-[(取代的五元杂芳基)]胍化合物，它们被用作Na+/H+交换抑制剂，由此可有效地治疗各种疾病，例如高血压、心律失常、心绞痛、心肌梗塞、动脉硬化和糖尿病并发症。
因此，显然还需要用于治疗手术期间心肌局部缺血的化合物和在该领域对这些化合物的持续研究。
发明概述
本发明涉及式I化合物，其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐，
Figure A0180872500051
式I条件是不包括[5-环丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍。
本发明采用的短语“其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐”包括所述条件，即不包括[5-环丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍。
本发明还涉及基本上纯净的[5-环丙基-1-(2-喹诺酮-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍，或所述化合物的可药用盐。
或者，将上述化合物命名为[5-环丙基-1-(2-喹诺酮-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍。优选的盐是盐酸盐，并且最优选是一盐酸盐。
本发明的一方面是治疗哺乳动物(如，人)的由NHE-1介导的疾病或适应症的方法，包括给哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
本发明另一方面涉及一种减轻由局部缺血导致的组织损伤(如基本上防止组织损伤，包括组织保护)的方法，包括给需此治疗的哺乳动物(如女性和男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或前药的可药用盐。
优选单独或成组发生局部缺血的组织是心脏、脑、肝脏、肾脏、肺、消化道、骨骼肌、脾脏、胰脏、神经、脊髓、视网膜组织、脉管系统或肠组织。
特别优选的局部缺血性组织是心脏组织。
尤其优选的是，施用式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐以防止手术期间心肌的局部缺血性损伤。
优选预防性地施用式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
局部缺血性损伤可发生于器官移植期间的器官或患者。
优选地，在心脏手术或非心脏手术之前、期间和/或之后不久施用式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
本发明一方面，式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐通过局部施用。
式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐的优选剂量为约0.01-100mg/kg/天。式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐的特别优选的剂量为约0.01-50mg/kg/天。
本发明另一方面涉及一种减轻手术(如，冠状动脉旁路移植术(CABG)、血管手术、经皮冠状动脉成形术(PTCA)、器官移植或其它非心脏手术)期间心肌组织损伤(如，基本上防止组织损伤，包括组织保护)的方法，包括给哺乳动物(如，女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
本发明另一方面涉及一种减轻表现出进行性心脏局部缺血(急性冠状动脉综合症，如心肌梗塞或不稳定性心绞痛)或脑局部缺血症状(如，中风)的患者的心肌组织损伤(如，基本上防止组织损伤，包括组织保护)的方法，包括给哺乳动物(如，女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
本发明另一方面涉及一种长期减轻患者的心肌组织损伤(如，基本上防止组织损伤，包括组织保护)的方法，所述患者是被诊断为冠心病(如，早先心肌梗塞或不稳定性心绞痛)或者心肌梗塞高危患者(如，年龄＞65并且具有两种或多种冠心病危险因素的)，该方法包括给哺乳动物(如，女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
本发明另一方面涉及一种防止局部缺血性损伤的方法，包括给需此治疗的哺乳动物长期口服治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
本发明另一方面涉及一种治疗心血管疾病的方法，包括给哺乳动物(如女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
本发明另一方面涉及一种治疗动脉硬化的方法，包括给哺乳动物(如女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
本发明另一方面涉及一种治疗高血压的方法，包括给哺乳动物(如女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
本发明另一方面涉及一种治疗心律失常的方法，包括给哺乳动物(如女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
本发明另一方面涉及一种治疗心绞痛的方法，包括给哺乳动物(如女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
本发明另一方面涉及一种治疗心脏肥大的方法，包括给哺乳动物(如女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
本发明另一方面涉及一种治疗肾病的方法，包括给哺乳动物(如女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
本发明另一方面涉及一种治疗糖尿病并发症的方法，包括给哺乳动物(如女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
本发明另一方面涉及一种治疗再狭窄的方法，包括给哺乳动物(如女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
本发明另一方面涉及一种治疗细胞增殖疾病的方法，包括给哺乳动物(如女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
本发明另一方面涉及一种治疗癌症的方法，包括给哺乳动物(如女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
本发明另一方面涉及一种治疗纤维变性疾病的方法，包括给哺乳动物(如女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
本发明另一方面涉及一种治疗肾小球性肾硬化的方法，包括给哺乳动物(如女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
本发明另一方面涉及一种治疗肺纤维化的方法，包括给哺乳动物(如女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
本发明另一方面涉及一种治疗脑缺血性病症的方法，包括给哺乳动物(如女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
本发明另一方面涉及一种治疗心肌功能丧失(myocardialstunning)的方法，包括给哺乳动物(如女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
本发明另一方面涉及一种治疗心肌机能不良的方法，包括给哺乳动物(如女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
本发明另一方面涉及一种治疗脑血管疾病的方法，包括给哺乳动物(如女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
本发明另一方面涉及一种治疗器官肥大或增生的方法，包括给哺乳动物(如女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
本发明还涉及药物组合物，其包含一定量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐和可药用赋形剂、载体或稀释剂。
本发明还涉及减轻局部缺血导致的组织损伤的药物组合物，其包含治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐和可药用载体、赋形剂或稀释剂。
术语“减轻”是指除了基本上完全阻止外，还包括小于100％基本上完全阻止的部分阻止或预防，这种阻止程度大于不服用任何化合物或服用安慰剂所导致的阻止程度。
本发明采用的术语“局部缺血导致的损伤”是指与组织的血流减少，例如血液凝固或向受影响的组织提供血液的血管阻塞直接有关的病症，所述血流减少导致向这些组织输送的氧减少、损害组织的功能、组织功能障碍和/或坏死。或者，在血流或器官灌注在数量上可能是足够的，但血液或器官灌注介质的氧携带能力可能降低了，如在低氧环境中，这样提供给组织的氧就减少了，因此损害组织功能、发生组织功能障碍和/或组织坏死。
本发明采用的术语“治疗”包括预防性和减轻性治疗。
术语“可药用盐”是指包含阴离子的无毒的阴离子盐，例如(但不限于)氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐和4-甲苯磺酸盐。因为存在不止一个碱性基团，该术语包括多盐(如，二盐)。该术语还指无毒的阳离子盐，例如(但不限于)钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐和质子化苄星(N，N′-二苄基己二胺)、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、三聚氰胺(N-甲基-葡糖胺)、benethamine(N-苄基苯乙胺)、哌嗪或tromethamine(2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇)。
术语“前药”是指施用后在体内通过某些化学或物理过程释放药物的药物前体化合物(如，前药在生理pH下或通过酶的作用转化为所需的药物形式)。再者，条件是不包括[5-环丙基-1-(喹林-5-基)-1H-吡唑4-羰基]胍。
“可药用”是指载体、稀释剂、赋形剂和/或盐须与制剂的其他成分相容，并且对其接受者无害。
本发明采用的术语“反应惰性溶剂”和“惰性溶剂”是指不与原料、试剂、中间体和产物以对所需产物的获得有负面影响的方式相互作用的溶剂或溶剂的混合物。
应该认识到，本发明化合物可以以放射性同位素标记的形式存在，即化合物包含一个和多个质量或质量数不同于自然界中普遍存在的质量或质量数的原子。氢和碳的放射性同位素分别包括2H、3H和14C。包含这些放射性同位素和/或其他原子的其他放射性同位素的本发明化合物也包括在本发明范围内。氚，即3H和碳-14，即14C放射性同位素因其易于制备和探测，故是特别优选的。放射性同位素标记的式I化合物一般可通过本领域技术人员公知的方法制备。这类放射性同位素化合物可通过下面反应方案和/或实施例中公开的方法，用简便易得的放射性同位素标记的试剂替代非放射性同位素标记的试剂方便地进行制备。
其他特征和优点从描述本发明的说明书和权利要求书可清楚体现。
发明详述
式I化合物是5-环丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍的人的代谢物。该化合物可从给人静脉施用5-环丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍后获得的人血浆样品中鉴别出来。该化合物的结构通过化学合成得到单独证实。本发明另一方面，[5-环丙基-1-(2-喹诺酮-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍可通过给人施用[5-环丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍并从血浆中分离所需的代谢物来制备。或者，不必从人分离代谢物，因为它是体内产生的。
通常，本发明化合物可通过这样的方法来制备，它们包括与化学领域已知的，尤其是本发明所述的那些方法类似的方法。制备本发明化合物的某些方法作为本发明的其他特征提供并通过下来反应方案来说明。其他方法记载于实施例部分。
下面是本发明合成方面的详细说明：
Figure A0180872500111
根据上面的方案，将式IA化合物(如Capps，J.D.；Hamilton，C.S.J.Am.Chem.Soc.1938，60，2104所述制备)溶于质子溶剂，例如乙醇中并用适合的还原剂，例如二水合氯化亚锡处理。所得混合物在约0℃-约115℃下搅拌约30分钟至约24小时。将所得混合物冷却至约23℃并过滤。以适合的方式纯化所得固体，例如通过用盐酸(如，1M水溶液)在约100℃研制约1小时，冷却到约23℃并过滤，得到其盐酸盐形式的式II化合物。或者，可通过用无机碱碱化，从反应混合物中分离出游离碱形式的式II化合物。式II化合物也可以以其他盐的形式分离。进行该还原反应的其他还原方法是本领域技术人员已知的，例如催化氢化。
在盐酸和水中使用亚硝酸钠使式II化合物在约0℃重氮化约15分钟至约2小时。所得重氮盐溶液用适宜的还原剂，例如二水合氯化亚锡在约0℃-约23℃的盐酸和水中还原约30分钟至约6小时。过滤收集所得固体并以适合的方式纯化，例如通过用盐酸(如，1M水溶液)在约23℃研制约30分钟。过滤收集得到其盐酸盐形式的式III化合物。或者，可通过用无机碱碱化，并用适宜的有机溶剂萃取来从反应混合物中分离出游离碱形式的式III化合物。式III化合物也可以以其他盐的形式分离。进行该还原反应的其他还原试剂是本领域技术人员已知的。
式IV化合物可通过本领域技术人员已知的方法，例如下述方法来制备：在有或没有酸催化剂的存在下，将N，N-二烷基甲酰胺缩二链烷醇(N，N-dialkylformamide dialkylacetal)，例如N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇与3-环丙基-3-氧代丙酸在约23℃至约115℃下反应约1小时至约4小时。基团R1和R2一般是任何烷基、环烷基、环烷基烷基或芳基烷基。此外，两个R2基团可以一起形成一个环。
将式IV化合物与式III化合物在醇类溶剂，例如乙醇中于约23℃至约115℃的温度下反应约15分钟至约12小时。当使用盐酸盐形式的式III化合物时，在过量非亲核碱，如三乙胺的存在下进行该反应是有益的。过滤收集式V化合物。或者式V化合物可通过其它方法，如浓缩后加入水并用适宜的有机溶剂萃取收集。或者，可使用式III化合物和其它化合物代替式IV化合物，如其中(R2)2N基团被R2O基团替代的化合物来制备式V化合物。
使用碱，如氢氧化钠或氢氧化锂在溶剂，如水，和/或甲醇，和/或THF中一般在约23℃下或者在升高的温度，如回流温度下将式V化合物水解约30分钟至约12小时。然后，通过例如除去有机溶剂，酸化并过滤分离式VI的酸。或者，可通过除去有机溶剂、酸化并用适宜的有机溶剂萃取来从反应混合物中分离式VI化合物。
在适宜偶联试剂的存在下，将式VI的酸与胍偶联。适宜的偶联试剂是在与胺的反应中使羧酸转化为反应性物质形成酰胺键的试剂。
偶联试剂可以是在当与羧酸和胍混合的一锅法中进行这种缩合反应的试剂。偶联试剂的实例是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐-羟基苯并三唑(EDC/HBT)、二环己基碳二亚胺(DCC)/羟基苯并三唑(HBT)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)和二乙基膦酰氰化物(diethylphosphorylcyanide)。在过量作为碱的胍存在下，偶联反应在惰性溶剂，优选非质子溶剂中、于约-20℃至约50℃进行约1至约48小时。溶剂的实例包括乙腈、二氯甲烷、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、氯仿和其混合物。
偶联试剂也可以是使羧酸转化为活性中间体，该中间体是被分离的和/或在第一步中形成，并在第二步中使该中间体与胍反应的试剂。这类偶联试剂和活化中间体的实例是形成酰氯的亚硫酰氯或草酰氯、形成酰氟的氰尿酰氟或者与叔胺碱形成羧酸混合酸酐的氯甲酸烷基酯，例如氯甲酸异丁基或异丙烯基酯或丙烷磷酸酐(PPA)，或者形成酰基咪唑的羰基二咪唑。如果偶联试剂是草酰氯，使用少量二甲基甲酰胺作为另一种溶剂(如二氯甲烷)的共溶剂，以催化酰氯的形成是有益的。该活化的酸衍生物可通过与适宜溶剂中的所述中间体与适宜的碱一起混合进行偶联。适宜溶剂/碱的组合是例如，过量胍(作为碱)存在下的二氯甲烷、二甲基甲酰胺或乙腈或其混合物。其它适宜的溶剂/碱的组合包括足以消耗反应中释放的酸量的水或((C1-C5)醇)或其混合物和共溶剂，如二氯甲烷、四氢呋喃或二噁烷与碱，如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。这些偶联试剂的使用以及溶剂和温度的适当选择是本领域技术人员已知的或者从有关这些公开的文献来确定。用于偶联羧酸的这些和其它示范性条件记载于Houben-Weyl，Vol XV，part11，E.Wunsch，Ed.，G.Theime Verlag，1974，Stuttgart；M.Bodansky，Principles of Peptide Synthesis，Springer-Verlag，Berlin 1984；和The Peptides，Analysis，Synthesis and Biology(E.Gross和J.Meienhofer编辑)，第15卷(Academic Press，NY1979-1983)。
在一个实施方案中，式VI的酸可用过量亚硫酰氯在约回流温度下活化约15分钟至约3小时，然后通过浓缩除去过量亚硫酰氯。将所得酰氯与过量盐酸胍和无机碱，如氢氧化钠在四氢呋喃和水中混合。该反应物一般在23℃或者在升高的温度，如回流温度下搅拌约30分钟至约6小时。以不同的方式从该反应混合物分离式I化合物。例如，浓缩反应混合物以除去THF；将水层酸化至pH9，并过滤收集固体。或者，可通过使用有机溶剂萃取分离式I化合物。可通过使用氯化氢的乙醚溶液处理式I化合物的甲醇溶液并过滤收集所得固体将其转化为相应的盐。其它盐可通过类似方法制备。
本领域专业技术人员将认识到，在惰性溶剂，例如醇类溶剂，如乙醇中，或者不使用溶剂，在约60℃至约150℃下，通过用过量胍处理式V化合物，可将式V化合物直接转化为式I化合物。
本领域技术人员将认识到，式I化合物可以以数种互变异构体形式存在。所有这些互变异构体形式均被认为是本领域的一部分。例如，本发明包括式I化合物的羰基胍部分的所有互变异构体形式。本发明还包括式I化合物的2-喹啉部分的所有互变异构体形式，如2-羟基喹啉形式。
用于上述化合物的原料和试剂是简便易得的或者可由本领域专业技术人员方便地合成。
此外，当本发明化合物形成代谢物、水合物或溶剂化物时，它们也包括在本发明的范围内。
某些本发明化合物(如，前药)是酸性的，它们与可药用阳离子形成盐。大多数本发明化合物是碱性的，它们与可药用阴离子形成盐。所有这些盐，包括二盐均在本发明范围之内，它们可通过常规方法制备。例如，它们可如下简单地制备：在含水、非水或部分含水介质中通过与酸性或碱性物质接触。盐通过下列方式回收：过滤、使用溶剂沉淀后过滤、蒸发溶剂，或者如果合适的话，在水溶液的情况下通过冻干回收。
式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐抑制抑制钠/质子(Na+/H+)交换转运系统，因此用作由钠/质子(Na+/H+)交换转运系统的加速引起的疾病的治疗性或预防性药物，所述疾病是例如心血管疾病[如，动脉硬化、高血压、心律失常(如，局部缺血性心律失常、由于心肌梗塞引起的心律失常、PTCA后或血栓溶解后的心律失常等)、心绞痛、心脏肥大、心肌梗塞、心衰(如，充血性心衰、急性心衰、心脏肥大等)、PTCA后再狭窄、休克(如，出血性休克、内毒素性休克等)]、肾病(如，糖尿病、糖尿病性肾病、局部缺血性急性肾衰等)、与局部缺血或局部缺血性再灌注有关的器官疾病[(如，与心肌局部缺血再灌注有关的病症、急性肾衰或由手术处理引发的疾病，如由冠状动脉旁路移植(CABG)手术、血管手术、器官移植、非心脏手术或经皮冠状动脉成形术(PTCA)]、脑血管疾病(如，局部缺血性中风、出血性中风等)、脑缺血性疾病(如，与脑梗塞有关的病症、由脑中风引起的疾病，如后遗症或脑水肿)。式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐还可用作下列手术期间的心肌保护药物：冠状动脉旁路移植(CABG)术、血管手术、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)、器官移植或非心脏手术。
优选地，式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐可用作下列手术之前、期间或之后的心肌保护药物：冠状动脉旁路移植(CABG)术、血管手术、经皮腔冠状动脉成形术(PTCA)、器官移植和非心脏手术。
优选地，式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐可用作患有进行性心脏局部缺血病症(急性冠状动脉并发症，如心肌梗塞或不稳定性心绞痛)或脑缺血病症(如，中风)的患者的心肌保护药物。
优选地，式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐可用作下列患者的心脏保护药物：被诊断为冠心病的患者(如，即往心肌梗塞或不稳定性心绞痛)或者心肌梗塞高危患者(如，年龄超过65岁并且具有两种或多种冠心病危险因素的)。
除此以外，值得注意的是式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐对细胞增殖，例如纤维原细胞的增殖和血管平滑肌细胞的增殖的强烈抑制作用。为此，式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐是用于其中细胞增殖代表着首要或次要起因的疾病的有价值治疗剂，因此可用作抗动脉粥样硬化药物和抗下列疾病的药物：糖尿病后期并发症、癌症、纤维变性疾病(如肺纤维症、肝纤维症或肾纤维症)、肾小球性肾坏死、器官肥大或增生，尤其是前列腺的增生或肥大、肺纤维症、糖尿病并发症或PTCA后的复发性狭窄，或者由内皮细胞损伤引起的疾病。
式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐作为治疗疾病，例如本发明详述的哺乳动物(如人类)疾病的药物的实用性通过式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐常规的体外活性和其它临床前心脏保护分析得到证实，所述疾病是，例如手术期间的或表现出进行中的心或脑缺血疾病的患者的心脏保护或者被诊断为冠心病的患者的长期心脏保护[参见Klein，H.等，Circulation 92：912-917(1995)中的体内分析；Scholz，W.等，Cardiovascular Research 29：260-268(1995)中的离体心脏分析；Yasutake M.等，Am.J.Physio.，36：H2430-H2440(1994)中的抗心律失常分析；Kolke等，J.Thorac.Cardiovasc.Surg.112：765-775(1996)中的NMR分析]。这类分析提供了由此将式I化合物、或者所述化合物或所述前药的可药用盐的活性与其它已知化合物的活性进行比较的手段。这些比较结果用于确定治疗这类疾病的哺乳动物，包括人的剂量水平。
            人NHE-1抑制活性的测定
测定人NHE-1活性和抑制效能的方法学建立在Watson等，Am.J.Physiol.，24：G229-G238，1991)中公开的方法的基础上，其中在细胞内酸化后测定NHE-介导的细胞内pH的恢复。将稳定表达人NHE-1的纤维原细胞(Counillon，L.等，Mol.Pharmacol.，44：1041-1045(1993)铺展于包被胶原的96孔板上(50,000/孔)并使其在培养基(DMEM高葡萄糖，10％胎牛血清，50u/ml青霉素和链霉素)中生长至融合。在37℃下，将融合的板与pH敏感性荧光探针BCECF(5μM；Molecular Probes，Eugene，OR)培养30分钟。在37℃下，将负荷BCECF的细胞在含酸培养基(70mM氯化胆碱、50mM NHCl4、5mM KCl、1mM MgCl2、1.8mM CaCl2、5mM葡萄糖、10mM HEPES，pH7.5)中培养30分钟，然后放入荧光成像板阅读器(Molecular Devices，CA)中。用分别为485nM和525nM的激发和发射波长检测BCECF荧光。通过用恢复培养基(120mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、1.8mM CaCl2、5mM葡萄糖、10mM HEPES，pH7.5)±试验化合物替代含酸培养基诱导细胞内酸化，随后以时间依赖性增强的BCECF荧光监测NHE-介导的细胞内pH的恢复。以减少细胞内pH恢复达50％的浓度(IC50)计算人NHE-1抑制剂的效能。在这些条件下，参照NHE抑制剂阿米洛利和HOE-642对于人NHE-1的IC50值分别为50μM和0.5μM。上述分析中测得的式I化合物的IC50值为200nM。
据报道，心肌局部缺血后的冠状动脉再灌注的简短主要期间使心脏免受随后严重的局部缺血(Murry等，Circulation 74：1124-1136，1986)。该现象已知称为局部缺血预先调节。
本发明化合物在防止心脏组织的局部缺血入侵导致的损伤中的治疗作用可按照Liu等所示的思路(Cardiovasc.Res.，28：1057-1061，1994)，如本发明具体所述进行体外证实。在离体的、逆向灌注的兔心脏作为心肌缺血预先调节的体外模型中，可使用腺苷受体激动剂在药理学上诱导由梗塞心肌的减少象征的心脏保护作用(Liu等，Cardiovasc.Res.，28：1057-1061，1994)。下述该体外试验证实了当给兔的离体心脏施用时，活性试验化合物也可在药理学上诱导心脏保护作用，即减小心肌梗塞的规模。将试验化合物的作用与局部缺血预先调节和A1/A3腺苷激动剂，APNEA(N6-[2-(4-氨基苯基)乙基]腺苷)进行比较，结果显示在兔的离体心脏中在药理学上诱导了心脏保护作用(Liu等，Cardiovasc.Res.，28：1057-1061，1994)。下面描述确切的方法学。
用于这些实验的方案接近于Liu等在Cardiovasc.Res.，28：1057-1061，1994中所述的方案。雄性新西兰白兔(3-4kg)用戊巴比妥钠麻醉(30mg/kg，i.v.)。达到深度麻醉后(通过缺乏眨眼反射来确定)，对动物插管并使用正压通风设备用100％O2进行通风。进行左侧胸廓切开术，使心脏暴露并将圈套器(2-0丝线)宽松地置于朝向心脏的顶点距离的大约2/3处的左侧冠状动脉主要支路附近。从胸部取出心脏并迅速(＜30秒)安放在Langendorff装置上。在80mmHg的恒定压力和37℃下，以非循环方式用改良的Krebs溶液(NaCl 118.5mM、KCl 4.7mM、MgSO4 1.2mM、KH2PO4 1.2mM、NaHCO3 24.8mM、CaCl22.5mM和葡萄糖10mM)对心脏逆向灌注。通过通入95％O2/5％CO2，使灌注液的pH保持在7.4-7.5。使用加热的生理溶液浴和围绕灌注管和离体心脏的水外衣严密控制心脏的温度。心率和左心室压力通过插入到左心室中的并经不锈钢管与压力传感器相连的橡胶气球来测定。使心室内的气球膨胀，以提供80-100mmHg的心脏收缩压和≤10mmHg的心脏舒张压。使用嵌入的流动探针持续监测冠状动脉总的流动状况并使心脏重量标准化。
使心脏平衡30分钟，期间心脏必须表现出上面所述参数范围内的稳定的左心室压力。为进行其余实验，在30分钟区域性缺血期间之前的任何时候，如果心率低于180bpm，则使心脏搏动约200bpm。通过使心脏再灌注完全停止(整体性局部缺血)5分钟，然后再灌注10分钟诱导局部缺血预先调节。通过夹紧冠状动脉支路周围的圈套器形成区域性缺血。30分钟区域性缺血后，放松圈套器并使心脏再灌注120分钟。
通过输注预定浓度的试验化合物诱导药理学心脏保护作用，试验在30分钟的区域性缺血前30分钟时开始，并持续至120分钟再灌注期间结束时。接受试验化合物的心脏不经历局部缺血的预先调节期间。对心脏(不接受试验化合物的)再灌注5分钟的参照化合物APNEA(500nM)，该灌注在30分钟的区域性缺血之前10分钟时结束。
在120分钟再灌注结束时，夹紧冠状动脉圈套器，并对心脏再灌注0.5％硫酸锌镉荧光颗粒(1-10μM)(Duke Scientific Corp.，PaloAlto，CA)的悬浮液；该物质染色除发展为梗塞的危险区域以外的所有心肌膜。从Langendorff装置中取出心脏，弄干，包裹于铝泊中并于-20℃贮藏过夜。第二天，由心室顶部的顶点处，将心脏横向切为2mm的薄片。37℃下，该薄片用1％氯化三苯基四唑(TTC)在磷酸缓冲盐水中的溶液染色20分钟。因为TTC与活的组织(包含NAD-依赖性脱氢酶)反应，该染色会区分活的(染为红色的)组织和死亡组织(未染色的梗塞组织)。使用预先校准的图象分析仪计算左心室各片的梗塞的面积(未染色的)和处于危险的面积(没有荧光颗粒)。为使各心脏之间处于局部损伤危险区域的差异标准化，该数据以梗塞面积与处于危险的面积的比率(％IA/AAR)表示。对于多重比较而言，所有数据均以均值SE表示并采用Bonferroni校准的Mann-Whitney非参数试验进行统计学比较。据认为，显著性水平p＜0.05。
由上面的体外试验结果可证明，相对于对照组而言，本发明化合物诱导明显的心脏保护作用。
式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐可通过任何方法施用，所述方法优先向目的组织(如，如肝脏和/或心脏组织)递送式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。这些方法包括口服途径、非胃肠、十二指肠内途径等。式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐一般以单次(如，每日一次)或多次剂量或者通过，例如以等渗盐水溶液的形式连续输注给药。
式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐可用于减轻对任何组织直接产生影响的损伤或者使这种损伤减至最小，所述组织容易发生通过例如NHE-1介导的作为局部缺血发作(如心肌梗塞)结果的局部缺血/再灌注损伤(如，心脏、脑、肺、肾脏、肝脏、肠、骨骼肌、视网膜)。因此，活性化合物可用于预防性地阻止(即，前瞻性地或预防性地)、减缓或逆转处于局部缺血危险(如，心肌缺血)的患者的组织损伤(如，心肌梗塞)。
本发明的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐一般经口服或非胃肠(如，静脉内、肌内、皮下或髓内)给药。也可指示局部给药，例如对于患胃肠道疾病的患者或者当主治医师决定药物施用于组织或器官的表面是最佳时。
式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐的给药量和给药时间当然取决于被治疗的对象、疾患的严重程度、给药方式和处方医师的判断。因此，由于患者的耐受性不同，下面给出的剂量是指导性的，医师可确定药物的剂量，以获得医师认为于患者是适合的治疗。考虑到需要的治疗程度，医师必须权衡各种因素，例如患者的年龄、即往疾病以及存在的其它疾病(如，心血管疾病)。
通常使用有效产生局部缺血保护作用量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。优选的剂量为约0.01-100mg/kg/天的本发明式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。特别优选的剂量是约0.01-50mg/kg/天的本发明式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
在一种施用方式中，在存在心肌缺血的危险的情况下，式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐可在临心脏手术前(如，手术前24小时内)、心脏手术期间或之后(如，手术后24小时内)施用。在特别优选的方式中，在手术前以约1mg至约300mg的负荷剂量输注约1分钟至约1小时，然后在余下的手术前、手术和手术后时段内，包括例如手术治疗后的约2-7天以约1mg/kg/天至约100mg/kg/天的剂量连续输注。本发明化合物也可以以长期每日给药的方式施用。
式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐通常以药物组合物形式施用，所述组合物包含式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐与可药用赋形剂、载体或稀释剂。
因此，式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐可以以任何常规的口服、非胃肠、直肠或透皮剂型给药。
对于口服给药，药物组合物可以呈溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、粉末等形式。包含各种赋形剂，如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂中同时使用各种崩解剂，如淀粉，优选马铃薯或木薯淀粉和某些复合硅酸盐、和粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外，润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石也常用于制片目的。类似类型的固体成分也用作软或硬的填充性明胶胶囊的填充剂；与此相关的优选材料还包括乳糖或乳糖以及高分子量的聚乙二醇。当需要口服水性悬浮液和/或酏剂时，本发明的化合物可与各种甜味剂、芳香剂、着色剂、乳化剂和/或悬浮剂、以及稀释剂，如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合物混合。
对于非胃肠给药，可使用溶液，例如在芝麻油或花生油或者丙二醇水溶液中的溶液，以及相应的水溶性盐的无菌水溶液。如果需要，这类水溶液可以是适当缓冲的，并且首先用足量的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。这些水溶液特别适用于静脉内、肌内、皮下和腹膜内注射目的。在此，本领域专业技术人员很容易通过标准技术获得所使用的无菌水性介质。
对于透皮(如，局部)给药，制备稀的无菌水溶液或者部分水溶液(一般为约0.1％-5％浓度)，或者类似于上述的非胃肠溶液。
用一定量的活性成分制备各种药物组合物的方法是已知的，或者基于本发明的公开，对于本领域专业技术人员来说是显而易见的。制备药物组合物的方法的实例参见Remington′s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Company，Easter，Pa.，15th Edition(1975)。
本发明的药物组合物包含例如0.0001％-95％的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。无论如何，施用的组合物或制剂应包含有效治疗被治疗对象的疾病/适应症的量。
式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐通常以方便的制剂形式施用。下列制剂实施例仅是举例说明性的，而非用于限制本发明的范围。
在下列制剂中，“活性成分”是指式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
制剂例1：明胶胶囊
用下列方式制备硬明胶胶囊：
成分     量(mg/胶囊)
活性成分     0.25-100
淀粉，NF     0-650
可流动淀粉     0-50
硅酮液，350厘沲     0-15
使用下列成分制备片剂：
制剂例2：片剂
成分     量(mg/片)
活性成分     0.25-100
纤维素，微晶的     200-650
二氧化硅，雾化的     10-650
硬脂酸     5-15
将各成分混合并压制成片。
或者，如下制备每片含0.25-100mg的活性成分的片剂：
制剂例3：片剂
成分     量(mg/片)
活性成分     0.25-100
淀粉     45
纤维素，微晶的     35
聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)     4
羧甲基纤维素钠     4.5
硬脂酸镁     0.5
滑石     1
  将活性成分、淀粉和纤维素过45目美国筛(No.45 mesh U.S.sieve)并成分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得的通过了14目美国筛的粉末混合。在50-60℃干燥如此制得的颗粒并使它们通过18目美国筛。然后将预先通过60目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加到所述颗粒中，混合后在压片机上压片，得到片剂。
如下制备每5ml剂量包含0.25-100mg活性成分的悬浮液：
制剂例4：悬浮液
成分     量(mg/5ml)
活性成分     0.25-100mg
羧甲基纤维素钠     50mg
糖浆     1.25mg
苯甲酸溶液     0.10ml
芳香剂     适量
着色剂     适量
纯水加至     5ml
将活性成分过45目美国筛并将其与羧甲基纤维素钠和糖浆混合，形成柔滑糊状物。将苯甲酸溶液、芳香剂和着色剂用水稀释，将它们加入并搅拌。然后加入足量的水以达到所需体积。
制备包含下列成分的气雾剂溶液：
制剂例5：气雾剂
成分     量(％重量)
活性成分     0.25
乙醇     25.75
抛射剂22(一氯二氟甲烷)     74.00
将活性成分与乙醇混合并将该混合物加到冷却到30℃的部分抛射剂22中，并转移至填充装置中。然后将需要量加到不锈钢容器中并用剩余的抛射剂稀释。之后将阀门安装到该容器上。
如下制备栓剂：
制剂例6：栓剂
成分     量(mg/栓剂)
活性成分     250
饱和脂肪酸甘油酯     2,000
使活性成分通过60目美国筛并使其悬浮于预先用最低需要的热量熔融的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将该混合物到入标示量为2g容量的栓剂模具中并使之冷却。
如下制备静脉内制剂：
制剂例7：静脉内溶液
成分     量
活性成分     25mg
等渗盐水     1,000mL
上述成分的溶液经静脉内施用于患者。
通用实验方法
300和400MHz 1H NMR光谱在安装有两个FT通道、间接测定和脉冲梯度场(仅Z-轴)的Varian Unity+300或400光谱计(Varian Co.，Palo Alto，CA)上进行记录。通常在接近室温(21℃)下并且对于分隔样品使用标准自动锁和自动分隔方式获得光谱数据。化学位移值以距离三甲基甲硅烷低场每百万分之一的份数表示。峰形如下表示：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；bs，宽单峰。在相同的溶剂中样品与数滴D2O振摇时，在单独的NMR实验中不显示出被称为可替换的共振。大气压化学电离质谱(APCIMS)在FisonsPlatform II或Micromass ZMD光谱计(Microsmass，Manchester，U.K.)上获得。在描述含氯或溴离子的强度时，观测预期的强度比值(对于含35Cl/37Cl的离子为约3∶1，对于含79Br/81Br的离子为约1∶1)并且M基于35Cl和79Br。在某些情况下，仅给出代表性的1H NMR和APCIMS峰值。
柱色谱使用Baker Silica Gel(40tim)(J.T.Baker，Phillipsburg，N.J.)或Silica Gel 60(EM Sciences，Gibbstown，N.J.)，并且在低氮气压下在玻璃柱或Flash12、40或75(Biotage)(Charlottesville，VA)柱中进行。放射色谱使用Chromatotron(Harrison Research，Palo Alto，CA.)进行。除非另有说明，使用的试剂得自市场来源的。二甲基甲酰胺、2-丙醇、甲醇、二甲亚砜、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷和其它反应溶剂是AldrichChemical Company(Milwaukee，Wisconsin)提供的无水级试剂。
微量分析由Schwarzkopf Microanalytical Laboratory，Woodside，NY进行。术语“真空浓缩”和“真空除去”是指减压下在旋转蒸发器上用低于90℃的浴温除去溶剂。在“0-20℃”或“0-25℃”进行的反应是容器开始冷却在隔离的冰浴中，经数小时升至室温条件下进行。缩写“min”和“h”分别表示“分钟”和“小时”。
实施例1
5-氨基-2-喹诺酮盐酸盐
在氮气氛下，5-硝基-2-喹诺酮(12.37g，65mmol)(如Capps，J.D.；Hamilton，C.S.J.Am.Chem.Soc.1938，60，2104中所述制备的)的EtOH(176mL)溶液用SnCl2·2H2O(73.4g，325mmol)处理。将该不均匀的反应混合物在23℃搅拌2小时并加热回流2小时。所得的非均匀混合物冷却至23℃并过滤。该固体物质用HCl(1M水溶液，78mL，78mmol)在回流下研制1小时，冷却至23℃，并过滤，得到10.08g目的产物(78％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.42(d，J＝10，1H)，6.71(d，J＝7.6，1H)，6.81(d，J＝8，1H)，7.27(d，J＝8，1H)，8.04(d，J＝10，1H)，11.71(bs，1H).
APCIMS 161 [M+1]+
实施例2
5-肼基-2-喹诺酮盐酸盐
在0℃下，往5-氨基-2-喹诺酮盐酸盐(10.08g，51.2mmol)的在HCl(浓的，42.7mL)和水(18.2mL)中的溶液中滴加NaNO2(3.53g，51.2mmol)的水(26.4mL)溶液，同时使温度保持低于5℃。使所得红色悬浮液在0℃搅拌1小时。
在单独的安有机械搅拌器的三颈圆底烧瓶中，将SnCl2·2H2O(25.41g，112.6mmol)在HCl(浓的，34.2mL)和水(93.9mL)中的浆状物冷却到0℃。往该悬浮液中滴加上面制得的红色的重氮盐悬浮液，同时使温度保持低于5℃。使反应混合物温热到23℃并搅拌3小时。过滤所得悬浮液。收集的固体用HCl(1M水溶液，61.4mL，61.4mmol)在23℃研制30分钟。经过滤收集固体，得到7.88g目的产物(73％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.43(d，J＝10，1H)，6.63(d，J＝8，1H)，6.88(d，J＝8，1H)，7.38(t，J＝8，1H)，7.98(d，J＝10，1H)，8.97(bs，1H)，10.40(bs，1H)，11.77(bs，1H).
APCIMS 176 [M+1]+
实施例3
5-环丙基-1-(2-喹诺酮-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯
在氮气氛下，3-环丙基-2-(二甲基氨基亚甲基)-3-氧代丙酸甲酯(7.85g，39.8mmol)的Et0H(257mL)溶液用三乙胺(7.77mL，55.8mmol)处理，然后用5-肼基-2喹诺酮盐酸盐(7.88g，37.2mmol)处理。将得到的非均匀反应混合物加热回流4小时后，冷却到23℃。有浅黄色固体沉淀出来，过滤收集，得到5.06g目的产物(44％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.59-0.73(m，4H)，1.87(m，1H)，3.79(s，1H)，6.54(d，J＝10，1H)，7.17(d，J＝10，1H)，7.34(d，J＝7.5，1H)，7.49(d，J＝8，1H)，7.66(t，J＝8，1H)，8.08(s，1H)，12.10(bs，1H).
APCIMS 310[M+1]+
实施例4
5-环丙基-1-(2-喹诺酮-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸
5-环丙基-1-(2-喹诺酮-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(5.06g，16.4mmol)在THF(81.8mL)和MeOH(40.9mL)中的浆状物用LiOH(1M水溶液，81.8mL，81.8mmol)处理并加热回流2.5小时。将得到的非均匀混合物冷却到23℃。真空除去MeOH和THF。将所得浆状物冷却到0℃并用浓HCl酸化至pH3-4。过滤该混合物。干燥固体，得到4.94g目的产物(100％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.58(d，J＝4.4，2H)，0.64(d，J＝8，2H)，1.82(m，1H)，6.50(d，J＝10，1H)，7.12(d，J＝10，1H)，7.27(d，J＝7.6，1H)，7.44(d，J＝8.4，1H)，7.60(t，J＝8，1H)，7.97(s，1H)，12.03(bs，1H)，12.38(bs，1H).
APCIMS 296[M+1]+
实施例5
[5-环丙基-1-(2-喹诺酮-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐
将5-环丙基-1-(2-喹诺酮-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸(13.27g，45.0mmol)的SOCl2(60mL)溶液加热回流1小时。真空除去过量的SOCl2。残余物用无水甲苯处理并真空浓缩。在氮气氛下，该固体残余物的THF(50mL)溶液用盐酸胍(15.47g，162mmol)的NaOH(2M水溶液，162mL，324mmol)处理。将所得混合物在23℃搅拌2小时。然后真空浓缩反应混合物以除去THF。将水层冷却到0℃并酸化至pH9。浅黄色固体沉淀沉淀出来，收集得到11.41g目的化合物的游离碱。该固体的MeOH(700mL)溶液用HCl(1M乙醚溶液，84.9mL，84.9mmol)处理。真空减少溶剂体积。收集得到的浅棕色沉淀，得到8.49g(51％产率)。(其它的游离碱产物可通过用EtOAc-THF(1∶1)萃取水层获得)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)60.51(m，2H)，0.70(dd，J＝2，8.4，2H)，1.92(m，1H)，6.53(dd，J＝1.6，10，1H)，7.17(d，J＝10，1H)，7.32(d，J＝7，1H)，7.48(d，J＝8.4，1H)，7.64(t，J＝8.2，1H)，8.34(bs，2H)，8.60(bs，3H)，11.64(s，1H)，12.10(s，1H).
APCIMS 337[M+1]+
实施例6
通过液相色谱(LC)/质谱(MS)/MS和LC/NMR鉴别人血浆样品中的[5-环丙基-1-(2-喹诺酮-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍
对被治疗的人静脉内给药5-环丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍一盐酸盐一水合物。汇集人的血样并用两倍体积的乙腈沉淀蛋白质。离心后，在氮气氛下，在40℃的水浴中浓缩上清液。
将等份(100μL或50μL)的浓缩样品注射到安装了Zorbax Rx-C84.6×150mm柱的LC/MS/MS仪器中，在PE Sciex API 2000或FinniganLCQ质谱仪上进行分析，并通过UV检测器在254nm进行检测。将柱洗脱液分开，以使5％的洗脱液转移到质谱仪中，其余通过UV检测器。使用1ml/分的流动相流速进行分析，其中流动相由作为溶剂A的5mM甲酸铵(pH3.0)和作为溶剂B的乙腈组成。梯度包括在开始保持3分钟后，是20分钟的5/95-40/60 B/A。在这些LC条件下，测得的代谢物的保留时间为11.8分钟(测得[5-环丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍的保留时间为13.7分钟)。人血浆中5-环丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍(m/z 321)和代谢物(m/z 337)的质谱单位差为16，表明代谢物是通过氧化形成的。LC/MS/MS在m/z 337([M+H]+)产生的质子化代谢物的离子光谱，在m/z 278、260、250、236、223和208显示碎片离子。
通过固相萃取从上述浓缩样品中除去盐。浓缩样品以包含约5-10μg的代谢物。将50μL该样品注射到安装有Zorbax Rx-C8 4.6×150mm柱的LC/NMR仪器中，在Bruker 500MHz NMR光谱仪上进行分析，并通过UV检测器在235nm进行检测。使用1ml/分的流动相流速进行分析，其中流动相由作为溶剂C的15mM氘代甲酸水溶液(该溶液用氘代氢氧化铵在D2O中的溶液调至pH3.3)和作为溶剂D的乙腈-d3组成。梯度包括在开始保持3分钟后，是17分钟的5/95-20/80 D/C。使用停流(stop flow)技术在13.6分钟的峰处，将目标代谢物捕获到NMR探针中。人代谢物的质子NMR光谱和COSY光谱包含两个双峰(6.64和7.41ppm)，这两个峰彼此偶合，但不与其它峰偶合。不存在8.92ppm的低场峰，但该峰存在于[5-环丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍中，表明喹啉环的2位是氧化部位。基于该数据，代谢物的结构被命名为[5-环丙基-1-(2-喹诺酮-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍。比较该代谢物与如实施例5所述制备的合成标准的[5-环丙基-1-(2-喹诺酮-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍的1H LC/NMR光谱，证实了结构的命名。

Claims (31)

1.式I化合物、其前药、或者所述化合物或所述前药的可药用盐，式I
条件是不包括[5-环丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑4-羰基]胍。
2.[5-环丙基-1-(2-喹诺酮-5-基)-1H-吡唑4-羰基]胍或其可药用盐。
3.一种减轻由局部缺血或低氧导致的组织损伤的方法，包括给需此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物、其前药、或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
4.权利要求3的方法，其中的组织是心脏、脑、肝脏、肾脏、肺、消化道、骨骼肌、脾脏、胰脏、神经、脊髓、视网膜组织、脉管系统或肠组织。
5.权利要求3的方法，其中权利要求1化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐的量为约0.01mg/kg/天-50mg/kg/天。
6.权利要求5的方法，其中的哺乳动物是女性或男性。
7.权利要求6的方法，其中所述组织是心脏组织。
8.权利要求6的方法，其中所述组织是脑组织。
9.权利要求6的方法，其中所述组织是肝脏组织。
10.权利要求6的方法，其中所述组织是肾脏组织。
11.权利要求6的方法，其中所述组织是肺组织。
12.权利要求6的方法，其中所述组织是消化道组织。
13.权利要求6的方法，其中所述组织是骨骼肌组织。
14.权利要求6的方法，其中所述组织是脾脏组织。
15.权利要求6的方法，其中所述组织是胰脏组织。
16.权利要求6的方法，其中所述组织是视网膜组织。
17.权利要求6的方法，其中所述化合物是预防性给药的。
18.权利要求6的方法，其中所述化合物在手术前给药。
19.权利要求6的方法，其中所述化合物在心脏手术前给药。
20.权利要求6的方法，其中所述化合物在手术期间给药。
21.权利要求6的方法，其中所述化合物在心脏手术期间给药。
22.权利要求6的方法，其中所述化合物在手术后24小时内给药。
23.权利要求6的方法，其中所述化合物在心脏手术后24小时内给药。
24.权利要求6的方法，其中所述由局部缺血导致的组织损伤是局部缺血性损伤并且是在器官移植期间遭遇的。
25.权利要求6的方法，其中为防止手术期间的心肌缺血性损伤而施用所述化合物。
26.一种药物组合物，它包含一定量的权利要求1的化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐和可药用载体、赋形剂或稀释剂。
27.一种减轻由局部缺血或低氧导致的组织损伤的药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1的化合物、其前药或者所述化合物或前药的可药用盐和可药用载体、赋形剂或稀释剂。
28.权利要求6的方法，其中化合物在手术之前、期间或之后给药。
29.权利要求6的方法，其中化合物在心脏手术之前、期间或之后给药。
30.一种制备[5-环丙基-1-(2-喹诺酮-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍的方法，包括给人施用[5-环丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍。
31.基本上纯净的[5-环丙基-1-(2-喹诺酮-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍，或者所述化合物的可药用盐。
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