UA73348C2 - Sodium-hydrogen exchanger inhibitor of the type 1 (nhe-1) - Google Patents

Description

Опис винаходу

Цей винахід стосується інгібітору натрій-іонного обмінника типу 1 (МНЕ-1). 2 Ішемічне ушкодження міокарда може виникати у амбулаторних пацієнтів, також як і у періоперативних пацієнтів і може приводити до раптової смерті, інфаркту міокарда або застійної серцевої недостатності. Існує постійна медична необхідність у запобіганні або зменшенні ішемічного ушкодження міокарда, зокрема, періоперативного інфаркту міокарда. Як очікується, така терапія, допоможе зберегти багато життів і зменшить кількість госпіталізацій, підвищить якість життя і зменшить загальні витрати за охорону здоров'я пацієнтів 70 трупи високого ризику.

Фармакологічний кардіозахист здатний зменшити виникнення і розвиток інфаркту міокарда і розладу, що зустрічається при хірургічних втручаннях (періоперативних). На додаток до зменшення ушкодження міокарда і покращення пост-ішемічної функцію міокарда у пацієнтів з ішемічною хворобою серця, кардіозахист також буде зменшувати кількість випадків серцевих захворювань і смертності в наслідок інфаркту міокарда і розладів у 12 пацієнтів "групи ризику" (таких, що мають 65 років, незвиклих до фізичного навантаження, з коронарною хворобою серця, страждають на цукровий діабет, гіпертензію) що потребують несерцевого хірургічного втручання.

Ще не повністю зрозумілі механізм(и), що відповідають за ушкодження міокарда, що спостерігається після ішемії і реперфузії.

Мається багато публікацій, що стосуються використання похідних гуанідину для лікування, наприклад, аритмії.

Нещодавня заявка на патент, РСТ//В99/00206, що опублікована під номером У/О 99/43663 2 вересня 1999, опис якої включений сюди в якості посилання, стосується різних інгібіторів МНЕ-1 включаючи (б-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин. в публікації також згадується, що с "переважними солями тільки що згаданої сполуки є моно- або ди-мезилатні солі" Одна група переважних Ге) сполук, якими є гідроксихінолінові сполуки, описана в пункті 102 опублікованої заявки. Зрозуміло, деякі з цих гідроксихінолінів можуть існувати в декількох таутомерних формах, таких як форма хінолону, як описано в цій заявці на патент. Крім того, заявка ОЗ 60/162,374 праву на яку передані звичайним чином, що була подана 29 жовтня 1999, стосується кристалічних форм описаного вище інгібітору МНЕ-1. со

Заявка РСТ/РО7/04650 опублікована 25 червня 1998 стосується М-І(заміщених п'ятичленних «Її гетероарил)|гуанідинів корисних в якості інгібіторів обміну Ма"/Н" і тому використовуються для лікування різних захворювань, таких як гіпертензія, аритмія, стенокардія, інфаркт міокарда, артеріосклероз і ускладнень о викликаних діабетом. Го)

Таким чином, існує потреба і продовжується пошук в цій галузі сполук придатних для лікування періоперативної ішемії міокарда. -

Цей винахід стосується сполуки Формули (г) мне

Ж « / ї кі Мне - - вчи . є» Со Формула "Ми - її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської оо форми, при умові, що не містить |(5-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин.

Фраза, що тут використовується, "її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки і або згаданої пролікарської форми" включає умову, що не містить ї» 20 |б-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин.

Цей винахід також стосується, по суті чистого со (б-циклопропіл-1-(2-хінолон-5-іл)-1-іл-піразол-4-карбоніл| уанідину або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки.

Альтернативно, згадана вище сполука має назву 25 |б-циклопропіл-1-(2-хінолон-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоніл|гуанідин. Переважною сіллю є сіль хлорводневої

Ф! кислоти, і найбільш переважно, моногідрохлоридна сіль.

Іншим аспектом цього винаходу є спосіб лікування ссавця (наприклад, людини), що має захворювання або о стан опосередкований МНЕ-1 шляхом призначення ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки Формули

І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської 60 форми.

Інший аспект цього винаходу стосується способу зменшення ушкодження тканини (наприклад, значного запобігання ушкодження тканини, включаючи захист тканини) в наслідок ішемії, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці), який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки

Формули І!, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої бо пролікарської форми.

Переважними ішемічними тканинами узятими окремо або у групі є тканини серця, мозку, печінки, нирки,

легені, кишки, м'язів скелету, селезінки, підшлункової залози, нервові тканини, тканини спинного мозку, сітківки, судин або кишок. Особливо переважною ішемічною тканиною є тканина серця. Особливо переважно, що сполука Формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми призначається для запобігання періоперативного ішемічного ушкодження міокарда.

Переважно, сполука Формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми призначається з профілактичною ціллю.

Ішемічне ушкодження може мати місце під час трансплантації органу в орган або в пацієнта.

Переважно, сполука Формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки 70 або згаданої пролікарської форми призначається перед, під час і/або незабаром після початку операції на серці або несерцевого хірургічного втручання.

В одному з аспектів цього винаходу сполука Формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми призначається локально.

Переважна доза сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої 7/5 бполуки або згаданої пролікарської форми становить від приблизно 0,01 до 100мк/кг/день. Особливо переважна доза сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми становить від приблизно 0,01 до 5Омк/кг/день.

Інший аспект цього винаходу стосується способу зменшення ушкодження тканини міокарда (наприклад, значного запобігання ушкодження тканини, включаючи захист тканини) під час хірургічної операції (наприклад, го Шунтування коронарної артерії (САВО), операція на судинах, підшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика (РТСА), трансплантація органу або інші несерцеві операції), що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.

Інший аспект цього винаходу стосується способу зменшення ушкодження тканини міокарда (наприклад, с ов Значного запобігання ушкодження тканини, включаючи захист тканини) у пацієнтів, що страждають від серцевих захворювань (гострий коронарний синдром, наприклад інфаркт міокарда або нестабільна стенокардія) або і) церебральних ішемічних проявлень (наприклад, удар), що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. со зо Інший аспект цього винаходу стосується способу постійного зменшення ушкодження тканини міокарда (наприклад, значного запобігання ушкодження тканини, включаючи захист тканини) у пацієнтів з діагнозом - - коронарна хвороба серця (наприклад, що передує інфаркту міокарда або нестабільній стенокардії) або пацієнтів, с які мають високий ризик виникнення інфаркту міокарда (наприклад, вік 265 і більше двох факторів ризику виникнення коронарної хвороби серця), що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) ме) зв Ттерапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної ї- солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.

Інший аспект цього винаходу стосується способу запобігання ішемічного ушкодження, що полягає у постійному оральному вживанні ссавцем, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої « пролікарської форми. з с Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування кардіоваскулярних захворювань, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули |, її ;» пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.

Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування атеросклерозу, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми -І або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.

Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування гіпертензії, що полягає у призначенні ссавцю о (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми 2) або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.

Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування аритмії, що полягає у призначенні ссавцю ве (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми с або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.

Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування стенокардії, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.

Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування гіпертрофії серця, що полягає у призначенні

Ф) ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської ка форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.

Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування захворювань нирок, що полягає у призначенні бо ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.

Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування ускладнень обумовлених діабетом, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули |, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. 65 Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування рестенозу, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.

Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування захворювань обумовлених проліферацією клітин, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки

Формули І!, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.

Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування ракових захворювань, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. 70 Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування фіброзів, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.

Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування гломерулярного нефросклерозу, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули |, її /5 пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.

Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування легеневого фіброзу, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.

Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування цереброішемічних розладів, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.

Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування серцевого нападу, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. сч

Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування дисфункції міокарда, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської і) форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.

Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування цереброваскулярних захворювань, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули |, її со зо пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.

Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування гіпертрофії або гіперплазії органу, що полягає у - призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули |, її с пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.

Цей винахід також стосується фармацевтичних композиції, які містять сполуку Формули І, її пролікарську ме) форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і фармацевтично ї- прийнятний носій, розчинник або розріджувач.

Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій для зменшення ушкодження тканини в наслідок ішемії що містять терапевтично ефективну кількість сполуки Формули І!, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і фармацевтично « 70 прийнятний носій, розчинник або розріджувач. в с Під терміном "зменшення" мають на увазі часткове запобігання або запобігання, яке хоча є більшим ніж у випадку не вживання сполуки або вживання плацебо, є меншим ніж 10095, на додаток до по суті загального ;» запобігання.

Термін "ушкодження в наслідок ішемії, як тут використовується, стосується станів безпосередньо обумовлених зменшенням току крові до тканини, наприклад, в наслідок тромбу або закупорювання кровоносних -І судин, по яким кров подається до вказаної тканини і, як результат, іпіег аа, зменшення транспорту кисню до такої тканини, ушкодження роботи тканини, розлад роботи тканини і/або некроз. Альтернативно, коли потік крові о або перфузія органу є кількісно адекватною, здатність крові переносити кисень або середовища перфузувати оо орган може зменшуватись, наприклад, при гіпоксимії оточуючого середовища, так що поставка кисню до тканин

Зменшується, що викликає пошкодження роботи тканини, розлади роботи тканини і/або некроз тканини. ве Термін "лікування" або "терапія", як тут використовується, включає запобігання (наприклад, профілактичне) с і паліативне лікування.

Вираз "фармацевтично прийнятна сіль" стосується нетоксичних аніонних солей, що містять аніони, такі як (але не обмежується) хлорид, бромід, йодид, сульфат, бісульфат, фосфат, ацетат, малеат, фумарат, оксалат, дв лактат, тартрат, цитрат, глюконат, метансульфонат (мезилат) і 4-толуолсульфонат. Оскільки може бути присутня більше ніж одна основна функціональна група, вираз включає складні солі (наприклад, дисолі). Вираз також (Ф, стосується нетоксичних катіонних солей, таких як (але не обмежується) натрієвих, калієвих, кальцієвих, ка магнієвих, амонієвих або протонованих бензатинів (М,М'-дибензилетилендіамін), холінів, етаноламінів, діетаноламанів, етилендіамінів, мегламінів (М-метилглюкамінів), бенетамінів (М-бензилфенетиламінів), бо піперазинів або трометамінів (2-аміно-2-гідроксиметил-1,3-пропандіол).

Вираз "пролікарська форма" стосується сполук, що є прекурсорами, які після призначення вивільнюють лікарський засіб іп мімо завдяки деяким хімічним і фізіологічним процесам, наприклад, пролікарський засіб під дією фізіологічного рН або діє ферменту перетворюється у лікарський засіб. Знову, при умові, що не містить (б-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин. 65 Термін "фармацевтично прийнятний" стосується носія, розріджувача, ексципієнтів і/або солі, що повинні бути сумісними з іншими інгредієнтами рецептури, і які не є шкідливими для особи, що їх вживає.

Як тут використовується, термін "реакційно інертний розчинник" і "інертний розчинник" стосується розчинника або суміші розчинників, які не взаємодіють з вихідними сполуками, реагентами, проміжними сполуками або продуктами таким чином, що це негативно впливає на вихід бажаного продукту.

Повинно бути зрозуміло, що сполуки цього винаходу можуть існувати у радіоміченій формі, тобто, сполуки можуть містити один або більшу кількість атомів, що мають атомну масу або атомне число, яка відрізняється від атомної маси або масового числа, що зазвичай зустрічається у природі. Радіоїзотопами водню і вуглецю є 2Н, ЗН і "С, відповідно. Сполуки цього винаходу, які містять ці радіоіїзотопи і/або інші радіоізотопи інших атомів підпадають під рамки цього винаходу. Радіоіїзотопи тритію, тобто, ЗН, і вуглецю-14, тобто, 11б, є 70 особливо переважними, що обумовлено легкістю їх одержання і детектування. Радіомічену сполуку Формули можна одержати використовуючи методики добре відомі спеціалістам в цій галузі. Відповідно, такі радіомічені сполуки можна одержати використовуючи методики описані на Схемах і/або в Прикладах нижче замінюючи легкодоступним ізотопміченим реагентом реагент не мічений ізотопом.

Інші особливості і переваги будуть зрозумілі з опису і формули винаходу, які розкривають винахід.

Сполука Формули | є людським метаболітом |б-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоніліІгуанідину. її було ідентифіковано в зразках плазми людини, одержаних після внутрішньовенного введення (б-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоніл|ігуанідину людям. Структуру цієї сполуки було незалежно підтверджено хімічним синтезом. в іншому аспекті цього винаходу (б-циклопропіл-1-(2-хінолон-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоніл|ігуанідин можна одержати шляхом введення |б-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоніл|г уанідину в людину і виділення бажаного метаболіту з плазми. Альтернативно, нема необхідності виділяти метаболіт з людини після його продукування іп мімо.

Зазвичай, сполуку цього винаходу можна одержати за методами, які включають методи аналогічні відомим з хімічної літератури, зокрема, в світлі опису приведеного тут. Деякі методи одержання сполуки цього винаходу забезпечуються наступним винаходом і ілюструються наступною реакційною схемою. Інші способи описані в с експериментальній частині. о

Далі приведений детальний опис синтетичного аспекту винаходу: . . нн ін - 02-х ій о о г о «

І ' І со (ери ов раї о "в ї-

Й ня

Х-- " он ов' г г ГА « ту нн : їде о, с о - о Н о ;» ' м у

Згідно з схемою приведеною вище, сполуку формули ІА (одержували як описано в Саррз, 9У.0.; Натійоп, С.5. 3). Ат. Спет. Зос. 1938, 60, 2104) розчиняють в протонному розчиннику, такому як етанол і обробляють - прийнятним відновлюючим агентом, таким як дигідрат хлориду олова. Одержану суміш перемішують при о температурі від приблизно 02С до приблизно 11523 протягом від приблизно 30 хвилин до приблизно 24 годин.

Одержану суміш охолоджують до приблизно 232С і фільтрують. Одержану тверду речовину очищають о придатним шляхом, таким як обробка хлорводневою кислотою (наприклад, 1М водний розчин) приблизно при їз 20 1002С протягом приблизно 1 години, охолоджують до приблизно 232С і фільтрують одержуючи сполуку формули

ІП у вигляді її хлорводневої солі. Альтернативно, сполуку формули І можна виділити з реакційної суміші у со вигляді вільної основи шляхом підлуговування неорганічною основою, і екстрагуванням прийнятним органічним розчинником. Сполуку формули Ії можна виділити у формі інших солей. Інші способи відновлення, що будуть забезпечувати це відновлення, відомі спеціалістам в цій галузі, і як приклад, каталітичне гідрування. 29 Сполуку Формули ІІ діазотують у хлорводневій кислоті і воді використовуючи нітрит натрію при температурі

ГФ) приблизно 02С протягом від приблизно 15 хвилин до приблизно 2 годин. Одержаний розчин діазонієвої солі т відновлюють прийнятним відновлюючим агентом, таким як дигідрат хлориду олова в хлорводневій кислоті і воді при температурі від приблизно 02С до приблизно 232С протягом від приблизно 30 хвилин до приблизно 6 годин.

Одержану тверду речовину збирають фільтруванням використовуючи прийнятний спосіб, такий як розтирання з 60 хлорводневою кислотою (наприклад, 1М водний розчин) при температурі приблизно 232 протягом приблизно

ЗО хвилин. Сполуку формули ІІІ збирають фільтруванням у вигляді хлорводневої солі. Альтернативно, сполуку формули І можна виділити з реакційної суміші у вигляді вільної основи шляхом підлуговування неорганічною основою і екстрагування прийнятним органічним розчинником. Сполуку формули ІП також можна виділити у вигляді інших солей. Інші відновлюючі агенти, що будуть використовуватись в цьому перетворенні відомі б5 спеціалісту в цій галузі.

Сполуку формули ІМ одержують за способами відомими спеціалісту в цій галузі, такі як реакція диалкілацеталю М,М-диалкілформаміду, наприклад, диметилацеталю М,М-диметилформаміду з естером

З-циклопропіл-3-оксопропанової кислоти при температурі від приблизно 232 до приблизно 11593 протягом від приблизно 1 години до приблизно 4 годин в присутності або у відсутності кислотного каталізатору. Група В! і 2 є, відповідно, будь якою алкільною, циклоалкільною, циклоалкілалкільною або арилалкільною групою. Крім того, дві 2 групи можуть бути зв'язані разом утворюючи циклічний замісник.

Сполука формули ІМ взаємодіє з сполукою формули І в спиртовому розчиннику, такому як етанол при температурі від приблизно 232С до приблизно 11523 протягом від приблизно 15 хвилин до приблизно 12 годин. 70 Коли сполука формули І використовується у вигляді гідрохлоридної солі, корисно проводити реакцію в присутності надлишку ненуклеофільної основи, такої як триетиламін. Сполуку формули М збирають фільтруванням. Альтернативно, сполуку формули М можна виділити за допомогою інших методів, таких як концентрування з наступним додаванням води і екстракції придатним органічним розчинником. Альтернативно, сполуку формули М можна одержати використовуючи сполуку формули ПШ і інші сполуки замість сполуки 75 формули М, такі як сполука, в якій (ВЕ22М група замінена В2О групою.

Сполуку формули М гідролізують основою, такою як гідроксид натрію або літію в розчиннику, такому як вода, і/або метанол, і/або ТГФ при температурі приблизно 232С або вищій температурі, такій як температура кипіння із зворотнім холодильником протягом від приблизно 30 хвилин до приблизно 12 годин. Кислоту формули МІ потім виділяють, наприклад, шляхом видалення органічних розчинників, підкислення і фільтрування. Альтернативно, сполуку формули МІ можна виділити з реакційної суміші шляхом видалення органічного розчинника, підкислення і екстрагування прийнятним органічним розчинником.

Кислоту формули МІ конденсують з гуанідином в присутності придатного конденсуючого агенту. Придатний конденсуючий агент трансформує карбоксильну групу у реакційноздатну, яка утворює амідний зв'язок в реакції з аміном. с

Конденсуючим агентом може бути реагент, який викликає цю конденсацію в одній реакційній колбі, коли Го) змішати разом карбонову кислоту і гуанідин. Прикладами конденсуючих агентів є гідрохлорид 1-"3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду-гідроксибензотриазол (ЕОС/НВТ), дициклогексилкарбодіїмід (ОосСсСугідроксибензотриазол (НВ), 2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідроксихінолін (ЕЕБО) і діетилфсфорилціанід. Конденсування проводять в інертному розчиннику, переважно апротонному розчиннику со при температурі від приблизно -202С до приблизно 502С протягом від приблизно 1 до приблизно 48 годин, в «Її присутності надлишку гуанідину, як основи. Прикладами розчинників є ацетонітрил, дихлорметан, диметилсульфоксид, диметилформамід, хлороформ і їх суміші. Шк

Конденсуючим агентом також може бути агент, який перетворює карбоксильну групу у активовану групу, яка «У виділяється і/або утворюється на першій стадії і надалі взаємодіє з гуанідином на другій стадії. Прикладами таких конденсуючих агентів і активованих груп є тіонілхлорид або оксалілхлорид, що дають хлорид кислоти, - ціанурофторид, який дає фторид кислоти або алкілхлороформіат, такий як ізобутил або ізопропенілхлороформіат або пропанфосфоновий ангідрид (інгідрид пропанфосфонової кислоти, АПФ) з третинним аміном дають змішаний ангідрид карбонової кислоти, або карбонілдіїмідазол, що дає ацилімідазол. «

Якщо конденсуючим агентом є оксалілхлорид, корисно використовувати маленьку кількість диметилформаміду в З 70 якості співрозчинника з іншим розчинником (таким як дихлорметан), що каталізує утворення хлориду кислоти. Це с активоване похідне кислоти можна зконденсувати шляхом змішування проміжної сполуки в прийнятному "з розчиннику разом з прийнятною основою. Прийнятними комбінаціями розчинник/основа є, наприклад, дихлорметан, диметилформамід або ацетонітрил або їх суміші в присутності надлишку гуанідину, як основи.

Іншими прийнятними комбінаціями розчинник/основа є вода або (С -Св)спирт) або їх суміш разом з -І 45 співрозчинником, таким як дихлорметан, тетрагідрофуран або діоксан і основою, такою як гідроксид натрію, калію або літію в достатній кількості поглинача кислоти, що утворюється під час реакції. Використання цих (4) конденсуючих агентів і підходящий підбір розчинників і температур відомий спеціалістам в цій галузі або може бути легко визначений з літератури в світлі цього опису. Ці і інші приклади умов корисні для конденсування

Мамі карбонових кислот описані в Ноиреп-Ууеу!Ї, Мо! ХМ, рагі ІІ, Е. МУспезсп, Ед., б. Тнеіте Мегпад, 1974, БЇМйщОат; т» 20 м, ВодапезКу, Ргтгіпсіріеєв ої Реріїде Бупіпевіз, Зргіпдег-Мегіад, Вепіп 1984; і Те Рерійде5, Апаїузів, зЗупіпевіз апа Віоіоду (ед. Е. Сговз апа 9. Меіепрогег), моЇз 1-5 (Асадетіс Ргевзв, МУ 1979-1983). со В одному з втілень, кислоту формули МІ активують надлишком тіонілхлориду при температурі близько температури кипіння із зворотнім холодильником протягом від приблизно 15 хвилин до приблизно З годин і надлишок тіонілхлориду видаляють концентруванням. Одержаний хлорид кислоти об'єднують з надлишком 99 гідрохлориду гуанідину і неорганічною основою, такою як гідроксид натрію в тетрагідрофурані і воді. Реакційну

ГФ) суміш перемішують при 232С або при вищій температурі, такій як температура кипіння із зворотнім 7 холодильником, протягом від приблизно 30 хвилин до приблизно 6 годин. Сполуку формули І! виділяють з цієї реакційної суміші різними шляхами. Наприклад, реакційну суміш концентрують видаляючи ТГФ; водний шар підкислюють до рНеО, і тверду речовину збирають фільтруванням. Альтернативно, сполуку формули | можна 60 виділити шляхом екстракції органічним розчинником. Сполуку формули | можна трансформувати у відповідну гідрохлоридну сіль шляхом обробки розчином метанолу з хлоридом водню в ефірі, і збирання одержаної твердої речовини фільтруванням або концентруванням. Інші солі можна одержати аналогічними способами.

Спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозуміло, що також можливо трансформувати сполуку формули М безпосередньо у сполуку формули | шляхом обробки сполуки формули М надлишком гуанідину в інертному 65 розчиннику, такому як спиртовий розчинник, наприклад, етанол, або у відсутності розчинника, при температурі від приблизно 602С до приблизно 15020.

Спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозуміло, що сполука Формули | може існувати в декількох таутомерних формах. Всі такі таутомерні форми розглядаються як частина цього винаходу. Наприклад, всі таутомерні форми карбонілгуанідинового замісника сполуки Формули | включені в цей винахід. Всі таутомерні форми 2-хінолонового замісника сполуки Формули І, такі як 2-гідроксихінолінова форма, також включена в цей винахід.

Вихідні матеріали і реагенти для описаних вище сполук є легко доступними або можуть бути легко синтезовані спеціалістом в цій галузі використовуючи загальновідомі методи органічного синтезу. 70 На додаток, коли сполука цього винаходу утворює метаболіти, гідрати або сольвати, вони також підпадають під рамки цього винаходу.

Деякі сполуки (наприклад, проліки) цього винаходу є кислотами і вони утворюють сіль з різними фармацевтично прийнятним катіоном. Більшість сполук цього винаходу є основами і вони можуть утворювати сіль з різними фармацевтично прийнятними аніонами. Всі такі солі, включаючи дисолі входять в межі цього 7/5 винаходу і їх можна одержати використовуючи загальновідомі способи. Наприклад, їх можна одержати простою взаємодією кислотного і основного реагентів у водному, неводному або частково водному середовищі. Солі виділяють фільтруванням, шляхом висадження з розчинника з наступним фільтруванням, випарюванням розчинника або, у випадку водного розчину, шляхом ліофілізації, в залежності від обставин.

Сполука формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми інгібує транспорту систему натрій/протонового (Мат/Н к) обміну і таким чином є корисною в якості терапевтичного або профілактичного агенту для лікування захворювань викликаних прискоренням роботи транспортної системи натрій/протонового (Маж/Ня) обміну, наприклад, кардіоваскулярних захворювань

Інаприклад, атеросклерозу, гіпертензії, аритмії (наприклад, ішемічної аритмії, аритмії в наслідок інфаркту міокарда, аритмії після РТСА або після тромбозу і т.і.), стенокардії, гіпертрофії серця, інфаркту міокарда, с

Зупинки серця (наприклад, зупинки серця в наслідок закупорювання, гострої зупинки серця, гіпертрофії серця, і т.і), рестенозу після РТСА, шоку (наприклад геморагічного шоку, ендотоксичного шоку, і т.і.)), захворювань о нирок (наприклад, цукрового діабету, діабетичної нефропатії, гострого ішемічного ушкодження нирки, і т.і.), розладів органів обумовлених ішемією або ішемічною реперфузією (наприклад, ішемічна реперфузія м'язів серця, що викликана розладами, гострого ушкодження нирки або розладів викликаних хірургічним втручанням, Ге) таким як шунтування коронарної артерії (САВО), операція на судинах, трансплантація органу, несерцеві хірургічні операції або підшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика (РТСА)), цереброваскулярних в захворювань (наприклад, ішемічного удару, геморагічного удару, і т.і.), цереброїшемічних розладів (наприклад, «У розладів викликаних церебральним інфарктом, розладів викликаних церебральним паралічем, як ускладнення або церебральний набряк). Сполуку Формули І, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль і.

Зз5 згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми також можна використати в якості агенту для захисту ї- міокарда під час операції шунтування коронарної артерії (САВО), операції на судинах, підшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики (РТСА), трансплантації органу або несерцевої хірургічної операції.

Переважно, сполука Формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми може використовуватись в якості агенту для захисту міокарда перед, під час « або після операції шунтування коронарної артерії (САВО), операції на судинах, підшкірної транслюмінальної шщ с коронарної ангіопластики (РТСА), трансплантації органу або несерцевої хірургічної операції. й Переважно, сполука Формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки «» або згаданої пролікарської форми може використовуватись для захисту міокарда у пацієнтів з високим ступенем ризику виникнення серцевого захворювання (гострий коронарний синдром, наприклад, інфаркт міокарда або нестабільна стенокардія) або цереброішемічні проявлення (наприклад, удар). -і Переважно, сполука Формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми можна використовувати в якості агентів для постійного захисту міокарда у о пацієнтів з діагнозом - коронарна хвороба серця (наприклад, раптовий інфаркт міокарда або нестабільна

Ге) стенокардія) або пацієнтів, які мають високий ризик виникнення інфаркту міокарда (наприклад, вік більше 65 і 50р два або більше факторів ризику виникнення коронарної хвороби серця). ть На додаток до цього, сполука Формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої со сполуки або згаданої пролікарської форми є цінною завдяки сильної інгібуючої дії на проліферацію клітин, наприклад, проліферацію фібробластомних клітин і проліферацію клітин гладких м'язів кровоносних судин. З цієї причини, сполука Формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми є цінним терапевтичним агентом при захворюваннях, в яких проліферація клітин є первинною або вторинною причиною і тому може бути корисною в якості антиатеросклеротичних агентів, і в іФ) якості агентів, що використовуються при лікуванні пізніх діабетичних ускладнень, ракових захворювань, км фіброзів, таких як легеневий фіброз, фіброз печінки або фіброз нирки, гломерулярний нефросклероз, гіпертрофія або гіперплазія органу, зокрема, гіперплазія або гіпертрофія простати, легеневий фіброз, бо ускладнення обумовлені діабетом або рецидивне звуження судин після РТСА, або захворювання викликане ендотеліальним ушкодженням клітин.

Здатність сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, в якості медичного агенту при лікуванні захворювань, таких що тут приведені у ссавців (наприклад, людей), наприклад, захист міокарда під час хірургічної операції або захисту міокарда у б5 пацієнтів з високим ризиком виникнення серцево- або цереброішемічних проявлень або постійного кардіозахисту у пацієнтів з діагнозом - коронарна хвороба серця, демонструється активністю сполуки Формули І, або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки у загальновідомих іп міїго і інших преклінічних дослідженнях кардіозахисту |дивіться іп мімо дослідження описані Кіеїп, Н. еї аї., Сігсціайоп 92: 912-917 (1995); дослідження на виділеному серці Зспоі7, МУ. еї аіІ., Сагаіомазсціаг Кезеагсп 29: 260-268 (1995); дослідження антиаритмічної дії МазшакКе М. еї аІ.,, Ат. 9. РПузіоі!., 36: Н2430-нН2440 (1994); ЯМР дослідження КоїкКе еї аї.,

У. Тпогас. Сагаіомавзс. Зигу. 112: 765-775 (1996)). Такі дослідження також забезпечують числові значення активності сполуки Формули І, або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, що можуть бути порівняні з активністю інших відомих сполук. Результати цих порівнянь є корисними для визначення рівнів доз для ссавців, включаючи людей, при лікуванні таких захворювань. 70 Вимірювання активності інгібування МНЕ-1 людини

Методологія вимірювання активності МНЕ-1 людини і інгібуючої активності грунтується на методиці описаній

УУаїгоп еї а!., Ат. У.РПузіої., 24: 5229-05238,1991), де МНЕ-опосередковане відновлення внутрішньоклітинного рн вимірювали наступним внутрішньоклітинним підкисленням. Таким чином, фібробласти, що стабільно експресують МНЕ-1 людини (Соцпійоп, | еї аїЇ., Мої. Рпагтасої., 44: 1041-1045 (1993) поміщала на колаген, /5 яким покриті 96 лункові планшети (50000/лунку) Її вирощували до злиття в живильному середовищі (ОМЕМ (модифіковане по способу Дульбекко середовище Ігла) збагачене глюкозою, 1095 сироватки бичачого ембріону,

БОмк/мл пеніциліну і стрептоміцину). Злиті планшети інкубували протягом ЗОхв. при 37 2С з рН чутливим флуоресцентним зондом ВСЕСЕ (5мкМ; Моіесцшіаг Ргобез, Ейдепе, ОК). ВСЕСЕ мічені клітини інкубували протягом ЗОхв. при 372С в кислому середовищі (70мММ хлориду холіну, ЗХ0ОММ МНАСІ, 5ММ КСІ, 1мМ Масі», 1,8мММ 2о Сасі», 5ММ глюкози, 10ММ НЕРЕЗ, ріН7,5), і потім поміщали в Ріпогезсепі Ітадіпуд Ріаїе Кеадег (Моїіесціаг

Оемісез, СА). ВСЕСЕ флуоресценцію спостерігали використовуючи випромінювання з довжиною хвилі збудження і емісії 485НМ і 525НМ, відповідно. Внутрішньоклітинне підкислення ініціювали шляхом швидкої заміни кислотного середовища відновлюючим середовищем (120мМ Масі, 5мМ КС, їмМ Моасі», 1,8нМ Сасі», знМ глюкози, ЛОНМ НЕРЕЗБ, рН7,5) 4 сполука, що досліджується, і контролювали МНЕ-опосередковане відновлення Га внутрішньоклітинного рН, як результат час-залежного збільшення ВСЕСЕ флуоресценції. Силу інгібування о активності МНЕ-1 людини розраховували, як концентрація, що зменшує відновлення внутрішньоклітинного рН на 50905 (ІСьо). За цих умов досліджували інгібітори МНЕ амілорід і НОЕ-642, що мали значення ІС5о для МНЕ-1 людини 5ОмкМ і 0,5мкМ, відповідно. Сполука Формули | у приведеному вище дослідженні має значення ІСво - 20онм. (се)

Зазначалось, що короткострокові періоди коронарноартеріальної реперфузії після ішемії міокарда захищають серце від наступної сильної ішемії міокарда (Миггу еї аї., Сігсціайоп 74: 1124-1136,1986). Цей феномен З відомий як попередня підготовка до ішемії. со

Терапевтичну дію сполук цього винаходу у запобіганні ушкодження тканини серця в наслідок ішемічного інсульту можна продемонструвати іп мйго за методикою описаною в їі еї аї., (Сагаіїомавзс. Кев., 28: о 1057-1061,1994), як тут було спеціально описано. Кардіозахист, як вказано, шляхом зменшення інфарктації ч- міокарда, можна викликати фармакологічно використовуючи агоністи рецептору аденозину у виділених регресивно перфузованих серцях кроликів, що використовуються в якості іп мйго моделі попередньо підготовленої ішемії міокарда (іш еї аїЇ., Сагаіомавзс. Кев., 28:1057-1061, 1994). п мйго дослід описаний « нижче показав, що активна сполука, що досліджується, також може фармакологічно викликати кардіозахист, 70 тобто, зменшувати розмір інфаркту міокарда, коли вводиться у виділене серце кролика. Дію сполуки, що - с досліджується, порівнювали з попередньо підготовленою ішемією і агоністом АТт1/АЗ аденозину, АРМЕА м (м9-(2-(4-амінофеніл)етил|аденозин), що показало фармакологічно викликаний кардіозахист на виділеному серці ,» кролика (Гм еї аі., Сагаіомавс. Кев., 28: 1057-1061,1994). Точна методика описана нижче.

Протокол використаний в цих експериментах в повному об'ємі приведений в І іш еї а!., Сагаіомазс. Кев., 28: 1057-1061,1994. Самців білих ново зеландських кроликів (3-4кг) анестезували пентобарбіталом натрію (ЗОмг/кг, - в.в.). Після глибокої анестезії (визначали по відсутності рефлексу мигання ока) тварин інкубували і о вентилювали 10095 О5 використовуючи вентилятор з позитивним тиском. Проводили торакотомію лівої сторони, відкривали серце і на виступ лівої коронарної артерії надівали петлю (шовк 2-0), приблизно 2/3 від вершини і95) серця. Серце виймали з грудної клітини і швидко («ЗОсек) поміщали в апарат Лангендорфа. Серце ретроградно ї» 50 перфузували нерециркулюючим способом модифікованим розчином Кребса (масі 118,5мМ, КСІ 4,7мММ, Ма5О,Х 12мММ. КНоРО, 1,2мМ, Мансоз 24,8мМ, СасСі» 2,5МмМ і глюкоза 1О0мММ), з постійним тиском 8Омм На і со температурі 372С. рН Перфузату підтримували в межах 7,4-7,5 барботуючи крізь нього 9595 О5/595 СО».

Температуру серця контролювали використовуючи нагріті резервуари з фізіологічним розчином і водяним кожухом навколо обох перфузійних трубок і ізольованого серця. Визначали швидкість роботи серця і тиск у го лівому шлуночку використовуючи латексний балон вставлений в лівий шлуночок і з'єднаний стальним шлангом з о датчиком вимірювання тиску. Балон розташований у шлуночку накачують одержуючи систолітичний тиск 80-100мм На, і діастолітичний тиск менше 1О0мм Но. Також безперервно контролюють загальний коронарний о потік використовуючи зонд лінійного потоку і нормалізують виходячи з ваги серця.

Серце залишають для врівноваження на ЗОхв., і протягом цього часу серце повинне показувати стабільний 60 тиск у лівому шлуночку в межах параметрів приведених вище. Якщо серцевий ритм падає нижче 180уд./хв. в будь-який момент ЗОхв. періоду регіональної ішемії, серце стимулюють до приблизно 200буд./хв. на час експерименту, що залишився. Попередню підготовку до ішемії викликають загальним припиненням серцевої перфузії (глобальна ішемія) на бхв., з наступною реперфузією протягом 10хв.. Регіональна ішемія забезпечується затягуванням петлі навколо відростку коронарної артерії. Далі ідуть ЗОхв. регіональної ішемії, 65 петлю знімають і серце реперфузують протягом ще 120хв..

Фармакологічний захист серця викликають вливанням сполуки, що досліджується, в попередньо визначеній концентрації починаючи за ЗОхв. до ЗОхв. регіональної ішемії, і продовжуючи до кінця 120хв. періоду реперфузії. Серця, які одержували сполуку, що досліджується, не піддавали періоду попередньої підготовки до ішемії. Порівняльну сполуку, АРМЕА (500нМ) перфузували крізь серця (які не одержували сполуку, що досліджується) протягом 5хв. після чого за лишали на 1Охв. перед ЗОхв. регіональною ішемією.

Після 120Охв. реперфузії, знімали петлю з коронарної артерії і крізь серце перфузували 0,595 суспензію флуоресцентних часточок цинккадмієвого сульфату (1-1ОмкМ) ЮОиКе оЗсіепійіс Согр. (Раю АЮ, СА); він забарвлює весь міокард, за винятком областей ризику для розвитку інфаркту (область ризику). Серце виймали з апарату Лангендорфа, піддавали сухому маркуванню, загортали в алюмінієву фольгу і зберігали протягом ночі 7/0 при -202С. На наступний день, серце розрізали на шматочки 2 мм в перетині від вершини до верхньої частини шлуночка. Шматочки маркували 195 хлоридом трифенітетразолію (ХТТ) у забуференому фосфатом розчині солі протягом 2Охв. при 37 С. Оскільки ХТТ реагує з живою тканиною (містить МАЮО-залежну дегідрогеназу), спостерігається різниця між забарвленням живої (червоне забарвлення) тканини і мертвою тканиною (незабарвлена інфарктована тканина). Розраховували площі інфарктованої області (незабарвлена) і області 75 ризику (відсутні флуоресцентні часточки) для кожного шматочку лівого шлуночка використовуючи попередньо відкалібрований аналізатор. Для нормалізування ішемічного ушкодження для різних областей ризику серця, дані виражали як співвідношення області інфаркту до області ризику (9501/ОР). Всі дані виражали як значення 45Е і порівнювали з статистично використовуваним непараметричним дослідженням Манна-Уїтні з корекцією

Бонферроні для багатократного порівняння. Розглядались значення р «0,05.

Результати приведеного вище іп міго дослідження можна використати для демонстрації того, що сполуки цього винаходу викликають значний кардіозахист у порівнянні з контрольною групою.

Введення сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми можна провести будь-яким способом, при якому вивільнюється сполука

Формули !, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої Ге пролікарської форми переважно в бажаній тканині (наприклад, тканини печінки і/або серця). Ці методи о включають оральний, парентеральний, інтрадуоденальний шляхи і т.і. Зазвичай, сполуку Формули |, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми вводять в одиничній (наприклад, один раз на день) або розподіленій дозах або шляхом постійного вливання в, наприклад, ізотонічному розчині солі. (ее)

Сполука Формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми корисна, наприклад, для зменшення або мінімізації ушкодження будь-якої тканини, що З може бути чутливою до ішемічно/реперфузивного ушкодження (наприклад, серце, мозок, легеня, нирка, печінка, Го) кишка, м'язи скелету, сітківка), наприклад, завдяки опосередкуванню МНЕ-1, і наслідком є ішемічні проявлення (наприклад, інфаркт міокарда). Таким чином, активну сполуку корисно використовувати для профілактичного о запобігання, (тобто, передбачаємого або профілактичного) притуплення або затримки ушкодження тканини - (наприклад, тканини міокарда) у пацієнтів, які мають ризик виникнення ішемії (наприклад, ішемії міокарда).

Зазвичай, сполуку Формули І, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми цього винаходу вводять орально або парентерально (наприклад, « внутрішньовенно, внутрішньом'язово, підшкірно або інтрамедулярно). Також можуть бути потрібне місцеве введення, наприклад, коли пацієнт потерпає від гастроінтестинальних розладів або кожен раз, коли лікування - с краще застосовувати до поверхні тканини або органу, як визначено лікарем. а Кількість і режим введення сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі "» згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, що буде призначатись, безперечно, буде залежати від стану суб'єкта, який зазнає лікування, від складності стану, способу введення і рішення лікаря. Таким чином, оскільки пацієнти відрізняються один від одного, можуть використовуватись дози, що є нижче визначеного -і стандарту і лікар може визначити такі дози, при яких досягається лікування, що лікар розглядає як таке, що о відповідає пацієнту. Із урахуванням бажаного ступеня лікування, лікар повинен ураховувати такі фактори, як вік пацієнта, інші захворювання, якими хворів пацієнт, також як і наявні інші захворювання (наприклад, (95) кардіоваскулярне захворювання). Зазвичай використовується така кількість сполуки Формули І, її пролікарської їз 50 форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, що є ефективною для захисту від ішемії. Переважна доза становить приблизно від 0,01 до 10Омк/кг/день сполуки

ІЧ е) Формули !, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми цього винаходу.

Особливо переважна доза становить приблизно від 0,01 до 5Омк/кг/день сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми цього винаходу.

В одному з способів призначення сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної о солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, її можна вводити перед операцією на серці (наприклад, іме) протягом двадцяти чотирьох годин перед операцією), під час або негайно після операції на серці (наприклад, протягом двадцяти чотирьох годин після операції), коли існує ризик ішемії міокарда. В особливо переважному 60 способі інфузії проводять введення використовуючи дозу від приблизно 1мг до приблизно З0Омг протягом від приблизно однієї хвилини до приблизно однієї години перед операцією з наступною постійною інфузією від приблизно 1Тмк/кг/день до приблизно 100мк/кг/день протягом часу, що залишився до операції, під час операції і після операції, включаючи, наприклад, від приблизно 2 до приблизно 7 днів після хірургічного втручання.

Сполуку цього винаходу також можна вводити постійно протягом дня. 6Е Сполука Формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми зазвичай вводиться у формі фармацевтичної композиції, що містить сполуку Формули І, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми разом з фармацевтично прийнятним розчинником, носієм або розріджувачем. Таким чином, сполуку Формули |, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми

Можна вводити за допомогою будь-якої загальновідомої оральної, парентеральної, ректальної або трансдермальної дозованої форми.

Для орального призначення, фрамацевтична композиція може мати форму розчинів, суспензій, таблеток, пілюль, капсул, порошків і їм подібних. Таблетки, що містять різноманітні екципієнти, такі як цитрат натрію, карбонат кальцію і фосфат кальцію можуть бути використані разом з різноманітними дезінтеграторами, такими як 7/0 крохмаль, переважно, картопляний або тапіоковий крохмаль, та деякі комплексні силікати, разом зі зв'язуючими агентами, такими як полівінілпіролідон, цукроза, желатин та акація. Крім того, дуже часто корисними для цілей таблетування є змащуючи агенти, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію та тальк. Тверді композиції подібного типу можуть також бути застосовані як наповнювач в твердих і м'яких желатинових капсулах; переважні матеріали, у цьому зв'язку, також включають лактозу або молочний цукор, також як і 7/5 Ввисокомолекулярні поліетиленгліколі. Коли для орального призначення бажані водні суспензії і/або еліксири, сполуки цього винаходу об'єднують з різноманітними підсолоджуючими або ароматизуючими агентами, забарвлюючими речовинами або барвниками і, якщо це бажано, емульсифікуючими і/або суспендуючими агентами, а також з розбавниками, такими як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин та різні їх комбінації.

Для парентерального призначення можуть бути застосовані розчини сполуки в кунжутовому або арахісовому 2о маслі або у водному розчині пропіленгліколю, також як стерильні водні розчини відповідних водорозчинних солей. Ці водні розчини можуть бути придатно забуферені, якщо це необхідно, і рідкий розріджувач спочатку роблять ізотонічним використовуючи сіль або глюкозу. Такі водні розчини особливо придатні для призначення у вигляді внутрішньовенних, внутрішньом'язових, підшкірних і інтраперитональних ін'єкцій. В цьому контексті, одержання всіх цих розчинів в стерильних умовах виконується за стандартними фармацевтичними методиками, сч ру) добре відомі спеціалістам в цій галузі.

Для цілей трансдермального (наприклад, місцевого) введення, одержують розведені стерильні, водні або і) частково водні розчини (звичайна концентрація від приблизно 0,195 до 595), або інші подібні парентеральні розчини.

Відомі способи одержання різних фармацевтичних композицій з певною кількістю активного інгредієнту, або со зо будуть очевидні в світлі цього опису для спеціаліста в цій галузі. Приклади способів одержання фармацевтичних композицій дивіться в Кетіпдіоп'з Рпагтасеціїса! Зсіепсез. Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еазіег, Ра., 150 Едіп - (1975). с

Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть містити, наприклад, 0,000195-9596 сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. В ме) будь якому випадку, композиція або рецептура, що призначається, буде містити ефективну кількість для ї- лікування захворювання/стану у суб'єкта, що зазнає лікування.

Зазвичай, сполука Формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми буде призначатись у формі підходящої рецептури. Далі тільки з ціллю ілюстрації приведені приклади рецептур і вони не повинні розглядатись як такі, що обмежують рамки « представленого винаходу. з с В наступних рецептурах термін "активний інгредієнт" означає сполуку Формули І, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. ;» Рецептура 1: Желатинові капсули

Великі желатинові капсули одержують використовуючи наступні компоненти: ! ния -І Інгредієнт Кількість (мг/капсулу)

Активний інгредієнт 0,25-100 (95) Крохмаль, НЕ 0о-650 г) Крохмаль у вигляді порошку 0-50 їз 50 Рідкий силікон 350 0-15 со Рецептуру таблеток одержують використовуючи слідуючи інгредієнти:

Рецептура 2: Таблетки

Інгредієнт Кількість (мг/пігулці) 52 Активний інгредієнт 0,25-100

ГФ) Целюлоза, мікрокристалічна 200-650 г) Діоксид кремнію 10-650

Стеаринова кислота 5-15 бо Компоненти змішують і формують у таблетки.

Альтернативно, таблетки з вмістом 0,25-100 мг активного інгредієнту одержують наступним чином:

Рецептура 3: Таблетки

Інгредієнт Кількість (мг/пігулці) б5 Активний інгредієнт 0,25-100

Крохмаль 45

Целюлоза, мікрокристалічна 5

Полівінілпіролідон (у вигляді 1095 водного розчину) 4

Натрію целюлозикарбоксиметил 4,5

Стеарат магнію 0,5

Тальк 1

Активний інгредієнт, крохмаль і целюлозу пропускають крізь сито Мо45 меш і змішують. Розчин полівінілліролідону змішують з одержаним порошком і одержану суміш пропускають крізь сито Мо14 меш. 70 Одержані таким чином гранули сушать при 050-609 і пропускають крізь сито Мо18 меш. Натрію крохмалькарбоксиметил, стеарат магнію і тальк пропускають крізь сито МобОо меш і додають до гранул, після чого, все змішують і одержану суміш завантажують в таблетуючу машину для одержання таблеток.

Суспензії, що містять 0,25-100мг активного інгредієнту на кожну 5мл дозу одержують наступним шляхом:

Рецептура 4: Суспензії й ня

Інгредієнт Кількість (мг/мл)

Активний інгредієнт 0,25-100мг

Натрію целюлозикарбоксиметил Бомг

Сироп 1,25мг

Розчин бензойної кислоти О1Омл

Органолептичний коригент Ям.

Барвник Ям.

Очищена вода до Бмл ре Активний інгредієнт пропускають крізь сито Мо45 меш і змішують з карбоксиметилнатрієм целюлози і сиропом до одержання рівномірної пасти. Розчин бензойної кислоти, органолептичний коригент і барвник розводять (о) деякою кількістю води і додають при перемішуванні. Потім додають достатню кількість води до одержання потрібного об'єму.

Одержували такий аерозольний розчин, що містять слідуючи інгредієнти: со 20 Рецептура 5: Аерозоль «

Інгредієнт Кількість (ваг. 95)

Активний інгредієнт 0,25 о

Етанол 25,75 Гео)

Пропелант 22 (Хлордифторметан) 74,00 і -

Активний інгредієнт змішують з етанолом і до суміші додають порцію пропеланту 22, охолодженого до 302 і поміщають в придатну посудину. Бажану кількість тоді поміщають в стальний контейнер і розводять достатньою кількістю пропеланту. Заряджений контейнер споряджають клапаном. «

Супозиторії одержують наступним чином: З с т0 Рецептура 6: Супозиторії

Із» Інгредієнт Кількість (мг/супозиторії)

Активний інгредієнт 250

Гліцериди насичених жирних кислот 2000 - Активний інгредієнт пропускають крізь сито МобО меш і суспендують при нагріванні з гліциридами насичених о жирних кислот, використовуючи мінімальну температуру. Суміш виливають в супозиторні формочки вмістом 2гі охолоджують. о Внутрішньовенну рецептуру одержують наступним чином: їз 20 Рецептура 7: Розчин для внутрішньовенної ін'єкції (Фе) Інгредієнт Кількість

Активний інгредієнт 2БмМг

Ізвотонічний розчин солі 100Омл

Розчин, вище вказаних інгредієнтів, призначається пацієнту внутрішньовенно.

Ф, ОСНОВНІ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНІ МЕТОДИКИ іме) 300 і 400МГЦ "Н ЯМР спектри знімали на спектрометрах Магіап Опіу 300-- або 400 спектрометрі (Мапап Со.,

Раїо АЮ, СА) споряджених двома ВЧ каналами, непрямим детектором і градієнтами пульсуючого поля (тільки по 60о осі 7). Спектри зазвичай знімали при температурі близько кімнатної (2122) і використовували стандартний автозамок і автошим регулятор для шимування зразків. Хімічний зсув виражали в мільйонних частках відносно тетраметилсилану. Вигляд піків позначали наступним чином: с, синглет; д, дублет; т, триплет; к, квартет; м, мультиплет; шс, широкий синглет. Резонанс позначали як спроможність до обміну, що не проявляється в роздільних ЯМР експериментах, при додаванні декількох краплин 020. Масспектри хімічної іонізації при 65 атмосферному тиску (ХІАТМС) одержували на Рісопс Ріаногт ІІ або спектрометрі Місготазз 7МО (Місгозтавзв,

Мапспезіег, Ш.К.). Коли описана інтенсивність хлор- або бром- вмісних іонів, спостерігається очікуване відношення інтенсивностей (приблизно 3:11 для ЗСІ/3/"С|І-вміщуючих іонів і 1:11 для "Вг/9Вг-вміщуючих іонів) і

М грунтується на СІ і "Ву. В деяких випадках приведені тільки дані "Н ЯМР і ХІАТМС.

Колонкова хроматографія проводилась або на ВакКег силікагель (40 у м) (9У.Т.ВакКег, РПАйїрериго, М.).) або силікагель 60 (ЕМ бЗсіепсевз, (сіррвіомуп, М.).) в скляній колонці або на Ріазпй 12, 40 або 75 (Віоїаде) (СпагіоцевзмуйШе, МА) колонках під низьким тиском азоту. Радіальну хроматографію проводили використовуючи

Спготаїйоігоп (Наїтізоп Кезеагсі, Раїо АМо, СА). Якщо не вказано інше, реагенти, що використовувались, одержувались з комерційних джерел. Диметилформамід, 2-пропанол, метанол, диметилсульфоксид, 1,2-дихлоретан, тетрагідрофуран, толуол, дихлорметан і інші розчинники, що використовувались в реакціях в 70 якості розчинників, були зневоднені і одержувались від АїЇдгісй Спетіса! Сотрапу (Мім'"аКее, МУУізсопвіп).

Мікроаналіз здійснювали використовуючи Зспулаг2Корії Місгоапаїуміса! І арогаїогу, МУоодзіде, МУ. Під терміном "концентрування у вакуумі" і "упарювання у вакуумі" слід розуміти видалення розчинника на роторному випаровувачі з водяним насосом на температурі бані менше ніж 902С. Реакції, що проводили при "0-202С" або "0-25907", починали з охолодження колби льодяною банею, яка потім прибирається, і колба нагрівається до 75 кімнатної температури протягом декількох годин. Під абревіатурою "хв." і "г" розуміють "хвилини" і "години", відповідно.

ПРИКЛАД 1

Гідрохлорид 5-аміно-2-хінолону

Розчин б5-нітро-2-хінолону (12,37г, б5ммоль) (одержували як описано в Саррзв, 9У.О0.; Натійоп, С.5.У.Ат. 20 Спет. бос. 1938, 60, 2104) в ЕЮН (17бмл) в атмосфері азоту обробляли ЗпсСі оеНоО (73,4г, 325ммоль).

Гетерогенну реакційну суміш перемішуванні при 232С протягом 2 годин і нагрівали із зворотнім холодильником протягом 2 годин. Одержану гетерогенну суміш охолоджували до 2329С і фільтрували. Твердий матеріал розтирали з НСІ (1М водний розчин, 788мл, 78ммоль) із зворотнім холодильником протягом 1 години, 25 охолоджували до 232 і фільтрували одержуючи 10,08г бажаного продукту (7895 вихід). сч

ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йдв) 5 6,42 (5, 9-10, 1). 6,71 (д, У-7,6, 1Н), 6,81 (д, 9-8, 1Н), 7,27 (д, 9-8, (8) 1Н), 8,04 (д, 9-10, 1Н), 11,71 (шс, 1Н).

ХІАТМС 161 |ІМА1|"

ПРИКЛАД 2 со зо Гідрохлорид 5-гідразино-2-хінолону

Розчин гідрохлориду 5-аміно-2-хінолону (10,08г, 51,2ммоль) в НС (концентрована, 42,7мл) і НоО (18,2мл) - при 02С обробляли по краплям розчином Мамо » (3,53г, 51,2ммоль) в НО (26,4мл) підтримуючи температуру «9 нижче 52. Одержану червону суспензію залишали 02С і перемішували протягом 1 години.

В окремій трьохгорлій круглодонній колбі спорядженій механічною мішалкою, до 02 охолоджували суспензію о 35 ЗпСіІ»еНьоО (25,41г, 112,бммоль) в НСЇІ (концентрована, 34,2мл) і НгО (93,9 мл). Суспензію обробляли по краплям ї- червоною суспензією діазонієвої солі одержаної вище, підтримуючи температуру нижче 5920. Реакційну суміш нагрівали до 232С і перемішували протягом З годин. Одержану суспензію фільтрували. Зібрану тверду речовину розтирали з НСІ (1М водний розчин, 61,4мл, 61,4ммоль) при 232С протягом 30 хвилин. Тверду речовину збирали « фільтруванням одержуючи 7,88г бажаного продукту (7390 вихід). - 70 ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 6,43 (5, 9-10, 1Н), 6,63 (д, 9-8, 1Н), 6,88 (д, 9-8, 1Н), 7,38 (т, 9-8, 1Н), с 7,98 (д, 9-10, 1Н), 8,97 (шс, 1Н), 10,40 (шс, 1Н), 11,77 (шс, 1Н). :з» ХІАТМС 176 (МАГ

ПРИКЛАД З

Метил 5-циклопропіл-1 -(2-хінолон-5-іл)-1 Н-піразол-4-карбоксилат -1 Розчин метил З-циклопропіл-2--(диметиламінометилен)-3З-оксопропаноату (7,85г, 39,6ммоль) в ЕЮН (257мл) обробляли в атмосфері азоту триетиламіном (7,77мл, 55,8ммоль), після чого гідрохлоридом (95) 5-гідразино-2-хінолону (7,88г, 37,2ммоль). Одержану гетерогенну реакційну суміш нагрівали із зворотнім сю холодильником протягом 4 годин і охолоджували до 232. Утворювався блідо-жовтий твердий осад, який збирали фільтруванням одержуючи 5,06г бажаного продукту (4495 вихід). о "Н ЯМР (З300МГЦц, ДМСО-йв) 5 0,59-0,73 (ш 4Н), 1,87 (м, 1Н), 3,79 (с, 1Н), 6,54 (д, 9-10, 1Н), 7,17 (д, о -10, 1Н), 7,34 (д, 9- 7,5, 1Н), 7,49 (д, 9-8, 1Н), 7,66 (т, 9-8, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 12,10 (шс, 1Н).

ХІАТМСОЗ19|М 1

ПРИКЛАД 4 5-Циклопропіл-1-(2-хінолон-5-іл)-1Н-піразол-4-карбонова кислота

Суспензію метил 5-циклопропіл-1-(2-хінолон-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоксилату (5,06бг, 16б,4ммоль) в ТГФ іФ) (81,вмл) і Меон (40,9мл) обробляли ГІОН (1М водний розчин, 81,8мл, 81,8ммоль) і нагрівали із зворотнім ко холодильником протягом 2,5годин. Одержану гетерогенну суміш охолоджували до 2320. Меон і ТГФ видаляли у вакуумі. Одержану суспензію охолоджували до 09Сб і підкислювали до рНЗ-4 використовуючи НС бо (концентрована). Суміш фільтрували. Одержували 4,94г твердої речовини бажаного продукту (10095 вихід).

ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 0,58 (5, 9-44, 2Н), 0,64 (д, 9-8, 2Н), 1,82 (м, 1Н), 6,50 (д, 9-10, 1Н), 7,12 (д, 9-10,1Н), 7,27 (д, 9У-7,6, 1), 7,44 (д, 92-84, 1Н), 7,60 (т, 9-8, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 12,03 (шс, 1Н), 12,38 (шс, 1Н).

ХІАТМС 296 |МА1|" 65 ПРИКЛАД 5

Гідрохлорид (|5-циклопропіл-1-(2-хінолон-5-іл)-1Н-піразол-4-карбонілі|гуанідину

Розчин 5-циклопропіл-1-(2-хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (13,27г, 45,0ммоль) в ЗОСІ» (бОмл) нагрівали із зворотнім холодильником протягом 1 години. Надлишок 5ОСІ о видаляли у вакуумі. Залишок обробляли сухим толуолом і концентрували у вакуумі. Розчин твердого залишку в ТГФ (5Омл) обробляли /Возчином гідрохлориду гуанідину (15,47г, 162ммоль) в Маон (2М водний розчин, 162мл, 324ммоль) в атмосфері азоту. Одержану суміш перемішували при 232 протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі видаляючи ТГФ. Водний шар охолоджували до 02 і підкислювали до рНеО. Блідо-жовтий твердий осад збирали одержуючи 11,41г вільної основи бажаної сполуку. Розчин твердої речовини в Меон (700мл) обробляли НСІ (1М в ефіру, 84,9мл, 84,9ммоль). Об'єм розчинника зменшували у вакуумі. Одержану блідо-коричневу тверду 70 речовину збирали одержуючи 8,49г (5195 вихід). (Додаткову кількість вільної основи можна одержати шляхом екстракції водного шару використовуючи Е(ФАс-ТГФ(1:1)). "НН ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 0,51 (шй 2М), 0,70 (дд, У-2, 8,4, 2Н), 1,92 (м, 1Н), 6,53 (дд, 9-1,6, 10, 1Н)У, 7,17 (д, 9-10, 1Н), 7,32 (д, 9У-7, 1Н), 7,48 (д, 9-84, 1Н), 7,64 (т, 9У-8,2, 1Н), 8,34 (шс, 2Н), 8,60 (шс

ЗН), 11,64 (с, 1Н), 12,10 (с, 1Н).

ХІАТМС 337 |МА1|"

ПРИКЛАД 6

Ідентифікація |5-циклопропіл-1-(2-хінолон-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоніл|ігуанідину в зразках плазми людини за допомогою рідинної хроматографії (РХ)/масспектроскопії (МСУМС і РХ/ЯМР

Людям внутрішньовенно вводили моногідрохлорид моногідрату 5-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоніл|гуанідину. Зразки плазми людини об'єднували і протеїни осаджували двома об'ємами ацетонітрилу. Після центрифугування, надосадкову рідину концентрували на водяній бані з Мо при 4020.

Аліквоту (10Омкл або 50мкл) концентрованого зразка вводили в РХ/МС/МС прилад споряджений колонкою 7ограх БЕх-С8 4,6х 150мм, аналізували на масспектрометрі РЕ Зсіех АРІ 2000 або Ріппідап РХО іконтролювали СМ за допомогою УФ детектору з довжиною хвилі 254нм. Елюент з колонки розділяли, так що 595 елюенту Ге) подавалось до масспектрометру і залишок подавався до УФ детектору. Аналізи проводили використовуючи швидкість потоку рухливої фази Імл/хвилину, де рухлива фаза містила 5мМ форміату амонію (рНЗ,О), в якості розчинника А і ацетонітрил, в якості розчинника Б. Градієнт становив 5/95- 40/60 В/А протягом 20 хвилин після початку введення протягом З хвилин. За цих умов РХ детектували метаболіт з часом утримання 11,8 хвилин со (Б-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоніл|ігуанідин детектували на 13,7 хвилині). Різниця в 16 «г масових одиниць між (|5-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоніл|гуанідином (т/2 321) і метаболітом (т/2 337) плазми людини, що він утворюється в наслідок окислення. Іонний спектр РХ/МС/МС протонованого ме) метаболіту з т/2 337 (ІМ--НІ) показав присутність іонів з т/2 278, 260, 250, 236, 223 і 208. со

Солі видаляли із згаданого вище концентрованого зразку за допомогою твердофазною екстракції. Зразок

Зо концентрували до вмісту метаболіту приблизно 5-1О0мкг. 5Омкл цього зразку вводили в прилад РХ/ЯМР - споряджений колонкою 7ограх КхХ-С8 4,6 х 150мм, аналізатором ВгиКег 5О00МГцЦ ЯМР спектрометру і контролювали за допомогою УФ детектору з довжиною хвилі 235нм. Аналізи проводили використовуючи швидкість потоку рухливої фази 1 мл/хвилину, де рухлива фаза містила 15мММ дейтерованого водного розчину « мурашиної кислоти з рНЗ,З одержаного використовуючи дейтерований гідроксид амонію в 050, що 7 70 використовували в якості розчинника В, і ацетонітрил-дз, в якості розчинника Г. Градієнт становив 5/95-20/80 с В/Г протягом 17 хвилин після початку введення протягом З хвилин. Бажаний метаболіт фіксували за допомогою з ЯМР аналізу використовуючи методику зупинку потоку з піком на 13,6 хвилині. Спектр протонного ЯМР і СО5У спектр метаболіту людини містили два дублети (6,64 і 7,41м.ч.), які зв'язані один з одним, але не з будь-якими іншими піками. Відсутність піку при 8,92м.ч., що присутній в спектрі 75 (б-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідину, підтверджує, що 2-положення хінолінового їв. кільця зазнало окислення. Виходячи з цих даних була визначена структура метаболіту - (95) І(Б-циклопропіл-1-(2-хінолон-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоніл|ігуанідин. Порівняння "Н РХ/ЯМР спектру метаболіту з сю спектром його синтетичного аналогу гідрохлориду (б-циклопропіл-1-(2-хінолон-5-іл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідину, одержували як описано в Прикладі 5, т. підтвердило структурну відповідність.

ІЧ е)

Claims (30)

Формула винаходу

1. Сполука Формули Ф) іме) 60 б5 о Мне ; Формула Ж щ / Х М Мн, о М Схх Сг М о н її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, при умові, що вказана сполука не є (5-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоніл|гуанідином.

2. Сполука за п. 1, що являє собою (|5-циклопропіл-1-(2-хінолон-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоніліІгуанідин, або її фармацевтично прийнятна сіль.

3. Спосіб зменшення ушкодження тканини внаслідок ішемії або гіпоксії, при якому призначають ссавцю, що потребує такого лікування, терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з пунктом 1, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. Га

4. Спосіб згідно з пунктом З, в якому тканиною є тканина серця, мозку, печінки, нирки, легені, кишки, м'язів скелета, селезінки, підшлункової залози, нервова тканина, тканина спинного мозку, сітківки, судин або о кишок.

5. Спосіб згідно з пунктом З, в якому кількість сполуки згідно з пунктом 1, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми становить від приблизно ее) 0,01 мк/кг/день до приблизно 50 мк/кг/день.

6. Спосіб згідно з пунктом 5, в якому ссавцем є чоловік або жінка. М

7. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому згаданою тканиною є тканина серця. со

8. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому згаданою тканиною є тканина мозку.

9. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому згаданою тканиною є тканина печінки. і.

10. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому згаданою тканиною є тканина нирки. -

11. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому згаданою тканиною є тканина легені.

12. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому згаданою тканиною є тканина кишки.

13. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому згаданою тканиною є тканина м'язів скелета. «

14. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому згаданою тканиною є тканина селезінки.

15. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому згаданою тканиною є тканина підшлункової залози. 8 с

16. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому згаданою тканиною є нервова тканина. ц

17. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому сполуку призначають з профілактичною метою. "»

18. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому сполуку призначають перед хірургічною операцією.

19. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому сполуку призначають перед операцією на серці.

20. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому сполуку призначають під час хірургічної операції. -І

21. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому сполуку призначають під час операції на серці.

22. Спосіб згідно з пунктом б, в якому сполуку призначають протягом двадцяти чотирьох годин після о хірургічної операції. оз

23. Спосіб згідно з пунктом б, в якому сполуку призначають протягом двадцяти чотирьох годин після операції на серці. ть

24. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому ушкодженням тканини внаслідок ішемії є ішемічне ушкодження, яке є (Че наслідком трансплантації органа.

25. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому сполуку призначають для запобігання періоперативному ішемічному ушкодженню міокарда.

26. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку згідно з пунктом 1, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і фармацевтично прийнятний Ф, носій, розчинник або розріджувач. ко

27. Фармацевтична композиція для зменшення ушкодження тканини внаслідок ішемії або гіпоксії, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з пунктом 1, її пролікарську форму або фармацевтично бо прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і фармацевтично прийнятний носій, розчинник або розріджувач.

28. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому сполуку призначають перед, під час і після хірургічної операції.

29. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому сполуку призначають перед, під час і після операції на серці.

30. Спосіб одержання (|5-циклопропіл-1-(2-хінолон-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоніл|Ігуанідину, що полягає у 65 введенні (5-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбонілІгуанідину людині.

Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 7, 15.07.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.

с о с

« со со і - ші с ;»

-І (95) (95) їз 50 ІЧ е)

Ф) іме) 60 б5