UA73348C2 - Sodium-hydrogen exchanger inhibitor of the type 1 (nhe-1) - Google Patents
Sodium-hydrogen exchanger inhibitor of the type 1 (nhe-1) Download PDFInfo
- Publication number
- UA73348C2 UA73348C2 UA2002108497A UA2002108497A UA73348C2 UA 73348 C2 UA73348 C2 UA 73348C2 UA 2002108497 A UA2002108497 A UA 2002108497A UA 2002108497 A UA2002108497 A UA 2002108497A UA 73348 C2 UA73348 C2 UA 73348C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- tissue
- prodrug form
- pharmaceutically acceptable
- formula
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 10
- 102000052126 Sodium-Hydrogen Exchangers Human genes 0.000 title 1
- 108091006672 Sodium–hydrogen antiporter Proteins 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 78
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 claims abstract description 16
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 205
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 131
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 131
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 82
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 38
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 32
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 26
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 18
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 13
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 11
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims description 8
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 claims description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 7
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 6
- -1 5-cyclopropyl-1-(quinolin-5-yl )-1H-pyrazole-4-carbonyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims 1
- 210000004923 pancreatic tissue Anatomy 0.000 claims 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 5
- 102100030980 Sodium/hydrogen exchanger 1 Human genes 0.000 abstract 4
- 108010093115 growth factor-activatable Na-H exchanger NHE-1 Proteins 0.000 abstract 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 10
- 101100419015 Hordeum vulgare RPS27 gene Proteins 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000005961 cardioprotection Effects 0.000 description 8
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 8
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 8
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 7
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 7
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- HDODLESYIRAYEI-UHFFFAOYSA-N 5-hydrazinyl-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)C=CC2=C1C=CC=C2NN HDODLESYIRAYEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 3
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 3
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITRWVVBYHGCODN-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)C=CC2=C1C=CC=C2N ITRWVVBYHGCODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 2
- 208000021908 Myocardial disease Diseases 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012468 concentrated sample Substances 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 229930182851 human metabolite Natural products 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000012105 intracellular pH reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQAIHUAFFHENCC-UHFFFAOYSA-N methyl 5-cyclopropyl-1-(2-oxo-1h-quinolin-5-yl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=NN(C=2C=3C=CC(=O)NC=3C=CC=2)C=1C1CC1 VQAIHUAFFHENCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000009092 tissue dysfunction Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWCPQPFOPUCWPH-UHFFFAOYSA-N 1-(oxomethylidene)guanidine Chemical group NC(=N)N=C=O KWCPQPFOPUCWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKHBJYFFALMACQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-benzylphenyl)ethanamine Chemical class NCCC1=CC=CC(CC=2C=CC=CC=2)=C1 UKHBJYFFALMACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDXHHHGZRLHWHJ-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-1-(2-oxo-1h-quinolin-5-yl)pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=NN(C=2C=3C=CC(=O)NC=3C=CC=2)C=1C1CC1 NDXHHHGZRLHWHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDXBRVCQGGKXJY-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-n-(diaminomethylidene)-1-quinolin-5-ylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(N)=NC(=O)C=1C=NN(C=2C3=CC=CN=C3C=CC=2)C=1C1CC1 GDXBRVCQGGKXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 244000212312 Blighia sapida Species 0.000 description 1
- 235000011349 Blighia sapida Nutrition 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 241000632511 Daviesia arborea Species 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 244000078127 Eleusine coracana Species 0.000 description 1
- 235000013499 Eleusine coracana subsp coracana Nutrition 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000801088 Homo sapiens Transmembrane protein 201 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000012565 NMR experiment Methods 0.000 description 1
- AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C[Na] Chemical compound OC(=O)C[Na] AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150071716 PCSK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100033708 Transmembrane protein 201 Human genes 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- RGTGNSLGFMHBDM-UHFFFAOYSA-J [Zn++].[Cd++].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O Chemical compound [Zn++].[Cd++].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O RGTGNSLGFMHBDM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002171 ethylene diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000000193 eyeblink Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000037806 kidney injury Diseases 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 229940103105 mapap Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 description 1
- 230000010016 myocardial function Effects 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- AMMGCGVWJMRTQI-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(=C)OC(Cl)=O AMMGCGVWJMRTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 235000002079 ragi Nutrition 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- FNXKBSAUKFCXIK-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;8-hydroxy-7-iodoquinoline-5-sulfonic acid Chemical class [Na+].OC([O-])=O.C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FNXKBSAUKFCXIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 235000008979 vitamin B4 Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Treatment Of Water By Ion Exchange (AREA)
- Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується інгібітору натрій-іонного обмінника типу 1 (МНЕ-1). 2 Ішемічне ушкодження міокарда може виникати у амбулаторних пацієнтів, також як і у періоперативних пацієнтів і може приводити до раптової смерті, інфаркту міокарда або застійної серцевої недостатності. Існує постійна медична необхідність у запобіганні або зменшенні ішемічного ушкодження міокарда, зокрема, періоперативного інфаркту міокарда. Як очікується, така терапія, допоможе зберегти багато життів і зменшить кількість госпіталізацій, підвищить якість життя і зменшить загальні витрати за охорону здоров'я пацієнтів 70 трупи високого ризику.
Фармакологічний кардіозахист здатний зменшити виникнення і розвиток інфаркту міокарда і розладу, що зустрічається при хірургічних втручаннях (періоперативних). На додаток до зменшення ушкодження міокарда і покращення пост-ішемічної функцію міокарда у пацієнтів з ішемічною хворобою серця, кардіозахист також буде зменшувати кількість випадків серцевих захворювань і смертності в наслідок інфаркту міокарда і розладів у 12 пацієнтів "групи ризику" (таких, що мають 65 років, незвиклих до фізичного навантаження, з коронарною хворобою серця, страждають на цукровий діабет, гіпертензію) що потребують несерцевого хірургічного втручання.
Ще не повністю зрозумілі механізм(и), що відповідають за ушкодження міокарда, що спостерігається після ішемії і реперфузії.
Мається багато публікацій, що стосуються використання похідних гуанідину для лікування, наприклад, аритмії.
Нещодавня заявка на патент, РСТ//В99/00206, що опублікована під номером У/О 99/43663 2 вересня 1999, опис якої включений сюди в якості посилання, стосується різних інгібіторів МНЕ-1 включаючи (б-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин. в публікації також згадується, що с "переважними солями тільки що згаданої сполуки є моно- або ди-мезилатні солі" Одна група переважних Ге) сполук, якими є гідроксихінолінові сполуки, описана в пункті 102 опублікованої заявки. Зрозуміло, деякі з цих гідроксихінолінів можуть існувати в декількох таутомерних формах, таких як форма хінолону, як описано в цій заявці на патент. Крім того, заявка ОЗ 60/162,374 праву на яку передані звичайним чином, що була подана 29 жовтня 1999, стосується кристалічних форм описаного вище інгібітору МНЕ-1. со
Заявка РСТ/РО7/04650 опублікована 25 червня 1998 стосується М-І(заміщених п'ятичленних «Її гетероарил)|гуанідинів корисних в якості інгібіторів обміну Ма"/Н" і тому використовуються для лікування різних захворювань, таких як гіпертензія, аритмія, стенокардія, інфаркт міокарда, артеріосклероз і ускладнень о викликаних діабетом. Го)
Таким чином, існує потреба і продовжується пошук в цій галузі сполук придатних для лікування періоперативної ішемії міокарда. -
Цей винахід стосується сполуки Формули (г) мне
Ж « / ї кі Мне - - вчи . є» Со Формула "Ми - її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської оо форми, при умові, що не містить |(5-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин.
Фраза, що тут використовується, "її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки і або згаданої пролікарської форми" включає умову, що не містить ї» 20 |б-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин.
Цей винахід також стосується, по суті чистого со (б-циклопропіл-1-(2-хінолон-5-іл)-1-іл-піразол-4-карбоніл| уанідину або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки.
Альтернативно, згадана вище сполука має назву 25 |б-циклопропіл-1-(2-хінолон-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоніл|гуанідин. Переважною сіллю є сіль хлорводневої
Ф! кислоти, і найбільш переважно, моногідрохлоридна сіль.
Іншим аспектом цього винаходу є спосіб лікування ссавця (наприклад, людини), що має захворювання або о стан опосередкований МНЕ-1 шляхом призначення ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки Формули
І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської 60 форми.
Інший аспект цього винаходу стосується способу зменшення ушкодження тканини (наприклад, значного запобігання ушкодження тканини, включаючи захист тканини) в наслідок ішемії, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці), який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки
Формули І!, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої бо пролікарської форми.
Переважними ішемічними тканинами узятими окремо або у групі є тканини серця, мозку, печінки, нирки,
легені, кишки, м'язів скелету, селезінки, підшлункової залози, нервові тканини, тканини спинного мозку, сітківки, судин або кишок. Особливо переважною ішемічною тканиною є тканина серця. Особливо переважно, що сполука Формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми призначається для запобігання періоперативного ішемічного ушкодження міокарда.
Переважно, сполука Формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми призначається з профілактичною ціллю.
Ішемічне ушкодження може мати місце під час трансплантації органу в орган або в пацієнта.
Переважно, сполука Формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки 70 або згаданої пролікарської форми призначається перед, під час і/або незабаром після початку операції на серці або несерцевого хірургічного втручання.
В одному з аспектів цього винаходу сполука Формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми призначається локально.
Переважна доза сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої 7/5 бполуки або згаданої пролікарської форми становить від приблизно 0,01 до 100мк/кг/день. Особливо переважна доза сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми становить від приблизно 0,01 до 5Омк/кг/день.
Інший аспект цього винаходу стосується способу зменшення ушкодження тканини міокарда (наприклад, значного запобігання ушкодження тканини, включаючи захист тканини) під час хірургічної операції (наприклад, го Шунтування коронарної артерії (САВО), операція на судинах, підшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика (РТСА), трансплантація органу або інші несерцеві операції), що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Інший аспект цього винаходу стосується способу зменшення ушкодження тканини міокарда (наприклад, с ов Значного запобігання ушкодження тканини, включаючи захист тканини) у пацієнтів, що страждають від серцевих захворювань (гострий коронарний синдром, наприклад інфаркт міокарда або нестабільна стенокардія) або і) церебральних ішемічних проявлень (наприклад, удар), що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. со зо Інший аспект цього винаходу стосується способу постійного зменшення ушкодження тканини міокарда (наприклад, значного запобігання ушкодження тканини, включаючи захист тканини) у пацієнтів з діагнозом - - коронарна хвороба серця (наприклад, що передує інфаркту міокарда або нестабільній стенокардії) або пацієнтів, с які мають високий ризик виникнення інфаркту міокарда (наприклад, вік 265 і більше двох факторів ризику виникнення коронарної хвороби серця), що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) ме) зв Ттерапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної ї- солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Інший аспект цього винаходу стосується способу запобігання ішемічного ушкодження, що полягає у постійному оральному вживанні ссавцем, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої « пролікарської форми. з с Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування кардіоваскулярних захворювань, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули |, її ;» пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування атеросклерозу, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми -І або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування гіпертензії, що полягає у призначенні ссавцю о (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми 2) або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування аритмії, що полягає у призначенні ссавцю ве (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми с або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування стенокардії, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування гіпертрофії серця, що полягає у призначенні
Ф) ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської ка форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування захворювань нирок, що полягає у призначенні бо ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування ускладнень обумовлених діабетом, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули |, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. 65 Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування рестенозу, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування захворювань обумовлених проліферацією клітин, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки
Формули І!, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування ракових захворювань, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. 70 Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування фіброзів, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування гломерулярного нефросклерозу, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули |, її /5 пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування легеневого фіброзу, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування цереброішемічних розладів, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування серцевого нападу, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. сч
Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування дисфункції міокарда, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської і) форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування цереброваскулярних захворювань, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули |, її со зо пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування гіпертрофії або гіперплазії органу, що полягає у - призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули |, її с пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Цей винахід також стосується фармацевтичних композиції, які містять сполуку Формули І, її пролікарську ме) форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і фармацевтично ї- прийнятний носій, розчинник або розріджувач.
Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій для зменшення ушкодження тканини в наслідок ішемії що містять терапевтично ефективну кількість сполуки Формули І!, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і фармацевтично « 70 прийнятний носій, розчинник або розріджувач. в с Під терміном "зменшення" мають на увазі часткове запобігання або запобігання, яке хоча є більшим ніж у випадку не вживання сполуки або вживання плацебо, є меншим ніж 10095, на додаток до по суті загального ;» запобігання.
Термін "ушкодження в наслідок ішемії, як тут використовується, стосується станів безпосередньо обумовлених зменшенням току крові до тканини, наприклад, в наслідок тромбу або закупорювання кровоносних -І судин, по яким кров подається до вказаної тканини і, як результат, іпіег аа, зменшення транспорту кисню до такої тканини, ушкодження роботи тканини, розлад роботи тканини і/або некроз. Альтернативно, коли потік крові о або перфузія органу є кількісно адекватною, здатність крові переносити кисень або середовища перфузувати оо орган може зменшуватись, наприклад, при гіпоксимії оточуючого середовища, так що поставка кисню до тканин
Зменшується, що викликає пошкодження роботи тканини, розлади роботи тканини і/або некроз тканини. ве Термін "лікування" або "терапія", як тут використовується, включає запобігання (наприклад, профілактичне) с і паліативне лікування.
Вираз "фармацевтично прийнятна сіль" стосується нетоксичних аніонних солей, що містять аніони, такі як (але не обмежується) хлорид, бромід, йодид, сульфат, бісульфат, фосфат, ацетат, малеат, фумарат, оксалат, дв лактат, тартрат, цитрат, глюконат, метансульфонат (мезилат) і 4-толуолсульфонат. Оскільки може бути присутня більше ніж одна основна функціональна група, вираз включає складні солі (наприклад, дисолі). Вираз також (Ф, стосується нетоксичних катіонних солей, таких як (але не обмежується) натрієвих, калієвих, кальцієвих, ка магнієвих, амонієвих або протонованих бензатинів (М,М'-дибензилетилендіамін), холінів, етаноламінів, діетаноламанів, етилендіамінів, мегламінів (М-метилглюкамінів), бенетамінів (М-бензилфенетиламінів), бо піперазинів або трометамінів (2-аміно-2-гідроксиметил-1,3-пропандіол).
Вираз "пролікарська форма" стосується сполук, що є прекурсорами, які після призначення вивільнюють лікарський засіб іп мімо завдяки деяким хімічним і фізіологічним процесам, наприклад, пролікарський засіб під дією фізіологічного рН або діє ферменту перетворюється у лікарський засіб. Знову, при умові, що не містить (б-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин. 65 Термін "фармацевтично прийнятний" стосується носія, розріджувача, ексципієнтів і/або солі, що повинні бути сумісними з іншими інгредієнтами рецептури, і які не є шкідливими для особи, що їх вживає.
Як тут використовується, термін "реакційно інертний розчинник" і "інертний розчинник" стосується розчинника або суміші розчинників, які не взаємодіють з вихідними сполуками, реагентами, проміжними сполуками або продуктами таким чином, що це негативно впливає на вихід бажаного продукту.
Повинно бути зрозуміло, що сполуки цього винаходу можуть існувати у радіоміченій формі, тобто, сполуки можуть містити один або більшу кількість атомів, що мають атомну масу або атомне число, яка відрізняється від атомної маси або масового числа, що зазвичай зустрічається у природі. Радіоїзотопами водню і вуглецю є 2Н, ЗН і "С, відповідно. Сполуки цього винаходу, які містять ці радіоіїзотопи і/або інші радіоізотопи інших атомів підпадають під рамки цього винаходу. Радіоіїзотопи тритію, тобто, ЗН, і вуглецю-14, тобто, 11б, є 70 особливо переважними, що обумовлено легкістю їх одержання і детектування. Радіомічену сполуку Формули можна одержати використовуючи методики добре відомі спеціалістам в цій галузі. Відповідно, такі радіомічені сполуки можна одержати використовуючи методики описані на Схемах і/або в Прикладах нижче замінюючи легкодоступним ізотопміченим реагентом реагент не мічений ізотопом.
Інші особливості і переваги будуть зрозумілі з опису і формули винаходу, які розкривають винахід.
Сполука Формули | є людським метаболітом |б-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоніліІгуанідину. її було ідентифіковано в зразках плазми людини, одержаних після внутрішньовенного введення (б-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоніл|ігуанідину людям. Структуру цієї сполуки було незалежно підтверджено хімічним синтезом. в іншому аспекті цього винаходу (б-циклопропіл-1-(2-хінолон-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоніл|ігуанідин можна одержати шляхом введення |б-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоніл|г уанідину в людину і виділення бажаного метаболіту з плазми. Альтернативно, нема необхідності виділяти метаболіт з людини після його продукування іп мімо.
Зазвичай, сполуку цього винаходу можна одержати за методами, які включають методи аналогічні відомим з хімічної літератури, зокрема, в світлі опису приведеного тут. Деякі методи одержання сполуки цього винаходу забезпечуються наступним винаходом і ілюструються наступною реакційною схемою. Інші способи описані в с експериментальній частині. о
Далі приведений детальний опис синтетичного аспекту винаходу: . . нн ін - 02-х ій о о г о «
І ' І со (ери ов раї о "в ї-
Й ня
Х-- " он ов' г г ГА « ту нн : їде о, с о - о Н о ;» ' м у
Згідно з схемою приведеною вище, сполуку формули ІА (одержували як описано в Саррз, 9У.0.; Натійоп, С.5. 3). Ат. Спет. Зос. 1938, 60, 2104) розчиняють в протонному розчиннику, такому як етанол і обробляють - прийнятним відновлюючим агентом, таким як дигідрат хлориду олова. Одержану суміш перемішують при о температурі від приблизно 02С до приблизно 11523 протягом від приблизно 30 хвилин до приблизно 24 годин.
Одержану суміш охолоджують до приблизно 232С і фільтрують. Одержану тверду речовину очищають о придатним шляхом, таким як обробка хлорводневою кислотою (наприклад, 1М водний розчин) приблизно при їз 20 1002С протягом приблизно 1 години, охолоджують до приблизно 232С і фільтрують одержуючи сполуку формули
ІП у вигляді її хлорводневої солі. Альтернативно, сполуку формули І можна виділити з реакційної суміші у со вигляді вільної основи шляхом підлуговування неорганічною основою, і екстрагуванням прийнятним органічним розчинником. Сполуку формули Ії можна виділити у формі інших солей. Інші способи відновлення, що будуть забезпечувати це відновлення, відомі спеціалістам в цій галузі, і як приклад, каталітичне гідрування. 29 Сполуку Формули ІІ діазотують у хлорводневій кислоті і воді використовуючи нітрит натрію при температурі
ГФ) приблизно 02С протягом від приблизно 15 хвилин до приблизно 2 годин. Одержаний розчин діазонієвої солі т відновлюють прийнятним відновлюючим агентом, таким як дигідрат хлориду олова в хлорводневій кислоті і воді при температурі від приблизно 02С до приблизно 232С протягом від приблизно 30 хвилин до приблизно 6 годин.
Одержану тверду речовину збирають фільтруванням використовуючи прийнятний спосіб, такий як розтирання з 60 хлорводневою кислотою (наприклад, 1М водний розчин) при температурі приблизно 232 протягом приблизно
ЗО хвилин. Сполуку формули ІІІ збирають фільтруванням у вигляді хлорводневої солі. Альтернативно, сполуку формули І можна виділити з реакційної суміші у вигляді вільної основи шляхом підлуговування неорганічною основою і екстрагування прийнятним органічним розчинником. Сполуку формули ІП також можна виділити у вигляді інших солей. Інші відновлюючі агенти, що будуть використовуватись в цьому перетворенні відомі б5 спеціалісту в цій галузі.
Сполуку формули ІМ одержують за способами відомими спеціалісту в цій галузі, такі як реакція диалкілацеталю М,М-диалкілформаміду, наприклад, диметилацеталю М,М-диметилформаміду з естером
З-циклопропіл-3-оксопропанової кислоти при температурі від приблизно 232 до приблизно 11593 протягом від приблизно 1 години до приблизно 4 годин в присутності або у відсутності кислотного каталізатору. Група В! і 2 є, відповідно, будь якою алкільною, циклоалкільною, циклоалкілалкільною або арилалкільною групою. Крім того, дві 2 групи можуть бути зв'язані разом утворюючи циклічний замісник.
Сполука формули ІМ взаємодіє з сполукою формули І в спиртовому розчиннику, такому як етанол при температурі від приблизно 232С до приблизно 11523 протягом від приблизно 15 хвилин до приблизно 12 годин. 70 Коли сполука формули І використовується у вигляді гідрохлоридної солі, корисно проводити реакцію в присутності надлишку ненуклеофільної основи, такої як триетиламін. Сполуку формули М збирають фільтруванням. Альтернативно, сполуку формули М можна виділити за допомогою інших методів, таких як концентрування з наступним додаванням води і екстракції придатним органічним розчинником. Альтернативно, сполуку формули М можна одержати використовуючи сполуку формули ПШ і інші сполуки замість сполуки 75 формули М, такі як сполука, в якій (ВЕ22М група замінена В2О групою.
Сполуку формули М гідролізують основою, такою як гідроксид натрію або літію в розчиннику, такому як вода, і/або метанол, і/або ТГФ при температурі приблизно 232С або вищій температурі, такій як температура кипіння із зворотнім холодильником протягом від приблизно 30 хвилин до приблизно 12 годин. Кислоту формули МІ потім виділяють, наприклад, шляхом видалення органічних розчинників, підкислення і фільтрування. Альтернативно, сполуку формули МІ можна виділити з реакційної суміші шляхом видалення органічного розчинника, підкислення і екстрагування прийнятним органічним розчинником.
Кислоту формули МІ конденсують з гуанідином в присутності придатного конденсуючого агенту. Придатний конденсуючий агент трансформує карбоксильну групу у реакційноздатну, яка утворює амідний зв'язок в реакції з аміном. с
Конденсуючим агентом може бути реагент, який викликає цю конденсацію в одній реакційній колбі, коли Го) змішати разом карбонову кислоту і гуанідин. Прикладами конденсуючих агентів є гідрохлорид 1-"3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду-гідроксибензотриазол (ЕОС/НВТ), дициклогексилкарбодіїмід (ОосСсСугідроксибензотриазол (НВ), 2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідроксихінолін (ЕЕБО) і діетилфсфорилціанід. Конденсування проводять в інертному розчиннику, переважно апротонному розчиннику со при температурі від приблизно -202С до приблизно 502С протягом від приблизно 1 до приблизно 48 годин, в «Її присутності надлишку гуанідину, як основи. Прикладами розчинників є ацетонітрил, дихлорметан, диметилсульфоксид, диметилформамід, хлороформ і їх суміші. Шк
Конденсуючим агентом також може бути агент, який перетворює карбоксильну групу у активовану групу, яка «У виділяється і/або утворюється на першій стадії і надалі взаємодіє з гуанідином на другій стадії. Прикладами таких конденсуючих агентів і активованих груп є тіонілхлорид або оксалілхлорид, що дають хлорид кислоти, - ціанурофторид, який дає фторид кислоти або алкілхлороформіат, такий як ізобутил або ізопропенілхлороформіат або пропанфосфоновий ангідрид (інгідрид пропанфосфонової кислоти, АПФ) з третинним аміном дають змішаний ангідрид карбонової кислоти, або карбонілдіїмідазол, що дає ацилімідазол. «
Якщо конденсуючим агентом є оксалілхлорид, корисно використовувати маленьку кількість диметилформаміду в З 70 якості співрозчинника з іншим розчинником (таким як дихлорметан), що каталізує утворення хлориду кислоти. Це с активоване похідне кислоти можна зконденсувати шляхом змішування проміжної сполуки в прийнятному "з розчиннику разом з прийнятною основою. Прийнятними комбінаціями розчинник/основа є, наприклад, дихлорметан, диметилформамід або ацетонітрил або їх суміші в присутності надлишку гуанідину, як основи.
Іншими прийнятними комбінаціями розчинник/основа є вода або (С -Св)спирт) або їх суміш разом з -І 45 співрозчинником, таким як дихлорметан, тетрагідрофуран або діоксан і основою, такою як гідроксид натрію, калію або літію в достатній кількості поглинача кислоти, що утворюється під час реакції. Використання цих (4) конденсуючих агентів і підходящий підбір розчинників і температур відомий спеціалістам в цій галузі або може бути легко визначений з літератури в світлі цього опису. Ці і інші приклади умов корисні для конденсування
Мамі карбонових кислот описані в Ноиреп-Ууеу!Ї, Мо! ХМ, рагі ІІ, Е. МУспезсп, Ед., б. Тнеіте Мегпад, 1974, БЇМйщОат; т» 20 м, ВодапезКу, Ргтгіпсіріеєв ої Реріїде Бупіпевіз, Зргіпдег-Мегіад, Вепіп 1984; і Те Рерійде5, Апаїузів, зЗупіпевіз апа Віоіоду (ед. Е. Сговз апа 9. Меіепрогег), моЇз 1-5 (Асадетіс Ргевзв, МУ 1979-1983). со В одному з втілень, кислоту формули МІ активують надлишком тіонілхлориду при температурі близько температури кипіння із зворотнім холодильником протягом від приблизно 15 хвилин до приблизно З годин і надлишок тіонілхлориду видаляють концентруванням. Одержаний хлорид кислоти об'єднують з надлишком 99 гідрохлориду гуанідину і неорганічною основою, такою як гідроксид натрію в тетрагідрофурані і воді. Реакційну
ГФ) суміш перемішують при 232С або при вищій температурі, такій як температура кипіння із зворотнім 7 холодильником, протягом від приблизно 30 хвилин до приблизно 6 годин. Сполуку формули І! виділяють з цієї реакційної суміші різними шляхами. Наприклад, реакційну суміш концентрують видаляючи ТГФ; водний шар підкислюють до рНеО, і тверду речовину збирають фільтруванням. Альтернативно, сполуку формули | можна 60 виділити шляхом екстракції органічним розчинником. Сполуку формули | можна трансформувати у відповідну гідрохлоридну сіль шляхом обробки розчином метанолу з хлоридом водню в ефірі, і збирання одержаної твердої речовини фільтруванням або концентруванням. Інші солі можна одержати аналогічними способами.
Спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозуміло, що також можливо трансформувати сполуку формули М безпосередньо у сполуку формули | шляхом обробки сполуки формули М надлишком гуанідину в інертному 65 розчиннику, такому як спиртовий розчинник, наприклад, етанол, або у відсутності розчинника, при температурі від приблизно 602С до приблизно 15020.
Спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозуміло, що сполука Формули | може існувати в декількох таутомерних формах. Всі такі таутомерні форми розглядаються як частина цього винаходу. Наприклад, всі таутомерні форми карбонілгуанідинового замісника сполуки Формули | включені в цей винахід. Всі таутомерні форми 2-хінолонового замісника сполуки Формули І, такі як 2-гідроксихінолінова форма, також включена в цей винахід.
Вихідні матеріали і реагенти для описаних вище сполук є легко доступними або можуть бути легко синтезовані спеціалістом в цій галузі використовуючи загальновідомі методи органічного синтезу. 70 На додаток, коли сполука цього винаходу утворює метаболіти, гідрати або сольвати, вони також підпадають під рамки цього винаходу.
Деякі сполуки (наприклад, проліки) цього винаходу є кислотами і вони утворюють сіль з різними фармацевтично прийнятним катіоном. Більшість сполук цього винаходу є основами і вони можуть утворювати сіль з різними фармацевтично прийнятними аніонами. Всі такі солі, включаючи дисолі входять в межі цього 7/5 винаходу і їх можна одержати використовуючи загальновідомі способи. Наприклад, їх можна одержати простою взаємодією кислотного і основного реагентів у водному, неводному або частково водному середовищі. Солі виділяють фільтруванням, шляхом висадження з розчинника з наступним фільтруванням, випарюванням розчинника або, у випадку водного розчину, шляхом ліофілізації, в залежності від обставин.
Сполука формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми інгібує транспорту систему натрій/протонового (Мат/Н к) обміну і таким чином є корисною в якості терапевтичного або профілактичного агенту для лікування захворювань викликаних прискоренням роботи транспортної системи натрій/протонового (Маж/Ня) обміну, наприклад, кардіоваскулярних захворювань
Інаприклад, атеросклерозу, гіпертензії, аритмії (наприклад, ішемічної аритмії, аритмії в наслідок інфаркту міокарда, аритмії після РТСА або після тромбозу і т.і.), стенокардії, гіпертрофії серця, інфаркту міокарда, с
Зупинки серця (наприклад, зупинки серця в наслідок закупорювання, гострої зупинки серця, гіпертрофії серця, і т.і), рестенозу після РТСА, шоку (наприклад геморагічного шоку, ендотоксичного шоку, і т.і.)), захворювань о нирок (наприклад, цукрового діабету, діабетичної нефропатії, гострого ішемічного ушкодження нирки, і т.і.), розладів органів обумовлених ішемією або ішемічною реперфузією (наприклад, ішемічна реперфузія м'язів серця, що викликана розладами, гострого ушкодження нирки або розладів викликаних хірургічним втручанням, Ге) таким як шунтування коронарної артерії (САВО), операція на судинах, трансплантація органу, несерцеві хірургічні операції або підшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика (РТСА)), цереброваскулярних в захворювань (наприклад, ішемічного удару, геморагічного удару, і т.і.), цереброїшемічних розладів (наприклад, «У розладів викликаних церебральним інфарктом, розладів викликаних церебральним паралічем, як ускладнення або церебральний набряк). Сполуку Формули І, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль і.
Зз5 згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми також можна використати в якості агенту для захисту ї- міокарда під час операції шунтування коронарної артерії (САВО), операції на судинах, підшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики (РТСА), трансплантації органу або несерцевої хірургічної операції.
Переважно, сполука Формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми може використовуватись в якості агенту для захисту міокарда перед, під час « або після операції шунтування коронарної артерії (САВО), операції на судинах, підшкірної транслюмінальної шщ с коронарної ангіопластики (РТСА), трансплантації органу або несерцевої хірургічної операції. й Переважно, сполука Формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки «» або згаданої пролікарської форми може використовуватись для захисту міокарда у пацієнтів з високим ступенем ризику виникнення серцевого захворювання (гострий коронарний синдром, наприклад, інфаркт міокарда або нестабільна стенокардія) або цереброішемічні проявлення (наприклад, удар). -і Переважно, сполука Формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми можна використовувати в якості агентів для постійного захисту міокарда у о пацієнтів з діагнозом - коронарна хвороба серця (наприклад, раптовий інфаркт міокарда або нестабільна
Ге) стенокардія) або пацієнтів, які мають високий ризик виникнення інфаркту міокарда (наприклад, вік більше 65 і 50р два або більше факторів ризику виникнення коронарної хвороби серця). ть На додаток до цього, сполука Формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої со сполуки або згаданої пролікарської форми є цінною завдяки сильної інгібуючої дії на проліферацію клітин, наприклад, проліферацію фібробластомних клітин і проліферацію клітин гладких м'язів кровоносних судин. З цієї причини, сполука Формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми є цінним терапевтичним агентом при захворюваннях, в яких проліферація клітин є первинною або вторинною причиною і тому може бути корисною в якості антиатеросклеротичних агентів, і в іФ) якості агентів, що використовуються при лікуванні пізніх діабетичних ускладнень, ракових захворювань, км фіброзів, таких як легеневий фіброз, фіброз печінки або фіброз нирки, гломерулярний нефросклероз, гіпертрофія або гіперплазія органу, зокрема, гіперплазія або гіпертрофія простати, легеневий фіброз, бо ускладнення обумовлені діабетом або рецидивне звуження судин після РТСА, або захворювання викликане ендотеліальним ушкодженням клітин.
Здатність сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, в якості медичного агенту при лікуванні захворювань, таких що тут приведені у ссавців (наприклад, людей), наприклад, захист міокарда під час хірургічної операції або захисту міокарда у б5 пацієнтів з високим ризиком виникнення серцево- або цереброішемічних проявлень або постійного кардіозахисту у пацієнтів з діагнозом - коронарна хвороба серця, демонструється активністю сполуки Формули І, або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки у загальновідомих іп міїго і інших преклінічних дослідженнях кардіозахисту |дивіться іп мімо дослідження описані Кіеїп, Н. еї аї., Сігсціайоп 92: 912-917 (1995); дослідження на виділеному серці Зспоі7, МУ. еї аіІ., Сагаіомазсціаг Кезеагсп 29: 260-268 (1995); дослідження антиаритмічної дії МазшакКе М. еї аІ.,, Ат. 9. РПузіоі!., 36: Н2430-нН2440 (1994); ЯМР дослідження КоїкКе еї аї.,
У. Тпогас. Сагаіомавзс. Зигу. 112: 765-775 (1996)). Такі дослідження також забезпечують числові значення активності сполуки Формули І, або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, що можуть бути порівняні з активністю інших відомих сполук. Результати цих порівнянь є корисними для визначення рівнів доз для ссавців, включаючи людей, при лікуванні таких захворювань. 70 Вимірювання активності інгібування МНЕ-1 людини
Методологія вимірювання активності МНЕ-1 людини і інгібуючої активності грунтується на методиці описаній
УУаїгоп еї а!., Ат. У.РПузіої., 24: 5229-05238,1991), де МНЕ-опосередковане відновлення внутрішньоклітинного рн вимірювали наступним внутрішньоклітинним підкисленням. Таким чином, фібробласти, що стабільно експресують МНЕ-1 людини (Соцпійоп, | еї аїЇ., Мої. Рпагтасої., 44: 1041-1045 (1993) поміщала на колаген, /5 яким покриті 96 лункові планшети (50000/лунку) Її вирощували до злиття в живильному середовищі (ОМЕМ (модифіковане по способу Дульбекко середовище Ігла) збагачене глюкозою, 1095 сироватки бичачого ембріону,
БОмк/мл пеніциліну і стрептоміцину). Злиті планшети інкубували протягом ЗОхв. при 37 2С з рН чутливим флуоресцентним зондом ВСЕСЕ (5мкМ; Моіесцшіаг Ргобез, Ейдепе, ОК). ВСЕСЕ мічені клітини інкубували протягом ЗОхв. при 372С в кислому середовищі (70мММ хлориду холіну, ЗХ0ОММ МНАСІ, 5ММ КСІ, 1мМ Масі», 1,8мММ 2о Сасі», 5ММ глюкози, 10ММ НЕРЕЗ, ріН7,5), і потім поміщали в Ріпогезсепі Ітадіпуд Ріаїе Кеадег (Моїіесціаг
Оемісез, СА). ВСЕСЕ флуоресценцію спостерігали використовуючи випромінювання з довжиною хвилі збудження і емісії 485НМ і 525НМ, відповідно. Внутрішньоклітинне підкислення ініціювали шляхом швидкої заміни кислотного середовища відновлюючим середовищем (120мМ Масі, 5мМ КС, їмМ Моасі», 1,8нМ Сасі», знМ глюкози, ЛОНМ НЕРЕЗБ, рН7,5) 4 сполука, що досліджується, і контролювали МНЕ-опосередковане відновлення Га внутрішньоклітинного рН, як результат час-залежного збільшення ВСЕСЕ флуоресценції. Силу інгібування о активності МНЕ-1 людини розраховували, як концентрація, що зменшує відновлення внутрішньоклітинного рН на 50905 (ІСьо). За цих умов досліджували інгібітори МНЕ амілорід і НОЕ-642, що мали значення ІС5о для МНЕ-1 людини 5ОмкМ і 0,5мкМ, відповідно. Сполука Формули | у приведеному вище дослідженні має значення ІСво - 20онм. (се)
Зазначалось, що короткострокові періоди коронарноартеріальної реперфузії після ішемії міокарда захищають серце від наступної сильної ішемії міокарда (Миггу еї аї., Сігсціайоп 74: 1124-1136,1986). Цей феномен З відомий як попередня підготовка до ішемії. со
Терапевтичну дію сполук цього винаходу у запобіганні ушкодження тканини серця в наслідок ішемічного інсульту можна продемонструвати іп мйго за методикою описаною в їі еї аї., (Сагаіїомавзс. Кев., 28: о 1057-1061,1994), як тут було спеціально описано. Кардіозахист, як вказано, шляхом зменшення інфарктації ч- міокарда, можна викликати фармакологічно використовуючи агоністи рецептору аденозину у виділених регресивно перфузованих серцях кроликів, що використовуються в якості іп мйго моделі попередньо підготовленої ішемії міокарда (іш еї аїЇ., Сагаіомавзс. Кев., 28:1057-1061, 1994). п мйго дослід описаний « нижче показав, що активна сполука, що досліджується, також може фармакологічно викликати кардіозахист, 70 тобто, зменшувати розмір інфаркту міокарда, коли вводиться у виділене серце кролика. Дію сполуки, що - с досліджується, порівнювали з попередньо підготовленою ішемією і агоністом АТт1/АЗ аденозину, АРМЕА м (м9-(2-(4-амінофеніл)етил|аденозин), що показало фармакологічно викликаний кардіозахист на виділеному серці ,» кролика (Гм еї аі., Сагаіомавс. Кев., 28: 1057-1061,1994). Точна методика описана нижче.
Протокол використаний в цих експериментах в повному об'ємі приведений в І іш еї а!., Сагаіомазс. Кев., 28: 1057-1061,1994. Самців білих ново зеландських кроликів (3-4кг) анестезували пентобарбіталом натрію (ЗОмг/кг, - в.в.). Після глибокої анестезії (визначали по відсутності рефлексу мигання ока) тварин інкубували і о вентилювали 10095 О5 використовуючи вентилятор з позитивним тиском. Проводили торакотомію лівої сторони, відкривали серце і на виступ лівої коронарної артерії надівали петлю (шовк 2-0), приблизно 2/3 від вершини і95) серця. Серце виймали з грудної клітини і швидко («ЗОсек) поміщали в апарат Лангендорфа. Серце ретроградно ї» 50 перфузували нерециркулюючим способом модифікованим розчином Кребса (масі 118,5мМ, КСІ 4,7мММ, Ма5О,Х 12мММ. КНоРО, 1,2мМ, Мансоз 24,8мМ, СасСі» 2,5МмМ і глюкоза 1О0мММ), з постійним тиском 8Омм На і со температурі 372С. рН Перфузату підтримували в межах 7,4-7,5 барботуючи крізь нього 9595 О5/595 СО».
Температуру серця контролювали використовуючи нагріті резервуари з фізіологічним розчином і водяним кожухом навколо обох перфузійних трубок і ізольованого серця. Визначали швидкість роботи серця і тиск у го лівому шлуночку використовуючи латексний балон вставлений в лівий шлуночок і з'єднаний стальним шлангом з о датчиком вимірювання тиску. Балон розташований у шлуночку накачують одержуючи систолітичний тиск 80-100мм На, і діастолітичний тиск менше 1О0мм Но. Також безперервно контролюють загальний коронарний о потік використовуючи зонд лінійного потоку і нормалізують виходячи з ваги серця.
Серце залишають для врівноваження на ЗОхв., і протягом цього часу серце повинне показувати стабільний 60 тиск у лівому шлуночку в межах параметрів приведених вище. Якщо серцевий ритм падає нижче 180уд./хв. в будь-який момент ЗОхв. періоду регіональної ішемії, серце стимулюють до приблизно 200буд./хв. на час експерименту, що залишився. Попередню підготовку до ішемії викликають загальним припиненням серцевої перфузії (глобальна ішемія) на бхв., з наступною реперфузією протягом 10хв.. Регіональна ішемія забезпечується затягуванням петлі навколо відростку коронарної артерії. Далі ідуть ЗОхв. регіональної ішемії, 65 петлю знімають і серце реперфузують протягом ще 120хв..
Фармакологічний захист серця викликають вливанням сполуки, що досліджується, в попередньо визначеній концентрації починаючи за ЗОхв. до ЗОхв. регіональної ішемії, і продовжуючи до кінця 120хв. періоду реперфузії. Серця, які одержували сполуку, що досліджується, не піддавали періоду попередньої підготовки до ішемії. Порівняльну сполуку, АРМЕА (500нМ) перфузували крізь серця (які не одержували сполуку, що досліджується) протягом 5хв. після чого за лишали на 1Охв. перед ЗОхв. регіональною ішемією.
Після 120Охв. реперфузії, знімали петлю з коронарної артерії і крізь серце перфузували 0,595 суспензію флуоресцентних часточок цинккадмієвого сульфату (1-1ОмкМ) ЮОиКе оЗсіепійіс Согр. (Раю АЮ, СА); він забарвлює весь міокард, за винятком областей ризику для розвитку інфаркту (область ризику). Серце виймали з апарату Лангендорфа, піддавали сухому маркуванню, загортали в алюмінієву фольгу і зберігали протягом ночі 7/0 при -202С. На наступний день, серце розрізали на шматочки 2 мм в перетині від вершини до верхньої частини шлуночка. Шматочки маркували 195 хлоридом трифенітетразолію (ХТТ) у забуференому фосфатом розчині солі протягом 2Охв. при 37 С. Оскільки ХТТ реагує з живою тканиною (містить МАЮО-залежну дегідрогеназу), спостерігається різниця між забарвленням живої (червоне забарвлення) тканини і мертвою тканиною (незабарвлена інфарктована тканина). Розраховували площі інфарктованої області (незабарвлена) і області 75 ризику (відсутні флуоресцентні часточки) для кожного шматочку лівого шлуночка використовуючи попередньо відкалібрований аналізатор. Для нормалізування ішемічного ушкодження для різних областей ризику серця, дані виражали як співвідношення області інфаркту до області ризику (9501/ОР). Всі дані виражали як значення 45Е і порівнювали з статистично використовуваним непараметричним дослідженням Манна-Уїтні з корекцією
Бонферроні для багатократного порівняння. Розглядались значення р «0,05.
Результати приведеного вище іп міго дослідження можна використати для демонстрації того, що сполуки цього винаходу викликають значний кардіозахист у порівнянні з контрольною групою.
Введення сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми можна провести будь-яким способом, при якому вивільнюється сполука
Формули !, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої Ге пролікарської форми переважно в бажаній тканині (наприклад, тканини печінки і/або серця). Ці методи о включають оральний, парентеральний, інтрадуоденальний шляхи і т.і. Зазвичай, сполуку Формули |, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми вводять в одиничній (наприклад, один раз на день) або розподіленій дозах або шляхом постійного вливання в, наприклад, ізотонічному розчині солі. (ее)
Сполука Формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми корисна, наприклад, для зменшення або мінімізації ушкодження будь-якої тканини, що З може бути чутливою до ішемічно/реперфузивного ушкодження (наприклад, серце, мозок, легеня, нирка, печінка, Го) кишка, м'язи скелету, сітківка), наприклад, завдяки опосередкуванню МНЕ-1, і наслідком є ішемічні проявлення (наприклад, інфаркт міокарда). Таким чином, активну сполуку корисно використовувати для профілактичного о запобігання, (тобто, передбачаємого або профілактичного) притуплення або затримки ушкодження тканини - (наприклад, тканини міокарда) у пацієнтів, які мають ризик виникнення ішемії (наприклад, ішемії міокарда).
Зазвичай, сполуку Формули І, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми цього винаходу вводять орально або парентерально (наприклад, « внутрішньовенно, внутрішньом'язово, підшкірно або інтрамедулярно). Також можуть бути потрібне місцеве введення, наприклад, коли пацієнт потерпає від гастроінтестинальних розладів або кожен раз, коли лікування - с краще застосовувати до поверхні тканини або органу, як визначено лікарем. а Кількість і режим введення сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі "» згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, що буде призначатись, безперечно, буде залежати від стану суб'єкта, який зазнає лікування, від складності стану, способу введення і рішення лікаря. Таким чином, оскільки пацієнти відрізняються один від одного, можуть використовуватись дози, що є нижче визначеного -і стандарту і лікар може визначити такі дози, при яких досягається лікування, що лікар розглядає як таке, що о відповідає пацієнту. Із урахуванням бажаного ступеня лікування, лікар повинен ураховувати такі фактори, як вік пацієнта, інші захворювання, якими хворів пацієнт, також як і наявні інші захворювання (наприклад, (95) кардіоваскулярне захворювання). Зазвичай використовується така кількість сполуки Формули І, її пролікарської їз 50 форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, що є ефективною для захисту від ішемії. Переважна доза становить приблизно від 0,01 до 10Омк/кг/день сполуки
ІЧ е) Формули !, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми цього винаходу.
Особливо переважна доза становить приблизно від 0,01 до 5Омк/кг/день сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми цього винаходу.
В одному з способів призначення сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної о солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, її можна вводити перед операцією на серці (наприклад, іме) протягом двадцяти чотирьох годин перед операцією), під час або негайно після операції на серці (наприклад, протягом двадцяти чотирьох годин після операції), коли існує ризик ішемії міокарда. В особливо переважному 60 способі інфузії проводять введення використовуючи дозу від приблизно 1мг до приблизно З0Омг протягом від приблизно однієї хвилини до приблизно однієї години перед операцією з наступною постійною інфузією від приблизно 1Тмк/кг/день до приблизно 100мк/кг/день протягом часу, що залишився до операції, під час операції і після операції, включаючи, наприклад, від приблизно 2 до приблизно 7 днів після хірургічного втручання.
Сполуку цього винаходу також можна вводити постійно протягом дня. 6Е Сполука Формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми зазвичай вводиться у формі фармацевтичної композиції, що містить сполуку Формули І, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми разом з фармацевтично прийнятним розчинником, носієм або розріджувачем. Таким чином, сполуку Формули |, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми
Можна вводити за допомогою будь-якої загальновідомої оральної, парентеральної, ректальної або трансдермальної дозованої форми.
Для орального призначення, фрамацевтична композиція може мати форму розчинів, суспензій, таблеток, пілюль, капсул, порошків і їм подібних. Таблетки, що містять різноманітні екципієнти, такі як цитрат натрію, карбонат кальцію і фосфат кальцію можуть бути використані разом з різноманітними дезінтеграторами, такими як 7/0 крохмаль, переважно, картопляний або тапіоковий крохмаль, та деякі комплексні силікати, разом зі зв'язуючими агентами, такими як полівінілпіролідон, цукроза, желатин та акація. Крім того, дуже часто корисними для цілей таблетування є змащуючи агенти, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію та тальк. Тверді композиції подібного типу можуть також бути застосовані як наповнювач в твердих і м'яких желатинових капсулах; переважні матеріали, у цьому зв'язку, також включають лактозу або молочний цукор, також як і 7/5 Ввисокомолекулярні поліетиленгліколі. Коли для орального призначення бажані водні суспензії і/або еліксири, сполуки цього винаходу об'єднують з різноманітними підсолоджуючими або ароматизуючими агентами, забарвлюючими речовинами або барвниками і, якщо це бажано, емульсифікуючими і/або суспендуючими агентами, а також з розбавниками, такими як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин та різні їх комбінації.
Для парентерального призначення можуть бути застосовані розчини сполуки в кунжутовому або арахісовому 2о маслі або у водному розчині пропіленгліколю, також як стерильні водні розчини відповідних водорозчинних солей. Ці водні розчини можуть бути придатно забуферені, якщо це необхідно, і рідкий розріджувач спочатку роблять ізотонічним використовуючи сіль або глюкозу. Такі водні розчини особливо придатні для призначення у вигляді внутрішньовенних, внутрішньом'язових, підшкірних і інтраперитональних ін'єкцій. В цьому контексті, одержання всіх цих розчинів в стерильних умовах виконується за стандартними фармацевтичними методиками, сч ру) добре відомі спеціалістам в цій галузі.
Для цілей трансдермального (наприклад, місцевого) введення, одержують розведені стерильні, водні або і) частково водні розчини (звичайна концентрація від приблизно 0,195 до 595), або інші подібні парентеральні розчини.
Відомі способи одержання різних фармацевтичних композицій з певною кількістю активного інгредієнту, або со зо будуть очевидні в світлі цього опису для спеціаліста в цій галузі. Приклади способів одержання фармацевтичних композицій дивіться в Кетіпдіоп'з Рпагтасеціїса! Зсіепсез. Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еазіег, Ра., 150 Едіп - (1975). с
Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть містити, наприклад, 0,000195-9596 сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. В ме) будь якому випадку, композиція або рецептура, що призначається, буде містити ефективну кількість для ї- лікування захворювання/стану у суб'єкта, що зазнає лікування.
Зазвичай, сполука Формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми буде призначатись у формі підходящої рецептури. Далі тільки з ціллю ілюстрації приведені приклади рецептур і вони не повинні розглядатись як такі, що обмежують рамки « представленого винаходу. з с В наступних рецептурах термін "активний інгредієнт" означає сполуку Формули І, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. ;» Рецептура 1: Желатинові капсули
Великі желатинові капсули одержують використовуючи наступні компоненти: ! ния -І Інгредієнт Кількість (мг/капсулу)
Активний інгредієнт 0,25-100 (95) Крохмаль, НЕ 0о-650 г) Крохмаль у вигляді порошку 0-50 їз 50 Рідкий силікон 350 0-15 со Рецептуру таблеток одержують використовуючи слідуючи інгредієнти:
Рецептура 2: Таблетки
Інгредієнт Кількість (мг/пігулці) 52 Активний інгредієнт 0,25-100
ГФ) Целюлоза, мікрокристалічна 200-650 г) Діоксид кремнію 10-650
Стеаринова кислота 5-15 бо Компоненти змішують і формують у таблетки.
Альтернативно, таблетки з вмістом 0,25-100 мг активного інгредієнту одержують наступним чином:
Рецептура 3: Таблетки
Інгредієнт Кількість (мг/пігулці) б5 Активний інгредієнт 0,25-100
Крохмаль 45
Целюлоза, мікрокристалічна 5
Полівінілпіролідон (у вигляді 1095 водного розчину) 4
Натрію целюлозикарбоксиметил 4,5
Стеарат магнію 0,5
Тальк 1
Активний інгредієнт, крохмаль і целюлозу пропускають крізь сито Мо45 меш і змішують. Розчин полівінілліролідону змішують з одержаним порошком і одержану суміш пропускають крізь сито Мо14 меш. 70 Одержані таким чином гранули сушать при 050-609 і пропускають крізь сито Мо18 меш. Натрію крохмалькарбоксиметил, стеарат магнію і тальк пропускають крізь сито МобОо меш і додають до гранул, після чого, все змішують і одержану суміш завантажують в таблетуючу машину для одержання таблеток.
Суспензії, що містять 0,25-100мг активного інгредієнту на кожну 5мл дозу одержують наступним шляхом:
Рецептура 4: Суспензії й ня
Інгредієнт Кількість (мг/мл)
Активний інгредієнт 0,25-100мг
Натрію целюлозикарбоксиметил Бомг
Сироп 1,25мг
Розчин бензойної кислоти О1Омл
Органолептичний коригент Ям.
Барвник Ям.
Очищена вода до Бмл ре Активний інгредієнт пропускають крізь сито Мо45 меш і змішують з карбоксиметилнатрієм целюлози і сиропом до одержання рівномірної пасти. Розчин бензойної кислоти, органолептичний коригент і барвник розводять (о) деякою кількістю води і додають при перемішуванні. Потім додають достатню кількість води до одержання потрібного об'єму.
Одержували такий аерозольний розчин, що містять слідуючи інгредієнти: со 20 Рецептура 5: Аерозоль «
Інгредієнт Кількість (ваг. 95)
Активний інгредієнт 0,25 о
Етанол 25,75 Гео)
Пропелант 22 (Хлордифторметан) 74,00 і -
Активний інгредієнт змішують з етанолом і до суміші додають порцію пропеланту 22, охолодженого до 302 і поміщають в придатну посудину. Бажану кількість тоді поміщають в стальний контейнер і розводять достатньою кількістю пропеланту. Заряджений контейнер споряджають клапаном. «
Супозиторії одержують наступним чином: З с т0 Рецептура 6: Супозиторії
Із» Інгредієнт Кількість (мг/супозиторії)
Активний інгредієнт 250
Гліцериди насичених жирних кислот 2000 - Активний інгредієнт пропускають крізь сито МобО меш і суспендують при нагріванні з гліциридами насичених о жирних кислот, використовуючи мінімальну температуру. Суміш виливають в супозиторні формочки вмістом 2гі охолоджують. о Внутрішньовенну рецептуру одержують наступним чином: їз 20 Рецептура 7: Розчин для внутрішньовенної ін'єкції (Фе) Інгредієнт Кількість
Активний інгредієнт 2БмМг
Ізвотонічний розчин солі 100Омл
Розчин, вище вказаних інгредієнтів, призначається пацієнту внутрішньовенно.
Ф, ОСНОВНІ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНІ МЕТОДИКИ іме) 300 і 400МГЦ "Н ЯМР спектри знімали на спектрометрах Магіап Опіу 300-- або 400 спектрометрі (Мапап Со.,
Раїо АЮ, СА) споряджених двома ВЧ каналами, непрямим детектором і градієнтами пульсуючого поля (тільки по 60о осі 7). Спектри зазвичай знімали при температурі близько кімнатної (2122) і використовували стандартний автозамок і автошим регулятор для шимування зразків. Хімічний зсув виражали в мільйонних частках відносно тетраметилсилану. Вигляд піків позначали наступним чином: с, синглет; д, дублет; т, триплет; к, квартет; м, мультиплет; шс, широкий синглет. Резонанс позначали як спроможність до обміну, що не проявляється в роздільних ЯМР експериментах, при додаванні декількох краплин 020. Масспектри хімічної іонізації при 65 атмосферному тиску (ХІАТМС) одержували на Рісопс Ріаногт ІІ або спектрометрі Місготазз 7МО (Місгозтавзв,
Мапспезіег, Ш.К.). Коли описана інтенсивність хлор- або бром- вмісних іонів, спостерігається очікуване відношення інтенсивностей (приблизно 3:11 для ЗСІ/3/"С|І-вміщуючих іонів і 1:11 для "Вг/9Вг-вміщуючих іонів) і
М грунтується на СІ і "Ву. В деяких випадках приведені тільки дані "Н ЯМР і ХІАТМС.
Колонкова хроматографія проводилась або на ВакКег силікагель (40 у м) (9У.Т.ВакКег, РПАйїрериго, М.).) або силікагель 60 (ЕМ бЗсіепсевз, (сіррвіомуп, М.).) в скляній колонці або на Ріазпй 12, 40 або 75 (Віоїаде) (СпагіоцевзмуйШе, МА) колонках під низьким тиском азоту. Радіальну хроматографію проводили використовуючи
Спготаїйоігоп (Наїтізоп Кезеагсі, Раїо АМо, СА). Якщо не вказано інше, реагенти, що використовувались, одержувались з комерційних джерел. Диметилформамід, 2-пропанол, метанол, диметилсульфоксид, 1,2-дихлоретан, тетрагідрофуран, толуол, дихлорметан і інші розчинники, що використовувались в реакціях в 70 якості розчинників, були зневоднені і одержувались від АїЇдгісй Спетіса! Сотрапу (Мім'"аКее, МУУізсопвіп).
Мікроаналіз здійснювали використовуючи Зспулаг2Корії Місгоапаїуміса! І арогаїогу, МУоодзіде, МУ. Під терміном "концентрування у вакуумі" і "упарювання у вакуумі" слід розуміти видалення розчинника на роторному випаровувачі з водяним насосом на температурі бані менше ніж 902С. Реакції, що проводили при "0-202С" або "0-25907", починали з охолодження колби льодяною банею, яка потім прибирається, і колба нагрівається до 75 кімнатної температури протягом декількох годин. Під абревіатурою "хв." і "г" розуміють "хвилини" і "години", відповідно.
ПРИКЛАД 1
Гідрохлорид 5-аміно-2-хінолону
Розчин б5-нітро-2-хінолону (12,37г, б5ммоль) (одержували як описано в Саррзв, 9У.О0.; Натійоп, С.5.У.Ат. 20 Спет. бос. 1938, 60, 2104) в ЕЮН (17бмл) в атмосфері азоту обробляли ЗпсСі оеНоО (73,4г, 325ммоль).
Гетерогенну реакційну суміш перемішуванні при 232С протягом 2 годин і нагрівали із зворотнім холодильником протягом 2 годин. Одержану гетерогенну суміш охолоджували до 2329С і фільтрували. Твердий матеріал розтирали з НСІ (1М водний розчин, 788мл, 78ммоль) із зворотнім холодильником протягом 1 години, 25 охолоджували до 232 і фільтрували одержуючи 10,08г бажаного продукту (7895 вихід). сч
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йдв) 5 6,42 (5, 9-10, 1). 6,71 (д, У-7,6, 1Н), 6,81 (д, 9-8, 1Н), 7,27 (д, 9-8, (8) 1Н), 8,04 (д, 9-10, 1Н), 11,71 (шс, 1Н).
ХІАТМС 161 |ІМА1|"
ПРИКЛАД 2 со зо Гідрохлорид 5-гідразино-2-хінолону
Розчин гідрохлориду 5-аміно-2-хінолону (10,08г, 51,2ммоль) в НС (концентрована, 42,7мл) і НоО (18,2мл) - при 02С обробляли по краплям розчином Мамо » (3,53г, 51,2ммоль) в НО (26,4мл) підтримуючи температуру «9 нижче 52. Одержану червону суспензію залишали 02С і перемішували протягом 1 години.
В окремій трьохгорлій круглодонній колбі спорядженій механічною мішалкою, до 02 охолоджували суспензію о 35 ЗпСіІ»еНьоО (25,41г, 112,бммоль) в НСЇІ (концентрована, 34,2мл) і НгО (93,9 мл). Суспензію обробляли по краплям ї- червоною суспензією діазонієвої солі одержаної вище, підтримуючи температуру нижче 5920. Реакційну суміш нагрівали до 232С і перемішували протягом З годин. Одержану суспензію фільтрували. Зібрану тверду речовину розтирали з НСІ (1М водний розчин, 61,4мл, 61,4ммоль) при 232С протягом 30 хвилин. Тверду речовину збирали « фільтруванням одержуючи 7,88г бажаного продукту (7390 вихід). - 70 ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 6,43 (5, 9-10, 1Н), 6,63 (д, 9-8, 1Н), 6,88 (д, 9-8, 1Н), 7,38 (т, 9-8, 1Н), с 7,98 (д, 9-10, 1Н), 8,97 (шс, 1Н), 10,40 (шс, 1Н), 11,77 (шс, 1Н). :з» ХІАТМС 176 (МАГ
ПРИКЛАД З
Метил 5-циклопропіл-1 -(2-хінолон-5-іл)-1 Н-піразол-4-карбоксилат -1 Розчин метил З-циклопропіл-2--(диметиламінометилен)-3З-оксопропаноату (7,85г, 39,6ммоль) в ЕЮН (257мл) обробляли в атмосфері азоту триетиламіном (7,77мл, 55,8ммоль), після чого гідрохлоридом (95) 5-гідразино-2-хінолону (7,88г, 37,2ммоль). Одержану гетерогенну реакційну суміш нагрівали із зворотнім сю холодильником протягом 4 годин і охолоджували до 232. Утворювався блідо-жовтий твердий осад, який збирали фільтруванням одержуючи 5,06г бажаного продукту (4495 вихід). о "Н ЯМР (З300МГЦц, ДМСО-йв) 5 0,59-0,73 (ш 4Н), 1,87 (м, 1Н), 3,79 (с, 1Н), 6,54 (д, 9-10, 1Н), 7,17 (д, о -10, 1Н), 7,34 (д, 9- 7,5, 1Н), 7,49 (д, 9-8, 1Н), 7,66 (т, 9-8, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 12,10 (шс, 1Н).
ХІАТМСОЗ19|М 1
ПРИКЛАД 4 5-Циклопропіл-1-(2-хінолон-5-іл)-1Н-піразол-4-карбонова кислота
Суспензію метил 5-циклопропіл-1-(2-хінолон-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоксилату (5,06бг, 16б,4ммоль) в ТГФ іФ) (81,вмл) і Меон (40,9мл) обробляли ГІОН (1М водний розчин, 81,8мл, 81,8ммоль) і нагрівали із зворотнім ко холодильником протягом 2,5годин. Одержану гетерогенну суміш охолоджували до 2320. Меон і ТГФ видаляли у вакуумі. Одержану суспензію охолоджували до 09Сб і підкислювали до рНЗ-4 використовуючи НС бо (концентрована). Суміш фільтрували. Одержували 4,94г твердої речовини бажаного продукту (10095 вихід).
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 0,58 (5, 9-44, 2Н), 0,64 (д, 9-8, 2Н), 1,82 (м, 1Н), 6,50 (д, 9-10, 1Н), 7,12 (д, 9-10,1Н), 7,27 (д, 9У-7,6, 1), 7,44 (д, 92-84, 1Н), 7,60 (т, 9-8, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 12,03 (шс, 1Н), 12,38 (шс, 1Н).
ХІАТМС 296 |МА1|" 65 ПРИКЛАД 5
Гідрохлорид (|5-циклопропіл-1-(2-хінолон-5-іл)-1Н-піразол-4-карбонілі|гуанідину
Розчин 5-циклопропіл-1-(2-хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (13,27г, 45,0ммоль) в ЗОСІ» (бОмл) нагрівали із зворотнім холодильником протягом 1 години. Надлишок 5ОСІ о видаляли у вакуумі. Залишок обробляли сухим толуолом і концентрували у вакуумі. Розчин твердого залишку в ТГФ (5Омл) обробляли /Возчином гідрохлориду гуанідину (15,47г, 162ммоль) в Маон (2М водний розчин, 162мл, 324ммоль) в атмосфері азоту. Одержану суміш перемішували при 232 протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі видаляючи ТГФ. Водний шар охолоджували до 02 і підкислювали до рНеО. Блідо-жовтий твердий осад збирали одержуючи 11,41г вільної основи бажаної сполуку. Розчин твердої речовини в Меон (700мл) обробляли НСІ (1М в ефіру, 84,9мл, 84,9ммоль). Об'єм розчинника зменшували у вакуумі. Одержану блідо-коричневу тверду 70 речовину збирали одержуючи 8,49г (5195 вихід). (Додаткову кількість вільної основи можна одержати шляхом екстракції водного шару використовуючи Е(ФАс-ТГФ(1:1)). "НН ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 0,51 (шй 2М), 0,70 (дд, У-2, 8,4, 2Н), 1,92 (м, 1Н), 6,53 (дд, 9-1,6, 10, 1Н)У, 7,17 (д, 9-10, 1Н), 7,32 (д, 9У-7, 1Н), 7,48 (д, 9-84, 1Н), 7,64 (т, 9У-8,2, 1Н), 8,34 (шс, 2Н), 8,60 (шс
ЗН), 11,64 (с, 1Н), 12,10 (с, 1Н).
ХІАТМС 337 |МА1|"
ПРИКЛАД 6
Ідентифікація |5-циклопропіл-1-(2-хінолон-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоніл|ігуанідину в зразках плазми людини за допомогою рідинної хроматографії (РХ)/масспектроскопії (МСУМС і РХ/ЯМР
Людям внутрішньовенно вводили моногідрохлорид моногідрату 5-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоніл|гуанідину. Зразки плазми людини об'єднували і протеїни осаджували двома об'ємами ацетонітрилу. Після центрифугування, надосадкову рідину концентрували на водяній бані з Мо при 4020.
Аліквоту (10Омкл або 50мкл) концентрованого зразка вводили в РХ/МС/МС прилад споряджений колонкою 7ограх БЕх-С8 4,6х 150мм, аналізували на масспектрометрі РЕ Зсіех АРІ 2000 або Ріппідап РХО іконтролювали СМ за допомогою УФ детектору з довжиною хвилі 254нм. Елюент з колонки розділяли, так що 595 елюенту Ге) подавалось до масспектрометру і залишок подавався до УФ детектору. Аналізи проводили використовуючи швидкість потоку рухливої фази Імл/хвилину, де рухлива фаза містила 5мМ форміату амонію (рНЗ,О), в якості розчинника А і ацетонітрил, в якості розчинника Б. Градієнт становив 5/95- 40/60 В/А протягом 20 хвилин після початку введення протягом З хвилин. За цих умов РХ детектували метаболіт з часом утримання 11,8 хвилин со (Б-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоніл|ігуанідин детектували на 13,7 хвилині). Різниця в 16 «г масових одиниць між (|5-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоніл|гуанідином (т/2 321) і метаболітом (т/2 337) плазми людини, що він утворюється в наслідок окислення. Іонний спектр РХ/МС/МС протонованого ме) метаболіту з т/2 337 (ІМ--НІ) показав присутність іонів з т/2 278, 260, 250, 236, 223 і 208. со
Солі видаляли із згаданого вище концентрованого зразку за допомогою твердофазною екстракції. Зразок
Зо концентрували до вмісту метаболіту приблизно 5-1О0мкг. 5Омкл цього зразку вводили в прилад РХ/ЯМР - споряджений колонкою 7ограх КхХ-С8 4,6 х 150мм, аналізатором ВгиКег 5О00МГцЦ ЯМР спектрометру і контролювали за допомогою УФ детектору з довжиною хвилі 235нм. Аналізи проводили використовуючи швидкість потоку рухливої фази 1 мл/хвилину, де рухлива фаза містила 15мММ дейтерованого водного розчину « мурашиної кислоти з рНЗ,З одержаного використовуючи дейтерований гідроксид амонію в 050, що 7 70 використовували в якості розчинника В, і ацетонітрил-дз, в якості розчинника Г. Градієнт становив 5/95-20/80 с В/Г протягом 17 хвилин після початку введення протягом З хвилин. Бажаний метаболіт фіксували за допомогою з ЯМР аналізу використовуючи методику зупинку потоку з піком на 13,6 хвилині. Спектр протонного ЯМР і СО5У спектр метаболіту людини містили два дублети (6,64 і 7,41м.ч.), які зв'язані один з одним, але не з будь-якими іншими піками. Відсутність піку при 8,92м.ч., що присутній в спектрі 75 (б-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідину, підтверджує, що 2-положення хінолінового їв. кільця зазнало окислення. Виходячи з цих даних була визначена структура метаболіту - (95) І(Б-циклопропіл-1-(2-хінолон-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоніл|ігуанідин. Порівняння "Н РХ/ЯМР спектру метаболіту з сю спектром його синтетичного аналогу гідрохлориду (б-циклопропіл-1-(2-хінолон-5-іл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідину, одержували як описано в Прикладі 5, т. підтвердило структурну відповідність.
ІЧ е)
Claims (30)
1. Сполука Формули Ф) іме) 60 б5 о Мне ; Формула Ж щ / Х М Мн, о М Схх Сг М о н її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, при умові, що вказана сполука не є (5-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоніл|гуанідином.
2. Сполука за п. 1, що являє собою (|5-циклопропіл-1-(2-хінолон-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоніліІгуанідин, або її фармацевтично прийнятна сіль.
3. Спосіб зменшення ушкодження тканини внаслідок ішемії або гіпоксії, при якому призначають ссавцю, що потребує такого лікування, терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з пунктом 1, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. Га
4. Спосіб згідно з пунктом З, в якому тканиною є тканина серця, мозку, печінки, нирки, легені, кишки, м'язів скелета, селезінки, підшлункової залози, нервова тканина, тканина спинного мозку, сітківки, судин або о кишок.
5. Спосіб згідно з пунктом З, в якому кількість сполуки згідно з пунктом 1, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми становить від приблизно ее) 0,01 мк/кг/день до приблизно 50 мк/кг/день.
6. Спосіб згідно з пунктом 5, в якому ссавцем є чоловік або жінка. М
7. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому згаданою тканиною є тканина серця. со
8. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому згаданою тканиною є тканина мозку.
9. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому згаданою тканиною є тканина печінки. і.
10. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому згаданою тканиною є тканина нирки. -
11. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому згаданою тканиною є тканина легені.
12. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому згаданою тканиною є тканина кишки.
13. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому згаданою тканиною є тканина м'язів скелета. «
14. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому згаданою тканиною є тканина селезінки.
15. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому згаданою тканиною є тканина підшлункової залози. 8 с
16. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому згаданою тканиною є нервова тканина. ц
17. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому сполуку призначають з профілактичною метою. "»
18. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому сполуку призначають перед хірургічною операцією.
19. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому сполуку призначають перед операцією на серці.
20. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому сполуку призначають під час хірургічної операції. -І
21. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому сполуку призначають під час операції на серці.
22. Спосіб згідно з пунктом б, в якому сполуку призначають протягом двадцяти чотирьох годин після о хірургічної операції. оз
23. Спосіб згідно з пунктом б, в якому сполуку призначають протягом двадцяти чотирьох годин після операції на серці. ть
24. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому ушкодженням тканини внаслідок ішемії є ішемічне ушкодження, яке є (Че наслідком трансплантації органа.
25. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому сполуку призначають для запобігання періоперативному ішемічному ушкодженню міокарда.
26. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку згідно з пунктом 1, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і фармацевтично прийнятний Ф, носій, розчинник або розріджувач. ко
27. Фармацевтична композиція для зменшення ушкодження тканини внаслідок ішемії або гіпоксії, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з пунктом 1, її пролікарську форму або фармацевтично бо прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і фармацевтично прийнятний носій, розчинник або розріджувач.
28. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому сполуку призначають перед, під час і після хірургічної операції.
29. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому сполуку призначають перед, під час і після операції на серці.
30. Спосіб одержання (|5-циклопропіл-1-(2-хінолон-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоніл|Ігуанідину, що полягає у 65 введенні (5-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбонілІгуанідину людині.
Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 7, 15.07.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
с о с
« со со і - ші с ;»
-І (95) (95) їз 50 ІЧ е)
Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US20043200P | 2000-04-28 | 2000-04-28 | |
PCT/IB2001/000277 WO2001083470A1 (en) | 2000-04-28 | 2001-02-28 | Sodium-hydrogen exchanger type 1 inhibitor (nhe-1) |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA73348C2 true UA73348C2 (en) | 2005-07-15 |
Family
ID=22741697
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2002108497A UA73348C2 (en) | 2000-04-28 | 2001-02-28 | Sodium-hydrogen exchanger inhibitor of the type 1 (nhe-1) |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1276737A1 (uk) |
JP (1) | JP2003531900A (uk) |
KR (1) | KR20020093079A (uk) |
CN (1) | CN1225466C (uk) |
AP (1) | AP2002002651A0 (uk) |
AR (1) | AR028375A1 (uk) |
AU (1) | AU2001235896A1 (uk) |
BG (1) | BG107139A (uk) |
BR (1) | BR0110268A (uk) |
CA (1) | CA2407535A1 (uk) |
CO (1) | CO5221125A1 (uk) |
CR (1) | CR6797A (uk) |
CZ (1) | CZ20023408A3 (uk) |
DZ (1) | DZ3310A1 (uk) |
EA (1) | EA004882B1 (uk) |
EE (1) | EE200200615A (uk) |
GT (1) | GT200100064A (uk) |
HN (1) | HN2001000042A (uk) |
HR (1) | HRP20020851A2 (uk) |
HU (1) | HUP0300651A2 (uk) |
IL (1) | IL152075A0 (uk) |
IS (2) | IS6567A (uk) |
MA (1) | MA26897A1 (uk) |
MX (1) | MXPA02010600A (uk) |
MY (1) | MY133842A (uk) |
NO (1) | NO20025132L (uk) |
NZ (1) | NZ521348A (uk) |
OA (1) | OA12256A (uk) |
PA (1) | PA8513301A1 (uk) |
PE (1) | PE20011270A1 (uk) |
PL (1) | PL357765A1 (uk) |
SK (1) | SK14872002A3 (uk) |
SV (1) | SV2002000418A (uk) |
TN (1) | TNSN01065A1 (uk) |
TR (1) | TR200202439T2 (uk) |
UA (1) | UA73348C2 (uk) |
UY (1) | UY26680A1 (uk) |
WO (1) | WO2001083470A1 (uk) |
YU (1) | YU79602A (uk) |
ZA (1) | ZA200208605B (uk) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ20032017A3 (cs) * | 2001-01-31 | 2004-05-12 | Pfizeráproductsáinc | Ethanoláty inhibitoru sodík@vodík měniče typu �Ź způsob jejich přípravyŹ jejich použití a farmaceutický prostředekŹ který je obsahuje |
WO2003051845A1 (en) * | 2001-12-19 | 2003-06-26 | Pfizer Products Inc. | Methods for preparing sodium-hydrogen exchanger type-1 inhibitors |
AU2003219421A1 (en) * | 2002-05-02 | 2003-11-17 | Pfizer Products Inc. | Treatment of diabetes and diabetic complications with nhe-1 inhibitors |
FR2840302B1 (fr) * | 2002-06-03 | 2004-07-16 | Aventis Pharma Sa | Derives d'isoindolones, procede de preparation et intermediaire de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
ES2220185B1 (es) * | 2002-07-16 | 2006-04-01 | Consejo Sup. De Investig. Cientificas | Nuevo peptido inhibidor del intercambiador na+/h+ (pinhe), y sus aplicaciones. |
EP1596860A4 (en) * | 2003-02-14 | 2009-05-27 | Smithkline Beecham Corp | NEW CONNECTIONS |
RU2518741C1 (ru) * | 2013-03-22 | 2014-06-10 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" | СРЕДСТВО, ИНГИБИРУЮЩЕЕ Na+/H+-ОБМЕН, И ГАЛОГЕНИДЫ 1-ДИАЛКИЛАМИНОЭТИЛ-3-[ЗАМЕЩЕННЫЙ(ДИЗАМЕЩЕННЫЙ) ФЕНАЦИЛ]-2-АМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛИЯ |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA003603B1 (ru) * | 1998-02-27 | 2003-06-26 | Пфайзер Продактс Инк. | N-[(замещенное пятичленное ди- или триазадиненасыщенное кольцо) карбонил] гуанидиновые производные для лечения ишемии |
-
2001
- 2001-02-28 DZ DZ013310A patent/DZ3310A1/fr active
- 2001-02-28 CA CA002407535A patent/CA2407535A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-28 EA EA200201023A patent/EA004882B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 AU AU2001235896A patent/AU2001235896A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-28 TR TR2002/02439T patent/TR200202439T2/xx unknown
- 2001-02-28 BR BR0110268-0A patent/BR0110268A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 MX MXPA02010600A patent/MXPA02010600A/es active IP Right Grant
- 2001-02-28 PL PL01357765A patent/PL357765A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-02-28 SK SK1487-2002A patent/SK14872002A3/sk unknown
- 2001-02-28 NZ NZ521348A patent/NZ521348A/en unknown
- 2001-02-28 UA UA2002108497A patent/UA73348C2/uk unknown
- 2001-02-28 JP JP2001580898A patent/JP2003531900A/ja active Pending
- 2001-02-28 EE EEP200200615A patent/EE200200615A/xx unknown
- 2001-02-28 YU YUP-796/02A patent/YU79602A/sh unknown
- 2001-02-28 WO PCT/IB2001/000277 patent/WO2001083470A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-02-28 AP APAP/P/2002/002651A patent/AP2002002651A0/en unknown
- 2001-02-28 HU HU0300651A patent/HUP0300651A2/hu unknown
- 2001-02-28 EP EP01908037A patent/EP1276737A1/en not_active Withdrawn
- 2001-02-28 OA OA1200200331A patent/OA12256A/en unknown
- 2001-02-28 CN CNB018087256A patent/CN1225466C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-28 CZ CZ20023408A patent/CZ20023408A3/cs unknown
- 2001-02-28 KR KR1020027014355A patent/KR20020093079A/ko active IP Right Grant
- 2001-02-28 IL IL15207501A patent/IL152075A0/xx unknown
- 2001-03-06 HN HN2001000042A patent/HN2001000042A/es unknown
- 2001-03-12 PA PA20018513301A patent/PA8513301A1/es unknown
- 2001-04-20 GT GT200100064A patent/GT200100064A/es unknown
- 2001-04-24 UY UY26680A patent/UY26680A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-04-26 PE PE2001000376A patent/PE20011270A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-04-26 MY MYPI20011977A patent/MY133842A/en unknown
- 2001-04-26 AR ARP010101970A patent/AR028375A1/es unknown
- 2001-04-27 CO CO01032977A patent/CO5221125A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-04-27 TN TNTNSN01065A patent/TNSN01065A1/fr unknown
- 2001-04-27 SV SV2001000418A patent/SV2002000418A/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-09-23 BG BG107139A patent/BG107139A/bg unknown
- 2002-09-24 IS IS6567A patent/IS6567A/is unknown
- 2002-10-18 MA MA26875A patent/MA26897A1/fr unknown
- 2002-10-18 CR CR6797A patent/CR6797A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-10-21 IS IS6588A patent/IS6588A/is unknown
- 2002-10-24 ZA ZA200208605A patent/ZA200208605B/en unknown
- 2002-10-25 NO NO20025132A patent/NO20025132L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-10-25 HR HR20020851A patent/HRP20020851A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP4074704A1 (en) | Quinoline compounds with anti-cancer activity | |
JP2021504311A (ja) | 血漿カリクレイン阻害剤及びその塩の固体形態 | |
JP2001526268A (ja) | Xa因子阻害剤としての、オルト−置換P1を有する、窒素含有複素環式芳香族化合物 | |
EP2951159B1 (en) | Crystalline forms of {[1-cyano-5-(4-chlorophenoxy)-4-hydroxy-isoquinoline-3-carbonyl]-amino}-acetic acid | |
JP2009502780A (ja) | Tgf−ベータ阻害剤としてのピリジンキノリン置換ピロロ[1,2−b]ピラゾール一水和物 | |
NZ588001A (en) | Disubstituted phthalazine hedgehog pathway antagonists | |
UA73348C2 (en) | Sodium-hydrogen exchanger inhibitor of the type 1 (nhe-1) | |
WO2015191681A2 (en) | Substituted pyridinones as mgat2 inhibitors | |
Monge et al. | New 5H-pyridazino [4, 5-b] indole derivatives. Synthesis and studies as inhibitors of blood platelet aggregation and inotropics | |
TWI221152B (en) | Method for preparing sodium-hydrogen exchanger type 1 inhibitor | |
US6852733B2 (en) | Sodium-hydrogen exchanger type 1 inhibitor | |
CN113173918B (zh) | N-吲哚-1,6-二氢嘧啶-4-羧酰胺衍生物及其制备方法和应用 | |
CN113173917B (zh) | 1-烷基-5-四唑基/嘧啶酮基-1h-吲哚-3-甲腈类化合物及其制备方法和应用 | |
WO1998012194A1 (fr) | Nouveaux derives de 2,4-dioxopyrrolidine et de 2,4-dioxotetrahydrofurane et medicaments comprenant lesdits derives en tant que composant actif | |
WO2001030759A2 (en) | Sodium-hydrogen exchanger type 1 inhibitor crystals | |
TWI268927B (en) | Dihydrothiaphenanthrenecarbonylguanidines, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them |